JP7129977B2 - カプセルシェル応力を軽減してひび割れや損傷の可能性を減少させる方法 - Google Patents

Description

本開示は、カプセルシェルを処理して、カプセルシェル内の応力を軽減し、保管または取扱い中に前記シェルへのひび割れまたは損傷の可能性を低減する方法に関する。

カプセルは、通常１種以上の医薬品または他の物質を含有する充填材料で充填されたシェルからなる周知の剤形である。そのようなカプセルは、軟質または硬質のカプセルシェルを有し得る。

硬カプセルシェルはしばしばディップ成形法を用いて製造される。この方法では、カプセルは、ディップ成形ピンを、場合により１種以上のゲル化剤および共ゲル化剤を含有するポリマーの溶液に浸すことによって製造される。成形ピンは、キャップおよび対応するカプセル本体を成形するように設計されている。キャップおよびカプセル本体は、２つの部分の間に入れ子式の嵌合をもたらすように成形される。次いで、成形ピンを取り外し、ひっくり返し、乾燥させて表面上にフィルムを形成させる。次いで、乾燥したカプセルフィルムを型から取り出して所望の長さに切断する。入れ子式嵌合キャップは、充填されたカプセル本体と組み合わされ、しばしば液体バンディング溶液がキャップとカプセルの本体を一緒に結合するために適用される。バンディング溶液が乾燥した後に、カプセルは包装される。この種のカプセルおよび方法の一例は、欧州特許第５，９４８，９４８号に記載されている。

米国特許第８，１８１，４２５号明細書は、カプセル内のギャップに密封液を均一に塗布し、カプセルの周囲に低圧の領域を設けて余分なシーリング液を除去することによって、入れ子式結合されたハードシェルカプセルをシールする装置を開示している。カプセルを密封するために、カプセルを加熱して密封液を硬化させる。

液体カプセル化マイクロスプレーシーリングもまた、ハードシェルカプセルを製造するために使用される。この方法では、水／エタノールのマイクロスプレーがカプセルのキャップおよび本体部分に浸透してカプセルの封止領域内の融点を下げ、カプセルを空気中で加熱して本体およびキャップ部分の溶融および融合を完了させる。

液体充填ハードカプセル（ＬＦＨＣ）の人気が高まるにつれて、カプセルシェルのひび割れの問題に取り組む必要が生じている。カプセルの破損を起こす可能性がある吸湿性充填材料でカプセルを充填するとき、これは特に問題となり得る。粉末で充填されたカプセルの破損は厄介であり得るが、ＬＦＨＣの場合、カプセルが１つ破損するとパッケージ全体に悪影響を及ぼすので、ＬＦＨＣの破損は容認できない。

バンディング後にバンド部がトレイ上で乾燥している間、カプセルは時々自発的に壊れる。破損は通常、カプセルのキャップでのみ発生する。この問題は、カプセルを製造する時に使用される浸漬プロセスに関連しているものであるが、これによりカプセルの肩領域が最も薄くなり、したがってカプセルの最も弱い領域となる部分を作る可能性がある。さらに、キャップの肩領域は、キャップをカプセル本体に接合するために使用されるロックリング機構と一致し、ここで、カプセル本体とキャップとの間の緊密な締まりばめが、閉じた後にカプセルが飛び出すのを防ぐために使用される。ロックリングにおけるこの締まりばめは、キャップの肩領域にさらなる応力を生じさせる。

かなりの数のカプセルはまったく破損しない。これは、カプセル属性が定義及び制御された場合に吸湿性充填材料を使用した許容可能なカプセルを提供できる、カプセル属性が存在することを示すので重要である。以前の研究で、製造中の室内湿度の差がカプセルのひび割れ率に影響を与えることが判明している。カプセルシェル内の水がシェルから充填物へ移動することによって吸湿性充填材料にさらされると、ひび割れを引き起こす可能性があるので、これは吸湿性材料で充填されたカプセルに関係することになる。

「応力ライザー」の存在も文書化されている。「応力ライザー」は、応力が集中するカプセルシェルの点または領域である。製造工程が完了した後にカプセルシェル内に応力ライザーが存在すると、カプセルシェルにひび割れが入る可能性が高まる。集中した応力が材料の理論的凝集力を超えると、ひび割れが発生する（材料の実際のしきい値、または「破壊強度」は、応力ライザーのために常に理論値よりも低くなる）。応力ライザー点は、遷移ゾーンの鋭角、予め形成された穴もしくはひび割れ、または２つの異なる材料間の界面、または異なる微細構造を有する２つの材料管の界面の形を取ることができる。

