DE2556592C2

DE2556592C2 - Arzneimittelzubereitungen auf Basis öliger Lösungen von Phospholipiden

Info

Publication number: DE2556592C2
Application number: DE2556592A
Authority: DE
Inventors: Hans Dr. 5158 Horrem Betzing
Original assignee: A Natterman und Cie GmbH
Current assignee: A Natterman und Cie GmbH
Priority date: 1975-12-16
Filing date: 1975-12-16
Publication date: 1986-10-09
Also published as: JPS5294412A; DE2556592A1; JPS6241209B2

Description

Für die Herstellung einer oralen Darreichungsform sind wäßrige Lösungen nur sehr begrenzt einsetzbar: sie lassen sich bestenfalls zu Tropfen oder Elixieren verarbeiten, die aufgrund ihrer relativ niedrigen Gehalte an Wirkstoff oft von großem Nachteil sind. Hier ist die Anwendung von Gelatinekapseln angezeigt, die es gestatten, hochkonzentrierte ölige Lösungen des Wirkstoffes vor Licht und Luft geschützt auf einfache und praktische Weise zu applizieren. Für die Herstellung solcher Kapseln sind wäßrige Lösungen aus vielfachen Gründen nicht brauchbar. Es ist daher unbedingt erforderlich, daß der zur Anwendung kommende Wirkstoff in einem öligen Medium gelöst bzw. homogen und stabil verteilt werden kann, was aber mit gut wasserlöslichen Substanzen, wie den Natriumsalzen der Gallensäuren, in der Regel nicht möglich ist.

Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß die aus Phosphatidylcholin und den Alkalisalzen von Gallensäuren herstellbaren gut wasserlöslichen Additionsverbindungen in Gegenwart von Partialestern des Glycerins, die reich an ein- oder mehrfach ungesättigten Fettsäuren sind, in ölen gut löslich sind, wobei das Verhältnis von Öl zu Partialglyceriden 1:1 bis 1 :4 betragen soll. Zur Herstellung dieser erfindungsgemäßen Zubereitung eignet sich besonders ein Verfahren, bei dem man zunächst die Komponenten in einem organischen Lösungsmittel löst und dann das Lösungsmittel bei Temperaturen bis zu 50° C im Vakuum abdestilliert. Als Partialglyceride sind ganz besonders Mono-Di-Glyceride, die zu mehr als 50% aus ungesättigten Fettsäuren kAr-tnknn *νΛΛ·**«Λ* Λ «if ^|_ΛρΛ

konzentrierte ölige Lösungen von gallensauren Salzen und Phosphatidylcholin bzw. phosphatidylcholinhaltigen Phospholipidfraktionen pflanzlicher oder tierischer Herkunft herzustellen, die über lange Zeit klar und stabil bleiben und deren Konsistenz es ohne weiteres erlaubt, eine Abfüllung in Gelatinekapseln vorzunehmen. Es hat sich nämlich gezeigt, daß bei neuerlichen Resorptionsstudien mit Additionsverbindungen aus gallensauren Salzen und markierten Phosphatidylcholinen, die vorwiegend mehrfach ungesättigte Fettsäuren im Molekül enthalten, bei oraler Applikation eine wesentliche Steigerung der Resorptionsrate erreicht werden kann, wenn man statt einer wäßrigen Lösung eine ölige Darreichungsform verabreicht Hierbei erweist sich eine Mischung aus pflanzlichen ölen mit einem hohen Gehalt an essentiellen Fettsäuren und Mono-Diglyceriden,

ίο die aus solchen ölen hergestellt wurden, als besonders vorteilhaft

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue oral anwendbare Arzneimittelzubereitung, die Phospholipide enthält Die Phospholipide werden im allge- meinen als solche oder in öligen Lösungen verabreicht Hierdurch sind sie aber nicht leicht resorbierbar, da zunächst der Träger, d. h. die Ölphase emulgiert bzw. gespalten werden muß, bevor sie vom Körper im Magen-Darmtrakt aufgenommen werden können. In der eige- nen DE-PS 11 41 639 wird ein Verfahren beschrieben zur Herstellung von wasserlöslichen Cholinphosphorsäurediglyceridester-Verbindungen durch Umsetzung von natürlichen, chemisch reinen Cholinphosphorsäurediglyceridestern (Phosphatidylcholinen) mit einem ho- hen Gehalt an essentiellen Fettsäuren oder deren Gemisch mit Lysolecithin mit einer wäßrigen Lösung von Natrium-Desoxycholat im alkalischen Medium. Die hierbei gebildeten klaren und stabilen wäßrigen Lösungen der im allgemeinen wasserunlöslichen Phosphatide eignen sich in besonderer Weise zur intravenösen Injektion von Phosphatidylcholin.

