JP5622185B2 - 粉末高含有軟カプセル及びその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は医薬品、食品等に用いられるカプセルに係り、特に油脂系基材に粉末が高含有されたカプセル内容物が皮膜によって内包されたタイプの軟カプセルに関するものである。

カプセルは硬カプセルと軟カプセルとに大別され、従来からいずれのタイプも利用されているが、なかでも軟カプセルは、その名称の示すとおり、柔軟性に富むので割れ難く、しかも内容物を吸湿、酸化などの化学変化から安定的に保護できることから広く利用されている。
しかしながら、軟カプセルを製造する場合には、通常金型が回転式のロータリー法を利用して、二枚の皮膜シートの間に充填された内容物の粘性を利用して該皮膜シートを外方に押し広げることによりポケット形状に沿って立体成形する。
従って、軟カプセルの内容物は、皮膜シートを極力均等に押し広げることができる粘性を有することが求められている。
そのため、内包したい物質が粉末形態の場合には、適当な油脂系基材に懸濁させた懸濁液として使用しており、内容物全量に占める粉末の相対的な重量はかなり抑えられてしまっていた。

上記のような理由から、粉末の量を増やしたい場合には、通常硬カプセルや粉末を加圧して固めた錠剤として提供されている。
しかしながら、硬カプセルの場合には、キャップとボディとの間にできた隙間を介して内容物が吸湿、酸化などの化学変化を受け易く、しかも経口し難い。
また、錠剤の場合には粉末を固形化するのにある程度の量の賦形剤を添加することが不可欠であり、割れや角の崩れも比較的起こり易い。また、内容物の表面が露出してしまうので、吸湿、酸化などの化学変化を諸に受け易いだけでなく、経口の際には内容物に由来する苦味や臭いの不快さが緩和されない。

上記した不都合な点を解消するために、様々な硬カプセルや錠剤の表面を被覆したフィルムコート錠や糖衣錠が提案されているが、被覆のために必要な特別な設備や材料、比較的高度な塗工技術、錠剤加工技術が負担となり、製造コストを押し上げてしまう。

登録実用新案第３１３１９１７号公報 特開２００４−２５０３３６号公報

以上より、粉末の相対的含有量を従来より飛躍的に多くできた、新規且つ有用な形態の軟カプセルを提供することを目的とする。
また、上記した軟カプセルの工夫された製造方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、鋭意研究の結果、
（１）軟カプセルの内容物となり得るものは、金型のポケット内で二枚の皮膜シートを外方に押し広げると共に、その押し広げられた空間にすっぽりと入り込めるものであれば良く、固形の芯が有ったとしてもそれが油脂系基材で完全に覆われていれば、従来と同様に軟カプセルの内容物として取り扱えること、
（２）粉末を固形化する際に必要な硬度は加圧成型で十分で、賦形剤などを添加する必要はないこと、
を見出し、粉末を固形化したものを油脂系基材で覆ったものを内容物として軟カプセルを製造してみたところ、
有効成分としての粉末の含有量を飛躍的に高めることに成功し、以下に示す本発明を完成するに至った。

請求項１の発明は、軟カプセルの内容物が粉末を加圧成型してなる固形物と油脂系基材とからなり、粉末重量が内容物の総重量に対して９５〜９８％であり、粉末を加圧成型してなる固形物が油脂系基材で覆われており、油脂系基材の脂質層がカプセル皮膜の内側に接触していることを特徴とする粉末高含有軟カプセルである。
請求項２の発明は、カプセル皮膜の内側に接触する部分が４０℃以下にした場合に固体となる脂質を含む層で構成されていることを特徴とする請求項１記載の粉末高含有軟カプセルである。
請求項３の発明は、二枚の皮膜シートの接合によりカプセル皮膜が形成されており、接合部分は突出していないことを特徴とする請求項１又は２記載の粉末高含有軟カプセルである。

本発明の軟カプセルは、従来の軟カプセルより飛躍的に粉末の含有量が高められている。
しかも、上記した軟カプセルを、従来から慣用されているロータリー式軟カプセル製造装置を用いて製造することができる。