２０１０年１月のＴａｂｌｅｔ ａｎｄ ＣａｐｓｕｌｅｓのＦｕｌｐｅｒらによる「Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｓｔｒｅｓｓ ｏｎ ｔｈｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｒａｃｋｓ ｉｎ ｔｗｏ－ｐｉｅｃｅ ｃａｐｓｕｌｅｓ」，また、２００９年９月のＴａｂｌｅｔ ａｎｄ ＣａｐｓｕｌｅｓのＦｕｌｐｅｒらによる「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｐｓｕｌｅ ｃｒａｃｋｉｎｇ ｗｉｔｈ ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃ ｆｉｌｌｓ： Ａｎ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｖｉｅｗ」に記載されているように、ひび割れの問題を解決するために、３つの異なる可能な解決策が以前に研究されている。これらの解決策のそれぞれはいくつかの利点を提供し、ひび割れ形成の原因に関しての理解を助けた。

まず、肩領域のシェルの厚さを拡大することが可能である。しかしながら、厚さが観察されるひび割れの量に影響を及ぼさなくなる時点がある。第二に、製造工程中の相対湿度を下げると、シェルの厚さ方向の水分含有率勾配が低くなり、ひび割れの発生率も低くなる。しかしながら、相対湿度を下げると、カプセルシェルがよりもろくなり、衝撃力のためにカプセルがより壊れやすくなる傾向がある。最後に、ロックリングの形状を変更することにより、ロックリングの領域内の「応力ライザー」の数およびその影響を減らすことができる。しかしながら、ロックリングの設計を変更することは、キャップと本体との相互固定度に悪影響を及ぼす可能性がある。

軟質弾性カプセルの場合でも、充填工程の後にカプセルを乾燥する際にカプセルシェル内に応力ライザーが存在する可能性があるので、軟質弾性カプセルの製造中にもひび割れの問題が存在する。軟質弾性カプセルは、カプセルシェル内の誘導応力を防止または低減するためにカプセルシェルの溶融温度またはガラス転移温度を下げるための可塑剤を含めることが多い。しかしながら、そのような可塑剤は、カプセルを柔らかすぎるものにし、および／または許容できない程度まで熱に対する抵抗を低くし、それによってカプセルの性能に悪影響を及ぼす可能性がある。さらに、可塑剤はカプセルの安定性に悪影響を及ぼす可能性がある。結果として、これらの理由のためにカプセルシェルから可塑剤を減少または排除することが望まれている。しかしながら、可塑剤の含有量が少なすぎると、カプセルシェルを脆くしたり高応力の領域で破損する原因となり得る。

したがって、カプセルシェルの処理および／または製造するためのシステムおよび方法は、カプセルシェル内のひび割れ形成を低減し、及び／またはカプセルシェル内により少ない量の可塑剤の使用を可能にすることが必要とされる。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１） 米国特許第５，２００，１９１号明細書
（特許文献２） 米国特許出願公開第２００４／００７１８０８号明細書
（特許文献３） 米国特許第８，７９０，６９２号明細書
（特許文献４） 米国特許第４，７２０，９２４号明細書
（特許文献５） 米国特許出願公開第２０１５／０３４２８９２号明細書
（特許文献６） 米国特許第６，２２８，３９４号明細書
（特許文献７） 米国特許第６，９６７，０２６号明細書
（特許文献８） 米国特許出願公開第２０１４／００９３６０６号明細書
（特許文献９） 中国特許出願公開第１０２２８３７７９号明細書
（特許文献１０） 中国特許出願公開第１０４９９１５９１号明細書
（特許文献１１） 中国特許出願公開第１０５９８７５８７号明細書
（特許文献１２） 日本特許出願公開第２０１２－６８６１号明細書
（特許文献１３） 中国特許第１０３３１５９７６号明細書
（特許文献１４） 日本特許第５３５５２１５号明細書
（特許文献１５） 国際特許公開公報第２０１８／１０７０１９号明細書

第１の実施形態では、軟または硬カプセルシェルを処理する方法に関するものである。この方法は、前記軟または硬カプセルシェルの少なくも１部分を加熱する工程であって、前記カプセルシェル内の内部応力を減少させるのに十分な時間の間、前記カプセルシェルのガラス転移温度より高い温度であるが前記カプセルシェルの溶融温度より低い温度に加熱するものである。

前記実施形態において、前記カプセルシェルの前記部分は前記カプセルシェルの溶融温度より２～１０℃、２～７℃、または２～１０℃低い温度に加熱されるものである。

前記実施形態の各々において、前記カプセルシェルは硬カプセルシェルである。この実施形態において前記カプセルシェルの前記部分は、キャップ部分、または前記キャップ部分が前記カプセルシェルの本体部分と重なる部分、あるいはカプセルシェル全体である。

