DE3022136A1 - Verfahren zum abfuellen von bei raumtemperatur hochviskosen, phospholipide enthaltenden pharmazeutischen massen in hartkapseln - Google Patents
Verfahren zum abfuellen von bei raumtemperatur hochviskosen, phospholipide enthaltenden pharmazeutischen massen in hartkapselnInfo
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Nattermannallee 1
5000 Köln 30
Nattermannallee 1
5000 Köln 30
hochviskosen, Phospholipide enthaltenden pharmazeutischen
Massen in Hartkapseln
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Abfüllen von bei Raumtemperatur hochviskosen, 10-98 Gew.% eines Phospholipids
enthaltenden pharmazeutischen Massen in Hartkapseln gemäß den Ansprüchen 1 bis 3.
Phospholipide, insbesondere Phosphatidylcholin, besitzen aufgrund
ihrer therapeutischen und ernährungsphysiologischen Anwendung besondere Bedeutung.
Nun sind Phospholipide, insbesondere Phosphatidylcholin, aber
plastische Massen, die technisch schwer zu verarbeiten und schlecht zu handhaben sind und deshalb in dieser Form einen
erheblichen Nachteil besitzen. Will man Phospholipide, insbesondere Phosphatidylcholin dem Körper zum Zwecke der therapeutischen
Anwendung zuführen, müssen sie in eine Form gebracht werden, die eine galenische Zubereitung ermöglicht.
Bei den Arzneimitteln wird die feste Form wie Pulver, Pellets,
Tabletten oder Kapseln aufgrund ihrer einfachen, genau dosierbaren sowie sicheren peroralen Verabreichung bevorzugt. Die
Phospholipide lassen sich jedoch, bedingt durch ihre physika-
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lischen Eigenschaften, wie z.B. schlechtes Fließverhalten
oder ölige bzw. klebrige Konsistenz, schlecht zu festen Arzneiformen verarbeiten. Die Stoffe müssen mit ensprechenden
HilfsStoffen und Lösungsmittelzusätzen in Form von Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht werden,
deren Anwendung im Hinblick auf Dosierungsgenauigkeit sowie
im Hinblick auf ihr Stabilitätsverhalten weniger geeignet
ist als die feste Dosierungsform.
Es ist daher wünschenswert, Phospholipid-haltige Präparate
in einer festen Dosierungseinheit, z.B. in Kapseln, zu verarbeiten.
Es hat nicht an Versuchen gefehlt, flüssige oder viskose Wirkstoffe
in Weichgelatinekapseln zu füllen. Die Weichgelatinekapsel hat jedoch den Nachteil, daß nur flüssige Füllgüter
mit überwiegend lipophilem Charakter abgefüllt werden können, da durch wässrige oder alkoholische Lösungen die Kapselwand
angelöst wird bzw. andere negative Veränderungen (z.B. Nachhärten oder Versprödung) erfahren kann. Da das Füllgut flüssig
bleibt, kann es zur Entmischung bzw. zur Sedimentation des Füllgutes in der Weichgelatinekapsel führen sowie zu Leakerbildungen
speziell an den Nähten der Kapsel. Darüber hinaus sind spezifische Anforderungen an die physikalischen Eigenschaften
der Füllgüter, die zur einwandfreien Abfüllung in Weichgelatinekapseln bestimmt sind, zu stellen, weshalb häufig
Verkapselungen hochdosierter und in ihrer Konsistenz hochviskoser Produkte in Weichgelatinekapseln nicht möglich
sind. Die Herstellung von Weichgelatinekapseln ist weiterhin technisch sehr aufwendig und ist nur auf Spezialmaschinen
möglich. Auch werden für die Kapselherstellung größere Gelatinemengen
benötigt als bei Hartkapseln.
Eine bessere Lösung wäre daher die Abfüllung in Hartkapseln. Es hat nicht an Vorschlägen zur Lösung dieses Problems gefehlt.