以下、本発明の粉末高含有軟カプセルを、添付図面に示す実施の形態に基づいて詳細に説明する。
（軟カプセルの形状・構造）
特に形状は限定されないが、ロータリー式軟カプセル製造装置を用いて製造する場合には、それに備えられる金型のポケットの形状による。
図１、図２は本発明の実施の形態に係る軟カプセル1の断面図である。この軟カプセル１は、内容物２とそれを覆うカプセル皮膜５とにより構成されている。カプセル皮膜５は後述する二枚の皮膜シートＳの接合・打ち抜きにより立体状に成形されており、境界が若干凹んだ接合部分６が形成されている。
乾燥カプセルの皮膜は接合部分６の近傍が最も厚くなり、その中間部分が最も薄くなるが、いずれの部位の厚さ寸法（ｄ１）も、大部分は０．０５〜５．００ｍｍの範囲内に収まっている。

（内容物の構造）
内容物２は粉末３と油脂系基材４とから構成されている。
図１に示すように、カプセル皮膜５側には油脂系基材４が比較的優先的に存在し、中心側には粉末３が比較的優先的に存在しているか、図２に示すように、カプセル皮膜５に接する側には油脂系基材４の層が形成されている場合がある。
粉末３の素材としては、従来から軟カプセルの内容物として使用されてきたものに限定されず、従来、硬カプセルや錠剤の形態が選択されている素材においても、用いることができる。

また、４０℃以下で固体となる脂質を含む油脂系基材４の場合は、充填供給の際には加熱されて適度な流動性を有した液体となっていれば、使用可能である。前述の油を使用した場合には、図１に示すようになる。一方、４０℃以下にした場合に固体となる脂質を含む油脂系基材を使用した場合には、軟カプセルの製造後は温度低下によって固化するので、図２に示すように、軟カプセル１のカプセル皮膜５の直下は固形の脂質層、即ち疎水層４’になる。従って、脂肪を使用することにより、カプセル皮膜５の水分がカプセル内部に移行するのを効果的に阻止できるので、粉末が吸水性の高いものの場合に特に有用である。

粉末３と油脂系基材４の重量比は、９９．９〜６０：１〜４０の範囲に設定できるが、粉末３の下限値は、従来の軟カプセルとの区別を明確にするために、従来提供されてきた軟カプセルでは到底内包し得てなかった量としている。

カプセル皮膜５の素材としては、ゼラチンに可塑剤としてグリセリンやＰＶＡなどを添加して用いられるが、それに限らずに皮膜形成可能な皮膜基材として、プルラン、寒天、カラギーナン、デンプン、デンプン分解物、アルギン酸やＨＭＣ(ヒドロキシメチルセルロース)、ＨＰＭＣ(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、ジェランガム、カードラン等や、これらの酸化・アルカリ化した増粘多糖類も使用できる。
さらに、皮膜成分として、天然色素、食用色素、化学合成色素、二酸化チタン、Ｃａ化合物などの着色剤を含むことも可能である。

（製造装置)
軟カプセルの製造に慣用されているロータリー式軟カプセル製造装置を利用できる。
図３は一例の製造装置７の模式図であり、対向配置されて互いに逆回転する一対の金型８，８の外周面には、カプセル形状を画定するポケット９，９が複数形成されている。符号１０はセグメントを示し、このセグメント１０を供給路１１は上下に貫通して延びており、その下端は一対の金型８、８間に臨んでいる。また、セグメント１０には加温するためのヒータ１２が備えられている。
符号１３は油脂系基材４のための液供給路を示し、この一端は図示しない液タンクに接続し、他端は供給路１１に接続されている。液供給路１３の途中には、供給ポンプ１４が設けられており、この供給ポンプ１４の動作状況により液の供給量が決定される。

本発明の軟カプセル１を上手く製造できるように、上記の構造の製造装置７に以下のものが備えられている。
符号１５は搬送路を示し、この搬送路１５は振動フィーダーで構成されている。搬送路１５は傾斜されており、その下端は水平になっている。水平部には落下穴１６が形成されている。その落下穴１６は粉末固形物３’よりも十分に設計されている。落下穴１６の下方には、右側の金型８の最上部のポケット９が臨んでいる。
符号１７は押込み器具を示し、この押込み器具１７のシャフト１８は上下方向に進退動作可能になっており、シャフト１８の下端には当接片１９が取り付けられているが、その当接片１９は搬送路１５の落下穴１６より十分に小さく設計されている。押込み器具１７はセグメント１０の右側に配置されており、そのシャフト１８が後退したときには、当接片１９は搬送路１５の落下穴１６上に待機しており、シャフト１８が進行したときには、当接片１９は搬送路１５の落下穴１６を貫入して金型８のポケット９内に入り込む。