前記硬カプセルシェルの実施形態の各々において、前記加熱工程は、前記キャップ部分と前記本体部分とを互いに嵌合することによって前記硬カプセルシェルを閉じる直前、または前記硬カプセルシェルが前記キャップ部分と前記本体部分とを互いに嵌合することによって閉じられた後に行われるものである。

別の実施形態において、前記カプセルシェルは、軟質弾性カプセルシェルである。この実施形態において、前記加熱工程は、前記軟質弾性カプセルシェルの乾燥工程と同時、または前記軟質弾性カプセルシェルの乾燥工程の完了時に行われるものである。前記軟カプセルシェルの各実施形態において前記軟質弾性カプセルシェルの前記部分は、カプセルシェル全体である。

前記実施形態の各々において、前記時間は、２秒から２４時間、１２時間から２４時間、２秒から１時間、１時間から１２時間、１時間から２時間である。

図１は、乾燥および加熱工程中のカプセル内のポリマー鎖の概略図である。 図２は、本開示の第１の実施形態によるツーピースハードカプセルを製造および処理するための方法の工程を示す流れ図である。 図３は、本開示の第２の実施形態による、弾性フォーム充填カプセルを製造および処理する方法の工程を示すフローチャートである。 図４は、製造工程中のグリセリン可塑化ゼラチンの溶融温度を相対湿度の関数として示すグラフである。 図５は、製造工程中のグリセリン可塑化ゼラチンのガラス転移温度を相対湿度の関数として示すグラフである。 図６は、対照実施形態と比較した、本開示の実施形態に従って処理されたカプセルの製造中の平衡相対湿度の関数としての硬度および衝撃強度を示すグラフである。 図７は、対照実施形態と比較した、本開示の実施形態に従って処理されたカプセルの衝撃強度および硬度を示すグラフである。

例示の目的のために、本発明の原理が、様々な一例の実施形態を参照することによって記載されている。発明の特定の実施形態が具体的にここに記載されているが、当業者は、同じ原理を、他のシステムおよび方法に等しく適用することが可能であり、他のシステムおよび方法において利用することができることを容易に理解するであろう。本発明の開示される実施形態を詳細に説明する前に、本発明は、その用途が図示される任意の特定の実施形態の詳細に限定されないことを理解されたい。加えて、本明細書で使用される専門用語は、説明する目的であり、限定するためのものではない。さらに、特定の方法が、特定の順番で本明細書に提示される工程を参照して記載されているが、多くの例において、これらの工程は、当業者によって理解され得るような任意の順序で実施することができ、故にこの新規の方法は、本明細書に開示される工程の特定の構成に限定されるものではない。

本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される際、単数形「１つの（ａ）」、１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈がそうでないことをはっきりと指示しない限り、複数の指示語も含むことに留意されたい。さらに、用語「１つの（ａ）（または（ａｎ）」、「１若しくはそれ以上の」および「少なくとも１つの」は、相互に入れ替え可能に使用することができる。用語「有する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」および「～構築される」もまた相互に入れ替え可能に使用することができる。

そうでないことが指摘されなければ、材料の分量、例えば明細書および特許請求の範囲において使用される分子量、パーセンテージ、比率、反応条件、温度などの特性を表す全ての数字は、用語「約」があるかどうかに関わらず、全ての例において用語「約」によって修飾されるように理解すべきである。したがって反対のことが指示されない限り、明細書および特許請求の範囲に記載される数値的パラメータは、本開示によって達成しようと試みる所望の特性に応じて変化し得る近似値である。少なくとも、および特許請求の範囲の範囲に対する等価物の教義の適用を制限しようとするのではなく、各々の数値的パラメータは、報告された有効数字に照らして、および通常の丸め技法を適用することによって解釈されるべきである。本開示の広範な範囲を説明する数値的範囲およびパラメータは近似値であるにもかかわらず、特有の例において述べられる数値は、可能な限り正確に報告されている。しかしながら任意の数値は本来、そのそれぞれのテスト測定において見られる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を含んでいる。

本明細書に開示される各々の成分、合成物、置換基またはパラメータは、単独で、または本明細書に開示される各々および全ての他の成分、合成物、置換基またはパラメータの１若しくはそれ以上と組み合わせて使用するように開示されるものと解釈されるべきであることを理解されたい。

