DE2718797C3 - Verfahren zur Gewinnung fließfähiger ölhaltiger gereinigter Phosphatidylcholin - Google Patents

Verfahren zur Gewinnung fließfähiger ölhaltiger gereinigter Phosphatidylcholin

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DE2718797C3 DE2718797A DE2718797A DE2718797C3 DE 2718797 C3 DE2718797 C3 DE 2718797C3 DE 2718797 A DE2718797 A DE 2718797A DE 2718797 A DE2718797 A DE 2718797A DE 2718797 C3 DE2718797 C3 DE 2718797C3
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Description

Aus der DE-PS 16 17 679 ist bereits ein Verfahren zur
vjcwifinüug Von hochgcfciTnglem rhüSphäiiuyichGiifi mit hohem Gehalt an essentiellen Fettsäuren aus pflanzlichen Lecithinsn durch Adsorption der Phosphatide an Aluminiumoxid und Extrahieren mit Alkohol bekannt, bei dem die ölhaltigen Rohohosphatide in Essigester oder einem dichlorierten Kohlenwasserstoff mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bzw. Mischungen dieser Lösungsmittel gelöst werden, wobei das Lösungsmittel bis zu 6 VoL-% Alkohol enthalten kann und die Lösung dann mit mindestens der 5fachen Menge Aluminiumoxid bezogen auf den Gehalt an Rohphosphatid, unter Rühren behandelt wird, worauf man vom abgetrennten Aluminiumoxid das hochgereinigte Phosphatidylcholin mit Alkohol herauslöst. Nach der DE-PS 16 17 680 wird die in der erwähnten Weise erhaltene Lösung der c!h2ltiCT£ri Rch^hos^hstide auf eine Aluminiümcxidsäü-Ie aufgegeben und das chemisch reine Phosphatidylcholin mit Alkohol vom Adsorbens gelöst.
Auch aus der schweizerischen Patentschrift 3 61 088 und der US-PS 29 45 869 sind Reinigungsverfahren zur Gewinnung von Sojaphosphatidfraktionen bekannt geworden, die als Emulgatoren für intravenös zu applizierende Fettemulsionen Verwendung finden sollen. Hierbei werden alkoholische Lösungen von vorher entölten Rohphosphatiden mit AI3O3, MgO bzw. Aktivkohle behandelt, um diese Lösungen an Kephalin zu verarmen und vor allem weitgehend von den inosithaltigen Phosphatiden zu befreien, die bei einer intravenösen Applikation an der Katze eine Blutdrucksenkung hervorrufen. Diese Verfahren erfordern aber immer vorher eine Entölung der handelsüblichen Rohphosphatide, dann erst werden die alkoholischen Lösungen hergestellt, die — ganz gleich mit welchem Adsorbens behandelt — immer nur eine Verarmung an Kephalin möglich machen. Eine weitergehende oder gar eine völlige Kephalinentfernung kann mit diesem Verfahren nicht erreicht werden.
Aus der deutschen Patentschrift 10 53 299 ist ferner ein Verfahren zur Gewinnung von colaminphosphorsäurediglycerid-esterfreien natürlichen Cholinphosphorsäurediglyceridestern durch Säulenchromatographie bekannt, wobei als Adsorbens unter anderem auch Aluminiumoxid verwendet wird. Auch bei diesem Verfahren wird ein alkoholischer Extrakt des vorher entölten Rohphosphatids verwendet, wobei diese vorherige Entölung durch wiederholtes Extrahieren mit Aceton erreicht wird.
Für flüssige Zubereitungen wird die gereinigte Phosphatidylcholin-Fraktion dann in Öl aufgenommen.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß es nicht erforderlich ist, die ölhaltigen Rohphosphatide mit Aceton zu entölen oder mit Essigester oder dichlorierten Kohlenwasserstoffen zu behandeln, sondern daß man das Rohphosphatid direkt mit niederen Alkoholen mit 1-3 C-Atomen extrahieren kann, worauf dieser ölhaltige Extrakt unmittelbar mit dem Aluminiumoxyd behandelt wird, wie dies im Hauptanspruch angegeben ist.