（製造装置７を利用した製造方法）
図３に示すように、左右両側の上方から二枚の皮膜シート５’、５’が回転する金型８，８上に供給される。
同時に、粉末固形物３’も順次搬送路１５上を搬送されてくる。そして、図４（１）に示すように、落下穴１６から右側の皮膜シート５’上に落下する。さらに、図４（２）に示すように、押込み器具１７のシャフト１８が進行することにより、その当接片１９により押されて粉末固形物３’が金型８のポケット９内に皮膜シート５’の上から押し込まれる。その後は、右側の皮膜シート５’は、左側の皮膜シート５’と共に、セグメント１０に相対して適度に温められながら金型８、８の回転により二枚の皮膜シート５’、５’は下方に引き込まれていき、ポケット９、９の正対位置で突き合わされて、熱・圧力の作用により接合され打ち抜かれる。同時に、二枚の皮膜シート５’、５’の間に供給ポンプ１４の動作により所定のタイミングで油脂系基材４が充填供給されていき、皮膜シート５’、５’が外方に押し広げられてポケット９、９の形状をした軟カプセルとなる。即ち、皮膜シート５’と粉末固形物３’の間に油脂系基材４が存在する軟カプセルとなる。

また、皮膜シート５’、５’と粉末固形物３’との間には油脂系基材４が存在するので、得られた軟カプセル１は、図１に示すように、接合部分６は若干凹むことは有っても、不恰好な凸状に突出することはない。

［検体の製造］
（検体１）
皮膜液は、ゼラチン（皮膜基材成分）：１００重量部、水：９０重量部の割合で配合し、６５℃の加熱下で真空脱泡しながら６０分間撹拌して調製したものを準備した。特に、可塑剤は使用しなかった。粉末固形物は、コンドロイチン硫酸とブルーベリー粉末を２０：１の重量比で配合し、Ｖ型混合機にて６０分間混合させた後、長径１２×短径６×厚み３．５ｍｍの楕円形に加圧成型したものを準備した。
皮膜液と粉末固形物の準備終了後、図３に示している製造装置７を利用して、軟カプセルを製造した。油脂系基材としてはＭＣＴを使用し、粉末固形物１００重量部に対して２重量部充填した。
得られた軟カプセルのサイズは１３×７ｍｍで成形直後の皮膜重量は１３０mg、内容物重量は２００mgで、カプセル総重量は３３０ｍｇであった。

（検体２）
皮膜液は、ゼラチン（皮膜基材成分）：９０重量部、プルラン（皮膜基材成分）：１５重量部、水：９０重量部の割合で配合し、６５℃の加熱下で真空脱泡しながら６０分間撹拌して調製したものを準備した。特に、可塑剤は使用しなかった。粉末固形物は、キトサンとブルーベリー粉末を２０：３の重量比で配合し、Ｖ型混合機にて６０分間混合させた後、長径１２×短径６×厚み３．５ｍｍの楕円形に、加圧成型したものを準備した。
皮膜液と内容物の準備終了後、図３に示している製造装置７を利用して、軟カプセルを製造した。油脂系基材としてはＭＣＴを使用し、粉末固形物１００重量部に対して５重量部充填した。
得られた軟カプセルのサイズは１３×７ｍｍで成形直後の皮膜重量は１６０ｍｇ、内容物重量は２５０ｍｇで、カプセル総重量は４１０ｍｇであった。