本明細書に開示される各々の成分、合成物、置換基またはパラメータに関する各々の量／値あるいは量／値の範囲は、本明細書に開示される任意の他の各々の成分（複数可）、合成物（複数可）、置換基（複数可）またはパラメータ（複数可）に関して開示される各々の量／値あるいは量／値の範囲と組み合わせて開示されるようにも解釈されるべきであること、ならびに、本明細書に開示される２つ以上の成分（複数可）、合成物（複数可）、置換基（複数可）またはパラメータ（複数可）に関する量／値あるいは量／値の範囲の任意の組み合わせは、この記述の目的のために互いと組み合わせて開示されることも理解されたい。

本明細書に開示される各々の範囲の各下限は、同一の成分、合成物、置換基またはパラメータに関して本明細書に開示される各々の範囲の各上限と組み合わせて開示されるように解釈されるべきであることをさらに理解されたい。よって、２つの範囲の開示は、各々の範囲の各下限と、各々の範囲の各上限を組み合わせることによって導き出された４つの範囲の開示として解釈すべきである。３つの範囲の開示は、各々の範囲の各下限と、各々の範囲の各上限を組み合わせることによって導き出された９つの範囲の開示として解釈すべきである。さらに記載または一例に開示される成分、合成物、置換基またはパラメータの特有の量／値は、特定の範囲の下限または上限のいずれかの開示として解釈すべきであり、よって本出願の他の場所に開示される同一の成分、合成物、置換基またはパラメータに関する範囲の任意の他の下限または上限、あるいはその特有の量／値と組み合わせることで、その成分、合成物、置換基またはパラメータに関する特定の範囲を形成することができる。

一実施形態では、本開示は、シェルのひび割れを低減または防止するためにカプセルシェル内の応力を軽減する方法に関するものである。理論に縛られることなく、カプセルシェル内に位置する可撓性ポリマー鎖はシェル形成プロセス中にいくらかの分子運動性を失い、それによってポリマー鎖をより脆いより硬い構造に固定し、それによってカプセルがひび割れする傾向が高まると考えられている。本開示の熱処理方法は、ポリマー鎖がより少ない脆さ状態に緩和させ、これが冷却時に保持されることを可能にし、それによってカプセルシェルの脆さおよび内部応力が減少すると仮定される。これは処理されたカプセルのひび割れを減少または防止すると信じられている。この方法は、通常ではひび割れする傾向がより大きくなる吸湿性充填材料で充填されたカプセルに特に有用である。

カプセル、キャップ部分および／またはカプセル本体の製作または製造中に、カプセルシェルの早期の破損につながる可能性がある応力ライザーがカプセルシェル内に生じる可能性がある。カプセルの製造に使用されるゼラチンのような材料は、乾燥工程中に硬化しそして収縮する。ポリマー鎖は、シェルが特定の乾燥度に達した後は容易に再配置することができないため、応力を持つようになる。軟質弾性カプセルは、典型的には、カプセルシェルの溶融温度またはガラス転移温度を低下させて前述の誘発された応力状況を防止または低減するための可塑剤を含む。しかしながら、そのような可塑剤はカプセルの性能、またはカプセルの安定性に悪影響を及ぼす可能性があり、したがってカプセルシェルからの可塑剤の減少または排除が望ましい。

「ツーピースカプセル」および「ハードシェルカプセル」という用語は互換的に使用され、両方ともツーピースシステムを使用して製造されるカプセルを指し、ここで２つのピースは典型的には充填材料が挿入された後に干渉嵌合を使用して互いに嵌合するものである。ハードシェルカプセルは、通常、ゼラチンまたはポリマーに対する可塑剤の比率が０～０．２５である。

本システムおよび方法は、ハードシェルカプセル及び軟質弾性カプセルの両方の乾燥に適用可能である。「軟質弾性カプセル」という用語は、ゼラチン含有のソフトカプセル、ならびにゼラチンを含まない他の種類のソフトカプセルを指すことがある。下記の方法で熱処理する特定のカプセル配合物の融点およびガラス転移温度を決定するために、ゼラチンを含まないカプセルについても同様の試験を用いることができる。本明細書全体で使用される「ソフトカプセル」、「ソフトゲルカプセル」、および「ソフト弾性カプセル」は、グリセリンなどの明示的な可塑剤、または水などの本質的なの可塑剤と組み合わせたゼラチンまたは他のポリマーを含むカプセルを指す。

カプセルの「硬さ」または「柔らかさ」は、ゼラチンまたは他のポリマーに対する可塑剤の比率によって決定される。ハードカプセルはより低い比率で、典型的には０～０．２５を有し、ソフトカプセルはより高い比率を有し、典型的には０．２５～約０．７の範囲である。

