DE3022136C2 - Verfahren zum Abfüllen von Phospholipide enthaltenden pharmazeutischen Massen in Hartkapseln - Google Patents
Verfahren zum Abfüllen von Phospholipide enthaltenden pharmazeutischen Massen in HartkapselnInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Abfüllen von bei Raumtemperatur hochviskosen,
16—98 Gew.-% eines Phospholipids enthaltenden pharmazeutischen
Massen in Hartkapseln.
Phospholipide, insbesondere Phosphatidytcholin, besitzen
aufgrund ihrer therapeutischen und ernährungsphysiologischen Anwendung besondere Bedeutung.
Nun sind Phospholipide, insbesondere Phosphatidylcholin,
aber plastische Massen, die technisch schwer zu verarbeiten und schlecht zu handhaben sind und deshalb
in dieser Form einen erheblichen Nachteil besitzen. Will man Phospholipide, insbesondere Phosphatidylcholin
dem Körper zum Zwecke der therapeutischen Anwendung zuführen, müssen sie in eine Form gebracht werden,
die eine galenische Zubereitung ermöglicht.
Bei den Arzneimitteln wird die feste Form wie Pulver, Pellets, Tabletten oder Kapseln aufgrund ihrer einfachen,
genau dosierbaren sowie sicheren peroralen Verabreichung bevorzugt. Die Phospholipide lassen sich jedoch,
bedingt durch ihre physikalischen Eigenschaften, wie z. B. schlechtes Fließverhalten oder ölige bzw. klebrige
Konsistenz, schlecht zu festen Arzneiformen verarbeiten. Die Stoffe müssen mit entsprechenden Hilfsstoffen
und Lösungsmittelzusätzen in Form von Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht werden, deren
Anwendung im Hinblick auf Dosierungsgenauigkeit sowie im Hinblick auf ihr Stabilitätsverhalten weniger
geeignet ist als die feste Dosierungsform. Man hat ölhaltige Lösungen von Phosphatidylcholin in Gelatinekapseln
versucht abzufüllen (DE-OS 27 18 797). Es ist aber wünschenswert, Phospholipid-haltige Präparate selbst
in einer festen Dosierungseinheit, z. B. in Kapseln, zu verarbeiten.
Es hat nicht an Versuchen gefehlt, flüssige oder viskose Wirkstoffe in Weichgelatinekapseln zu füllen. Die
Weichgelatinekapsel hat jedoch den Nachteil, daß nur flüssige Füllgüter mit überwiegend lipophilem Charakter
abgefüllt werden können, da durch wäßrige oder alkoholische Lösungen die Kapselwand angelöst wird
bzw. andere negative Veränderungen (z. B. Nachhärten oder Versprödung) erfahren kann. Da das Füllgut flüssig
bleibt, kann es zur Entmischung bzw. zur Sedimentation des Füllgutes in der Weichgelaünekapsel führen sowie
zu Leakerbildungen speziell an den Nähten der Kapsel. Darüber hinaus sind spezifische Anforderungen an die
physikalischen Eigenschaften der Füllgüter, die zur einwandfreien
Abfüllung in Weichgelatinekapseln bestimmt sind, zu stellen, weshalb häufig Verkapselungen
hochdosierter und in ihrer Konsistenz hochviskoser Produkte in Weichgelatinekapseln nicht möglich sind.
Die Herstellung von Weichgelatinekapseln ist weiterhin technisch sehr aufwendig und ist nur auf Spezialmaschinen
möglich. Auch werden für die Kapselherstellung größere Gelatinemengen benötigt als bei Hartkapseln.
