DE102007015701A1

DE102007015701A1 - Neue pharmazeutische Zusammensetzungen für die Lipolyse und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE102007015701A1
Application number: DE102007015701A
Authority: DE
Inventors: Harald Dr. Greve; Christian Dr. Nauert
Original assignee: Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebs GmbH
Current assignee: Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebs GmbH
Priority date: 2007-03-19
Filing date: 2007-04-02
Publication date: 2008-09-25
Also published as: WO2008113421A1

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche sich vorzugsweise zur insbesondere subkutanen Applikation und/oder Injektion zu Zwecken der Lipolyse eignet, wobei die Zusammensetzung in Kombination und in jeweils wirksamen, insbesondere pharmazeutisch wirksamen, Mengen (a) mindestens ein Phospholipid und/oder dessen physiologisch verträgliche Salze; sowie (b) mindestens einen nichtgallensäurebasierten Fettemulgator enthält.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Lipolyse.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue Zusammensetzungen, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sich vorzugsweise zur insbesondere subkutanen Applikation und/oder Injektion zu Zwecken der Lipolyse eignen, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Zusammensetzung und deren Verwendung im Bereich der Medizin bzw. Pharmazie für unterschiedliche Anwendungsgebiete.
Phospholipidsysteme sind für verschiedene Anwendungen bekannt. So werden diese Systeme beispielsweise im kosmetischen Bereich oder für die Herstellung von pharmazeutischen Produkten eingesetzt. Diese Systeme umfassen im allgemeinen Vesikel, vorzugsweise kugelförmige Vesikel, welche auch als Liposomen bezeichnet werden; diese Liposomen sind im allgemeinen nach außen hin durch eine Lipiddoppelmembran begrenzt und enthalten in ihrem Inneren eine wäßrige Phase. Wäßrig basierte Phospholipidsysteme, welche ein Phospholipid, eine Gallensäure und Wasser enthalten, sind beispielsweise in der europäischen Patentanmeldung EP 0 615 746 A1 beschrieben. Im Handel erhältlich ist das Produkt Lipostabil^® N der Artegodan GmbH, Lüchow, welches ein wäßriges Phospholipidsystem umfaßt, das Phospholipide, Gallensäure, Tocopherol, Ethanol, Benzylalkohol und Wasser enthält; dieses Handelspräparat ist zur Prophylaxe und Behandlung von Fettembolien zugelassen.
Des weiteren wurde berichtet, daß Fettpolster, wie sie beispielsweise bei übergewichtigen Menschen z. B. unter den Augen, am Bauch und an den Hüften auftreten, schrumpfen und es zu ästhetischen Verbesserungen im Aussehen der behandelten Personen kommt, wenn diese Personen subkutane Injektionen von Lipostabil^® N enthalten (vgl. z. B. P. Guedes Rittes, Aesth. Plast. Surg. 27: 315–318, 2003 "The Use of Phosphatidylcholine for Correction of Localized Fat Deposits").
Weiterhin sind in der DE 103 49 979 A1 und in der DE 103 61 067 A1 wäßrige Phospholipidsysteme aus Phospholipid, Gallensäure und Wasser sowie gegebenenfalls einer den Fettabbau unterstützenden Komponente beschrieben, welche im Fall von diätresistenten subkutanen Fettansammlungen oder von Fettgewebserkrankungen zur medikamentösen, gezielten lokalen Lipolyse eingesetzt werden.
Nachteil der zuvor beschriebenen Phospholipidsysteme, welche einen gallensäurebasierten Fettemulgator (d. h. also insbesondere Desoxycholsäure, Cholsäure, Lithocholsäure, Chenodesoxycholsäure, Trihydroxykoprostansäure, Ursodesoxycholsäure, Taurocholsäure oder Glykocholsäure), enthalten, ist die Tatsache, daß bei der subkutanen Anwendung zu Zwecken der Lipolyse oft unerwünschte Nebenwirkungen auftreten, insbesondere die Bildung von Ödemen, Rötungen, Juckreiz, Wärmegefühl sowie Blutergüsse. Auch ist die lipolytische Wirkung nicht immer in allen Fällen ausreichend, um das therapeutisch gewünschte Ergebnis zu liefern.
Folglich besteht ein Bedarf an einem zur subkutanen Applikation bzw. Injektion geeigneten Therapeutikum zu Zwecken der Lipolyse, welches die zuvor geschilderten Nachteile der zu diesem Zweck eingesetzten Mittel des Standes der Technik zumindest weitgehend vermeidet oder aber wenigstens abschwächt.
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung, bereitzustellen, welche sich zur lipolytischen Anwendung, insbesondere bei subkutaner Applikation bzw. Injektion, eignet und die zuvor beschriebenen Nachteile des Standes der Technik zumindest weitgehend vermeidet oder aber wenigstens abschwächt. Insbesondere sollte eine solche Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung, eine medikamentöse wie kosmetische Lipolyse von Fettgewebe, insbesondere eine lipolytische Reduktion bzw. Regression sowohl von krankhaft bedingtem wie auch von nicht krankhaft bedingtem Fettgewebe ermöglichen und vorteilhafterweise subkutan applizierbar bzw. injizierbar sein.
Die Anmelderin hat nun überraschender Weise herausgefunden, daß das zuvor geschilderte Problem dadurch gelöst werden kann, daß man eine Kombination von mindestens einem Phospholipid bzw. dessen physiologisch verträglichen Salzen zusammen mit mindestens einem nichtgallensäurebasierten Fettemulgator formuliert. Eine solche Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung, eignet sich insbesondere zur Verwendung für die medikamentöse wie kosmetische Lipolyse von Fettgewebe, insbesondere für die lokale, insbesondere gezielte lokale Lipolyse von Fettgewebe.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung – gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung – ist somit eine Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung, welche sich vorzugsweise zur insbesondere subkutanen Applikation bzw. Injektion zu Zwecken der Lipolyse eignet, wobei die Zusammensetzung – in Kombination und in jeweils wirksamen, pharmazeutisch wirksamen Mengen –

(a) mindestens ein Phospholipid und/oder dessen physiologisch verträgliche Salze; und
(b) mindestens ein nichtgallensäurebasierten Fettemulgator