So wurden z.B. pastenförmige oder halbfeste Füllgüter
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extrudiert und in Kapseln gepreßt (DT-OS 26 12 472) oder in Form von thixotropen Gelen oder Schmelzen, die sich während
des Abfüllvorganges wie eine Flüssigkeit aber innerhalb der Kapselhülle wie Feststoffe verhalten, in Kapseln abgefüllt
(EP 1892, DT-OS 28 33 387, A. CUINE et al., Pharmaz. Industrie 1978, Bd. 40, H.6, S. 654-657). Um jedoch eine einwandfreie
Füllung der Kapsel zu ermöglichen,darf das Füllgut aber
bei der Abfülltemperatur keine zu hohe Viskosität haben, muß eine geeignete Oberlfächenspannung haben und muß abfüllbar
sein, ohne Fäden zu ziehen. Auch muß ein Auslaufen der Kapsel nach dem Schließen zu verhindern sein, ohne daß zusätzliche
Arbeitsschritte, wie Versiegeln (Banderolierung) der
Kapsel, notwendig werden. Bei diesen Verfahren ist jedoch der Viskositätsunterschied der flüssigen zur festen Phase
entweder nicht groß genug bzw. der übergang zu langsam. Bei Schmelzmassen erfolgt darüber hinaus eine zu hohe Temperaturbelastung
der Füllgüter im Vorratsbehälter. Solche Verfahren sind deshalb für die Abfüllung auf Hochleistungsmaschinen, vor
allem wegen Fadenziehens, Temperaturbelastung im Vorratsbehälter und zu langsamer Verfestigung des Füllgutes in der Kapsel
weniger geeignet.
Es wurde auch versucht, Wirkstoffe in Gegenwart eines Lösungsmittels
abzufüllen (Brit. Pat. 767 073). Das Lösungsmittel wird dann aus der abgefüllten Kapsel vor dem Verschließen
durch Erwärmen verdampft und danach die Kapsel geschlossen. Der Nachteil dieses Verfahrens ist, daß der untere Kapselteil
während des Verdampfungsvorganges senkrecht gehalten werden
muß und so lange in der Abfüllmaschine oder in einer nachgeschalteten Anlage verbleiben muß, bis das Lösungsmittel abgezogen
ist. Durch das Verdampfen des Lösungsmittels kann es zur Zersetzung der oft empfindlichen Wirkstoffe kommen. Zusätzlich
können die verdampfenden Lösungsmittel die Kapselwand zerstören Das gesamte Verfahren ist wegen seiner Kompliziertheit auf den
üblichen Anlagen nicht durchführbar.
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Es wurde nun gefunden, daß bei Raumtemperatur hochviskose, Phospholipid enthaltende Füllgüter in Hartkapseln, insbesondere
Hartgelatinekapseln, abgefüllt werden können, wenn man der hochviskosen Masse Ethanol in einer solchen Menge
zusetzt, daß eine konzentrierte, aber bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur unter Druck, wie er z.B. von Pumpen
erzeugt wird, fließfähige Lösung, Emulsion der Suspension des Füllgutes erhalten wird, d. h. das Produkt bei dieser Temperatur
zum Transport unter Druck gerade genügend geringe oder wenig geringere Viskosität hat, und dieses Produkt auf den bekannten
Abfüllanlagen mit Zusatzeinrichtung zur Flüssigabfüllung
und mit erwärmbarer Abfülldüse, d. h. aus einer von der
öffnung der einen Hartkapselhälfte in üblichem Abstand entfernt
angeordneten Düse geeigneter öffnung, besonders mit einem
Durchmesser von 0,3 τ 1,5 mm, und Form unter Erwärmen auf
eine Temperatur nahe dem Siedepunkt des Ethanols unter Druck auf das Produkt vor dem Austritt aus der Düse in die Hartkapsel
abfüllt und die Hartkapsel in üblicher Weise mit der anderen Hartkapselhälfte verschließt.
