KR20060117914A - 약물을 사용한 표적화된 국소 부위의 지방 분해 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하나 이상의 인지질, 하나 이상의 담즙산 및 물을 포함하는 수성 인지질 시스템에 관한 것으로, 당해 시스템은 지방 조직 질환 치료용 의약품 제조에 적합하며, 병적으로 증식된 지방 조직을 퇴화시킨다.

인지질, 담즙산, 수성 인지질 시스템, 지방 조직 질환, 셀룰라이트, 포스파티딜콜린

Description

약물을 사용한 표적화된 국소 부위의 지방 분해{Medicamentously targetted local lipolysis}

본 발명은 지방 조직 장애 치료용 및 병리적으로 증식된 지방 조직 퇴화용 의약품을 생산하는 데 적합한, 하나 이상의 인지질, 하나 이상의 담즙산 및 물을 포함하는 수성 인지질 시스템에 관한 것이다.

수성 인지질 시스템의 다양한 적용이 공지되어 있다. 따라서, 당해 시스템은 예를 들어 화장품 분야 또는 약품을 제조하는 데 사용된다. 당해 시스템은 또한 리포좀(liposome)으로 일컫는 구형 비히클을 가짐으로써 구별된다. 당해 리포좀의 외 측 경계는 지질 이중 층을 형성하고, 수상을 내부에 포함한다. 하나 이상의 인지질, 하나 이상의 담즙산 및 물을 포함하는 수성 인지질 시스템은 예를 들어 유럽 특허 출원 EP 0 615 746에 기재되어 있다. 시판품인 리포스타빌(Lipostabil

) N i. V.(참조: Rote Liste, 2003년 3월)은 인지질, 담즙산, DL-알파-토코페롤, 에탄올 및 물을 포함하는 수성 인지질 시스템으로 이루어지며, 지방 색전증의 예방 및 치료용으로 승인되었다.

과체중인 사람의 눈 밑, 복부 또는 엉덩이 수축에 생기는 것과 같은 지방 패드(pad)가, 당해 사람들에게 리포스타빌을 피하 주입시, 치료받은 사람의 외모가 미적으로 향상되었음이 보고되었다[참조: Patricia Guedes Rittes, The Use of Phosphatidylcholine for Correction of Lower Lid Bulging Due to Prominent Fat Pads, Dermatol Surg. 2001; 27: 391-392].

지방 조직 장애 치료용 유효 화합물을 발견하기 위해, 본 발명에 따라 사용된 리포좀 시스템이 병리적으로 증식된 지방 조직 퇴화를 유도하는 것으로 본 발명에 이르러 밝혀내었다. 지방 조직에서 지방 분해가 일어나고, 관련된 병리적으로 증식된 지방 조직 부위가 축소된다. 하기와 같이 이러한 장애는 심미적으로 당황시키는 지방 조직의 증식 외, 통증이 수반되는 상태 및 신체 기능 손상이 관련되어 있다.

본 발명은 따라서, 지방 조직 장애 치료용 의약품을 제조하기 위한, a) 하나 이상의 인지질, b) 하나 이상의 담즙산 및 c) 물을 포함하는 수성 인지질 시스템의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 지방 조직 종양의 퇴화용 의약품을 제조하기 위한 당해 수성 리포좀 시스템의 용도에 관한 것이다.

용어 "인지질"은 3-sn-포스파티딜-콜린, 대두(포스포리폰 90), 3-sn-포스파티딜콜린, 환원 대두(포스포리폰 90H), 3-(3sn)-포스파티딜글리세롤, 대두(포스포리폰 G), 디미리스토일포스파티딜글리세롤, 리소-포스파티딜콜린 또는 디팔미토일포스파티딜글리세롤 및 이의 생리적으로 허용되는 염과 같은 화합물을 의미한다.

용어 "담즙산"은 데옥시콜린산, 콜린산, 리토콜린산, 케노데옥시콜린산, 히오데옥시콜린산, 트리하이드록시코프로스탄산, 우로소데옥시콜린산, 타우로콜린산 또는 글리코콜린산 및 이의 생리적으로 허용되는 염과 같은 화합물을 의미한다.

