DE3022136A1 - Verfahren zum abfuellen von bei raumtemperatur hochviskosen, phospholipide enthaltenden pharmazeutischen massen in hartkapseln - Google Patents

Description

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Anmelder: A. Nattermann & Cie GmbH
Nattermannallee 1
5000 Köln 30

Titel: Verfahren zum Abfüllen von bei Raumtemperatur

hochviskosen, Phospholipide enthaltenden pharmazeutischen Massen in Hartkapseln

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Abfüllen von bei Raumtemperatur hochviskosen, 10-98 Gew.% eines Phospholipids enthaltenden pharmazeutischen Massen in Hartkapseln gemäß den Ansprüchen 1 bis 3.

Phospholipide, insbesondere Phosphatidylcholin, besitzen aufgrund ihrer therapeutischen und ernährungsphysiologischen Anwendung besondere Bedeutung.

Nun sind Phospholipide, insbesondere Phosphatidylcholin, aber plastische Massen, die technisch schwer zu verarbeiten und schlecht zu handhaben sind und deshalb in dieser Form einen erheblichen Nachteil besitzen. Will man Phospholipide, insbesondere Phosphatidylcholin dem Körper zum Zwecke der therapeutischen Anwendung zuführen, müssen sie in eine Form gebracht werden, die eine galenische Zubereitung ermöglicht.

Bei den Arzneimitteln wird die feste Form wie Pulver, Pellets, Tabletten oder Kapseln aufgrund ihrer einfachen, genau dosierbaren sowie sicheren peroralen Verabreichung bevorzugt. Die Phospholipide lassen sich jedoch, bedingt durch ihre physika-

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lischen Eigenschaften, wie z.B. schlechtes Fließverhalten oder ölige bzw. klebrige Konsistenz, schlecht zu festen Arzneiformen verarbeiten. Die Stoffe müssen mit ensprechenden HilfsStoffen und Lösungsmittelzusätzen in Form von Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht werden, deren Anwendung im Hinblick auf Dosierungsgenauigkeit sowie im Hinblick auf ihr Stabilitätsverhalten weniger geeignet ist als die feste Dosierungsform.

Es ist daher wünschenswert, Phospholipid-haltige Präparate in einer festen Dosierungseinheit, z.B. in Kapseln, zu verarbeiten.

Es hat nicht an Versuchen gefehlt, flüssige oder viskose Wirkstoffe in Weichgelatinekapseln zu füllen. Die Weichgelatinekapsel hat jedoch den Nachteil, daß nur flüssige Füllgüter mit überwiegend lipophilem Charakter abgefüllt werden können, da durch wässrige oder alkoholische Lösungen die Kapselwand angelöst wird bzw. andere negative Veränderungen (z.B. Nachhärten oder Versprödung) erfahren kann. Da das Füllgut flüssig bleibt, kann es zur Entmischung bzw. zur Sedimentation des Füllgutes in der Weichgelatinekapsel führen sowie zu Leakerbildungen speziell an den Nähten der Kapsel. Darüber hinaus sind spezifische Anforderungen an die physikalischen Eigenschaften der Füllgüter, die zur einwandfreien Abfüllung in Weichgelatinekapseln bestimmt sind, zu stellen, weshalb häufig Verkapselungen hochdosierter und in ihrer Konsistenz hochviskoser Produkte in Weichgelatinekapseln nicht möglich sind. Die Herstellung von Weichgelatinekapseln ist weiterhin technisch sehr aufwendig und ist nur auf Spezialmaschinen möglich. Auch werden für die Kapselherstellung größere Gelatinemengen benötigt als bei Hartkapseln.