Es war nicht vorauszusehen, daß die in Wasser leicht löslichen Additionsverbindungen der Alkalisalze von Gallensäuren mit Phoshatidylcholin ebenso gut auch in einem öligen Medium gelöst werden können und daß diese neue Darreichungsform oral appliziert ein wesentlich besseres Resorptionsverhalten zeigt. Hierbei scheint es von entscheidender Bedeutung zu sein, daß die Salze der Gallensäuren mit dem Phosphatidylcholin eine wirkliche Additionsverbindung eingegangen sind.

■ Vergleichsstudien mit einfachen Gemischen von Gallen säuresalzei. und markiertem Phosphatidylcholin in einer öligen Suspension zeigen eine wesentlich schlechtere

Resorptionsrate.

Praktisch geht das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Additionsverbindungen von Gallensäuresalzen und Phosphatidylcholin so vor sich, daß entweder reines Phosphatidylcholin, wie es z. B. nach den DE-PS 16 17 679 bzw. 16 17 680 oder durch säulenchro matographische Trennung von phosphatidylcholinhalti gen Phosphatidfraktionen auf Kieselgel durch Elution mit Chloroform-Methanol-Gemischen gewonnen werden kann, oder ein phosphatidylcholinhaltiges Phosphatidgemisch — ölhaltig oder entölt — in einem geeigne- ten organischen Lösungsmittel löst, ein Alkalisalz einer Gallensäure zufügt, die Mischung ca. 10 Min. auf 40—50°C erwärmt, dann eine Mischung von Mono-Di- und Triglyceriden zufügt und schließlich das Lösungsmittel im Vakuum unter dem Schutz eines inerten Gases abdestilliert. Man kann jedoch auch so vorgehen, daß mun zur Büduri" der Additicnsvsrbindun** dss Phosⁿhstidylcholin oder phosphatidylcholinhaltige Phosphatidgemisch unmittelbar nach der Auflösung in einem organischen Lösungsmittel gleichzeitig mit dem gallensau- ren Salz und einer Mischung aus Mono-Di- und Triglyceriden versetzt und dann bei 40—50⁰C unter Inertgasschutz das Lösungsmittel im Vakuum abzieht. In beiden Fällen resultiert eine gelbe bis gelbbraune, klare, gieß-

bare ölige Flüssigkeit, die ohne weitere Behandlung für eine Abfüllung in Gelatinekapseln geeignet ist

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Additionsverbindungen von Phosphatidylcholin und den Alkalisalzen von Gallensäuren sind sowohl tierische als auch pflanzliche Phosphatidylcholine bzw phosphatidylcholinhaltige Phosphatidgemische brauchbar, vorzugsweise jedoch reines Phosphatidylcholin oder phosphatidylcholinreiche Phospholipidfraktionen, die besonders reich an mehrfach ungesättigten (essentiellen) Fettsäuren sind, und wie sie beispielsweise nach den DE-PS 16 17 679 bzw. 16 17 680 hergestellt werden können. Als Gallensäuren sind vor allem die Desoxy-, Chenodesoxy- und die Apocholsäure in Form ihrer Natrium- bzw. Kalium-Salze geeignet, aber auch die Cholsäure und die Taurocholsä'jre sind im Gemisch mit den vorgenannten Gallensäuren durchaus brauchbar. Bei den erfinducgsgemäßen Additionsverbindungen kann auf 1 Mol Phosphatidylcholin bis zu 1,5 Mol an gallensaurem Salz eingesetzt werden, vorzugsweise jedoch liegt das Mol-Verhältnis von Phosphatidylcholin zu gallensaurem Salz beil :0,9.

Die Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens zeigen bei vielen Krankheitsbildern wie Arteriosklerose, Diabetes oder Hyperlipidämien eine wertvolle Stoff-Wechselwirksamkeit, die u. a. auf der Senkung krankhaft erhöhter Blutfette beruht Außerdem können sie zur Behandlung von Prophylaxe von Gallensteinen eingesetzt werden.

Die Erfindung sei durch folgende Beispiele näher erläutert, jedoch nicht beschränkt.

Beispiel 1

100 g reines Phosphatidylcholin mit einem hohen Gehalt an essentiellen Fettsäuren, hergestellt aus Sonnenblumenrohphosphatid nach der DPS 16 17 680 werden in 200 ml Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 50 g Desoxycholsaurem Natrium-Salz wird die Mischung 10 Min. bei 40—45^CC gerührt und dann mit einer Mischung von 40 g Sonnenblumenöl und 110 g eines käuflichen Mono-Diglyceridgemisches mit vorwiegend ungesättigten bzw. essentiellen Fettsäuren versetzt. Nach dem Abdestillieren des Alkohols im Vakuum unter dem Schutz eines inerten Gases resultiert eine gelbgefärbte, gießbare, klare ölige Lösung der Phoshatidylcholin-Desoxycholat-Verbindung, die unmittelbar zur Abfüllung in Gelatinekapseln verwendet werden kann.