Eine bessere Lösung wäre daher die Abfüllung in Hartkapseln. Es hat nicht an Vorschlägen zur Lösung
dieses Problems gefehlt So wurden z. B. pastenförmige oder halbfeste Füllgüter extrudiert und in Kapseln gepreßt
(DE-OS 26 12 472) oder in Form von thixotropen Gelen oder Schmelzen, die sich während des Abfüllvorganges
wie eine Flüssigkeit, aber innerhalb der Kapselhülle wie Feststoffe verhalten, in Kapseln abgefüllt (EP
1822, DE-OS 28 38 387, A. CUlNE et aL, Pharmaz. Industrie
1978, Bd. 40, H. 6, S. 654—657). Um jedoch eine einwandfreie Füllung der Kapsel zu ermöglichen, darf
das Füllgut aber bei der Abfülltemperatur keine zu hohe Viskosität haben, muß eine geeignete Oberflächenspannung
haben und muß abfüllbar sein, ohne Fäden zu ziehen. Auch muß ein Auslaufen der Kapsel nach dem
Schließen zu verhindern sein, ohne daß zusätzliche Arbeitsschritte, wie Versiegeln (Banderolierung) der Kapsei,
notwendig werden. Bei diesen Verfahren ist jedoch der Viskositätsunterschied der flüssigen zur festen Phase
entweder nicht groß genug bzw. der Übergang zu langsam. Bei Schmelzmassen erfolgt darüber hinaus eine
zu hohe Temperaturbelastung der Füllgüter im Vorratsbehälter. Solche Verfahren sind deshalb für die Abfüllung
auf Hochleistungsmaschinen, vor allem wegen Fadenziehens, Temperaturbelastung im Vorratsbehälter
und zu langsamer Verfestigung des Füllgutes in der Kapsel weniger geeignet.
Es wurde auch versucht, Wirkstoffe in Gegenwart eines Lösungsmittels abzufüllen (Brit. Pat. 7 67 073). Das
Lösungsmittel wird dann aus der abgefüllten Kapsel vor dem Verschließen durch Erwärmen verdampft und danach
die Kapsel geschlossen. Der Nachteil dieses Verfahrens ist, daß der untere Kapselte:! während des Verdampfungsvorganges
senkrecht gehalten werden muß und so lange in der Abfüllmaschine oder in einer nachgeschalteten
Anlage verbleiben muß, bis das Lösungsmittel abgezogen ist. Durch das Verdampfen des Lösungsmittels
kann es zur Zersetzung der oft empfindlichen Wirkstoffe kommen. Zusätzlich können die verdampfenden
Lösungsmittel die Kapselwand zerstören. Das gesamte Verfahren ist wegen seiner Kompliziertheit
auf den üblichen Anlagen nicht durchführbar.
Es wurde nun gefunden, daß bei Raumtemperatur hoehviskese, Phospholipid enthaltende Füllgüter in
Hartkapseln, insbesondere Hartgelatinekapseln, abgefüllt werden können, wenn man der hochviskosen Masse
Ethanol in einer solchen Menge zusetzt, daß eine konzentrierte, aber bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter
Temperatur unter Druck, wie er z. B. von Pumpen erzeugt wird, fließfähige Lösung, Emulsion oder
Suspension des Füllgutes erhalten wird, d. h. das Pro-
dukt bei dieser Temperatur zum Transport unter Druck gerade genügend geringe oder wenig geringere Viskosität
hat, und dieses Produkt auf den bekannten Abfüllanlagen mit Zusatzeinrichtung zur FlüssigabfüUung und
mit erwärmbarer Abfülldüse, & h. aus einer von der Öffnung der einen Hartkapselhälfte in üblichem Abstand
entfernt angeordneten Düse geeigneter Öffnung, besonders mit einem Durchmesser von 03—1,5 mm, und
Form unter Erwärmen auf eine Temperatur nahe dem Siedepunkt des Ethanols unter Druck auf das Produkt
vor dem Austritt aus der Düse in die Hartkapsel abfüllt und die Hartkapsel in üblicher Weise mit der anderen
Hartkapselhälfte verschließt
Als Phospholipide kommen natürliche wie synthetische Phospholipide in Frage. Als natürliche Phospholipide
(pflanzlichen oder tierischen Ursprungs) kommen insbesondere Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin,
Phosphatidylinosit, Phosphatidylserin, Sphingomyelin,
Kephalin, Lysolecithin, Phosphatidylglykol, die
z. B. aus der Sojabohne oder Ei gewonnen werden können, und Mischungen dieser Phospholipide in Betracht,
z.B. die im Handel erhältlichen Phosphatidylcholine oder Phosphatidylcholin-Mischungen wie
PhospholiponR100
(98% natürliches Phosphatidylcholin aus Sojabohne)
PhospholiponR100 H
(98% vollhydriertes Phosphatidylcholin aus Sojabohne)
PhospholiponR80
(Phospholipide aus der Sojabohne mit 75% Phosphatidylcholin und J 2% Pbosphatidylethanolamin)
Als synthetische Phosphatide komrr -.n z. B. Ditridecanoylphosphatidylcholin,
Dihexandecanoylphosphatidylcholin, Dioleylphosphatidylcholin oder Dilinoyiphosphatidylcholin,
insbesondere jedoch Dipalmitoylphosphatidylcholin in Frage.