Als Phospholipide kommen natürliche wie synthetische Phospholipide
in Frage. Als natürliche Phospholipide (pflanzlichen
oder tierischen Ursprungs) kommen insbesondere Phosphatidylcholin,
Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylinosit, Phosphatidylserin,
Sphingomyelin, Kephalin, Lysolecithin, Phosphatidylglykol,
die z.B. aus der Sojabohne oder Ei gewonnen werden können, und Mischungen dieser Phospholipide in Betracht, z.B.
die im Handel erhältlichen Phosphatidylcholine oder Phosphatidyl
cholin-Mischungen wie
Sojabohne)
aus Sojabohne)
75% Phosphatidylcholin und 12% Phosphatidylethanolamin)
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Als synthetische Phosphatide kommen z.B. Ditridecanoylphosphatidylcholin,
Dihexandecanoylphosphatidylcholin, Dioleylphosphatidylcholin
oder DiIinoylphosphatidylcholin, insbesondere jedoch Dipalmitoylphosphatidylcholin in Frage.
Als weitere physiologisch aktive Substanzen, die den Phospholipiden
zugemischt werden können, kommen z.B. in Fragen:
Pflanzenextrakte, wie z.B. Chelidonium,Crataegus, Curcuma,
Kastanien, Betula, Beerentrauben- oder Sennaextrakte;
fett- oder wasserlösliche Vitamine, wie z.B. Vitamin C, Vitamin
A, E, F, B-Komplexe bzw. B^"»
ätherische üle, wie z.B. aus Fenchel, Kümmel, Pfefferminz,
Eukalyptus;
Purine, wie z.B. Theophyllin, Theobromin oder Coffein;
Alkaloide, wie z.B. Chinidin, Ephedrin, Codein, Atropin, Papaverin,
Morphine, Reserpin, Strychnin, Mutterkornalkaloide, besonders Ergotamin, Ergocristin
oder Ergocornin, P.aubasin;
Gallensäuren, wie z.B. Desoxycholsäure oder Taurocholsäure;
Saponine, wie z.B. Aescin;
Hormone, wie z.B. Methyl testosteron oder Ethinylöstrandiol;
Sulfonamide oder Antibiotika, wie z.B. Penicillin oder Cephalosporine;
Glykoside, wie z.B. Herzglykoside, besonders Digoxin, Digi-
toxin oder Strophantin;
nichtsteroidal Antirheumatika, wie z.B. Acetylsalizylsäure
oder Indometacin
oder andere pharmazeutisch relevanten Stoffe.
Als pharmazeutisch inerte Trägerstoffe kommen die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe in Frage, wie z.B. Wachse; hydrierte
üle; natürliche, halbsynthetische oder synthetische Triglyceride und deren Gemische, wie Kakaobutter, sowie übliche
Suppositorienmassen, z.B. auf Triglyceridbasis, wie
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z.B. Witepsol-Suppositorienmassen (vergl. H.P. FIEDLER,
Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende
Gebiete, 1971, Bd. 9, S. 548-550 und 632-634); Fettalkohole; feste Kohlenwasserstoffe, wie Vaseline oder
Paraffin solidum; gesättigte Fettsäuren, wie Laurinsäure,
Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure; Emulgatoren, wie ethoxylierte Iriglyceride, polyethoxylierte pflanzliche
öle; Fettsäurezuckerester, Silikone, Gelatine, Methylcellulose, Hydroxypropoxycellulose, Hydroxypropyleellulose,
Polyethylenglykole, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol,
Polyacrylsäure und deren Salze. Für die Abfüllung eignen sich Produkte, die Ethanol in einer
Menge entsprechend 0,5 bis 10 %, insbesondere 0,5 bis 5 %, der eingesetzten hochviskosen Masse enthalten.