（検体３）
皮膜液は、ゼラチン（皮膜基材成分）：１００重量部、グリセリン（可塑剤）：３０重量部、水：９０重量部の割合で配合し、６５℃の加熱下で真空脱泡しながら６０分間撹拌して調製したものを準備した。粉末固形物は、コンドロイチン硫酸とブルーベリー粉末を２０：１の重量比で配合し、Ｖ型混合機にて６０分間混合させた後、長径１２×短径６×厚み３．５ｍｍの楕円形に、加圧成型したものを準備した。
皮膜液と内容物の準備終了後、図３に示している製造装置７を利用して、軟カプセルを製造した。油脂系基材としてはＭＣＴを使用し、粉末固形物１００重量部に対して１０重量部充填した。
得られた軟カプセルのサイズは１３×７ｍｍで成形直後の皮膜重量は１３０ｍｇ、内容物重量は２２０ｍｇで、カプセル総重量は３５０ｍｇであった。

（対照品１）
皮膜液は、ゼラチン（皮膜基材成分）：１００重量部、グリセリン（可塑剤）：３０重量部、水：９０重量部の割合で配合し、６５℃の加熱下で真空脱泡しながら６０分間撹拌して調製したものを準備した。内容物は、コンドロイチン硫酸とブルーベリー粉末とＭＣＴとグリセリン脂肪酸エステルを１８：２：１０：５の重量比率で配合したものを準備した。
皮膜と内容物の準備終了後、従来のロータリー式軟カプセル製造装置を利用して、軟カプセルを製造した。
この軟カプセルのサイズは１３×７ｍｍで充填直後の皮膜重量は１１０ｍｇ、内容物重量は２００mgで、カプセル総重量は３１０ｍｇであった。

（対照品２）
皮膜液は、ゼラチン（皮膜基材成分）：１００重量部、グリセリン（可塑剤）：３０重量部、水：９０重量部の割合で配合し、６５℃の加熱下で真空脱泡しながら６０分間撹拌して調製したものを準備した。内容物は、コンドロイチン硫酸とブルーベリー粉末とＭＣＴとグリセリン脂肪酸エステルを１８：２：４：２の重量比率で混合したものを準備した。
皮膜と内容物の準備終了後、従来のロータリー式軟カプセル製造装置を利用して、軟カプセルの製造を試みたが、通称メディシンポンプと呼ばれる充填ポンプ内で必要とされる内溶液の流動性が無い為、安定的に供給されない上に、ポンプから押し出された内溶液が樹脂製のチュ−ブ内で詰まってしまい、内容物を充填できなかった。
この軟カプセルのサイズは１３×７ｍｍ、充填直後の皮膜重量は１１０ｍｇ、内容物重量は２００mgで、カプセル総重量は３１０ｍｇ前後を想定していた。

得られた各検体と対照品１のカプセルは、何れも同様にカプセル皮膜の水分率が１０±１%となるまで乾燥させて完成品とした。
得られた各検体、対照品１のカプセルの内容物の粉末と油の重量比と収率は以下の通りであった。

［評価］
〈カプセル高温下試験〉
高温で保管することによりカプセル内溶液の漏れ及び付着の発生を確認する為、以下の手順で試験した。
（１）各検体を２０カプセルずつ６号ガラス瓶に入れ、密栓し、＋４０℃で保存した。
（２）１４日(２W)後、２８日(４W)後、５６日(８W)後、１１２日(１６W)後、の状態を観察した。
結果は、以下の通りであった。

［評価］
〈カプセル内容液の漏れ比較試験−耐熱・耐寒試験〉
高温又は冷所での保管することで急激な温度変化によるカプセル被膜の膨張・収縮を繰り返させることによりカプセル内溶液の漏れの発生を確認する為、以下の方法で試験した。
（１）検体を２０カプセルずつ６号ガラス瓶に入れ、密栓し、−２０℃で２４時間、続いて＋４０℃で２４時間保存した。
（２）以上を１サイクルとして、これを３サイクル実施し、内容液である油脂系基材の漏れを観察した。
結果は、以下の通りであった。

［評価］

〈カプセル崩解試験〉
本発明カプセルの崩壊性を確認するため、以下の方法で崩壊試験を行った。
本発明カプセル(検体１〜６)を試験機に６個ずつ入れ、これを３７℃に保持した精製水に浸漬させ上下運動を行い、カプセルが開口するまでの時間を測定した。この試験内容は日本薬局方（第１５改正）崩壊試験法に準ずる。測定は１回につき６カプセルずつ、計三回実施し、その平均値を求めた。結果を表４に示した。なお、対照品として従来のゼラチンカプセルについても同様に開口時間を測定し、その結果を表４に併記した。
結果は、以下の通りであった。