용어 "지방 조직 장애"는 예를 들어 다음의 장애를 의미한다:

지방종(lipomas)은 양성으로 서서히 성장하는 일반적으로 구형, 가능한 각상(l. pendulum) 또는 융모(l. arborescens, 예를 들어 윤활 융모)인 지방 조직 종양, 선택적으로 피하 세포 조직에서 가능한 중심 골화(l. ossificans), 점액성화(l. myxomatodes) 또는 석회화(l. petrificans), 또한 결합 조직 증가 및 캡슐 형성(l. fibrosum), 혈관신생(l. teleangiectodes)과 함께, 드물게 악성 변성을 나타내는(l. sarcomatodes, 지방육종) 확장된 지방 조직 세포로 이루어진 간엽성 종양이다. 이들은 신경통을 유발할 수 있는 혈관 압박 외, 성장하고 이의 결합 조직 외피 자체가 통증을 유발할 수 있어 병리학적인 것으로 분류할 수 있다.

덜쿰병(유통성 지방종증)은 지방 조직의 비후성 증식의 특정 타입으로, 이는 진피 지방 근막(캄파의 지방 근막) 및 진피 내면 사이에 위치한다. 호르몬의 영향으로 당해 지방 세포의 물 결합 용량이 향상되고, 이는 당해 지방 세포 자체가 교대로 압력 현상을 통해 초기 양치 상 림프관 부위에서 림프관 폐쇄를 일으키고, 추가적 압축 및 자극 작용이 구심 감각 신경에 가해져, 당해 환자가 촉감에 극도의 고통을 호소한다. 수년 내지 수십 년이 경과시 진피 아래 광범위한 부위에 불규칙한 지방 결절이 형성되고, 이는 노화가 진행되는 동안 더욱 얇아지고, 결절의 일부는 통증 및 극도의 이상 감각 특성을 나타낸다.

마델룽 목(라노스-벤사우드 증후군(Lanois-Bensaude syndrome)은 피하의 상처 모양의 결합 조직 압축을 동반한 이영양 지방 조직 종양이 형성되는, 지방 조직 증식의 지방 조직 염증이다. 이러한 경우, 근본적 해부 구조가 당해 과정에 연관 되어 있고, 장애가 머리, 목 및 어깨 부위에 반드시 나타나기 때문에 외과적 수단이 빈번히 부분적으로만 성공적일 수 있다.

지방 부종은 여성의 아래 다리에 특히 발생하는 고통스러운 지방 조직의 종창으로 이는 노화와 함께 진행되는 특징을 나타낸다.

피에조겐 결절(Piezogenic nodules)은 손 가장자리와 발뒤꿈치에 결절이고, 이는 압력이 원인으로, 비만인에게 주로 뒤꿈치의 중앙 부위에서 다발성 지방 조직 탈장으로 발병한다. 일반적으로 당해 결절은 피하 지방 조직 중격의 결함으로, 이는 환자에게 미용적 또는 기능적 방해로 간주된다.

안검황색증은 눈꺼풀 부위에 콜레스테롤 침착으로 연황색, 약간 상승된 경화반 모양이다. 이들은 부드럽고 용이하게 전치할 수 있으며 일반적으로 양 눈에 대칭으로 발병한다. 이는 지질 대상의 국소적 교란이 원인이다. 폐경기 여성은 특히 자주 발병한다. 당뇨병 및 상승된 혈액 수치가 또한 당해 질병으로의 진행 위험을 증가시키는 것으로 관련이 있다. 안검황색증의 외형이 심리적 스트레스를 일으킬 수 있다.

프로테아제 억제제로 치료 후 HIV 환자에게 지방 이영양 증후군, 청소년기 여성의 내분비 이상인 지방 이영양증, 일반적으로 유전성인, 혈관 각화증(파브르 증후군) 또는 피부 증상과 함께 갱글리오사이드 축적증과 같은 다양한 지방 이영양증이 발생할 수 있다.

용어 "퇴화"는 지방 조직의 지방 분해 및 증식된 지방 부위의 퇴화를 의미한다.

상기의 지방 조직 장애는 발-관련 비만과 연관된 지방 비대와는 대조적으로, 확연히 병리학적으로 구분될 수 있고, 상처 및 염증의 조직학적 요인으로 기술될 수 있으며, 또한 결합조직 캡슐화 및 조직학적 지방 조직 형태 자체에서 변화로 기술될 수 있는 조직 상태 또는 본질을 나타낸다.

따라서, 본 발명은 셀룰라이트 치료용 의약품을 제조하는 데 있어, a) 하나 이상의 인지질, b) 하나 이상의 담즙산 및 c) 물을 포함하는 수성 인지질 시스템의 용도에 관한 것이다.