Das Mischungsverhältnis der einzelnen Stoffe zueinander
wird so gewählt, daß Füllgüter mit genügend geringer Viskosität erhalten werden, die aus einem Vorratsbehälter mit
üblichen Pumpen gefördert werden können, wobei die Viskosität im Bereich von 1.000 bis 100.000 mPa/sec bei einer
Temperatur zwischen 20 - HO0C liegt. Damit nach dem Abfüllvorgang
nicht zuviel Ethanol im Produkt verbleibt und eine schnelle Verfestigung des Füllgutes in oer Kapsel eintritt,
sollte nur soviel Ethanol dem Füllgut zugesetzt werden, daß das erhaltene Produkt eine zum Transport genügend
geringe oder wenig geringere Viskosität bei der üblichen Lagertemperatur, d. h. bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter
Temperatur hat.
Zur Herstellung der gefüllten Kapseln werden die Füllgüter durch Zusatz von Ethanol bei niedrigen Temperaturen in einem
Vorratsbehälter in Form von Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen
von genügender Fließfähigkeit gehalten und in üblichen
Kapselabfüllanlagen mit Flüssigabfüllvorrichtung abgefüllt.
Als Abfüllvorrichtung geeignet sind z.B. Zanasi- und Höflinger und Karg-Anlagen und insbesondere Systeme, die mit
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- r-
hohem Druck und mit speziell gesteuerten Ventilen arbeiten, wie z.B. Nordson und Dittberner-Anlagen, wobei die Massen
unter Druck- und Temperatursteuerung über eine Dosiervorrichtung, in der das Füllgut bei einer kurzen Verweildauer
einer höheren Temperatureinwirkung ausgesetzt ist, abgefüllt
werden. Bei dieser Verfahrensweise tritt überraschenderweise keine Verdüsung des Füllgutes sowie keine Verdampfung
des Lösungsmittels unter Schäumen auf, wie es bei ethanolischen Lösungen von Lecithinen bekannt ist (vgl. z.B.
Fette-Seifen-Anstrichmittel 78 (1976) S. 127). Es wird aber soviel Ethanol verdampft, daß sich das Füllgut im Kapselunterteil
augenblicklich verfestigt. Die Verdampfung des Ethanols ist beeinflußbar, insbesondere durch den Düsendurchmesser
und durch den Druck bei der Abfüllung, d.h. durch die Fließgeschwindikeit und damit die Verweilzeit des Produktes
zwischen Abfülldüsenaustrittsöffnung und Hartkapseleinlaßöffnung.
Vorteilhaft ist insbesondere hoher Druck, da dadurch offensichtlich eine Vergrößerung der Oberfläche des Flüssigkeitsstrahles
während des Abfüllvorganges erfolgt und dadurch verstärkte Verdunstung des Ethanols und dadurch wiederum bessere
und schnellere Verfestigung des Gutes in der Kapsel erfolgt. Nach der Abfüllung wird durch Aufsetzen des Kapseloberteils
die gefüllte Kapsel unmittelbar, d. h. ohne eine Machbehandlung, der Kapselabfüllanlage entnommen, ohne daß die Gefahr
eines Auslaufens besteht.
Die Kapseln können gegebenenfalls mit einem magensaftresistenten Oberzug versehen werden. Als überzug dienen die üblichen
natürlichen oder synthetischen Lacke, wie z.B. Schellac, CeI-luloseacetatphthalate,
Hydroxymethylcellulosephthalate oder
Acrylharze, wie Eudragit (Polyacrylsäuren).
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Beispiel 1:
Sojaöl 10 g
Ethanol 4 g
werden in einem Vorratsbehälter gemischt und unter Rühren auf
ca. 4O0C erwärmt. Die Lösung wird auf einer Kapseiabfüllanlage
des Typs Zanasi AZ 20 L durch die Dosiervorrichtung, die auf 8O0C erwärmt wird, in die Kapsel gefüllt mit einer Laufgeschwindigkeit
von 12.000 Kapseln je Stunde. Die Mischung verfestigt sich sofort in der Kapsel. Die Kapsel kann geschlossen und der
Anlage entnommen werden. Die Zerfallzeit der Kapseln wurde analog der Vorschrift "Zerfallzeit von Tabletten" nach Ph. Eur.III,
getestet und lag unter 5 Minuten.