Nicht vorhersehbar war, daß trotz des relativ hohen Ölgehalts im Alkoholextrakt wie bei den vorbekannten Verfahren die Adsorption der Phosphatide an das AIuminiumoxid nicht gestört wird und auch die gewünschten Phosphatidylcholine mit dem Alkohol wieder eluiert werden, wobei man diese Phosphatide mit einem hohen Gehalt an essentiellen Fettsäuren irr; Molekül zusammen mit einem Teil des im Ausgangsphosphatid vorhandenen Pflanzenöls erhält. Dies ist kein Nachteil, sondern von Vorteil, weil sich in der Praxis gezeigt hat, daß es im allgemeinen notwendig ist, ölige Lösungen von hochgereinigten Phosphatidylcholinen herzustellen. Das gilt vor allem für eine Anwendung auf pharmazeutischem Gebiet, wenn es darum geht, hochgereinigte Phosphatidylcholine einer oralen Applizierung zugänglich zu machen, beispielsweise in der Form von Gelatinekapseln. Neuere Resorptionsstudien mit radioaktiv markiertem Phosphatidylcholin haben näm-
jo lieh gezeigt, daß bei oraler Applikation einer ölhaltigen Darreichungsform von Phosphatidylcholin mit vorwiegend mehrfach ungesättigten Fettsäuren, die Resorption gegenüber einer wasserhaltigen Präparation um ein mehrfaches gesteigert werden kann.
J5 Als vorzügliches ölmedium erweist sich hierbei das mit den Phosphatiden stets vergesellschaftete natürliche Pflanzenöl, wie Sonnenblumen- oder Sojaöl, vorzugsweise im Gemisch mit Mono- und Diglyceriden, die aus den gleichen ölen hergestellt wurden. Mit dem neuen Verfahren wird es möglich, unmittelbar flüssige, d. h. gießbare ölhaltige Phosphatidylcholin-Fraktionen zu erhalten, die auch für andere Anwendungen, beispielsweise auf dem Gebiet der Kosmetik und Diätetik, häufig von großem Nutzen sind.
Nach dem heutigen Stand" der Technik geht die Herstellung einer fließfähigen öligen Lösung von hochgereinigtem Phosphatidylcholin, die für eine Abfüllung in Gelatinekapseln geeignet ist so vor sich, daß man ein — wie nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 16 17 679 gewonnenes — älfreies Phosphatidylcholin wieder mit dem bei der Reinigung erhaltenen natürlichen Pflanzenöl oder einem anderen Speiseöl versetzt, gegebenenfalls unter Zusatz von Monoglyceriden oder freien Fettsäuren. Das bedeutet aber, daß man zum Zwecke der Entfernung des Kephalins und des Inositphosphatids zunächst das den Phosphatidgemischen noch anhaftende öl vor oder während des Adsorptionsvorganges am AI2O3 entfernen muß.
Die vorbekannten Verfahren, sowohl das nach der deutschen Patentschrift 10 53 299 als auch die nach den DE-PS 16 17 679 und 16 17 680 sind neben einer gewissen Aufwendigkeit noch mit zusätzlichen Nachteilen behaftet. Im ersten Falle kommt es während der Entölung der handelsüblichen Rohphosphatide mit Aceton stets zur Bildung von kleinen Mengen Mesityloxid, das chemisch durch Zusammenlagerung von zwei Molekülen Aceton entsteht und wegen seiner
Toxizität und seines charakteristischen Eigengeruches auch noch in kleinsten Mengen recht störend wirkt; im zweiten Falle entstehen bei der chromatographischen Fraktionierung von Öl und Phospholipid stets Lösungsmittelgemische, die vor der Wiederverwendung einer fraktionierten Destillation unterzogen werden müssen.
Bei der praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die handelsüblichen, noch ca. 20 bis 40% Öl enthaltenden Rohlecithine zunächst bei Temperaturen bis zu 50° C mit Methanol, Äthanol oder Propanol extrahiert, wobei die bei Abkühlung des Gemisches sich bildenden 2 Phasen durch Dekantieren voneinander getrennt werden. Die alkoholreiche Oberphase wird dann mit dem Aluminiumoxid entweder unter Rühren oder durch Passieren einer mit dem Adsorbens gefüllten Chromatographiesäule behandelt Beim Eluieren mit dem Alkohol resultiert ein ölhaltiges kephalin- und inositphosphatidfreies Phosphatidylcholin mit einem hohen Gehalt an essentiellen Fettsäuren.
Es war nicht vorhersehbar, daß — entgegen dem Stand der Technik — eine ölhaltige ilkoholische Phosphatidiösung ohne weitere Vorbehandlung für eine chromatographische Auftrennung an Aluminiumoxid geeignet ist, wobei der hohe ölgehalt der Lösung die Adsorption der sauren Phosphatide in keiner Weise beeinflußt Dieser Befund ist um so erstaunlicher, wenn man die geringe Löslichkeit vor, Öl in Alkohol in Betracht zieht, die erwartungsgemäß während des Kontaktes mit dem Aluminiumoxid zu einer Abscheidung des Öles von der Phosphatidphase und damit zu einer Blockierung der aktiven Zentren des Adsorbens führen sollte. Au*.h war anzunehmen, daß Adsorption des Phosphatidylcholins au-, der a".oholischen Lösung nicht in ausreichendem Mafe stattfindet, da bei den vorbekannten Verfahren mit dies-'m Lösungsmittel eluiert wurde.