Als weitere physiologisch aktive Substanzen, die den Phospholipiden zugemischi werden können, kommen
z. B. in Frage:
Pflanzenextrakte, wie z. B. Chelidonium, Crataegus, Curcuma, Kastanien, Betula, Beerentrauben- oder
Sennaextrakte;
fett- oder wasserlösliche Vitamine, wie z. B. Vitamin
C, Vitamin A, E, F, B-Komplexe bzw. Bi2;
ätherische Öle, wie z. B. aus Fenchel, Kümmel, Pfefferminz, Eukalyptus;
ätherische Öle, wie z. B. aus Fenchel, Kümmel, Pfefferminz, Eukalyptus;
Purine, wie z. B. Theophyllin, Theobromin oder Coffein;
Alkaloide, wie z. B. Chinidin, Ephedrin, Codein, Atropin, Papaverin, Morphine, Reserpin, Strychnin,
Mutterkornalkaloide, besonders Ergotamin, ErgocrisVm oder Ergocornin, Raubasin;
Gallensäuren, wie z. B. Desoxychlorsäure oder Taurocholsäure;
Saponine, wie z. B. Aescin;
Gallensäuren, wie z. B. Desoxychlorsäure oder Taurocholsäure;
Saponine, wie z. B. Aescin;
Hormone, wie z. B. Methyltestosteron oder Ethinylöstrandiol;
Sulfonamide oder Antibiotika, wie z. B. Penicillin oder Cephalosporine;
Glykoside, wie z. B. Herzglykoside, besonders Digoxin,
Digitoxin oder Strophantin;
nichtsteroidale Antirheumatika, wie z. B. Acetylsalicylsäure oder Indometacin
oder andere pharmazeutisch relevante Stoffe.
nichtsteroidale Antirheumatika, wie z. B. Acetylsalicylsäure oder Indometacin
oder andere pharmazeutisch relevante Stoffe.
Als pharmazeutisch inerte Trägerstoffe kommen die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe in Frage, wie
z. B. Wachse; hydrierte Öle; natürliche, halbsynthetische
oder synthetische Triglyceride und deren Gemische, wie Kakaobutter, sowie übliche Suppositorienmassen, z. B.
auf Triglyceridbasis, wie z. B. Witepsol-Suppositorienmassen
(vgL H. P. FIEDLER, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 1971,
Bd. 9, S. 548—550 und 632—634); Fettalkohole; feste
ίο Kohlenwasserstoffe, wie Vaseline oder Paraffin solidum;
gesättigte Fettsäuren, wie Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure. Stearinsäure; Emulgatoren, wie ethoxylierte
Triglyceride, polyethoxylierte pflanzliche Öle; Fettsäurezuckerester, Silikone, Gelatine, Methylcellulose,
Hydroxypropoxycellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyethylenglykole, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol,
Polyacrylsäure und deren Salze.
Für die Abfüllung eignen sich Produkte, die Ethanol in einer Menge entsprechend 0,5 bis 10%, insbesondere
0,5 bis 5%, der eingesetzten hochviskosen Masse enthalten.