Wie Beispiel 1. Die Abfüllung wird hier jedoch auf einer Kapselabfüllanlage
des Typs Höflinger u. Karg GKF 330 L vorgenommen .
Beispiel 3: | 73 g |
Phosphatidylcholin | 17 g |
Witepsol W 35 | 10 g |
Sojaöl | 2 g |
Ethanol | |
Ausführung wie in Beispiel 1, jedoch auf einer Kapselabfüllanlage
des Typs Höflinger u. Karg GKF 330 mit einem Aufsatz zur Flüssigabfüllung mit einem Druckluft-gesteuerten Magnetventil
bei einem Abfülldruck von ca. 75 bar. Die Abfülleistung
beträgt hier 20.000 Kapseln in der Stunde.
Analog den Beispiein 1 bis 3 werden folgende Mischungen abgefüllt:
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Phosphatidylchol in | 73 | 6 | g |
Cetylstearyl alkohol | 13 | 4 | g |
Polyethylenglykol 400 | 10 | g | |
Ce ta ce um | 4 | cn | |
Ethanol | 3 | g | |
Beispiel 5: | |||
Phosphatidylcholin | 73 | 5 | g |
Polyethylenglykol 400 | 21. | 5 | g |
Polyethylenglykol 10 000 | 5, | g | |
Ethanol | 3 | g | |
Beispiel 6: | |||
Indometacin | 14 | g | |
Phosphatidylcholin | 63 | g | |
Witepsol W 35 | 14, | g | |
Sojaöl | 8, | ς | |
Ethanol | 2 | g | |
Beispiel 7: | |||
Acetylsal icy!säure | 40 | g | |
Phosphatidylcholin | 40 | g | |
Witepsol U 35 | 13 | g | |
Sojaöl | 7 | g | |
Ethanol | 5 | g | |
Beispiel 8: | |||
7-ß-Hydroxyethyltheophyllin | 10 | g | |
Phosphatidylcholin | 60 | CD | |
Witepsol W 35 | 15 | g | |
Sojaöl | 14 | g | |
DL- ά-Tocophenol | 1 | g | |
Ethanol | 2 | g | |
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Beispiel 9:
/ist,
Extrakt Hippocastani | 54 g |
Hesperidinmethylchalcon | 13 g |
Phosphatidylcholin | 20 g |
Witepsol W 35 | 7 g |
Sojaöl | 6 g |
Ethanol | 3 g |
Beispiel 10: | |
Phosphatidylcholin | 100 g |
Ethanol | 6 g |
Beispiel 11: | |
Phosphatidylcholin | 73 g |
Witepsol W 35 | 16 g |
Sojaöl | 10 g |
Cholesterin | ι g |
Ethanol | 3 g |
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Claims (3)
1. ,Verfahren zum Abfüllen von bei Raumtemperatur hochviskosen,
"^"^10 bis 98 Gew. % eines Phosphol ipids enthaltenden pharmazeutischen
Massen in Hartkapseln, dadurch gekenn· ζ e i c h η e t, daß der hochviskosen Masse Ethylalkohol
in einer solchen Menge zugesetzt wird, daß das erhaltene Produkt eine bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur
zum Transport durch Pumpen gerade genügend geringe oder wenig geringere Viskosität hat, und dieses Produkt aus
einer von der Öffnung der Hartkapsel in üblichem Abstand
entfernt angeordneten Düse unter Erwärmen auf eine Temperatur nahe dem Siedepunkt des Ethylalkohols unter Druck
auf das Produkt vor dem Austritt aus der Düse in die Hartkapseln abfüllt und die Hartkapsel in üblicher Weise mit
der anderen Hartkapselhälfte verschließt.
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ORIGINAL INSPECTED
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
das Ethanol in einer Menge entsprechend 0,5 bis 10 % des Gewichts der eingesetzten hochviskosen Masse zugesetzt
wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß als Hartkapseln Hartgelatinekapseln verwendet werden.
130082/0030
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