Im allgemeinen liegt die erfindungsgemäße Zusammensetzung bei Raumtemperatur (20°C) und unter Normaldruck (1.013,25 hPa) in flüssiger Form bzw. in injizierbarer Form vor (z. B. als flüssige mizellare Lösung oder Emulsion).
Neben den vorgenannten Bestandteilen bzw. Inhaltsstoffen enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung außerdem mindestens einen physiologischen verträglichen Träger und/oder Exzipienten. Vorteilhafterweise ist dies Wasser.
Im allgemeinen enthält die Zusammensetzung Wasser, insbesondere zu Injektionszwecken, d. h. im allgemeinen ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung als wäßrig basierte Zusammensetzung formuliert, welche aber zu Formulierungszwecken auch noch alkoholische Komponenten (z. B. Ethanol und/oder Benzylalkohol) enthalten kann.
Was das Phospholipid bzw. dessen physiologisch verträgliches Salz der Komponente (a) anbelangt, so kann es sich grundsätzlich um ein synthetisch hergestelltes Phospholipid oder aber um ein Phospholipid natürlichen Ursprungs handeln. Vorzugsweise wird ein Phospholipid bzw. dessen Salz natürlichen Ursprungs, insbesondere ein Phospholipid bzw. dessen Salz natürlichen Ursprungs auf pflanzlicher oder tierischer Basis, bevorzugt auf pflanzlicher Basis, ganz besonders bevorzugt auf Sojabohnenbasis, eingesetzt.
Für den Fall der Verwendung eines Phospholipids bzw. dessen Salzes natürlichen Ursprungs auf pflanzlicher Basis kann dieses beispielsweise aus Ölsaaten, Raps, Sojabohnen oder Sonnenblumen gewonnen sein. Die Verwendung eines Phospholipids auf Basis von Sojabohnen ist erfindungsgemäß besonders bevorzugt.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform wird das Phospholipid bzw. dessen Salz in Form eines Sojabohnenextraktes, insbesondere in Form eines alkoholischen, vorzugsweise ethanolischen Sojabohnenextraktes, eingesetzt. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist es, wenn der Sojabohnenextrakt mindestens 70 Gew.-%, insbesondere mindestens 80 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 85 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens 90 Gew.-% oder mehr, bezogen auf den Sojabohnenextrakt, an Phospholipid(en), bevorzugt in Form von 3-sn-Phosphatidylcholin oder dessen physiologisch verträglichen Salzen, enthält.
Alternativ kann auch ein Phospholipid tierischen Ursprungs zum Einsatz kommen, insbesondere ein aus Hühnereigelb gewonnenes Phospholipid.
Das erfindungsgemäß eingesetzte Phospholipid kann insbesondere ausgewählt sein aus der Gruppe von 3-sn-Phosphatidylcholin, insbesondere auf Sojabasis, sowie dessen Derivaten; hydriertem 3-sn-Phosphatidylcholin, insbesondere auf Sojabasis; 3-sn-Phosphatidylglycerol, insbesondere auf Sojabohnenbasis; Dimyristoylphosphatidylglycerol; Lysophosphatidylcholin; Dipalmitoylphosphatidylglycerol; und physiologisch verträglichen Salzen der vorgenannten Verbindungen sowie Mischungen aus zwei oder mehreren der vorgenannten Verbindungen.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt handelt es sich bei dem eingesetzten Phospholipid um 3-sn-Phosphatidylcholin oder dessen physiologisch verträgliche Salze.
Die Mengen an Phospholipid(en) in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann in weiten Bereich variieren. Erfindungsgemäß bevorzugt ist es, wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung Phospholipid(e) in Mengen von 0,001 bis 50 g/100 ml Zusammensetzung, insbesondere 0,01 bis 45 g/100 ml Zusammensetzung, vorzugsweise 0,1 bis 40 g/100 ml Zusammensetzung, besonders bevorzugt 0,5 bis 35 g/100 ml Zusammensetzung, ganz besonders bevorzugt 1 bis 30 g/100 ml Zusammensetzung, enthält. Jedoch kann es einzelfallbedingt oder anwendungsbezogen erforderlich sein, von den vorgenannten Mengen abzuweichen, ohne daß der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen ist.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist es, wenn die eingesetzten Phospholipide bzw. deren Salze in Form feinverteilter, vorzugsweise zumindest im wesentlichen runder oder kugelförmiger Phospholipidstrukturen, insbesondere Phospholipidtröpfchen oder -vesikel, in der Zusammensetzung vorhanden sind. Besonders bevorzugt ist es, wenn die Phospholipidstrukturen, insbesondere Phospholipidtröpfchen oder -vesikel, mittlere Durchmesser von höchstens 1 μm, insbesondere höchstens 0,5 μm, vorzugsweise höchstens 0,25 μm, besonders bevorzugt im Bereich von 20 bis 500 Å, aufweisen. Hiermit sind eine Reihe von Vorteilen verbunden: Zum einen wird hierdurch eine gesteigerte Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung erreicht, da auf diese Weise die Phospholipide bei Applikation bzw. Injektion feinverteilt und mit großer Oberfläche auf die zu lysierenden Fettanlagerungen bzw. Fettgewebebereiche treffen. Zum anderen wird auf diese Weise die Stabilität, insbesondere Lagerungs- und Langzeitstabilität, der erfindungsgemäßen Zusammensetzung erhöht, da derartig kleine Teilchen bzw. Vesikel besser stabilisiert bzw. stabiler dispergiert werden. Des weiteren werden durch derartig kleine Teilchengrößen der eingesetzten Phospholipide die eingangs geschilderten, mit den Zusammensetzungen des Standes der Technik verbundenen Nebenwirkungen (z. B. Auftreten von Ödemen, Brennen, Juckreiz, Rötungen, Blutergüssen etc.) wirksam verhindert. Die geringe Teilchengröße der Phospholipidstrukturen, insbesondere Phospholipidtröpfchen oder -vesikel, hat ferner den Vorteil, daß auf diese Weise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung überhaupt erst eine Sterilfiltration der Zusammensetzung ermöglicht wird, welche bei größeren Teilchengrößen der Phospholipide nicht oder zumindest nicht ohne weiteres möglich ist. Schließlich hat diese besondere Ausführungsform auch noch den Vorteil, daß im Fall unsachgemäßer Anwendungen (z. B. bei Verletzung von Blutgefäßen und dergleichen) aufgrund der nur geringen Teilchengröße der Phospholipidtröpfchen bzw. -vesikel keine unerwünschten Embolien ausgelöst werden können. Aus den vorgenannten Gründen wird also die Phospholipidteilchengröße vorteilhafterweise im vorgenannten Bereich eingestellt, was nachfolgend noch erläutert wird.
Was den nichtgallensäurebasierten Fettemulgator anbelangt, so kann grundsätzlich ein synthetisch hergestellter nichtgallensäurebasierter Fettemulgator oder aber ein nichtgallensäurebasierter Fettemulgator natürlichen Ursprungs eingesetzt werden. Vorzugsweise wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein nichtgallensäurebasierter Fettemulgator natürlichen Ursprungs, insbesondere ein nichtgallensäurebasierter Fettemulgator natürlichen Ursprungs auf pflanzlicher oder tierischer Basis, bevorzugt auf pflanzlicher Basis, ganz besonders bevorzugt auf Sojabohnenbasis, eingesetzt.
Wie eingangs geschildert, hat die Verwendung eines nichtgallensäurebasierten Fettemulgators den entscheidenden Vorteil, daß zum einen – im Unterschied zum Stand der Technik, dem zufolge gallensäurebasierte Fettemulgatoren eingesetzt werden – unerwünschte Nebenwirkungen der vorgenannten Art (z. B. Bildung von Hautrötungen, Juckreiz, Ödemen, Blutergüssen etc.) in wirksamer Weise vermieden werden können und zum anderen die lipolytische Wirksamkeit entscheidend gesteigert werden kann.
Der Begriff des nichtgallensäurebasierten Fettemulgators bezeichnet erfindungsgemäß insbesondere solche Verbindungen, welche Fette zu emulgieren bzw. Emulsionen von Fetten herzustellen und/oder zu stabilisieren imstande sind, welche sich aber nicht von Gallensäuren und ihren Derivaten, wie sie eingangs im Zusammenhang mit der Schilderung des Standes der Technik aufgeführt sind, ableiten bzw. nicht hierauf basieren, d. h. also eine andere chemische Zusammensetzung und/oder Struktur als Gallensäure oder ihre Derivate aufweisen.
Wie zuvor geschildert, ist es erfindungsgemäß bevorzugt, einen nichtgallensäurebasierten Fettemulgator natürlichen Ursprungs einzusetzen. Grundsätzlich kann es sich bei dem nichtgallensäurebasierten Fettemulgator natürlichen Ursprungs um einen solchen auf pflanzlicher oder tierischer Basis handeln. Im Falle der Verwendung eines nichtgallensäurebasierten Fettemulgators auf pflanzlicher Basis ist es bevorzugt, wenn der Fettemulgator auf Basis von Sojabohnen gewonnen ist. Im Falle der Verwendung eines nichtgallensäurebasierten Fettemulgators auf tierischer Basis ist es erfindungsgemäß bevorzugt, wenn dieser auf Basis von Hühnereigelb gewonnen ist. Die Verwendung eines nichtgallensäurebasierten Fettemulgators auf pflanzlicher Basis, besonders bevorzugt auf Sojabohnenbasis, ist erfindungsgemäß bevorzugt.