Eine bessere Lösung wäre daher die Abfüllung in Hartkapseln. Es hat nicht an Vorschlägen zur Lösung dieses Problems gefehlt. So wurden z.B. pastenförmige oder halbfeste Füllgüter

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extrudiert und in Kapseln gepreßt (DT-OS 26 12 472) oder in Form von thixotropen Gelen oder Schmelzen, die sich während des Abfüllvorganges wie eine Flüssigkeit aber innerhalb der Kapselhülle wie Feststoffe verhalten, in Kapseln abgefüllt (EP 1892, DT-OS 28 33 387, A. CUINE et al., Pharmaz. Industrie 1978, Bd. 40, H.6, S. 654-657). Um jedoch eine einwandfreie Füllung der Kapsel zu ermöglichen,darf das Füllgut aber bei der Abfülltemperatur keine zu hohe Viskosität haben, muß eine geeignete Oberlfächenspannung haben und muß abfüllbar sein, ohne Fäden zu ziehen. Auch muß ein Auslaufen der Kapsel nach dem Schließen zu verhindern sein, ohne daß zusätzliche Arbeitsschritte, wie Versiegeln (Banderolierung) der Kapsel, notwendig werden. Bei diesen Verfahren ist jedoch der Viskositätsunterschied der flüssigen zur festen Phase entweder nicht groß genug bzw. der übergang zu langsam. Bei Schmelzmassen erfolgt darüber hinaus eine zu hohe Temperaturbelastung der Füllgüter im Vorratsbehälter. Solche Verfahren sind deshalb für die Abfüllung auf Hochleistungsmaschinen, vor allem wegen Fadenziehens, Temperaturbelastung im Vorratsbehälter und zu langsamer Verfestigung des Füllgutes in der Kapsel weniger geeignet.

Es wurde auch versucht, Wirkstoffe in Gegenwart eines Lösungsmittels abzufüllen (Brit. Pat. 767 073). Das Lösungsmittel wird dann aus der abgefüllten Kapsel vor dem Verschließen durch Erwärmen verdampft und danach die Kapsel geschlossen. Der Nachteil dieses Verfahrens ist, daß der untere Kapselteil während des Verdampfungsvorganges senkrecht gehalten werden muß und so lange in der Abfüllmaschine oder in einer nachgeschalteten Anlage verbleiben muß, bis das Lösungsmittel abgezogen ist. Durch das Verdampfen des Lösungsmittels kann es zur Zersetzung der oft empfindlichen Wirkstoffe kommen. Zusätzlich können die verdampfenden Lösungsmittel die Kapselwand zerstören Das gesamte Verfahren ist wegen seiner Kompliziertheit auf den üblichen Anlagen nicht durchführbar.

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Es wurde nun gefunden, daß bei Raumtemperatur hochviskose, Phospholipid enthaltende Füllgüter in Hartkapseln, insbesondere Hartgelatinekapseln, abgefüllt werden können, wenn man der hochviskosen Masse Ethanol in einer solchen Menge zusetzt, daß eine konzentrierte, aber bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur unter Druck, wie er z.B. von Pumpen erzeugt wird, fließfähige Lösung, Emulsion der Suspension des Füllgutes erhalten wird, d. h. das Produkt bei dieser Temperatur zum Transport unter Druck gerade genügend geringe oder wenig geringere Viskosität hat, und dieses Produkt auf den bekannten Abfüllanlagen mit Zusatzeinrichtung zur Flüssigabfüllung und mit erwärmbarer Abfülldüse, d. h. aus einer von der öffnung der einen Hartkapselhälfte in üblichem Abstand entfernt angeordneten Düse geeigneter öffnung, besonders mit einem Durchmesser von 0,3 τ 1,5 mm, und Form unter Erwärmen auf eine Temperatur nahe dem Siedepunkt des Ethanols unter Druck auf das Produkt vor dem Austritt aus der Düse in die Hartkapsel abfüllt und die Hartkapsel in üblicher Weise mit der anderen Hartkapselhälfte verschließt.