Beispiel 2

50

500 g eines handelsüblichen ölhaltigen Sojabohnenrohphosphatids werden in 1,21 einer Mischung von Chloroform-Methanol (2:1) gelöst, falls erforderlich von nicht gelösten Bestandteilen abfiltriert oder zentrifugiert, und mit 170 g Desoxycholsaurem Natrium-Salz versetzt. Nach 15 Min. Rühren bei 4O⁰C wird das Reaktionsprodukt mit 500 g eines Gemisches von Mono- und Diglyceriden mit 80% Linolsäuregehalt versetzt und das Lösungsmittel im Vakuum unter Inertgasschutz abde- -·:ιι:—4.

öliger Konsistenz zurück.

Beispiel 3

100 g einer alkohollöslichen Sojaphosphatid-Fraktion, die durch wiederholte Extraktion von mit Aceton entöltem Sojabohnenrohphosphatid mit Äthanol bei 40°C hergestellt wurde, werden in 200 ml Methanol gelöst und zur Lösung ein Gemisch von 40 g Desoxycholsäure-Natrium-Salz und 16 g Cholsäure-Natrium-Salz gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren und Schutz eines inerten Gases 10 Min. auf 45^CC erwärmt und dann mit einer Mischung von 60 g rohem Sojaöl und 125 g eines käuflichen Mono-Diglyeerid-Gemisches, das aus Sonnenblumenöl hergestellt wurde und vorwiegend ungesättigte Fettsäuren enthält versetzt Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum unter Inertgasschutz bleibt ein gelb-braunes, völlig klares Produkt von öliger Konsistenz zurück.

Beispiel 4

50 g eines Phosphatidylcholin-Konzentrates mit einem hohen Gehalt an essentiellen Fettsäuren, hergestellt aus handelsüblichem Sojabohnenrohphosphatid nach der DE-PS 16 17 679 mit einem Phosphatidylcholin-Gehalt von 88% werden in 200 ml Äthanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 23 g Apocholsaurem Natrium-Salz bei Zimmertemperatur bis zur völligen Auflösung des Gallensäure-Salzes gerührt Dann fügt man dem Reaktionsgemisch nacheinander 20 g Sonnenblumenöl und 50 g eines handelsüblichen Mono-Diglycerid-Gemisches mit 90% ungesättigten Fettsäuren zu. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum bei 40⁰C unter Schutz eines inerten Gases resultiert eine gelbe, klare ölige Lösung der Phosphatidylcholin-Gallensäure-Verbindung in dünnflüssiger Konsistenz.

Beispiel 5

200 g Phosphatidylcholin mit 71% Linolsäure. 12% ölsäure und 17% gesättigten Fettsäuren im Molekül, hergestellt durch Säulenchromatographie auf Aluminiumoxid aus einer alkoholischen Lösung von entöltem Sonnenblumenrohphosphatid, werden in 500 ml Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 150 g Chenodesoxycholsäure-KaliunvSalz, 90 g Sonnenblumenöl und 280 g einer käuflichen Mischung aus Mono- und Diglyceride mit 85% ungesättigte Fettsäuren im Molekül wird das Lösungsmittel im Vakuum mit Hilfe eines Rotationsverdampfers bei 45° C unter dem Schutz eines inerten Gases abdestilliert. Es resultiert ein hellgelbes, fließfähiges, klares und stabiles Produkt, das unmittelbar für eine Abfüllung in Gelatinekapseln geeignet ist.

Beispiel 6

50 g handelsübliches Eilecithin mit einem Gehalt an Phosphatidylcholin von 63% und einem ölgehalt von 4% werden in 200 ml Toluol gelöst und dann mit 23 g Kalium-Salz der Desoxycholsäure versetzt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels bei 50° C im Vakuum unter dem Schutz eines inerten Gases werden dem Reaktionsprodukt 50 g Sojaöl und 50 g eines käuflichen Mono-Diglycerid-Gemisches mit mehr als 50% ungesättigten Fettsäuren zugesetzt, wobei eine klare, ölige Lösung mit guten Fließeigenschaften entsteht.

65

Claims

Patentansprüche:

1. Arzneimittelzubereitungen auf Basis von Phospholipiden mit einem hohen Gehalt an essentiellen Fettsäuren für orile Applikationen, wobei die Phospholipide in Form komplexer Additionsverbindungen mit einem oder mehreren Alkalisalzen von Gallensäuren vorliegen, dadurch gekennzeichnet, daß die komplexen Additionsverbindungen in einem Gemisch von pflanzlichen ölen und Partialglyceriden solcher öle, die reich an ein- bzw. mehrfach ungesättigten Fettsäuren sind, gelöst sind, und das Verhältnis von öl zu Partialglyceriden 1 :1 bis 1 :4 beträgt

2. Verfahren zur Herstellung der Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einer Lösng von Phosphatidylcholin oder phosphatidylcholinhaltigen Phospholipidfraktionen in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel das Alkalisalz einer Gallensäure bzw. eines Gemisches von Gallensäuren und eine Mischung von einem pflanzlichen öl mit vorwiegend ungesättigten Fettsäuren und Partialglyceriden aus solchen Ölen zufügt und dann das Lösungsmittel bei Temperaturen bis 50° C im Vakuum abdestilliert