この方法は、カプセルシェルの製造および／または乾燥中に引き起こされる応力を軽減するために熱を利用する。熱の適用、および選択的に制御乾燥の使用は、応力ライザーを減少させ、それによってカプセルシェルの破損の傾向を減少させるシェルの分子配列を可能にする。

本開示の第２の適用では、ツーピースカプセルシェルシステムのキャップ部分およびカプセル本体は、カプセル本体をカプセルのキャップ内に入れ子式にすることによって互いに接合される。キャップおよび／または本体は、組み立てられた後にキャップ部分とカプセル本体とを一緒に保持するための締まりばめまたはロック機構を提供するために、内部または内部表面上に形成された構造を含む。例えば、くぼみをキャップおよび本体に成形することにより、ロック機構が作られる。残念なことに、このロック機構または他の「嵌合干渉」は、カプセルシェル、特にカプセルのキャップ部分のより薄い部分に応力を加える可能性があり、その結果、応力ライザーが形成される（２０１０年１月のＴａｂｌｅｔ ａｎｄ ＣａｐｓｕｌｅｓのＦｕｌｐｅｒらによる「Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｓｔｒｅｓｓ ｏｎ ｔｈｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｒａｃｋｓ ｉｎ ｔｗｏ－ｐｉｅｃｅ ｃａｐｓｕｌｅｓ"」）。カプセルシェルの応力領域への熱の適用は、カプセルシェルのこれらの領域への応力緩和を提供することができ、それによってカプセルシェルが割れる傾向を減少させる。

ある種の材料は、カプセルにひび割れを生じさせる可能性がある水分移動の動態として、カプセル内に応力ライザーを生じさせることが知られている。 （２００９年９月のＴａｂｌｅｔ ａｎｄ Ｃａｐｓｕｌｅｓに記載のＦｕｌｐｅｒらによる「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｐｓｕｌｅ ｃｒａｃｋｉｎｇ ｗｉｔｈ ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃ ｆｉｌｌｓ： Ａｎ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｖｉｅｗ」）。熱の適用は、水の移動の結果として生じる応力条件を緩和するために使用することができ、それによってそのようなカプセルシェルが割れる傾向を減少させる。

本開示のシステムおよび方法は、自発的ひび割れまたは機械的衝撃力によるひび割れのいずれかによって容認できないほどにひび割れを形成するカプセルの数を著しく減少させる。本開示の方法は、通常カプセル製造および充填プロセスの完了の後に、カプセルシェルをガラス転移温度より高い温度、好ましくはカプセルシェル材料の溶融温度に近い温度まで加熱することによってカプセルシェル内の内部応力を正常化／焼き戻す／減少させるために熱を使用する。本発明の方法は、軟弾性カプセルにおいてカプセルシェル中の可塑剤の減少または排除を可能にするというさらなる利点を提供する。

カプセルを製造し充填する任意の適切な従来の方法を本方法と併せて使用することができる。本方法の１つの用途では、カプセルは最初に製造され、乾燥され、充填され、そして必要に応じて従来の方法に従って組み立てられる。カプセル形成中または形成後に熱を加えて、カプセルシェルをより少ない脆さの構造に再配列させ、それによってカプセルシェル内の応力ライザーを低減または排除する。

図１は、カプセルに熱を加えることによる想定される効果を概略的に示す。カプセルシェルを製造するために使用されるフィルムが湿っている場合、成形工程の間は、典型的にはポリマー鎖は柔軟である（１００）。フィルムが乾燥するにつれて、ポリマー鎖は柔軟性を失い、そして脆く、ひび割れを起こし易い剛性構造に固定する（１０２）。乾燥したカプセルシェル材料に十分な熱を加えると、分子運動が可能になり、ポリマー鎖は緩和されてより脆くない状態になり、次の冷却工程においてもその状態を保持する（１０４）。

本方法では、ある量の熱が、カプセルシェル材料の溶融温度に近づくようにカプセルシェルの少なくとも一部を加熱するために適用される。

図２は、本開示の熱処理工程を含むハードシェルカプセルの製造のための第一の実施形態を描くフローチャートである。図２の方法の第１の工程では、ハードシェルカプセルのキャップ部分および本体部分が工程２１０で成形される。キャップ部分および本体部分は任意の適切な従来の方法によって形成することができる。好ましくは、キャップおよび本体部分はピン浸漬法を用いて作られる。例示的なピン浸漬方法は、以下の工程を含む。まず、熱ゲル化溶液を調製する。次いで、カプセル本体ピンおよびカプセルキャップピンを熱ゲル化溶液に浸して型として作用させる。溶液は浸されたピンに付着し、ピンは溶液から取り出され、ピンの表面上に残っている溶液は工程２１２で乾燥される。カプセルキャップおよび本体部分は、把持されて、ピンから引き抜かれる。