Als Phospholipide kommen natürliche wie synthetische Phospholipide in Frage. Als natürliche Phospholipide (pflanzlichen oder tierischen Ursprungs) kommen insbesondere Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylinosit, Phosphatidylserin, Sphingomyelin, Kephalin, Lysolecithin, Phosphatidylglykol, die z.B. aus der Sojabohne oder Ei gewonnen werden können, und Mischungen dieser Phospholipide in Betracht, z.B. die im Handel erhältlichen Phosphatidylcholine oder Phosphatidyl cholin-Mischungen wie

Phospholipon 100 (98SS natürliches Phosphatidylchol in aus

Sojabohne)

Phospholipon 100 H (98% voll hydriertes Phosphatidylcholin

aus Sojabohne)

Phospholipon 8o (Phospholipide aus der Sojabohne mit

75% Phosphatidylcholin und 12% Phosphatidylethanolamin)

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Als synthetische Phosphatide kommen z.B. Ditridecanoylphosphatidylcholin, Dihexandecanoylphosphatidylcholin, Dioleylphosphatidylcholin oder DiIinoylphosphatidylcholin, insbesondere jedoch Dipalmitoylphosphatidylcholin in Frage.

Als weitere physiologisch aktive Substanzen, die den Phospholipiden zugemischt werden können, kommen z.B. in Fragen:

Pflanzenextrakte, wie z.B. Chelidonium,Crataegus, Curcuma,

Kastanien, Betula, Beerentrauben- oder Sennaextrakte;

fett- oder wasserlösliche Vitamine, wie z.B. Vitamin C, Vitamin A, E, F, B-Komplexe bzw. B^"»

ätherische üle, wie z.B. aus Fenchel, Kümmel, Pfefferminz,

Eukalyptus;

Purine, wie z.B. Theophyllin, Theobromin oder Coffein;

Alkaloide, wie z.B. Chinidin, Ephedrin, Codein, Atropin, Papaverin, Morphine, Reserpin, Strychnin, Mutterkornalkaloide, besonders Ergotamin, Ergocristin oder Ergocornin, P.aubasin;

Gallensäuren, wie z.B. Desoxycholsäure oder Taurocholsäure; Saponine, wie z.B. Aescin;

Hormone, wie z.B. Methyl testosteron oder Ethinylöstrandiol;

Sulfonamide oder Antibiotika, wie z.B. Penicillin oder Cephalosporine;

Glykoside, wie z.B. Herzglykoside, besonders Digoxin, Digi-

toxin oder Strophantin;

nichtsteroidal Antirheumatika, wie z.B. Acetylsalizylsäure

oder Indometacin

oder andere pharmazeutisch relevanten Stoffe.

Als pharmazeutisch inerte Trägerstoffe kommen die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe in Frage, wie z.B. Wachse; hydrierte üle; natürliche, halbsynthetische oder synthetische Triglyceride und deren Gemische, wie Kakaobutter, sowie übliche Suppositorienmassen, z.B. auf Triglyceridbasis, wie

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z.B. Witepsol-Suppositorienmassen (vergl. H.P. FIEDLER, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 1971, Bd. 9, S. 548-550 und 632-634); Fettalkohole; feste Kohlenwasserstoffe, wie Vaseline oder Paraffin solidum; gesättigte Fettsäuren, wie Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure; Emulgatoren, wie ethoxylierte Iriglyceride, polyethoxylierte pflanzliche öle; Fettsäurezuckerester, Silikone, Gelatine, Methylcellulose, Hydroxypropoxycellulose, Hydroxypropyleellulose, Polyethylenglykole, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyacrylsäure und deren Salze. Für die Abfüllung eignen sich Produkte, die Ethanol in einer Menge entsprechend 0,5 bis 10 %, insbesondere 0,5 bis 5 %, der eingesetzten hochviskosen Masse enthalten.