셀룰라이트는 진피 지방 근막(캄파의 지방 근막)과 진피 내면 사이에 위치한 지방 조직의 비대 증식의 특정 유형이다. 호르몬의 영향으로 당해 지방 세포의 물 결합 용량이 향상되고, 이는 당해 지방 세포 자체가 교대로 압력 현상을 통해 초기 양치 상 림프관 부위에서 림프관 폐쇄의 원인이 된다. 수년 내지 수십 년이 경과시 진피 아래 광범위한 부위에 불규칙한 지방 결절이 형성되고, 이는 노화가 진행되는 동안 더욱 얇아지며, 결절의 일부는 통증 및 극도의 이상 감각 특성을 나타낸다.

또한, 본 발명은 지방 조직 장애 또는 셀룰라이트 치료용 의약품을 제조하는 데 있어서, 하나 이상의 인지질 또는 하나 이상의 담즙산의 용도에 관한 것이다.

인지질 또는 담즙산이 단독으로만 사용되는 경우, 상기의 인지질과 담즙산의 혼합물에서와 같은 동일한 상태 및 정의를 적용할 수 있다.

또한 본 발명은 인지질이 생리적으로 허용되는 염 형태, 예를 들어 나트륨, 칼륨 및/또는 암모늄염 형태인 인지질의 용도에 관한 것이다.

인지질은 오일 종자, 평지씨유, 대두 또는 해바라기로부터 분리할 수 있으며, 이를 적합하게 적용한 후, 리포좀 시스템에 사용할 수 있다. 예를 들어 계란 유래 레시틴이 또한 적합하다. 대두 유래 인지질이 바람직하다. 또한, 본 발명은 인지질이 대두 유래 포스파티딜콜린이고 이로부터 분리된 인지질의 용도에 관한 것이다. 특히 인지질이 90 중량% 이상, 특히 95 중량%의 대두 포스파티딜콜린을 포함하는 것이 바람직하다.

본 발명은 또한 담즙산이 생리적으로 허용되는 염 형태인 담즙산의 용도에 관한 것이다. 당해 염 형태는 예를 들어 데옥시콜린산, 콜린산, 리토콜린산, 케노데옥시콜린산, 히오데옥시콜린산, 트리하이드록시코프로스탄산, 우르소데옥시콜린산, 타우로콜린산 또는 글리코콜린산의 나트륨, 칼륨 및/또는 암모늄염일 수 있다.

인지질 대 담즙산의 중량비는 중량%로 30:1 내지 1:0.03, 바람직하게 1:0.7 내지 1:0.1, 특히 1:0.6 내지 1:0.3이다.

리포좀 시스템에서 인지질의 농도는 0.5 내지 30중량%, 바람직하게 5 내지 25중량%, 특히 10 내지 20중량%이다. 리포좀은 직경이 30 내지 180nm, 바람직하게 30 내지 130nm, 특히 50 내지 90nm이다. 당해 리포좀은 공구 직경이 0.2㎛인 필터를 사용하여 어려움 없이 여과로 멸균시킬 수 있다. 리포좀 시스템의 pH는 약 중성으로, 바람직하게 5.0 내지 8.0, 특히 6.2 내지 7.4이다.

리포좀 시스템은 하나 이상의 인지질과 하나 이상의 담즙산을 상기 비율로 유기 용매에 예를 들어 서로 용해시키거나 분산시킴으로써 제조된다. 다음으로, 당해 용액 또는 현탁액을 농축하고, 물을 첨가하여 리포좀 시스템을 형성시킨다. 리포좀 시스템의 제조는 물 첨가 후 압출, 고압 균질화 및/또는 초음파 처리로 촉진될 수 있다. 처리는 40℃ 이하, 바람직하게 20℃ 내지 30℃에서 실시한다. 적합한 유기 용매는 에탄올, 프로판올, 이소프로필 알코올 또는 벤질 알코올을 각각 단독으로 또는 이의 혼합물을 사용한다. 농축 후 잔류하는 알코올 용적은 0 내지 20 용적%, 바람직하게 0 내지 10 용적%이다. 또한, 리포좀 시스템의 제조 방법은 유럽 특허 출원 EP 0 470 437 또는 EP 0 615 746에 기재되어 있다.

본 발명에 따라 사용된 리포좀 시스템은 피하, 동맥 내, 복강 내, 근육 내 또는 정맥 내 주사로 투여된다. 피하 주사가 바람직하다.