Die bei der Durchführung des eriindungsgeffiäSen Verfahrens verwendeten ölhaltigen alkoholischen Extrakte können durch einmalige oder wiederholte Behandlung der Rohphosphatide mit Alkohol bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels zweckmäßigerweise bei 20 bis 500C erhalten werden. Die Trennung des dabei anfallenden Phasengemisches kann durch Dekantieren oder Zentrifugieren erfolgen. Nach dem Rühren der alkoholischen Oberphase mit Aluminiumoxid wird das von der Lösung abgetrennte Adsorbens dann mit Äthanol einige Minuten gerührt und anschließend im Dekanter getrennt.-Das Auswaschen mit wenig Äthanol kann noch einmal wiederholt werden und das dann die unerwünschten Begleitiipide enthaltende Aluminiumoxid wird entweder verworfen oder aufgearbeitet, im Falle der Benutzung einer Chromatographiesäule zur Abtrennung der sauren Phospholipide werden die ölhaltigen Phosphatidylcho-Hn-Konzentrate durch Eluieren der Säule mit Alkohol, zweckmäßigerweise auch mit Äthylalkohol, erhalten.
10
15
25
30
35
45
50
55 Dabei kann man, falls erforderlich, durch Fraktionierer: des aus der Säule auslaufenden Eluates noch gegebenenfalls eine Reduzierung des Olgehaltes in der Phosphatidylcholin-Fraktion erreichen.
In beiden Fällen, sowohl nach dem Rühren mit Aluminiumoxid als auch nach der Säulenchromatographie, werden die verfahrensgemäß erhaltenen alkoholischen Lösungen — gegebenenfalls nach Filtration mit einer kleinen Menge Celite als Filterhilfe — im Vakuum unter dem Schutz eines inerten Gases vom Lösungsmittel befreit Dabei fällt eine hochreine ölhaltige Fraktion von natürlichem Phosphatidylcholin an, die kephalinfrei oder stark verarmt ist mit einem Gehairan essentiellen Fettsäuren von 66 bis über 70%.
Für die Extraktion der ölhaltigen Rohphosphatide und zur Durchführung des erfindungsgemäßen chromatographischen Verfahrens sind die niedrigen Alkohole mit 1 bis 3 C-Atomen geeignet, vorzugsweise Äthalalkohol, auch im Gemisch mit geringen Mengen Wasser bei einem Gehalt von 85 bis 96% Alkohol, wobei die letztere Konzentration als handelsübliche besonders vorteilhaft ist
Als Adsorbens können basische und neutrale Aluminiumoside, vorzugsweise aber basische der Altivitätsstufe 1—3 und nach Brockmann standardisierte Aluminiumoxide verwendet werden.
Das' erfindungsgemäße Verfahren macht es nun möglich, ölhaltige Phosphatidfraktionen durch eine einfache Behandlung mit Aluminiumoxid entweder auf einer Chromatographiesäule oder durch Rühren unter Erhalten der Ölphare vom Kephalin und lnositphospha- tid zu befreien und ölhaltige Phosphatidylcholin-Fraktionen mit einem hohen Gehalt an essentiellen Fettsäuren in nur einem Verfahrensschritt herzustellen.
Die Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens besitzen infolge ihres hohen Phosphatidylcholin-Anteils mehr als 90% der Phosphaiid-Fraktion — bei einem Gehalt von über 70% an essentiellen Fettsäuren im Rahmen der Gesamtfettsäuren, bei oraler Applikation schon in niedrigen Dosierungen von 2 g pro Tag therapeutisch bei vielen Krankheitsbildern wie Arteriosklerose, Diabetes oder Hyperlipidämien eine wertvolle Stoffwechselwirksamkeit, die beispielsweise auf der Senkung krankhaft erhöhter Blutfettwerte beruht.
Die verfahrensgemäß aus üblichen Rohphosphatiden gewonnenen hochgereinigten ölhaltigen Phosphatidylcholin-Fraktionen zeigen folgende typische analytische Zusammensetzung:
Jodzahl: 95-105
ölgehalt: 15-30%
Gesamtphosphor: 2,4-2,75% Cholin: 9,5-10.8%
Phosphor: Cholin-Molverhältnis: 0,996%.
Die gaschromatographische Analyse der Fettsäuren zeigt folgende Durchschnittswerte:
a) Erfindungsgemäße ölhaltige
Phosphatidylcholin-Fraklion
aus Sojaphosphatid 'aus Sonnenblumenphosphatid
b) Entölte
Phosphalidylcholin-Fraktion
Soja Sonnenblumen
C16 13,7 V.