カプセルキャップおよび本体部分が形成されてピンから取り外された後、工程２１４でハードシェルカプセルが充填され、工程２１６で、カプセルのキャップおよび本体部分を嵌合することによって、好ましくは、締まりばめまたはロック機構を使って、カプセルのキャップおよび本体部分が閉じられるかまたはロックされる。適切なロック機構は当該技術分野において既知であり、例えば、カプセルキャップおよび本体部分に成形されるロックリングおよび／またはカプセルのキャップ部分と本体部分との間の界面または継ぎ目にバンディング溶液を塗布して２つの部分を互いに結合する方法を含む。多くの実施形態では、キャップ部分と本体部分は入れ子式部分として互いに嵌合する。すなわち、本体部分はキャップ部分内で一定距離スライドする。上記のように、乾燥工程２１２および閉鎖工程またはロック工程２１６は、応力ライザー、またはひび割れが生じやすいカプセルシェル内の応力集中を発生をもたらす。

工程２１６でカプセルシェルを組み立てる直前、またはカプセルシェルを組み立てた後、工程２１８でカプセルシェルの少なくとも一部に熱処理を施す。熱処理工程２１８は、カプセルを閉じるまたはロックする直前に行って、閉める間の臨界応力緩和温度に近い温度にカプセルが置かれることによってカプセルを閉じる間に効果が生じるようにしてもよい。あるいは、カプセルを閉じた後に熱処理工程２１８を適用してもよい。好ましくは、熱処理はカプセル全体に適用されるが、キャップ部分のみ、または入れ子式組み立てでキャップ部分と本体部分の両方が重なり合っている部分等のハードカプセルシェル内で応力が増大する特定の場所のみにも適用され得るが、これは、例えば締まりばめを用いたカプセルシェルの組み立ての結果として応力を受けるカプセルシェルの一部であるからである。

図３は、本開示の熱処理を含む軟質弾性カプセルシェルの製造および充填方法を示すフローチャートである。図３の方法の最初の工程３２０は弾性シェルカプセルのキャスティングであり、これは任意の適切な従来の方法を使用して行うことができる。次いで、弾性カプセルは、工程３２２において所望の材料で形成および／または充填される。一旦充填／形成されると、弾性カプセルシェルは工程３２４で乾燥される。典型的には、応力上昇剤は乾燥工程３２４の間に導入される。

一実施形態では、乾燥工程３２４および／またはカプセル製造プロセスは、カプセルシェル材料をカプセル材料のガラス転移温度を超えて加熱しない。この実施形態では、熱処理工程は、乾燥工程３２４および／またはカプセル製造工程中に生成された応力を軽減するのに有用である。

別の実施形態では、乾燥工程３２４はカプセル材料のガラス転移温度を超える温度では終了せず、また本発明の加熱工程は乾燥工程中に生成された応力を軽減するのに有用である。

さらに別の実施形態では、カプセル乾燥後の保管および／または取扱いのためにカプセル材料中の応力を軽減する必要がある、任意の方法によって製造された弾性カプセルシェルに熱処理工程を使用することができる。

熱処理工程３２６は、乾燥工程３２４の間、乾燥が完了した後、またはその組み合わせのいずれかで実行することができる。この方法では、工程３２６で弾性カプセルシェルを加熱して応力ライザーを低減または排除する。熱処理は、カプセルシェル全体に施すのが好ましいが、カプセルシェルの１つ以上の場所、特に応力の増大が予想される１つ以上の場所に施すこともできる。

ハードシェルカプセルまたはソフトカプセルのいずれについても、カプセルシェルの熱処理部分の上昇させる温度は、応力緩和が生じる温度になるように選択されるべきである。この温度は、カプセルシェル材料のガラス転移温度より高く、カプセルシェル材料の溶融温度より低い。好ましくは、温度は、カプセルシェルを形成するのに使用される材料の溶融温度に近いが、それより低く、典型的にはカプセルシェルを形成するのに使用される材料の溶融温度より少なくとも２℃低い温度にしてカプセルシェル材料が融けないようにする。例えば、カプセルシェルの熱処理部分の温度は、カプセルシェルを形成するのに使用される材料の溶融温度より２～１０℃低い温度、または溶融温度より２～７℃低い温度、または溶融温度より２～５℃低い温度、あるいは、溶融温度より３～８℃低い、または溶融温度より３～６℃低い、または最も好ましくはカプセルシェルを形成するのに使用される溶融温度より２～３℃低い温度である。