Insbesondere kann der nichtgallensäurebasierte Fettemulgator ausgewählt sein aus der Gruppe von Phosphatidylethanolaminen und polyalkylen- oder polyoxyalkylenbasierten Polymeren oder Copolymeren sowie Mischungen von zwei oder mehreren dieser Verbindungen.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Verwendung eines nichtgallensäurebasierten Fettemulgators in Form von Phosphatidylethanolamin, insbesondere in Form eines Phosphatidylethanolamins natürlichen Ursprungs, insbesondere eines Phosphatidylethanolamins natürlichen Ursprungs auf pflanzlicher oder tierischer Basis, besonders bevorzugt auf pflanzlicher Basis, ganz besonders bevorzugt auf Sojabohnenbasis. Alternativ kann jedoch auch ein nichtgallensäurebasierter Fettemulgator in Form eines Phosphatidylethanolamins auf tierischer Basis, bevorzugt auf Basis von Hühnereigelb, zum Einsatz kommen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können alternativ aber auch synthetisch hergestellte nichtgallensäurebasierte Fettemulgatoren zum Einsatz kommen. Diese können beispielsweise ausgewählt sein aus der Gruppe von polyalkylen- oder polyoxyalkylenbasierten Polymeren oder Copolymeren, insbesondere aus der Gruppe von Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Copolymer, Polyethylenglykolsorbitanoleat, Polyoxyethylen-35-Rizinusöl und deren Mischungen.
Was die Menge an nichtgallensäurebasiertem(n) Fettemulgator(en) in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung anbelangt, so kann diese in weiten Bereichen variieren. Erfindungsgemäß bevorzugt ist es, wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung nichtgallensäurebasierte(n) Fettemulgator(en) in Mengen von 0,001 bis 15 g/100 ml Zusammensetzung, insbesondere 0,01 bis 10 g/100 ml Zusammensetzung, vorzugsweise 0,1 bis 8 g/100 ml Zusammensetzung, besonders bevorzugt 0,5 bis 7 g/100 ml Zusammensetzung, ganz besonders bevorzugt 1 bis 5 g/100 ml Zusammensetzung, enthält. Jedoch kann es einzelfallbedingt oder anwendungsbezogen erforderlich sein, von den vorgenannten Mengen abzuweichen, ohne daß der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen ist.
Ohne sich auf eine bestimmte Theorie festlegen zu wollen, hat der Fettemulgator im Rahmen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung eine komplexe, mehrfache Aufgabe zu erfüllen: Zum einen unterstützt er den Emulgier- und Verteilungsvorgang der Phospholipidstrukturen, insbesondere Phospholipidtröpfchen oder -vesikel, in der wäßrigen Phase und unterstützt auf diese Weise die Stabilisierung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung. Zum anderen unterstützt der Fettemulgator auch den Fettabbau bzw. die Lipolyse, insbesondere indem der Fettemulgator die Lipolyse beschleunigt und/oder den Abtransport der lysierten Fette fördert.
Neben den Absolutmengen an den vorgenannten Inhaltsstoffen (a) und (b) ist für die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung auch das Gewichtsverhältnis von Phospholipid(en) zu nichtgallensäurebasiertem(n) Fettemulgator(en) von Bedeutung. Es hat sich als besonders vorteilhaft herausgestellt, wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung Phospholipid(e) und nichtgallensäurebasierte(n) Fettemulgator(en) in einem Gewichtsverhältnis von Phospholipid(en) zu nichtgallensäurebasiertem(n) Fettemulgator(en) von mindestens 2:1, insbesondere mindestens 3:1, vorzugsweise mindestens 4:1, besonders bevorzugt mindestens 5:1, besonders bevorzugt mindestens 6:1, und/oder bis zu 100:1, insbesondere bis zu 50:1, enthält. Dennoch kann es anwendungsbezogen oder einzelfallbedingt erforderlich sein, von den vorgenannten Werten abzuweichen, ohne daß der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen ist.
Darüber hinaus ist es von Vorteil, wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung außerdem mindestens ein Antioxidans, vorzugsweise Tocopherol oder dessen Derivate (z. B. dessen Ester, wie beispielsweise Tocopherolacetat), insbesondere DL-α-Tocopherol oder dessen Derivate (z. B. Ester, wie Acetate), enthält. Auf diese Weise wird die Langzeitstabilität bzw. Lagerbeständigkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in erfindungsgemäßer Weise erhöht, insbesondere durch die antioxidative Wirkung in bezug auf die Phospholipide, und im übrigen die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung bei ihrer Anwendung gesteigert. Die Menge an Oxidans in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann in weiten Bereichen variieren. Erfindungsgemäß ist es jedoch bevorzugt, wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung das Antioxidans, vorzugsweise Tocopherol oder dessen Derivate, insbesondere DL-α-Tocopherol oder dessen Derivate, in Mengen von 0,0001 bis 1 g/100 ml Zusammensetzung, insbesondere 0,001 bis 0,5 g/100 ml Zusammensetzung, vorzugsweise 0,001 bis 0,1 g/100 ml Zusammensetzung, besonders bevorzugt 0,005 bis 0,09 g/100 ml Zusammensetzung, ganz besonders bevorzugt 0,015 bis 0,03 g/100 ml Zusammensetzung, enthält. Jedoch kann es einzelfallbedingt oder anwendungsbezogen erforderlich sein, von den vorgenannten Mengen abzuweichen, ohne daß der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen ist.
Weiterhin kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung außerdem mindestens ein pH-Stellmittel und/oder pH-Puffermittel enthalten, um den pH-Wert der erfindungsgemäßen Zusammensetzung auf einen für die Anwendung optimalen pH-Wert bzw. pH-Wertbereich einzustellen. Beispiele für erfindungsgemäß einsetzbare pH-Stellmittel und/oder pH-Puffermittel sind organische sowie anorganische Säuren und/oder Basen und/oder deren Salze, so z. B. Hydroxide, Halogenide, Phosphate und/oder organische Säuren, wie z. B. Citronensäure. Die Menge an pH-Stellmittel und/oder pH-Puffermittel in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann in weiten Bereichen variieren. Erfindungsgemäß bevorzugt ist es, wenn die erfindungsgemäße die Zusammensetzung das pH-Stellmittel und/oder pH-Puffermittel in Mengen von 0,0001 bis 1 g/100 ml Zusammensetzung, insbesondere 0,001 bis 0,008 g/100 ml Zusammensetzung, vorzugsweise 0,002 bis 0,006 g/100 ml Zusammensetzung, enthält. Jedoch kann es einzelfallbedingt oder anwendungsbezogen erforder lich sein, von den vorgenannten Mengen abzuweichen, ohne daß der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen ist.
Weiterhin kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung außerdem mindestens ein Isotonisierungsmittel enthalten. Das Isotonisierungsmittel ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe von anorganischen Säuren und/oder deren Salzen, insbesondere Halogeniden, besonders bevorzugt Natriumchlorid. Die Menge an Isotonisierungsmittel in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann in weiten Bereichen variieren. Erfindungsgemäß bevorzugt ist es jedoch, wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung das Isotonisierungsmittel in Mengen von 0,001 bis 1 g/100 ml Zusammensetzung, insbesondere 0,01 bis 0,5 g/100 ml Zusammensetzung, vorzugsweise 0,1 bis 0,3 g/100 ml Zusammensetzung, enthält. Jedoch kann es einzelfallbedingt oder anwendungsbezogen erforderlich sein, von den vorgenannten Mengen abzuweichen, ohne daß der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen ist.
Weiterhin kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung außerdem mindestens ein Konservierungsmittel enthalten. Das Konservierungsmittel kann vorzugsweise ausgewählt sein aus der Gruppe von Alkoholen, insbesondere Ethanol und/oder Benzylalkohol. Die Menge an Konservierungsmittel(n) der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann in weiten Bereichen variieren. Erfindungsgemäß bevorzugt ist es, wenn die Zusammensetzung das Konservierungsmittel in Mengen von 0,001 bis 5 g/100 ml Zusammensetzung, insbesondere 0,01 bis 4 g/100 ml Zusammensetzung, vorzugsweise 0,5 bis 2,5 g/100 ml Zusammensetzung, besonders bevorzugt 1 bis 2 g/100 ml Zusammensetzung, enthält. Jedoch kann es einzelfallbedingt oder anwendungsbezogen erforderlich sein, von den vorgenannten Mengen abzuweichen, ohne daß der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen ist.
Schließlich kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung außerdem mindestens eine den Fettabbau unterstützende Substanz enthalten; erfindungsgemäß geeignete Beispiele für derartige Substanzen sind z. B. Riboflavin und/oder Carnitin. Die Menge an den Fettabbau unterstützenden Substanzen in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann in weiten Bereichen variieren. Erfindungsgemäß bevorzugt ist es jedoch, wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung die den Fettabbau unterstützende Substanz in Mengen von 0,0001 bis 15 g/100 ml Zusammensetzung, insbesondere 0,001 bis 10 g/100 ml Zusammensetzung, vorzugsweise 0,001 bis 5 g/100 ml Zusammensetzung, besonders bevorzugt 0,001 bis 2,5 g/100 ml Zusammensetzung, enthält. Jedoch kann es einzelfallbedingt oder anwendungsbezogen erforderlich sein, von den vorgenannten Mengen abzuweichen, ohne daß der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen ist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung, welche sich vorzugsweise zur insbesondere subkutanen Applikation bzw. Injektion zu Zwecken der Lipolyse eignet und insbesondere die zuvor beschriebenen Eigenschaften aufweist, wobei die Zusammensetzung in Kombination und in jeweils wirksamen, insbesondere pharmazeutisch wirksamen Mengen die folgenden Bestandteile bzw. Inhaltsstoffe enthält:

(a) mindestens ein Phospholipid und/oder dessen physiologisch verträgliche Salze, insbesondere in Mengen von 0,001 bis 50 g/100 ml Zusammensetzung, insbesondere 0,01 bis 45 g/100 ml Zusammensetzung, vorzugsweise 0,1 bis 40 g/100 ml Zusammensetzung, besonders bevorzugt 0,5 bis 35 g/100 ml Zusammensetzung, ganz besonders bevorzugt 1 bis 30 g/100 ml Zusammensetzung;
(b) mindestens einen nichtgallensäurebasierten Fettemulgator, insbesondere in Mengen von 0,001 bis 15 g/100 ml Zusammensetzung, insbesondere 0,01 bis 10 g/100 ml Zusammensetzung, vorzugsweise 0,1 bis 8 g/100 ml Zusammensetzung, besonders bevorzugt 0,5 bis 7 g/100 ml Zusammensetzung, ganz besonders bevorzugt 1 bis 5 g/100 ml Zusammensetzung;
(c) gegebenenfalls mindestens ein Antioxidans, vorzugsweise Tocopherol oder dessen Derivate, insbesondere DL-α-Tocopherol oder dessen Derivate, insbesondere in Mengen von 0,0001 bis 1 g/100 ml Zusammensetzung, insbesondere 0,001 bis 0,5 g/100 ml Zusammensetzung, vorzugsweise 0,001 bis 0,1 g/100 ml Zusammensetzung, besonders bevorzugt 0,005 bis 0,09 g/100 ml Zusammensetzung, ganz besonders bevorzugt 0,015 bis 0,03 g/100 ml Zusammensetzung;
(d) gegebenenfalls mindestens ein pH-Stellmittel und/oder pH-Puffermittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe von organischen oder anorganischen Säuren und/oder Salzen, insbesondere Hydroxiden, Halogeniden, Phosphaten und/oder Citronensäure, insbesondere in Mengen von 0,0001 bis 1 g/100 ml Zusammensetzung, insbesondere 0,001 bis 0,008 g/100 ml Zusammensetzung, vorzugsweise 0,002 bis 0,006 g/100 ml Zusammensetzung;
(e) gegebenenfalls mindestens ein Isotonisierungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe von anorganischen Säuren und deren Salzen, insbesondere Halogeniden, bevorzugt Natriumchlorid, insbesondere in Mengen von 0,001 bis 1 g/100 ml Zusammensetzung, insbesondere 0,01 bis 0,5 g/100 ml Zusammensetzung, vorzugsweise 0,1 bis 0,3 g/100 ml Zusammensetzung;
(f) gegebenenfalls mindestens ein Konservierungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe von Alkoholen, insbesondere Ethanol und/oder Benzylalkohol, insbesondere in Mengen von 0,001 bis 5 g/100 ml Zusammensetzung, insbesondere 0,01 bis 4 g/100 ml Zusammensetzung, vorzugsweise 0,5 bis 2,5 g/100 ml Zusammensetzung, besonders bevorzugt 1 bis 2 g/100 ml Zusammensetzung;
(g) gegebenenfalls mindestens eine den Fettabbau unterstützende Substanz, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe von Riboflavin und/oder Carnitin, insbesondere in Mengen von 0,0001 bis 15 g/100 ml Zusammensetzung, insbesondere 0,001 bis 10 g/100 ml Zusammensetzung, vorzugsweise 0,001 bis 5 g/100 ml Zusammensetzung, besonders bevorzugt 0,001 bis 2,5 g/100 ml Zusammensetzung;
(h) Wasser, insbesondere zur Einstellung des vorgegebenen Endvolumens (z. B. 5 ml, 100 ml, 1.000 ml, 10.000 ml etc.).