또한 다양한 보조제를 사용한 다양한 담체 매질, 예를 들어 이온도입법을 사용하여 경피 투여할 수 있다.

본 발명에 따라 사용된 리포좀 시스템의 균일한 도입은 균일한 분포를 획득하기 위해 정력학적 압력를 사용한 튜메슨트법(tumescent method)으로 실시할 수 있다.

적합한 제형은 당해 제조에 통상의 보조제가 사용된, 예를 들어 현탁제, 유제 또는 주입 용제 및 활성 성분 방출이 지연된 제제이다.

약제학적 생성물은 바람직하게 투여 단위로 생산되고 투여되며, 각 단위는 활성 성분으로 리포좀 시스템의 특정 용량을 포함한다. 앰플 형태에 주입 용액의 경우, 당해 용량은 인지질을 기준으로 약 10mg 내지 약 2000mg, 바람직하게 약 50mg 내지 약 2000mg, 더욱 바람직하게 약 250mg 내지 500mg이다.

성인 환자의 치료를 위한 일일 요구량은 치료되는 지방 조직 크기에 따라 다 르며, 주입 용액으로 투여시 인지질을 기준으로 주입 당 5mg 내지 500mg, 바람직하게 250mg 내지 500mg이다. 주입 용액은 또한 투여 전 바람직하게 식염수로 희석될 수 있다. 그러나, 특정 환경에서 더 높거나 낮은 일일 용량이 적합할 수 있다. 또한, 용량은 지방종의 크기에 따라 다르고, 작은 지방종에 대해서는 인지질을 기준으로 주입 당 1mg 내지 50mg, 바람직하게 2mg 내지 20mg이 전적으로 충분하다. 일일 용량의 투여는 단일 투여 단위 형태로 1회 투여되거나 수개의 작은 투여 단위로 정해진 간격으로 분할 용량을 수회 투여할 수 있다.

본 발명은 하기 실시예로 더욱 상세히 설명된다.

실시예 1 리포좀 시스템의 제조

포스파티딜콜린 90 중량% 이상을 함유하는 고순도 대두 포스파티딜콜린 250g 및 데옥시콜린산을 126.5g을 에탄올 1ℓ에 용해시켰다. 후속으로 생성 용액을 감압 하 건조 증발시켰다. 생성 잔류물을 물 5ℓ에 분산시키고, 다음으로 고압 균질화시켜 평균 리포좀 직경이 30nm 내지 100nm가 되게 하였다. 다음으로, 생성 리포좀 시스템을 0.2㎛ 필터를 통해 무균 상태 하 여과시키고, 무균 상태 하 리포좀 시스템 5ml를 포함할 수 있는 각 앰플 내로 분산시켰다.

실시예 2 지방종의 퇴화

a) 여성 환자가 복부 지방 흡입에 관한 진찰에 참여하고, 당해 치료의 구조 에서 획득된 병력은 다음과 같았다:

여성인 어린이와 청소년은 곡예사로 체조 기구로 신체 운동을 수행하였다. 운동하는 동안 환자는 좌 견갑골 아래 중증 혈액 유출을 수반한 둔상으로 고통받고 있었다. 또한, 특히 특정 동작 중에 수년 동안 항상 잔류하는 조직 종양으로 인해 견갑골이 뚜렷히 상승되었다.

치료하는 동안, 다음으로 제거가 치료적으로 가능한 지 여부가 논의되었고, 환자에게 튜메슨트 국소 마취 보조 하 지방종을 제거할 것을 추천하였다. 후속으로 부분적 제거 수술을 어려움 없이, 다만 다소 불충분하게 진행하였다.

급격한 개선은 감소되었고, 견갑골 아래에 부분적 퇴화가 진행되었으며, 이는 컴퓨터 단층 촬영(CT)으로 측정되었다.

방사선학적 소견으로서 평가는 다음과 같다: 견갑골에서의 골 변화는 없으며, CT에서 이설골근의 부위에서 견갑골 중간 아래 말단에서 뚜렷한 잔류 조직의 소견이 보였다. 당해 근육이 확장되고, 지방 축적, 차별적인 진단으로 종양 잔류물이 나타났다. 보충 NMR 단층 촬영이 상기 진술에 따라 추천되고, 특히 재수술을 의도하는 경우 추천된다.