処理される材料が非常に高い溶融温度を有するかまたは溶融温度を有さない場合、そのような材料は、本発明の方法を実施するためにそのガラス転移温度を超える温度に加熱される必要がある。

ほとんどの材料では、処理温度は２２℃から１２０℃の範囲内になる。ＯＳＨＡが定義した温度安全限度の範囲内で操作することが望ましいし、それ故にいくつかの場合において、断熱または他の安全機能を有する特別な装置が熱処理工程を実行するために必要とされる。

図４は、ゼラチンに対する可塑剤の様々な異なる比率を有するグリセリン可塑化ゼラチンの溶融温度を示すグラフである。図５は、ゼラチンに対する可塑剤の様々な異なる比率を有するグリセリン可塑化ゼラチンのガラス転移温度を示すグラフである。これらのグラフは、カプセルシェルを熱処理するための適切な温度を決定するために使用される。異なるポリマー、または異なる可塑剤および溶融特性を有する材料についての同様のグラフは、既知の方法によって作成することができる。溶融温度に関する好ましい温度範囲は上で論じられているが、ガラス転移温度と溶融温度との間の任意の温度が使用可能である。

カプセルシェルの昇温状態は、カプセルシェル内の内部応力を減少させるのに十分な時間の間、維持される。処理に必要な時間は、選択された温度、カプセルシェル材料、機器の種類、そして加熱技術の種類によって異なる。溶融温度に近い温度では、熱処理に必要な時間は短くなり、ガラス転移温度に近い温度では、熱処理に必要な時間は長くなる。回転式乾燥機のような大型の装置を使用する場合は、より長い処理時間が必要になる。カプセルシェル材料を加熱するために赤外線加熱またはマイクロ波を使用することもできる。

概して、熱処理は、選択されたパラメータに応じて、通常、数秒間から２４時間まで続く。当業者は、熱処理されたカプセルに対して硬度試験および／または衝撃試験を実施してそれらが許容可能な特性を有するかどうかを決定することによって必要な時間を決定することができる。したがって、加熱時間は２秒から２４時間または１０秒から１８時間であり得る。加熱時間は２秒から１時間または１時間から１２時間でもあり得る。ソフトカプセルで使用される好ましい実施形態において、熱処理はコンベヤーを使用して１～２時間適用される。回転式乾燥機のようなより大型の保持装置が使用される場合、熱処理は１２～２４時間続くことがある。ハードシェルカプセルについては、処理時間を短縮するように温度を選択するのが好ましい。このように融点に近いより高い温度を選択できる場合は、熱処理はほんの数秒で適用することができる。

熱処理中の相対湿度は好ましくは６０％未満に保たれ、且つ完成品が保管されるであろう相対湿度以下であるべきである。

本発明の熱処理方法の他の利点は、典型的にはカプセルシェル内に応力を誘起する加速乾燥プロセスを使用して弾性カプセルシェル材料をより迅速に乾燥させることが可能になることである。 本発明の熱処理方法は、加速乾燥工程の後にそのようなカプセルに適用して、加速乾燥によって生じるカプセルシェル内の応力を軽減することができる。結果として、本方法の熱処理工程を使用する場合、乾燥時間は著しく短縮できる。

本発明の熱処理方法の別の利点は、カプセル製造中に誘発される応力が熱処理工程によって軽減され得るので、カプセルシェルにより少量の可塑剤を使用することが可能になる。可塑剤の使用による欠点のいくつかは、カプセルシェルに必要な可塑剤の量を減らすことによって減少、または避けることができるので、有益である。

以下の実施例は例示的であり、本開示を限定するものではない。当分野で通常遭遇し、そして当業者に明らかである、様々な条件およびパラメーターの他の適切な変形および適合は、本開示の範囲内である。以下の実施例は、いくつかの好ましい実施形態における本開示の実施を例示する。

（熱処理されたカプセルの衝撃と硬度）
ソフトカプセルの硬度と衝撃反応に及ぼす熱処理の影響を調べた。対照実験のために、親油性充填材料を含有するカプセルを、周囲条件でナプキンを上に置いた計量ボートに置いて、乾燥させた。親水性材料を使用しても同様の結果が得られると予想される。

実験用カプセルは、乾燥中に行われる熱処理を伴う加速乾燥を受けた。この方法では、約１４時間かけて温度を約３０℃から約４８℃に上昇させ、その後温度を２５℃に下げた。実験を通して相対湿度も高レベルに維持され、温度が上昇するにつれて７９％ＲＨから２％ＲＨの範囲であった。