Was den pH-Wert der erfindungsgemäßen Zusammensetzung anbelangt, so kann dieser gleichermaßen in weiten Bereichen variieren. Im allgemeinen liegt der pH-Wert der erfindungsgemäßen Zusammensetzung im Bereich von 5 bis 11, insbesondere 6 bis 9, bevorzugt 6 bis 8,5. Jedoch kann es einzelfallbedingt oder anwendungsbezogen erforderlich sein, von den vorgenannten Werten abzuweichen, ohne daß der Rahmen der vorliegenden Erfindung ver lassen ist. Die Einstellung des pH-Werts erfolgt mit den zuvor angegebenen pH-Stellmitteln und/oder pH-Puffersubstanzen.
Zur Erzielung einer guten Wirksamkeit bzw. Verträglichkeit weist die erfindungsgemäße Zusammensetzung im allgemeinen eine Osmolalität im Bereich von 200 bis 400 mosmol/kg, insbesondere 250 bis 350 mosmol/kg, vorzugsweise 275 bis 325 mosmol/kg, auf. Jedoch kann es einzelfallbedingt oder anwendungsbezogen erforderlich sein, von den vorgenannten Werten abzuweichen, ohne daß der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen ist. Die Einstellung der Osmolalität erfolgt unter Verwendung der zuvor genannten Isotonisierungsmittel.
Für die nachfolgende Applikation liegt die Zusammensetzung üblicherweise in steril verpackter Form vor, insbesondere in Gebinden bzw. Verpackungseinheiten definierten Volumens, wobei es sich bei diesen Gebinden oder Verpackungseinheiten um beliebige steril verpackbare Gefäße, Behältnisse und dergleichen handeln kann, insbesondere um Ampullen (z. B. Einwegampullen, Spritzampullen, Zylinderampullen etc.), Flaschen (z. B. Durchstechflachen oder Vials etc.), Spritzen (z. B. Fertigspritzen, Einmalspritzen, Doppelkammerspritzen etc.) und dergleichen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung – gemäß einem zweiten Aspekt – ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung. Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß diesem Erfindungsaspekt ist somit ein Verfahren zur Herstellung einer wie zuvor beschriebenen erfindungsgemäßen Zusammensetzung, wobei in einem ersten Verfahrensschritt die Inhaltsstoffe der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, wie sie vorstehend beschrieben worden sind, zunächst in Wasser dispergiert werden und die resultierende Dispersion nachfolgend in einem zweiten Verfahrensschritt unter Energieeintrag und/oder unter Druck (z. B. Hochdruck), vorzugsweise mittels eines Spalthomogenisators, mittels Ultraschall, mittels eines Extruders oder dergleichen, homogenisiert wird.
Im allgemeinen wird bei der Herstellung der Dispersion derart vorgegangen, daß nicht alle Inhaltsstoffe der erfindungsgemäßen Zusammensetzung im ersten Verfahrensschritt dispergiert werden, sondern vielmehr zunächst eine Vordispersion hergestellt wird, welche die Phospholipidkomponente (a), die Emulgatorkomponente (b) und gegebenenfalls das Antioxidans enthält; im allgemeinen erfolgt die Herstellung der Vordispersion bei Temperaturen im Bereich von 20 bis 40°C, insbesondere 25 bis 30°C. Nachfolgend wird dann die Homogenisierung in der zuvor beschriebenen Art durchgeführt, gefolgt von der Zugabe der übrigen Inhaltsstoffe, insbesondere unter Zugabe der pH-Stellmittel und/oder pH-Puffersubstanzen sowie des Isotonisierungsmittel, bevorzugt jeweils in Form wäßriger Lösungen, und schließlich unter Zugabe von Wasser zur Einstellung des gewünschten Endvolumens. Von entscheidender Bedeutung ist, daß bei der Herstellung der Vordispersion zumindest die vorgenannten Komponenten (a) und (b) vorhanden sind, damit diese homogenisiert und die Phospholipide auf die gewünschte Endgröße eingestellt werden.
Im allgemeinen wird die Homogenisierung des zweiten Verfahrensschritts derart durchgeführt, insbesondere unter einem solchen Energieeintrag und/oder für eine solche Zeitdauer, daß die in der Dispersion befindlichen Phospholipide, insbesondere in Form feinverteilter, vorzugsweise zumindest im wesentlichen runder oder kugelförmiger Phospholipidstrukturen, insbesondere Phospholipidtröpfchen oder -vesikel, auf mittlere Durchmesser von höchstens 1 μm insbesondere höchstens 0,5 μm, vorzugsweise höchstens 0,25 μm, besonders bevorzugt im Bereich von 20 bis 500 Å, eingestellt werden. Wie zuvor beschrieben, erfolgt die Homogenisierung, insbesondere der Energieeintrag, bevorzugt mittels Hochdruck, insbesondere unter Verwendung von Spalthomogenisatoren, oder aber alternativ mittels Ultraschall oder Extrusion. Auf diese Weise werden die Phospholipidstrukturen auf die gewünschten Partikel- bzw. Vesikelgrößen eingestellt.
Nach Herstellung der fertigen Dispersion (d. h. nach Herstellung von Vordispersion, Homogenisierung, Zugabe der übrigen Inhaltsstoffe und Einstellung des Endvolumens mit Wasser) schließt sich im allgemeinen eine sogenannte Sterilfiltration an. Diese wird erst durch die geringe Teilchengröße der Phospholipidstrukturen ermöglicht; hierin ist ein weiterer Vorteil der geringen Teilchengröße der erfindungsgemäß zum Einsatz kommenden Phospholipidstrukturen zu sehen. Die Sterilfiltration wird in einer dem Fachmann an sich bekannten Weise durchgeführt.
Nachfolgend wird die hergestellte Zusammensetzung, insbesondere nach Sterilfiltration, in ein steril verschließbares Behältnis eingebracht, wo sie üblicherweise autoklaviert wird, insbesondere bei Temperaturen oberhalb von 100°C, vorzugsweise im Bereich von 100°C bis 150°C, bevorzugt im Bereich von 100°C bis 130°C, vorzugsweise über eine Zeitdauer von 0,1 bis 2 Stunden, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 Stunden. Die zu diesem Zweck verwendbaren Behältnisse wurden zuvor bereits beschrieben.
Für weitergehende Einzelheiten zu dem erfindungsgemäßen Verfahren kann auf die vorstehenden Ausführungen zu der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwiesen werden, welche in bezug auf das erfindungsgemäße Verfahren entsprechend gelten.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung – gemäß einem weiteren und drit ten Aspekt der vorliegenden Erfindung – ist die erfindungsgemäße Verwendung der Zusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung im Bereich der Medizin und Pharmazie.
Wie zuvor beschrieben, eignet sich die erfindungsgemäße Zusammensetzung, wie sie zuvor geschildert worden ist, insbesondere zu Zwecken der Lipolyse, vorzugsweise mittels Injektion, bevorzugt im Rahmen der subkutanen Applikation. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung der Zusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung zur vorzugsweise subkutanen Lipolyse.
Insbesondere läßt sich die erfindungsgemäße Zusammensetzung für die medikamentöse und/oder kosmetische Lipolyse von Fettgewebe einsetzen. Üblicherweise wird dabei die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur lokalen, insbesondere gezielten lokalen Lipolyse von Fettgewebe, eingesetzt.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung ist die Verwendung der Zusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung zur kurativen und/oder prophylaktischen Behandlung von Fettgewebserkrankungen, insbesondere zur lipolytischen Reduktion und/oder Regression von krankhaft bedingtem Fettgewebe.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zur lipolytischen Reduktion und/oder Regression von nicht krankhaft bedingtem Fettgewebe.
Weiterhin eignet sich die erfindungsgemäße Zusammensetzung auch zur Verwendung zur kurativen und/oder prophylaktischen Behandlung von Cellulite ("Orangenhaut").
In bezug auf die Behandlung von Fettgewebserkrankungen durch subkutane lokale Lipolyse zum Zweck der Regression (Rückbildung) oder Reduktion (Verringerung) des krankhaft profilierten Fettgewebes lassen sich die folgenden Erkrankungen nennen. Alle Indikationen sind pathologisch abgrenzbare Gewebserkrankungen, die sich auch histopathologisch verifizieren lassen (z. B. durch Entzündungen, Bindegewebsabkapselungen oder Veränderungen der Fettgewebsmorphologie oder -verteilung). Sie führen in der Regel zu einer Beeinträchtigung der Körperfunktionen oder zu Schmerzzuständen. Außerdem sind sie häufig mit einer psychisch äußerst belastenden Stigmatisierung verbunden. Es handelt sich nicht um alimentär bedingte adipöse Hypertrophien der Fettzellen. Folgende Fettgewebserkrankungen lassen sich beispielsweise mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung therapieren:

– Lipome (d. h. gutartig langsam wachsende Fettgewebsgeschwülste, bevorzugt im Unterhautzellgewebe): Lipome sind als krankhaft einzustufen, da sie wachsen und ihre bindegewebige Hülle schmerzhaft sein kann. Ebenso kann die von ihnen ausgehende Kompression von Leitungsgefäßen (Blutgefäße, Nerven, Lymphgefäße etc.) zu Schmerzen oder Funktionseinschränkungen führen.
– Lipodystrophien (Fettgewebsschwund), insbesondere nach antiretroviraler Therapie bei HIV-Patienten oder bei Morbus Cushing (z. B. sogenannter "Buffalo Hump")
– Morbus Dercum (Sonderform der hypertrophen Proliferation von Fettgewebe zwischen der dermalen Fettfaszie und der Unterseite der Dermis, auch "Lipomatosis dolorosa" genannt)
– Lipödeme (d. h. schmerzhafte Schwellungen des Fettgewebes, insbesondere an den Unterschenkeln von Frauen)
– Madelung'scher Fetthals (d. h. fettgewebsproliferierende, meist symmetrische Fettgewebsentzündung am Hals).
– Piezogene Knötchen (d. h. druckbedingte Handkanten- oder Fersenknötchen)
– Xanthelasma (d. h. plattenartige, meist gelbliche Cholesterinablagerungen in den Augenlidern).
– Dystrophia adiposogenitalis (d. h. endokrine Störung bei Heranwachsenden mit weiblichem Fettverteilungstyp).

Wie zuvor beschrieben, läßt sich die erfindungsgemäße Zusammensetzung beispielsweise auch in bezug auf die Regression (Rückbildung) oder Reduktion (Verringerung) von nicht krankhaft bedingten Fettpolstern (z. B. nicht krankhaft bedingte Fettpolster, welche beispielsweise auch diätresistent oder nicht durch körperliches Training beeinflußbar sein können) einsetzen, so z. B.

– bei Fettpolstern im Gesichts- und Halsbereich (z. b. Tränensäcke, Nasolabialfalten, Hängebacken, Doppelkinn etc.)
– bei Fettpolstern am Oberkörper (z. B. Fettwülste am Rücken und an der Hüfte (sogenannte "love handles"), bei männlicher Gynäkomastie, bei begrenzten Fettablagerungen am Ober- und Unterbauch und am Oberarm, bei "Waschbrettbauch"-Strukturierung bei Bodybuildern etc.
– bei Fettpolstern am Unterkörper (z. B. sogenannte "Reiterhosen", Fettwulste am Übergang von Gesäß zum Oberschenkel ["banana rolls"] und am inneren Oberschenkel oder am Knie etc.)
– zur Nachbehandlung der Liposuktion

Wie gleichermaßen bereits zuvor beschrieben, läßt sich die erfindungsgemäße Zusammensetzung schließlich beispielsweise auch zur Behandlung von Cellulite ("Orangenhaut") einsetzen. Die Cellulite ist eine Sonderform der hypertrophen Proliferation von Fettgewebe mit Bildung von dissiminiert lokalisier ten Fettknötchen unter der Dermis, die teils schmerzhaften oder dysästhetischen Charakter haben.
In bezug auf weitergehende Einzelheiten zur erfindungsgemäßen Verwendung kann auf die vorstehenden Ausführungen zu der erfindungsgemäßen Zusammensetzung und zu dem erfindungsgemäßen Verfahren verwiesen werden, welche in bezug auf die erfindungsgemäße Verwendung entsprechend gelten.
Weitere Ausgestaltungen, Abwandlungen und Variationen der vorliegenden Erfindung sind für den Fachmann beim Lesen der Beschreibung ohne weiteres erkennbar und realisierbar, ohne daß er dabei den Rahmen der vorliegenden Erfindung verläßt.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Ausführungsbeispiele veranschaulicht, welche die vorliegende Erfindung jedoch keinesfalls beschränken.
AUSFÜHRUNGSBEISPIELE
Herstellung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung für die subkutane Injektion zu Zwecken der gezielten lokalen Lipolyse

5 kg Phosphatidylcholin aus Sojabohnen mit 94% 3-sn-Phospatidylcholin und 1,5 kg Emulgator auf Phosphatidylethanolaminbasis (Phosphatidylethanolamingehalt: mindestens 20 Gew.-%, bezogen auf den Emulgator) als nichtgallensäurebasierter Emulgatorkomponente sowie 0,015 kg DL-α-Tocopherol wurden unter intensivem Rühren bei Temperaturen von 25 bis 30°C in Wasser für Injektionszwecke dispergiert. Die so erhaltene Vordispersion wurde mittels Hochdruck auf eine Phospholipidteilchengröße von < 0,2 μm homogenisiert. Durch Zugabe einer verdünnten NaCl-Lösung und einer verdünnten NaOH-Lösung wurde die Flüssigkeit auf einen pH-Wert von ca. 7 und auf einen osmolalen Druck entsprechend ca. 0,9% NaCl eingestellt. Mit Wasser für Injektionszwecke wurde auf 100 1 Endvolumen eingestellt und anschließend steril filtriert. Die sterile Injektionslösung wurde in braune 5-ml-Ampullen abgefüllt und abschließend bei 121°C 15 Minuten lang autoklaviert. Spezifikation:

Aussehen:	leicht trübe, transparente, opaleszierende
	Flüssigkeit
pH:	ca. 7,0
Osmolalität:	ca. 279 mosmol/kg (ca. 0,9% NaCl)
Sterilität:	steril, nach Pharm. Eur.
Bakterielle Endotoxine:	max. 50 EU/ml

Anwendungsstudien:

Behandlung von umschriebenen Fettpolstern in drei unterschiedlichen Körperregionen durch Lipolyse mit hochaufgereinigten Phospholipiden in Kombination mit einem nichtgallensäurebasierten Fettemulgator