후속으로, 환자가 수술 약 4개월 후 재참가시, 10cm의 긴 바늘로 리포스타빌(Rote Liste, March 2003) 5ml를 투입하고, 당해 부위에 분포시켰다. 환자는 1일 동안 경미한 자통을 보고하였으나 이 후 사라졌다. 지방종은 증상이 완전히 사라질 때까지 상대적으로 신속히 퇴화하였다.

환자는 이후 무증상이 지속되었다.

b) 남성 환자는 우상완에 약 호두 크기의 지방종이 있었다. 환자는 지질 대사 문제는 전혀 없었고, 혈청 지질도 정상 범위였다. NaCl 용액 주 0.2ml로 희석된 리포스타빌 0.2ml 양을 환자에게 주입하였다. 처음 10일 후, 지방종이 명백히 퇴화되었다.

실시예 3 진단된 셀룰라이트의 퇴화

두 명의 여성 환자는 지질 대사 문제가 전혀 없었고, 혈청 지질도 정상 범위였다.

두 환자에게 1회당 NaCl 용액 주 0.6ml로 희석한 리포스타빌 0.4ml(총 주입량 1.0ml)을 투여하였다. 용액 0.1ml를 각 "셀룰라이트 마운드(mound)"에 주입하고, 총양을 양 허벅지 외 측에 대략 손바닥 크기의 부위에 처치하는 데 사용하였다(다한증의 보톡스 양식에 유사한 주입 양식). 경미한 민감성 및 촉감 및 약한 정도의 홍반만을 동반하며, 처음 2주 내 상승 부위가 퇴화되었다. 또한 초음파 검사를 실행하였다.

Claims (13)

1. 지방 조직 장애 치료용 의약품을 제조하기 위한, a) 하나 이상의 인지질, b) 하나 이상의 담즙산 및 c) 물을 포함하는 수성 인지질 시스템의 용도.
2. 제1항에 있어서, 인지질로 3-sn-포스파티딜콜린, 대두(포스포리폰 90), 3-sn-포스파티딜콜린, 환원 대두(포스포리폰 90H), 3-(3sn)-포스파티딜글리세롤, 대두(포스포리폰 G), 디미리스토일포스파티딜글리세롤, 리소-포스파티딜콜린 또는 디팔미토일포스파티딜글리세롤 및 이의 생리적으로 허용되는 염 중 어느 하나 또는 당해 화합물의 혼합물을 사용하는 용도.
3. 제2항에 있어서, 생리적으로 허용되는 염으로 인지질의 나트륨, 칼륨 및/또는 암모늄염을 사용하는 용도.
4. 제2항에 있어서, 인지질로 대두 포스파티딜콜린을 사용하는 용도.
5. 제4항에 있어서, 인지질이 90 중량% 이상, 특히 95 중량%인 대두 포스파티딜콜린을 포함하는 용도.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 담즙산으로 데옥시콜린산, 콜린산, 리토콜린산, 케노데옥시콜린산, 히오데옥시콜린산, 트리하이드록시코프로스탄산, 우로소데옥시콜린산, 타우로콜린산 또는 글리코콜린산 및 이의 생리적으로 허용되는 염 중 어느 하나 또는 당해 화합물의 혼합물을 사용하는 용도.
7. 제6항에 있어서, 생리적으로 허용되는 염으로 담즙산의 나트륨, 칼륨 및/또는 암모늄염을 사용하는 용도.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 인지질 대 담즙산의 중량% 비가 30:1 내지 1:0.03, 바람직하게 1:0.7 내지 1:0.1, 특히 1:0.6 내지 1:0.3인 용도.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 리포좀 시스템에서 인지질 농도가 0.5 내지 30 중량%, 바람직하게 5 내지 25 중량%, 특히 10 내지 20 중량%인 용도.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 지방 조직 장애가 지방종, 덜쿰병, 마델룽 목, 지방 부종, 안검황색종 또는 피에조겐 결절인 용도.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 수성 리포좀 시스템이 지방 조직 종양의 퇴화를 위해 사용되는 용도.
12. 셀룰라이트 치료용 의약품을 제조하기 위한, a) 하나 이상의 인지질, b) 하나 이상의 담즙산 및 c) 물을 포함하는 수성 인지질 시스템의 용도.
13. 지방 조직 장애 또는 셀룰라이트 치료용 의약품을 제조하기 위한, 하나 이상의 인지질 또는 하나 이상의 담즙산의 용도.