〈カプセル衝撃試験〉
カプセルに振動や衝撃を繰り返し与えることにより、内容液の漏れの発生を確認する為、以下の手順で試験した。
（１）各検体を１０カプセルずつ６号ガラス瓶に入れ、デシケーター内において２４時間減圧乾燥を行い、カプセルの乾燥状態を整えた。
（２）乾燥後、６号ガラス瓶に密栓をして、上下振幅１０ｃｍで５回／秒のサイクルにて１２０秒間振動させた。
（３）以上を１サイクルとして、これを５サイクル実施し、内容液の漏れを観察した。
結果は、以下の通りであった。

以上のカプセルの安定性試験、カプセル過酷試験、カプセル崩解試験の結果より、本発明の軟カプセルは、内容物の油に対しての粉末率が６０%以上となる高含有化をしても、収率と崩壊性に関しては特に影響はなかったことが実証された。
さらに、内容物中の油含有量が少ない条件の場合においては、皮膜中の可塑剤を通常より減らして軟カプセル皮膜の強度を低く設定することができる。その理由として、内容物の固型量が多いので、内容物の温度変化があっても内容物が膨張・収縮し難く、皮膜接着部からの液漏れやカプセルの外圧からの衝撃による割れを防ぐことができる。これにより、従来から問題になっている軟カプセルの欠点であるカプセル皮膜の付着性の改善も図れることが実証された。

［検体の製造］
（検体４）
皮膜液は、ゼラチン（皮膜基材成分）：１００重量部、グリセリン（可塑剤）：３０重量部、水：９０重量部の割合で配合し、６５℃の加熱下で真空脱泡しながら６０分間撹拌して調製したものを準備した。粉末固形物は、ドライビタミンＡ粉末（ビタミンＡ脂肪酸エステル６％含有）とマルチトールとショ糖脂肪酸エステルを１：２０：２の重量比で配合し、Ｖ型混合機にて６０分間混合させた後、長径１２×短径６×厚み３．５ｍｍの楕円形に加圧成型したものを準備した。
皮膜液と内容物の準備終了後、図３に示している製造装置７を利用して、軟カプセルを製造した。油脂系基材としてはＭＣＴを使用し、粉末固形物１００重量部に対して２重量部充填した。
得られた軟カプセルのサイズは１３×７ｍｍで成形直後の皮膜重量は１３０ｍｇ、内容物重量は２１０ｍｇで、カプセル総重量は３４０ｍｇであった。

（検体５）
皮膜液は、ゼラチン（皮膜基材成分）：１００重量部、グリセリン（可塑剤）：３０重量部、水：９０重量部の割合で配合し、６５℃の加熱下で真空脱泡しながら６０分間撹拌して調製したものを準備した。粉末固形物は、ドライビタミンＡ粉末（ビタミンＡ脂肪酸エステル６％含有）とマルチトールとショ糖脂肪酸エステルを１：２０：２の重量比で配合し、Ｖ型混合機にて６０分間混合させた後、長径１２×短径６×厚み３．５ｍｍの楕円形に、加圧成型したものを準備した。
皮膜液と内容物の準備終了後、図３に示している製造装置７を利用して、軟カプセルを製造した。油脂系基材としては蜜蝋を使用し、粉末固形物１００重量部に対して１０重量部充填した。
得られた軟カプセルのサイズは１３×７ｍｍで成形直後の皮膜重量は１３０ｍｇ、内容物重量は２１８ｍｇで、カプセル総重量は３４８ｍｇであった。