Mit der zuvor hergestellten erfindungsgemäßen Zusammensetzung wurden die nachfolgend beschriebenen Anwendungsstudien durchgeführt.
1. Methoden
A. Patienten
Es wurden 50 erwachsene Patienten (n = 43 weiblich, n = 7 männlich) mit umschriebenen Fettpolstern am Oberschenkel (sogenannte "Reithosen"), an der Hüfte (sogenannte "Love-handles") und am Abdomen in die Studie eingeschlossen.
Folgende Ausschlußkriterien mußten eingehalten werden: Allergie gegen Sojaeiweiß; Schwangerschaft oder Stillzeit; Body-Mass-Index ≥ 17 und ≤ 40; Nieren- oder Lebererkrankungen, Diabetes mellitus oder Schilddrüsenerkrankungen, jegliche andere schwerwiegende Erkrankung, vorherige chirurgische Eingriffe oder vorher durchlaufende Hauterkrankungen in den zu behandelnden Regionen; unrealistische Erwartungen der Patienten hinsichtlich des Therapieerfolges.
B. Therapie
Das eingesetzte Arzneimittel entspricht der im vorangehenden Ausführungsbeispiel hergestellten Zusammensetzung.
Das Arzneimittel wurde in 1 bis 3 Behandlungssitzungen im Abstand von jeweils 28 Tagen appliziert. Die Injektion erfolgte mit einer 30-G-Nadel und einer 10-ml-Spritze in eine Tiefe von 1 cm unter die Hautoberfläche. Pro Injek tion wurden 0,4 ml injiziert. Der Abstand zwischen den Injektionsstellen betrug 1 bis 2 cm. Die Anzahl der Applikationen variierte bei den einzelnen Patienten abhängig von der Fläche der Fettpolster, wobei eine maximale Gesamtdosis von 50 ml pro Sitzung nicht überschritten wurde. Follow-up-Visiten erfolgten 30 und 60 Tage nach der letzten Behandlung.
C. Auswertung
In den jeweiligen behandelten Regionen wurde an jedem Behandlungstag und zu den Follow-up-Visiten die Fettschichtdicke mittels einer Hautdickenschublehre in Millimeter gemessen. Die Fettschichtdickenmessungen wurden an jedem Beobachtungstag dreifach durchgeführt, und die Ergebnisse wurden gemittelt. Aus diesen Ergebnissen wurde die prozentuale Reduktion der Fettschichtdicke zwischen den Ausgangswert und dem letzten Beobachtungstag berechnet. Der Behandlungserfolg wurde außerdem am letzten Beobachtungstag von den Patienten und dem behandelnden Arzt an Hand einer 10 stufigen visuellen Analogskala (VAS) ("0 = keine Verbesserung" bis "10 = sehr gute Verbesserung") bewertet. Alle unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden erfaßt und dokumentiert.
2. Ergebnisse
Der Aufteilung der Patienten entsprechend den behandelten Regionen war wie folgt: Abdomen n = 19 (38%), Hüfte n = 21 (42%), Oberschenkel n = 10 (20%). Die Anzahl der Behandlungen betrug im Mittel 2,01 Sitzungen (Range von 1 bis 3). Die demographischen Daten der behandelten Patienten sind in der untenstehenden Tabelle aufgeführt:

Geschlecht n = 43 weiblich n = 7 männlich

Alter (45,1 ± 10,9) Jahre*

Body-Mass-Index (23,8 ± 2,9)*

*x ± SD

Die Fettschichtdicken schwankten in den einzelnen Regionen vor Behandlungsbeginn zwischen 11 mm und 53 mm und zum Ende der Beobachtung zwischen 6 und 33 mm. Die prozentuale Reduktion der Fettschichtdicke zwischen Behandlungsbeginn und letztem Beobachtungstag betrug im Mittel (24,8 ± 1,2)%. Die Verbesserung bezüglich der Verringerung der Fettpolster wurde von den Patienten auf der visuellen Analogskala im Mittel mit einem Score von (7,8 ± 1,2) und von den Ärzten im Mittel mit (7,7 ± 1,0) bewertet.
Bei nur n = 2 Patienten (4%) traten vorübergehende unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf (Ödeme, Rötungen, Juckreiz, Wärmegefühl), die sich aber innerhalb von nur 24 Stunden nach der Injektion zurückbildeten. Bei weiteren n = 2 Patienten (4%) traten umschriebene Blutergüsse auf, die sich innerhalb des Beobachtungszeitraums zurückbildeten.
3. Schlußfolgerung
Die subkutane Injektion von hochgereinigten Phospholipiden aus der Sojabohne in Kombination mit einem nichtgallensäurebasierten Fettemulgator ist eine sichere und wirksame Behandlungsmöglichkeit zur Verringerung umschriebener Fettpolster in unterschiedlichen Körperregionen. Sie kann ergänzend zur Fettabsaugung eingesetzt werden bzw. diese in bestimmten Regionen ersetzen.
4. Vergleichsversuche
Entsprechend den Versuchen mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wurden Vergleichsuntersuchungen mit drei nichterfindungsgemäßen Zusammensetzungen an jeweils 15 erwachsenen Patienten (jeweils n = 11 weiblich, n = 4 männlich) mit umschriebenen Fettpolstern am Oberschenkel, an der Hüfte und am Abdomen durchgeführt. Die erste Vergleichszusammensetzung entspricht dem Marktprodukt Lipostabil^® N der Artegodan GmbH, umfassend eine Injektionslösung mit Phospholipiden aus Sojabohnen mit 93% 3-sn-Phosphatidylcholin, einem gallensäurebasiertem Fettemulgator (nämlich Desoxycholsäure) und Tocopherol (neben anderen Bestandteilen, wie z. B. Ethanol, Benzylalkohol, Natriumchlorid, Natriumhydroxid und Wasser). Die zweite Vergleichszusammensetzung entspricht der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit der Abweichung, daß die Phospholipidteilchengröße oberhalb von 1 μm liegt, da die Vergleichsdispersion unter geringerem Energieeintrag homogenisiert ist. Bei der dritten Vergleichszusammensetzung schließlich ist der Anteil an Emulgator vollständig durch Wasser ersetzt, d. h. die dritte Vergleichszusammensetzung enthält überhaupt keinen Emulgator.
Bei der ersten Vergleichszusammensetzung auf Basis von Lipostabil^® N traten bei 86,7% der behandelten Patienten (n = 13) unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf (Ödeme, Rötungen, Juckreiz und/oder Wärmegefühl), welche sich innerhalb von 48 Stunden nach der Injektion jedoch zurückbildeten. Bei n = 13 Patienten (86,7%) traten zudem umschriebene Blutergüsse auf. Die prozentuale Reduktion der Fettschichtdicke zwischen Behandlungsbeginn und letztem Beobachtungstag für dieselbe Behandlungsdauer wie im Fall der erfindungsgemäßen Zusammensetzung betrug im Mittel nur (15,5 ± 1,3)%. Die Verbesserung bezüglich der Verringerung der Fettpolster wurde von den Patienten auf der visuellen Analogskala im Mittel mit einem Score von (5,9 1,3)% und von den Ärzten im Mittel von (6,0 ± 0,9)% bewertet.
Bei der zweiten Vergleichszusammensetzung betrug die prozentuale Reduktion der Fettschichtdicke zwischen Behandlungsbeginn und letztem Beobachtungstag über dieselbe Behandlungsdauer im Mittel nur (5,1 ± 0,6)%. Die Verbesserung bezüglich der Verringerung der Fettpolster wurde von den Patienten auf der visuellen Analogskala im Mittel mit einem Score von (2,3 0,6)% und von den Ärzten im Mittel von (2,2 ± 0,7)% bewertet. Bei n = 7 Patienten (46,7%) traten vorübergehende unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf (Ödeme, Rötungen, Juckreiz und/oder Wärmegefühl), welche sich innerhalb von 48 Stunden nach der Injektion zurückbildeten. Bei weiteren n = 7 Patienten (46,7%) traten umschriebene Blutergüsse auf.
Bei der dritten Vergleichszusammensetzung schließlich betrug die prozentuale Reduktion der Fettschichtdicke zwischen Behandlungsbeginn und letztem Beobachtungstag im selben Behandlungszeitraum im Mittel nur (4,9 ± 0,4)%. Die Verbesserung bezüglich der Verringerung der Fettpolster wurde von den Patienten auf der visuellen Analogskala im Mittel mit einem Score von (1,9 0,3) und von den Ärzten im Mittel mit (1,4 ± 0,2) bewertet. Bei n = 3 Patienten (13,3%) traten vorübergehende unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf (Ödeme, Rötungen, Juckreiz und/oder Wärmgefühl). Bei weiteren n = 2 Patienten (13,3%) traten umschriebene Blutergüsse auf.
Im Fall der drei Vergleichszusammensetzungen wird eine geringere bis deutlich geringere Wirkung in bezug auf die Lipolyse von Fettpolstern im Unterschied zur erfindungsgemäßen Zusammensetzung erreicht. Die Behandlung mit einem gallensäurebasierten Fettemulgator führt zudem zu weitaus mehr unerwünschten Arzneimittelwirkungen als im Fall eines nichtgallensäureba sierten Fettemulgators. Im Falle des Verzichts eines Fettemulgators ist die lipolytische Wirkung drastisch reduziert (vgl. dritte Vergleichszusammensetzung). Die Vergleichsversuche zeigen zudem, daß die Wirksamkeit der Behandlungszusammensetzung entscheidend auch von der Teilchengröße der Phospholipidstrukturen bzw. -vesikel (vgl. zweite Vergleichszusammensetzung) abhängt.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

- EP 0615746 A1 [0003]
- DE 10349979 A1 [0005]
- DE 10361067 A1 [0005]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