Das Mischungsverhältnis der einzelnen Stoffe zueinander wird so gewählt, daß Füllgüter mit genügend geringer Viskosität erhalten werden, die aus einem Vorratsbehälter mit üblichen Pumpen gefördert werden können, wobei die Viskosität im Bereich von 1.000 bis 100.000 mPa/sec bei einer Temperatur zwischen 20 - HO⁰C liegt. Damit nach dem Abfüllvorgang nicht zuviel Ethanol im Produkt verbleibt und eine schnelle Verfestigung des Füllgutes in oer Kapsel eintritt, sollte nur soviel Ethanol dem Füllgut zugesetzt werden, daß das erhaltene Produkt eine zum Transport genügend geringe oder wenig geringere Viskosität bei der üblichen Lagertemperatur, d. h. bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur hat.

Zur Herstellung der gefüllten Kapseln werden die Füllgüter durch Zusatz von Ethanol bei niedrigen Temperaturen in einem Vorratsbehälter in Form von Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen von genügender Fließfähigkeit gehalten und in üblichen Kapselabfüllanlagen mit Flüssigabfüllvorrichtung abgefüllt. Als Abfüllvorrichtung geeignet sind z.B. Zanasi- und Höflinger und Karg-Anlagen und insbesondere Systeme, die mit

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hohem Druck und mit speziell gesteuerten Ventilen arbeiten, wie z.B. Nordson und Dittberner-Anlagen, wobei die Massen unter Druck- und Temperatursteuerung über eine Dosiervorrichtung, in der das Füllgut bei einer kurzen Verweildauer einer höheren Temperatureinwirkung ausgesetzt ist, abgefüllt werden. Bei dieser Verfahrensweise tritt überraschenderweise keine Verdüsung des Füllgutes sowie keine Verdampfung des Lösungsmittels unter Schäumen auf, wie es bei ethanolischen Lösungen von Lecithinen bekannt ist (vgl. z.B. Fette-Seifen-Anstrichmittel 78 (1976) S. 127). Es wird aber soviel Ethanol verdampft, daß sich das Füllgut im Kapselunterteil augenblicklich verfestigt. Die Verdampfung des Ethanols ist beeinflußbar, insbesondere durch den Düsendurchmesser und durch den Druck bei der Abfüllung, d.h. durch die Fließgeschwindikeit und damit die Verweilzeit des Produktes zwischen Abfülldüsenaustrittsöffnung und Hartkapseleinlaßöffnung. Vorteilhaft ist insbesondere hoher Druck, da dadurch offensichtlich eine Vergrößerung der Oberfläche des Flüssigkeitsstrahles während des Abfüllvorganges erfolgt und dadurch verstärkte Verdunstung des Ethanols und dadurch wiederum bessere und schnellere Verfestigung des Gutes in der Kapsel erfolgt. Nach der Abfüllung wird durch Aufsetzen des Kapseloberteils die gefüllte Kapsel unmittelbar, d. h. ohne eine Machbehandlung, der Kapselabfüllanlage entnommen, ohne daß die Gefahr eines Auslaufens besteht.

Die Kapseln können gegebenenfalls mit einem magensaftresistenten Oberzug versehen werden. Als überzug dienen die üblichen natürlichen oder synthetischen Lacke, wie z.B. Schellac, CeI-luloseacetatphthalate, Hydroxymethylcellulosephthalate oder Acrylharze, wie Eudragit (Polyacrylsäuren).

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Beispiel 1:

Phosphatidylcholin 73 g Witepsol W 35 17 g

Sojaöl 10 g

Ethanol 4 g

werden in einem Vorratsbehälter gemischt und unter Rühren auf ca. 4O⁰C erwärmt. Die Lösung wird auf einer Kapseiabfüllanlage des Typs Zanasi AZ 20 L durch die Dosiervorrichtung, die auf 8O⁰C erwärmt wird, in die Kapsel gefüllt mit einer Laufgeschwindigkeit von 12.000 Kapseln je Stunde. Die Mischung verfestigt sich sofort in der Kapsel. Die Kapsel kann geschlossen und der Anlage entnommen werden. Die Zerfallzeit der Kapseln wurde analog der Vorschrift "Zerfallzeit von Tabletten" nach Ph. Eur.III, getestet und lag unter 5 Minuten.