（対照品３）
ドライビタミンＡ粉末（ビタミンＡ脂肪酸エステル６%含有）とマルチトールとショ糖脂肪酸エステルを１：２０：２の重量比で配合し、Ｖ型混合機にて６０分間混合させた後、定法により縦８×横８×高さ４ｍｍ、総重量が２００mgの円形に加圧成型し、素錠を製造した。
（対照品４）
ドライビタミンＡ粉末（ビタミンＡ脂肪酸エステル６%含有）とマルチトールとショ糖脂肪酸エステルを１：２０：２の重量比で配合し、Ｖ型混合機にて６０分間混合させた後、定法により縦８×横８×高さ４ｍｍ、総重量が２００ｍｇの円形に加圧成型して、粉末固形物とした。
その固形物の表面に３ｍｇのセラックを均一にムラ無く塗布した後、定法によりグラニュ−糖：卵殻Ｃａ：ＨＰＭＣ：炭酸Ｃａ：アラビアガム：ゼラチンを７０：２０：４：４：１：１で構成される糖衣層を形成させ、糖衣錠を製造した。
得られた糖衣錠のサイズは９．５×６．５ｍｍで総重量は４００ｍｇであった。

［評価］
〈内容物の酸化比較試験〉
室温で保管した検体４、検体５、対照品３、対照品４の内容物であるビタミンＡ脂肪酸エステルの残存量を確認する為、以下の手順で試験した。ビタミンＡ脂肪酸エステルは空気酸化が容易にしやすいので、内容物の酸化度合いの指標とした。
（１）各検体を２０カプセルずつ６号ガラス瓶に入れ密栓し、光の影響が無いようにアルミホイルで遮光してから、室温で保存した。
（２）１４日(２W)後、２８日(４W)後、５６日(８W)後、１１２日(１６W)後に、内容物のレチノ−ルをヘキサン抽出したものを、紫外可視吸光度計を用いてレチノ−ル残存量を測定した。
結果は、以下の通りであった。

以上の内容物の酸化比較試験の結果より、本発明の軟カプセルは、カプセル皮膜の内側に油層があることで酸化防止効果を有すること、また、油量が相対的に多くなると、酸化防止効果が長く安定的に持続すること、また、皮膜の内側に固形の脂質層を形成させるとさらなる酸化防止効果が実証された。

健康食品の場合には、単位体積当たりの有効成分の量をできるだけ多くしながら、同時に有効成分を酸化などから保護できることが求められている。１カプセルに封入できる粉末の量が増えれば、経口摂取するカプセル数を減らすことができ、しかも消費者に安全に提供できるからである。
それに対して、本発明の軟カプセルは、１カプセルに封入できる粉末の量を従来に比べて飛躍的に増量でき、しかも、カプセル皮膜の内側には粉末が油脂系基材の層、通常は油層で囲まれた状態で存在しているため空気酸化し難い。さらに、カプセル皮膜の内側に油脂系基材が含まれているので、粉末が脂溶性のものである場合には錠剤や糖衣錠より、体内吸収性を高めることができる。
従って、本発明の軟カプセルは、特に健康食品の需要拡大に寄与し得るものとなる。

本発明の実施の形態に係る第１の軟カプセルの断面図である。 本発明の実施の形態に係る第２の軟カプセルの断面図である。 本発明の実施の形態に係る軟カプセルの製造装置の概略図である。 図３の製造装置による一部の工程の説明図である。

符号の説明

１ 軟カプセル
２ 内容物
３ 粉末 ３’ 粉末固形物
４ 油脂系基材 ４’ 疎水層
５ カプセル皮膜 ５’ 皮膜シート
６ 接合部分
７ 軟カプセルの製造装置
８ 金型
９ ポケット
１０ セグメント
１１ 供給路
１２ ヒータ
１３ 液供給路
１４ 供給ポンプ
１５ 搬送路
１６ 落下穴
１７ 押込み器具
１８ シャフト
１９ 当接片

Claims (3)

1. 軟カプセルの内容物が粉末を加圧成型してなる固形物と油脂系基材とからなり、粉末重量が内容物の総重量に対して９５〜９８％であり、粉末を加圧成型してなる固形物が油脂系基材で覆われており、油脂系基材の脂質層がカプセル皮膜の内側に接触していることを特徴とする粉末高含有軟カプセル。
2. カプセル皮膜の内側に接触する部分が４０℃以下にした場合に固体となる脂質を含む層で構成されていることを特徴とする請求項１記載の粉末高含有軟カプセル。
3. 二枚の皮膜シートの接合によりカプセル皮膜が形成されており、接合部分は突出していないことを特徴とする請求項１又は２記載の粉末高含有軟カプセル。

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