試料の硬度は、ＡＳＴＭ Ｄ２２４０に準拠したＢａｒｅｉｓｓ Ｄｉｇｉｔｅｓｔ Ｇｅｌｏｍａｔを用いて０．０１ｍｍ／秒の速度で２０秒間測定した。衝撃反応は、異なる高さからカプセルが破壊するまで２３７．６ｇの重りをカプセルに落下させることによって測定した。耐塩性湿度試験を実施して、広範囲の平衡相対湿度にわたる衝撃および硬度の結果を比較した。

図７は、１０％～５０％の範囲の平衡相対湿度（ＥＲＨ）に対する硬度および衝撃試験の結果のグラフである。すべてのＥＲＨにおいて、熱処理カプセルの衝撃結果は、対照カプセルの結果よりも高かった。さらに重要なことには、図８に示すように、衝撃の結果が対照カプセルよりも熱処理カプセルの方がはるかに高い７Ｎと１０Ｎの間が最適硬度がある。 これは、ほとんどのカプセルで許容できる程度に乾燥していると見なされる硬度の範囲である。

本発明の多くの特徴および利点が、本発明の構造および機能の詳細と共に上記の説明に記載したが、本開示は例示的なものに過ぎず、特に添付の特許請求の範囲に記載されている用語の広い一般的な意味によって示される全範囲まで、本発明の原理内において構成部分の形状、サイズおよび配置に関連して、詳細に変更を加えることができることを理解されたい。

Claims (16)

1. 硬質カプセルシェルを処理する方法であって、
   前記硬質カプセルシェルの１部分を加熱する工程であって、前記硬質カプセルシェル内の内部応力を減少させるのに十分な加熱時間の間、前記硬質カプセルシェルのガラス転移温度より高い温度であるが前記硬質カプセルシェルの溶融温度より低い温度に加熱する、加熱工程を有する方法。
2. 請求項１記載の方法において、前記硬質カプセルシェルの前記部分は前記硬質カプセルシェルの溶融温度より２～１０℃低い温度に加熱されるものである。
3. 請求項１記載の方法において、前記硬質カプセルシェルの前記部分は前記硬質カプセルシェルの溶融温度よりも２～７℃低い温度に加熱されるものである。
4. 請求項１記載の方法において、前記硬質カプセルシェルの前記部分は、前記硬質カプセルシェルの溶融温度よりも２～３℃低い温度に加熱されるものである。
5. 請求項２記載の方法において、前記加熱工程は、６０％未満の相対湿度下で行われるものである、方法。
6. 請求項１記載の方法において、前記硬質カプセルシェルの前記部分は、キャップ部分である、方法。
7. 請求項１記載の方法において、
   前記硬質カプセルシェルの前記部分は、キャップ部分が前記硬質カプセルシェルの本体部分と重なる部分である、方法。
8. 請求項１記載の方法において、
   前記硬質カプセルシェルの前記部分は前記硬質カプセルシェルの全体である、方法。
9. 請求項１記載の方法において、
   前記加熱工程は、キャップ部分と本体部分とを互いに嵌合することによって前記硬質カプセルシェルを閉じる直前に行われるものである。
10. 請求項１記載の方法において、
    前記加熱工程は、前記硬質カプセルシェルがキャップ部分と本体部分とを互いに嵌合することによって閉じられた後に行われるものである。
11. 請求項５記載の方法において、
    前記加熱時間は、２秒から１２時間である、方法。
12. 請求項１記載の方法において、
    前記加熱時間は、２秒から１時間である、方法。
13. 請求項１記載の方法において、
    前記加熱時間は、１時間から１２時間である、方法。
14. 請求項１記載の方法において、前記硬質カプセルシェルは、この硬質カプセルシェルのキャップ部と本体部との間に締まり嵌め若しくはロック機構を有するものであり、
    ロック機構は、
    （ｉ）前記キャップ部と本体部の両方に成形されたロックリングと、
    （ｉｉ）前記キャップ部と本体部との間の界面または継ぎ目に適用するバンディング溶液と、
    （ｉｉｉ）前記キャップ部および本体部に成形されたくぼみと、
    から選択されるものであり、
    この方法は、前記締まり嵌め若しくは前記ロック機構によって応力が生じた領域を加熱するものである、方法。
15. 請求項１記載の方法において、前記硬質カプセルシェルは、吸湿性充填材料をカプセルで包むものである、方法。
16. 請求項１記載の方法において、前記硬質カプセルシェルが有するポリマーに対する可塑剤の比率は、０～０．２５である方法。

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