Beispiel 2:

Wie Beispiel 1. Die Abfüllung wird hier jedoch auf einer Kapselabfüllanlage des Typs Höflinger u. Karg GKF 330 L vorgenommen .

Beispiel 3:	73 g
Phosphatidylcholin	17 g
Witepsol W 35	10 g
Sojaöl	2 g
Ethanol

Ausführung wie in Beispiel 1, jedoch auf einer Kapselabfüllanlage des Typs Höflinger u. Karg GKF 330 mit einem Aufsatz zur Flüssigabfüllung mit einem Druckluft-gesteuerten Magnetventil bei einem Abfülldruck von ca. 75 bar. Die Abfülleistung beträgt hier 20.000 Kapseln in der Stunde.

Analog den Beispiein 1 bis 3 werden folgende Mischungen abgefüllt:

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Beispiel 4:

Phosphatidylchol in	73	6	g
Cetylstearyl alkohol	13	4	g
Polyethylenglykol 400	10		g
Ce ta ce um	4		cn
Ethanol	3		g
Beispiel 5:
Phosphatidylcholin	73	5	g
Polyethylenglykol 400	21.	5	g
Polyethylenglykol 10 000	5,		g
Ethanol	3		g
Beispiel 6:
Indometacin	14		g
Phosphatidylcholin	63		g
Witepsol W 35	14,		g
Sojaöl	8,		ς
Ethanol	2		g
Beispiel 7:
Acetylsal icy!säure	40		g
Phosphatidylcholin	40		g
Witepsol U 35	13		g
Sojaöl	7		g
Ethanol	5		g
Beispiel 8:
7-ß-Hydroxyethyltheophyllin	10	g
Phosphatidylcholin	60	CD
Witepsol W 35	15	g
Sojaöl	14	g
DL- ά-Tocophenol	1	g
Ethanol	2	g

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Beispiel 9:

/ist,

Extrakt Hippocastani	54 g
Hesperidinmethylchalcon	13 g
Phosphatidylcholin	20 g
Witepsol W 35	7 g
Sojaöl	6 g
Ethanol	3 g
Beispiel 10:
Phosphatidylcholin	100 g
Ethanol	6 g
Beispiel 11:
Phosphatidylcholin	73 g
Witepsol W 35	16 g
Sojaöl	10 g
Cholesterin	ι g
Ethanol	3 g

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Claims (3)

228 - BR Anmelder: A. Nattermann & Cie GmbH Nattermannallee 1 5000 Köln 30 Titel: Verfahren zum Abfüllen von bei Raumtemperatur hochviskosen, Phospholipide enthaltenden pharmazeutischen Massen in Hartkapseln Paten tansρ Hj ehe:

1. ,Verfahren zum Abfüllen von bei Raumtemperatur hochviskosen, "^"^10 bis 98 Gew. % eines Phosphol ipids enthaltenden pharmazeutischen Massen in Hartkapseln, dadurch gekenn· ζ e i c h η e t, daß der hochviskosen Masse Ethylalkohol in einer solchen Menge zugesetzt wird, daß das erhaltene Produkt eine bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur zum Transport durch Pumpen gerade genügend geringe oder wenig geringere Viskosität hat, und dieses Produkt aus einer von der Öffnung der Hartkapsel in üblichem Abstand entfernt angeordneten Düse unter Erwärmen auf eine Temperatur nahe dem Siedepunkt des Ethylalkohols unter Druck auf das Produkt vor dem Austritt aus der Düse in die Hartkapseln abfüllt und die Hartkapsel in üblicher Weise mit der anderen Hartkapselhälfte verschließt.

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ORIGINAL INSPECTED

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Ethanol in einer Menge entsprechend 0,5 bis 10 % des Gewichts der eingesetzten hochviskosen Masse zugesetzt wird.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Hartkapseln Hartgelatinekapseln verwendet werden.

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