C18 3,0 %
C1S:! 13,0 %
9,8 %
4,0 %
14,0 % 15,0 f/.
3,3 %
10,0 %
10,0 %
3,5 %
14,0 %
Fortsetzung
a) Erfindungsgemäße ölhaltige
Phosphatidylcholin-Fraktion
aus Sojaphosphatid aus Sonnenblumenphosphatic!
b) Entölte
Phosphaiidylcholin-Fraktion
Soja
Sonnenblumen
63,5 %
6,8 %
72^%
65,5 %
6,2 %
72,5 %
Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand einiger Beispiele noch näher erläutert:
Beispiel 1
a) Herstellung der ölhaltigen äthanolischen
Sonnenblumenphosphatidlösung
I kg Sonnenblumenrohphosphatid mit einem Ölgehah von 35% wird mit 5! Äthanol 1 Stunde in einer Stickstoffatmösphäre bei 40° C gerühn. Nach Isiündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die spezifisch leichte äthanolreiche Oberphase im Scheidetrichter von der viskosen Unterphase abgetrennt
b) Behandlung mit AI2O3
131 der nach a) gewonnenen Oberphase mit einem Substanzgehalt von 75 g und 30 g Sonnenblumenöl werden mit 300 g Al2O3 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur unter NrSchutz kräftig gerührt. Nach dem Absitzen des Adsorbens wird die Äthanollösung abdekantiert und das Al2O3 2 &khgr; mit je 150 ml Äthanol nachgewaschen. Die vereinigten Äthanollösungen werden nach Einrühren von 1 g Celite als Filterhilfe abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum unter Stickstoff bei einer Badternpcratur von 400C abdestiiliert. Es resultieren 45 g einer zähflüssigen, ölhaltigen Phosphatidylcholin-Fraktion, die praktisch kephalinfrei ist und folgende Zusammensetzung aufweist:
ölgehalt 30%
Phosphaüdylcholin-
Gehalt 64%
Beispiel 2
I1 einer wie unter Beispiel la beschrieben aus Sojabohnenrohphosphatid durch Äthanolextraktion hergestellten Oberphase mit einem Substanzgehalt von 53 g, die 27.% Sojaöl enthält, wird mit 280 g Al2O3 4 Stunden in einer Inertgasatmosphäre kräftig gerührt. Nach dem Absitzen des Adsorbens wird die Athanollösung abgetrennt, das Al2O3 2 &khgr; mit je 150 ml Äthanol nachgewaschen und die vereinigten äthanolischen Extrakte, gegebenenfalls unter Zusatz von Celite, klar filtriert Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum unter Stickstoffschutz remitieren 33 g einer rveichplastischcn, gelbgefärbten, kcphaHnfreiers Phosphatidylcholin-Fraktion, die durch Zusatz von Öi oder Partialglyceriden mit über 50% ungesättigten Fettsäuren in eine gießbare Form überführt werden kann und folgende Zusammensetzung aufweist:
Sojaöl 25%
Phosphatidylcholin-
Gehalt 68%
30
35
40
45
Beispiel 3
131 einer 4,l%igen äthanolischen Sojaphosphatidlösung mit einem Olgehalt von 28% — wie sie als Oberphase bei der Atbanolextraktion von ölhaltigem Sojabohnenrohphosphatid bei 25° C entsieht — werden unter N2-SChUtZ auf eine Chromatographie-Säule von 31 mm Durchmesser und 400 mm Höhe aufgegeben, die mit einer Aufschlämmung von 280 g AI2O3 in Äthanol gefüllt ist Nach dem Durchlaufen der Lösung wird das Adsorbens noch mit 350 ml Alkohol nachgewaschen. Die vereinigten Äthanolextrakte werden unter Inertgasschutz im Vakuum bei 400C Eadtemperatur vom Lösungsmittel befreit Es resultieren 35 g (68%) einer völlig kephalinfreien hochgereinigten Phosphatidylcholin-Fraktion mit einem ölgehalt von 29% und einem Gehalt an Phosphatidylcholin von 70%.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Gewinnung fließfähiger 15-30% Öl enthaltender Zubereitungen von gereinigtem Phosphatidylcholin mit hohem Gehalt an essentiellen Fettsäuren, durch
    Extrahieren von handelsüblichen 20 bis 40% Öl enthaltendem Rohphosphatid mit einem Alkohol mit 1-3 C-Atomen,
    unmittelbares Behandeln des erhaltenen ölhaltigen Phosphatidextrakts mit Aluminiumoxyd und
    Entfernen des Alkohols aus dem behandelten Extrakt durch Abdampfen.
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