- P. Guedes Rittes, Aesth. Plast. Surg. 27: 315–318, 2003 "The Use of Phosphatidylcholine for Correction of Localized Fat Deposits" [0004]

Claims

Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung, vorzugsweise zur insbesondere subkutanen Applikation und/oder Injektion zu Zwecken der Lipolyse, wobei die Zusammensetzung in Kombination und in jeweils wirksamen, insbesondere pharmazeutisch wirksamen Mengen (a) mindestens ein Phospholipid und/oder dessen physiologisch verträgliche Salze; und (b) mindestens einen nichtgallensäurebasierten Fettemulgator enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung bei Raumtemperatur (20°C) und unter Normaldruck (1.013,25 hPa) in flüssiger Form und/oder in injizierbarer Form vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 und/oder 2, enthaltend außerdem mindestens einen physiologisch verträglichen Träger und/oder Exzipienten.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung außerdem Wasser, insbesondere zu Injektionszwecken, enthält und/oder wobei die Zusammensetzung als wäßrig basierte Zusammensetzung formuliert ist.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, wobei das Phospholipid ein synthetisch hergestelltes Phospholipid oder ein Phospholipid natürlichen Ursprungs, vorzugsweise ein Phospholipid natürlichen Ursprungs, insbesondere ein Phospholipid natürlichen Ursprungs auf pflanzlicher oder tierischer Basis, bevorzugt auf pflanzlicher Basis, ganz besonders bevorzugt auf Sojabohnenbasis, ist.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, wobei das Phospholipid auf Basis von Sojabohnen gewonnen ist.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, wobei das Phospholipid in Form eines Sojabohnenextraktes, insbesondere in Form eines alkoholischen, vorzugsweise ethanolischen Sojabohnenextraktes, eingesetzt wird, insbesondere wobei der Sojabohnenextrakt mindestens 70 Gew.-%, insbesondere mindestens 80 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 85 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens 90 Gew.-% oder mehr, bezogen auf den Sojabohnenextrakt, an Phospholipid(en), bevorzugt in Form von 3-sn-Phosphatidylcholin oder dessen physiologisch verträglichen Salzen, enthält.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, wobei das Phospholipid tierischen Ursprungs ist und insbesondere aus Hühnereigelb gewonnen ist.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, wobei das Phospholipid ausgewählt ist aus der Gruppe von 3-sn-Phosphatidylcholin, insbesondere auf Sojabasis, sowie dessen Derivaten; hydriertem 3-sn-Phosphatidylcholin, insbesondere auf Sojabasis; 3-sn-Phosphatidylglycerol, insbesondere auf Sojabohnenbasis; Dimyristoylphosphatidylglycerol; Lysophosphatidylcholin; Dipalmitoylphosphatidylglycerol; und physiologisch verträglichen Salzen der vorgenannten Verbindungen sowie Mischungen aus zwei oder mehreren der vorgenannten Verbindungen.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, wobei das Phospholipid 3-sn-Phosphatidylcholin oder dessen physiologisch verträgliche Salze ist.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung Phospholipid(e) in Mengen von 0,001 bis 50 g/100 ml Zusammensetzung, insbesondere 0,01 bis 45 g/100 ml Zusammensetzung, vorzugsweise 0,1 bis 40 g/100 ml Zusam mensetzung, besonders bevorzugt 0,5 bis 35 g/100 ml Zusammensetzung, ganz besonders bevorzugt 1 bis 30 g/100 ml Zusammensetzung, enthält.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, wobei die Phospholipide in Form feinverteilter, vorzugsweise zumindest im wesentlichen runder oder kugelförmiger Phospholipidstrukturen, insbesondere Phospholipidtröpfchen oder -vesikel, in der Zusammensetzung vorhanden sind, insbesondere wobei die Phospholipidstrukturen, insbesondere Phospholipidtröpfchen oder -vesikel, mittlere Durchmesser von höchstens 1 μm insbesondere höchstens 0,5 μm, vorzugsweise höchstens 0,25 μm, besonders bevorzugt im Bereich von 20 bis 500 Å, aufweisen.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, wobei der nichtgallensäurebasierte Fettemulgator ein synthetisch hergestellter nichtgallensäurebasierter Fettemulgator oder ein nichtgallensäurebasierter Fettemulgator natürlichen Ursprungs, vorzugsweise ein nichtgallensäurebasierter Fettemulgator natürlichen Ursprungs, insbesondere ein nichtgallensäurebasierter Fettemulgator natürlichen Ursprungs auf pflanzlicher oder tierischer Basis, bevorzugt auf pflanzlicher Basis, ganz besonders bevorzugt auf Sojabohnenbasis, ist.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, wobei der nichtgallensäurebasierte Fettemulgator auf Basis von Sojabohnen gewonnen ist.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, wobei der nichtgallensäurebasierte Fettemulgator auf Basis von Hühnereigelb gewonnen ist.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, wobei der nichtgallensäurebasierte Fettemulgator ausgewählt ist aus der Gruppe von Phosphatidylethanolaminen und polyalkylen- oder polyoxyalkylenbasierten Polymeren oder Copolymeren sowie Mischungen von zwei oder mehreren dieser Verbindungen.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, wobei der nichtgallensäurebasierte Fettemulgator ein Phosphatidylethanolamin, insbesondere ein Phosphatidylethanolamin natürlichen Ursprungs, insbesondere ein Phosphatidylethanolamin natürlichen Ursprungs auf pflanzlicher oder tierischer Basis, bevorzugt auf pflanzlicher Basis, ganz besonders bevorzugt auf Sojabohnenbasis, ist.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, wobei der nichtgallensäurebasierte Fettemulgator ein Phosphatidylethanolamin auf tierischer Basis, bevorzugt auf Basis von Hühnereigelb, ist.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, wobei der nichtgallensäurebasierte Fettemulgator ausgewählt ist aus der Gruppe von polyalkylen- oder polyoxyalkylenbasierten Polymeren oder Copolymeren, insbesondere aus der Gruppe von Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Copolymer, Polyethylenglykolsorbitanoleat, Polyoxyethylen-35-Rizinusöl und deren Mischungen.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung nichtgallensäurebasierte(n) Fettemulgator(en) in Mengen von 0,001 bis 15 g/100 ml Zusammensetzung, insbesondere 0,01 bis 10 g/100 ml Zusammensetzung, vorzugsweise 0,1 bis 8 g/100 ml Zusammensetzung, besonders bevorzugt 0,5 bis 7 g/100 ml Zusammensetzung, ganz besonders bevorzugt 1 bis 5 g/100 ml Zusammensetzung, enthält.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung Phospholipid(e) und nichtgallensäurebasierte(n) Fettemulgator(en) in einem Gewichtsverhältnis von Phospholipid(en) zu nichtgallensäurebasiertem(n) Fettemulgator(en) von mindestens 2:1, insbesondere mindestens 3:1, vorzugsweise mindestens 4:1, besonders bevorzugt mindestens 5:1, besonders bevorzugt mindestens 6:1, und/oder bis zu 100:1, insbesondere bis zu 50:1, enthält.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, enthaltend außerdem mindestens ein Antioxidans, vorzugsweise Tocopherol oder dessen Derivate, insbesondere DL-α-Tocopherol oder dessen Derivate, insbesondere wobei die Zusammensetzung das Antioxidans in Mengen von 0,0001 bis 1 g/100 ml Zusammensetzung, insbesondere 0,001 bis 0,5 g/100 ml Zusammensetzung, vorzugsweise 0,001 bis 0,1 g/100 ml Zusammensetzung, besonders bevorzugt 0,005 bis 0,09 g/100 ml Zusammensetzung, ganz besonders bevorzugt 0,015 bis 0,03 g/100 ml Zusammensetzung, enthält.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, enthaltend außerdem mindestens ein pH-Stellmittel und/oder pH-Puffermittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe von organischen oder anorganischen Säuren und/oder Basen und/oder deren Salzen, insbesondere Hydroxiden, Halogeniden, Phosphaten und/oder Citronensäure, insbesondere wobei die Zusammensetzung das pH-Stellmittel und/oder pH-Puffermittel in Mengen von 0,0001 bis 1 g/100 ml Zusammensetzung, insbesondere 0,001 bis 0,008 g/100 ml Zusammensetzung, vorzugsweise 0,002 bis 0,006 g/100 ml Zusammensetzung, enthält.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, enthaltend außerdem mindestens ein Isotonisierungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe von anorganischen Säuren und/oder deren Salzen, insbesondere Halogeniden, bevorzugt Natriumchlorid, insbesondere wobei die Zusammensetzung das Isotonisierungsmittel in Mengen von 0,001 bis 1 g/100 ml Zusammensetzung, insbesondere 0,01 bis 0,5 g/100 ml Zusammensetzung, vorzugsweise 0,1 bis 0,3 g/100 ml Zusammensetzung, enthält.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, enthaltend außerdem mindestens ein Konservierungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe von Alkoholen, insbesondere Ethanol und/oder Benzylalkohol, insbesondere wobei die Zusammensetzung das Konservierungsmittel in Mengen von 0,001 bis 5 g/100 ml Zusammensetzung, insbesondere 0,01 bis 4 g/100 ml Zusammensetzung, vorzugsweise 0,5 bis 2,5 g/100 ml Zusammensetzung, besonders bevorzugt 1 bis 2 g/100 ml Zusammensetzung, enthält.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, enthaltend außerdem mindestens eine den Fettabbau unterstützende Substanz, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe von Riboflavin und/oder Carnitin, insbesondere wobei die Zusammensetzung die den Fettabbau unterstützende Substanz in Mengen von 0,0001 bis 15 g/100 ml Zusammensetzung, insbesondere 0,001 bis 10 g/100 ml Zusammensetzung, vorzugsweise 0,001 bis 5 g/100 ml Zusammensetzung, besonders bevorzugt 0,001 bis 2,5 g/100 ml Zusammensetzung, enthält.
Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung, vorzugsweise zur insbesondere subkutanen Applikation und/oder Injektion zu Zwecken der Lipolyse, insbesondere nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung in Kombination und in jeweils wirksamen, insbesondere pharmazeutisch wirksamen Mengen die folgenden Bestandteile und/oder Inhaltsstoffe enthält: (a) mindestens ein Phospholipid und/oder dessen physiologisch vertragliche Salze, insbesondere in Mengen von 0,001 bis 50 g/100 ml Zusammensetzung, insbesondere 0,01 bis 45 g/100 ml Zusammensetzung, vorzugsweise 0,1 bis 40 g/100 ml Zusammensetzung, besonders bevorzugt 0,5 bis 35 g/100 ml Zusammensetzung, ganz besonders bevorzugt 1 bis 30 g/100 ml Zusammensetzung; (b) mindestens einen nichtgallensäurebasierten Fettemulgator, insbesondere in Mengen von 0,001 bis 15 g/100 ml Zusammensetzung, insbesondere 0,01 bis 10 g/100 ml Zusammensetzung, vorzugsweise 0,1 bis 8 g/100 ml Zusammensetzung, besonders bevorzugt 0,5 bis 7 g/100 ml Zusammensetzung, ganz besonders bevorzugt 1 bis 5 g/100 ml Zusammensetzung; (c) gegebenenfalls mindestens ein Antioxidans, vorzugsweise Tocopherol oder dessen Derivate, insbesondere DL-α-Tocopherol oder dessen Derivate, insbesondere in Mengen von 0,0001 bis 1 g/100 ml Zusammensetzung, insbesondere 0,001 bis 0,5 g/100 ml Zusammensetzung, vorzugsweise 0,001 bis 0,1 g/100 ml Zusammensetzung, besonders bevorzugt 0,005 bis 0,09 g/100 ml Zusammensetzung, ganz besonders bevorzugt 0,015 bis 0,03 g/100 ml Zusammensetzung; (d) gegebenenfalls mindestens ein pH-Stellmittel und/oder pH-Puffermittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe von organischen oder anorganischen Säuren und/oder Salzen, insbesondere Hydroxiden, Halogeniden, Phosphaten und/oder Citronensäure, insbesondere in Mengen von 0,0001 bis 1 g/100 ml Zusammensetzung, insbesondere 0,001 bis 0,008 g/100 ml Zusammensetzung, vorzugsweise 0,002 bis 0,006 g/100 ml Zusammensetzung; (e) gegebenenfalls mindestens ein Isotonisierungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe von anorganischen Säuren oder deren Salzen, insbesondere Halogeniden, bevorzugt Natriumchlorid, insbesondere in Mengen von 0,001 bis 1 g/100 ml Zusammensetzung, insbesondere 0,01 bis 0,5 g/100 ml Zusammensetzung, vorzugsweise 0,1 bis 0,3 g/100 ml Zusammensetzung; (f) gegebenenfalls mindestens ein Konservierungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe von Alkoholen, insbesondere Ethanol und/oder Benzylalkohol, insbesondere in Mengen von 0,001 bis 5 g/100 ml Zusammensetzung, insbesondere 0,01 bis 4 g/100 ml Zusammensetzung, vorzugsweise 0,5 bis 2,5 g/100 ml Zusammensetzung, besonders bevorzugt 1 bis 2 g/100 ml Zusammensetzung; (g) gegebenenfalls mindestens eine den Fettabbau unterstützende Substanz, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe von Riboflavin und/oder Carnitin, insbesondere in Mengen von 0,0001 bis 15 g/100 ml Zusammensetzung, insbesondere 0,001 bis 10 g/100 ml Zusammensetzung, vorzugsweise 0,001 bis 5 g/100 ml Zusammensetzung, besonders bevorzugt 0,001 bis 2,5 g/100 ml Zusammensetzung; (h) Wasser, insbesondere zur Einstellung des vorgegebenen Endvolumens.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung einen pH-Wert im Bereich von 5 bis 11, insbesondere 6 bis 9, bevorzugt 6 bis 8,5, aufweist und/oder wobei die Zusammensetzung eine Osmolalität im Bereich von 200 bis 400 mosmol/kg, insbesondere 250 bis 350 mosmol/kg, vorzugsweise 275 bis 325 mosmol/kg, aufweist.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung steril verpackt vorliegt, insbesondere in Gebinden definierten Volumens, vorzugsweise Ampullen, Flaschen, Spritzen und dergleichen.
Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach den vorangehenden Ansprüchen, wobei in einem ersten Verfahrensschritt die Inhaltsstoffe der Zusammensetzung, wie in den vorangehenden Ansprüchen definiert, zunächst in Wasser dispergiert werden und die resultierende Dispersion nachfolgend in einem zweiten Verfahrensschritt unter Energieeintrag und/oder unter Druck, vorzugsweise mittels eines Spalthomogenisators, mittels Ultraschall, mittels Extrusion oder dergleichen, homogenisiert wird.
Verfahren nach Anspruch 30, wobei zunächst eine Vordispersion hergestellt wird, welche zumindest die Phospholipidkomponente (a), die Emulgatorkomponente (b) und das gegebenenfalls vorhandene Antioxidans enthält, und nachfolgend die Homogenisierung der Vordispersion durchgeführt wird, gefolgt von der Zugabe der übrigen Inhaltsstoffe, insbesondere Wasser und/oder pH-Stellmittel und/oder pH-Puffersubstanz und/oder Isotonisierungsmittel.
Verfahren nach Anspruch 30 und/oder 31, wobei die Homogenisierung derart durchgeführt wird, insbesondere unter einem solchen Energieeintrag und/oder für eine solche Zeitdauer, daß die in der Dispersion befindlichen Phospholipide, insbesondere in Form feinverteilter, vorzugsweise zumindest im wesentlichen runder oder kugelförmiger Phospholipidstrukturen, insbesondere Phospholipidtröpfchen oder -vesikel, auf mittlere Durchmesser von höchstens 1 μm insbesondere, höchstens 0,5 μm, vorzugsweise höchstens 0,25 μm, besonders bevorzugt im Bereich von 20 bis 500 Å, eingestellt werden.
Verfahren nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, wobei sich dem zweiten Verfahrensschritt der Homogenisierung eine Sterilfiltration anschließt, wonach die hergestellte Zusammensetzung abschließend in ein steril verschließbares Behältnis eingebracht wird, gegebenenfalls gefolgt von einer Autoklavierung, insbesondere bei Temperaturen oberhalb von 100°C, vorzugsweise im Bereich von 100°C bis 150°C, bevorzugt im Bereich von 100°C bis 130°C, und/oder über eine Zeitdauer von 0,1 bis 2 Stunden, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 Stunden.
Verwendung einer Zusammensetzung nach den vorangehenden Ansprüche für die medizinische oder kosmetische Anwendung, bevorzugt zu Injektionszwecken, vorzugsweise für die subkutane Applikation, insbesondere zu Zwecken der Lipolyse, insbesondere zu Zwecken der subkutanen Lipolyse.
Verwendung einer Zusammensetzung nach den vorangehenden Ansprüche für die medikamentöse und/oder kosmetische Lipolyse von Fettgewebe.
Verwendung einer Zusammensetzung nach den vorangehenden Ansprüche für die lokale, insbesondere gezielte lokale Lipolyse von Fettgewebe.
Verwendung einer Zusammensetzung nach den vorangehenden Ansprüche zur kurativen und/oder prophylaktischen Behandlung von Fettgewebserkrankungen, insbesondere zur lipolytischen Reduktion und/oder Regression von krankhaft bedingtem Fettgewebe.
Verwendung einer Zusammensetzung nach den vorangehenden Ansprüche zur lipolytischen Reduktion und/oder Regression von nicht krankhaft bedingtem Fettgewebe.
Verwendung einer Zusammensetzung nach den vorangehenden Ansprüche zur kurativen und/oder prophylaktischen Behandlung von Cellulite.