Das Mischungsverhältnis der einzelnen Stoffe zueinander wird so gewählt, daß Füllgüter mit genügend geringer
Viskosität erhalten werden, die aus einem Vorratsbehälter mit üblichen Pumpen gefördert werden
können, wobei die Viskosität im Bereich von 10 000 bis lOOOOOmPa/sec bei emer Temperatur zwischen
20° — 1100C liegt Damit nach dem Abfüll Vorgang nicht
zuviel Ethanol im Produkt verbleibt und eine schnelle Verfestigung des Füllgutes in der Kapsel eintritt, sollte
nur soviel Ethanol dem Füllgut zugesetzt werden, daß
das erhaltene Produkt eine zum Transport genügend geringe oder wenig geringere Viskosität bei der üblichen
Legertemperatur, d. h. bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur hat
Zur Herstellung der gefüllten Kapseln werden die Füllgüter durch Zusatz von Ethanol bei niedrigen Temperaturen
in einem Vorratsbehälter in Form von Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen von genügender
Fließfähigkeit gehalten und in üblichen Kapselabfüllanlagen mit Flüssigabfüllvorrichtung abgefüllt Als Abfüllvorrichtung
geeignet sind z. B. Zanasi- und Höflinger und Karg-Anlagen und insbesondere Systeme, die mit
hohem Druck und mit speziell gesteuerten Ventilen arbeiten, wie z. B. Nordson und Dittberner-Anlagen, wobei
die Massen unter Druck- und Temperatursteuerung über eine Dosiervorrichtung, in der das Füllgut bei einer
kurzen Verweildauer einer höheren Temperatureinwirkung ausgesetzt ist, abgsfüllt werden. Bei dieser Verfahrensweise
tritt überraschenderweise keine Verdüsung des Füllgutes sowie keine Verdampfung des Lösungsmittels
unter Schäumen auf, wie es bei ethanolischen Lösungen von Lecithinen bekannt ist (vgl. z. B. Fette-Seifen-Anstrichmittel
78 (1976) S. 127). Es wird aber soviel Ethanol verdampft, daß sich das Füllgut im Kapseluntertei!
augenblicklich verfestigt. Die Verdampfung des Ethanols ist beeinflußbar, insbesondere durch den
Düsendurchmesser und durch den Druck bei der Abfüllung, d. h. durch die Fließgeschwindigkeit und damit die
Verweilzeit des Produktes zwischen Abfülldüsenaustrittsöffnung und Hartkapseleinlaßöffnung, Vorteilhaft
ist insbesondere hoher Druck, da dadurch offensichtlich eine Vergrößerung der Oberfläche des Flüssigkeitsstrahles während des Abfüllvorganges erfolgt und da-
durch verstärkte Verdunstung des Ethanols und dadurch wiederum bessere und schnellere Verfestigung
des Gutes in der Kapsel erfolgt. Nach der Abfüllung wird durch Aufsetzen des Kapseloberteils die gefüllte
ff -V1
Kapsel unmittelbar, d.h. ohne eine Nachbehandlung, Beispiel 6:
der Kapselabfüllanlage entnommen, ohne daß die Gefahr
eines Auslaufens besteht
Die Kapseln können gegebenenfalls mit einem magensaftresistenten Oberzug versehen werden. Als
Oberzug dienen die üblichen natürlichen oder synthetischen Lacke, wie z. B. Schellac, Celluloseacetatphthalate,
Hydroxymethylceiiulosephthalate oder Acrylharze, wieEudragit(Polyacrylsäuren). Beispiel 7:
Indometacin
Phosphatidylcholin
WitepsolW35
Sojaöl
Ethanol
10
Phosphatidylcholin
WitepsolW35
Sojaöl
Ethanol
73 g
17 g
10 g
4g
Phosphatidylcholin
WitepsolW35
Sojaöl
Ethanol
73 g
17g
10g
2g
Phosphatidylcholin
Cetylstearylalkohol
Polyethylenglykol 400
Cetaceum
Ethanol
Cetylstearylalkohol
Polyethylenglykol 400
Cetaceum
Ethanol
Phosphatidylcholin
Polyethylenglykol 400
Polyethylenglykol 10 000
Ethanol
Polyethylenglykol 400
Polyethylenglykol 10 000
Ethanol
73 g
13 g
10g
4g
3g
73 g 21,6 g
5,4 g
3g
15 Acety !salicylsäure
Phosphatidylcholin
WitepsoIW35
Sojaöl
Ethanol
werden in einem Vorratsbehälter gemischt und unter Rühren auf ca. 40° C erwärmt Die Lösung wird auf einer
Kapselabfüllanlage des Typs Zanasi AZ 20 L durch die Dosiervorrichtung, die auf 800C erwärmt wird, in die
Kapsel gefüllt mit einer Laufgeschwindigkeit von 12 000 Kapseln je Stunde. Die Mischung verfestigt sich sofort
in der Kapsel. Die Kapsel kann geschlossen und der Anlage entnommen werden. Die Zerfallzeit der Kapseln
wurde analog der Vorschrift »Zerfallzeit von Tabletten«
nach Ph. Eur. III, getestet und lag unter 5 Minuten.
Wie Beispiel 1. Die Abfüllung wird hier jedoch auf einer Kapselabfüllanlage des Typs Höflinger u. Karg
GKF 330 L vorgenommen.
7-^-Hydroxyethyltheophyllin
Phosphatidylcholin
WitepsolW35
Sojaöl
Phosphatidylcholin
WitepsolW35
Sojaöl
DL-ar-Tocophenol
Ethanol
Ethanol
25
Extrakt Hippocastani
Hesperidinmethylchalcon
Phosphatidylcholin
WitepsolW35
Sojaöl
Ethanol
Hesperidinmethylchalcon
Phosphatidylcholin
WitepsolW35
Sojaöl
Ethanol
Phosphatidylchofin
Ethanol
Ethanol
Ausführung wie in Beispiel 1, jedoch auf einer Kapselabfüllanlage des Typs Höflinger u. Karg GKF 330 mit
einem Aufsatz zur Flüssigabfüllung mit einem Druckluft-gesteuerten Magnetventil bei einem Abfülldruck
von ca. 75 bar. Die Abfülleistung beträgt hier 20 000
Kapseln in der Stunde.
Analog den Beispielen 1 bis 3 werden folgende Mischungen abgefüllt: so
Phosphatidylcholin
WitepsolW35
Sojaöl Cholesterin
Ethanol
60
65 Hg 63 g
2g
40 g
40 g
13g
7g
5g
10 g
60 g
15 g
14 g
Ig
2g
54g
13 g 20 g
7g 6g 3g
100 g 6g
73 g 16g 10g
Ig 3 a
Claims (3)
1. Verfahren zum Abfüllen von 10 bis 98 Gew.-°/o eines Phospholipids enthaltenden pharmazeutischen
Massen in Hartkapseln, dadurch gekennzeichnet,
daß der bei Raumtemperatur hochviskosen Masse Ethylalkohol in einer solchen Menge
zugesetzt wird, daß das erhaltene Produkt eine bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur
zum Transport durch Pumpen gerade genügend geringe oder wenig geringere Viskosität hat, und
dieses Produkt aus einer von der Öffnung der Hartkapsel in üblichem Abstand entfernt angeordneten
Düse unter Erwärmen auf eine Temperatur nahe dem Siedepunkt des Ethylalkohols unter Druck auf
das Produkt vor dem Austritt aus der Düse in die Hartkapseln abgefüllt und die Hartkapsel in üblicher
Weise mit der anderen Hartkapselhälfte verschlossen wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß das Ethanol in einer Menge entsprechend
0,5 bis 10% des Gewichts der eingesetzten hochviskosen Masse zugesetzt wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Hartkapseln Hartgelatinekapseln
verwendet werden.
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