DE69900413T2

DE69900413T2 - Polyglykolisierte glyceride enthaltende rasch-freisetzende pelletformulierung, verfahren zur herstellung

Info

Publication number: DE69900413T2
Application number: DE69900413T
Authority: DE
Inventors: Philippe Barthelemy; Nabil Farah; Pascale Roussin
Original assignee: Gattefosse SA
Current assignee: Gattefosse SA
Priority date: 1998-03-04
Filing date: 1999-02-24
Publication date: 2002-05-29
Anticipated expiration: 2019-02-25
Also published as: EP1058540B1; EP1058540A1; JP2003517431A; FR2775597B1; ES2163325T3; FR2775597A1; WO1999044589A1; DE69900413D1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine besondere galenische Form, die als "Pellet" bezeichnet wird, eine einzunehmende Wirksubstanz sofort freisetzt und fdie biologische Verfügbarkeit der Wirksubstanz verbessern kann. Sie bezieht sich auch auf das Verfahren zur Herstellung dieses Pellets.
Der Anmelder hat auf oralem Weg verabreichbare Zusammensetzungen entwickelt, welche die biologische Verfügbarkeit des Wirkstoffs verbessern können. Diese Zusammensetzungen sind unter dem Begriff SMEDDS (Self Microemulsifying Drug Delivery System) bekannt.
Die SMEDDS werden insbesondere in dem Dokument EP-A-0 670 715 des Anmelders beschrieben. Sie bestehen aus einer Mischung aus einem oder mehreren Wirkstoffen mit einer lipophilen Phase, einem Tensid, einem Co- Tensid, deren Eigenschaften derart bestimmt werdet dass das Endprodukt in der Lage ist, bei Kontakt mit einem gegebenen Volumen physiologischer Flüssigkeit eine Mikroemulsion zu bilden.
Einige von dem Anmelder in den Handel gebrachte Produkte, bestehend aus gesättigten und/oder ungesättigten Fettsäuren und aus Estern dieser Fettsäuren können als lipophile Phase, Tensid und Co-Tensid verwendet werden, wie zum Beispiel die Verbindung von GELUCIRE® 44/14, LABRAFAC® CM10 bzw. LAUROGLYCOL®, die in den Beispielen 1 und 2 des vorerwähnten Dokuments beschrieben sind.
In der Praxis beruht das Verfahren zur Herstellung dieser Zusammensetzungen darauf:
zunächst die lipophile Phase (z. B. GELUCIRE® 44/14 - bei Raumtemperatur fest) zu verflüssigen, falls erforderlich durch Erhitzen,
- anschließend die genannte lipophile Phase mit den angegebenen Mengenverhältnissen an Tensid (beispielsweise LABRAFAC® CM10) und Co-Tensid (LAUROGLYCOL®) zu mischen,
- dann den oder die Wirkstoff(e) unter Rühren in der erhaltenen Mischung zu verteilen.
Die erhaltene Mischung wird direkt in flüssigem Zustand in Gelatinekapseln oder Weichkapseln eingespritzt und dies ggf. vor Verfestigung bei Raumtemperatur.
Dennoch weist diese Verpackungsmethode einige Nachteile auf, da das Füllen der Kapseln mit einer Formel vom Typ SMEDDS in flüssigem Zustand eine zusätzliche und kostspielige Sonderausstattung erforderlich macht, über die die Hersteller von Endprodukten nicht immer verfügen. Man benötigt nämlich ein Doppelmantelbehälter-Rührsystem, ein Präzisionseinspritzpumpensystem. Außerdem erfordert die Herstellung von Kapseln auch eine spezielle, von einer Maschine zum Banderolieren der Gelatinekapseln gebildete Ausstattung, wobei diese Art der Verpackung außerdem das Risiko aufweisen kann, dass das SMEDDS aus der Kapsel entweicht. Hieraus folgt, dass die Herstellung dieser Kapseln die Zulieferung durch spezialisierte Verarbeiter erfordert.
Um die biologische Verfügbarkeit des Wirkstoffs und insbesondere die des Coenzyms Q&sub1;&sub0; zu erhöhen, wurde in dem Dokument US-A-4 869 900 eine Zusammensetzung vorgeschlagen, welche neben dem Coenzym Q&sub1;&sub0; in einem Verhältnis von 2 bis 17% Lecithin in einem Verhältnis von 50 bis 70% enthält, das als Lösungsvermittler verwendet wird, sowie GELUCIRE® 50/13 oder 44/14 in einem Verhältnis von 20 bis 48%, die ausschließlich als Tensid (d. h. als Emulgator) verwendet werden. In der Praxis wird das Coenzym Q&sub1;&sub0; bei 60ºC mit dem Tensid in Kontakt gebracht, anschließend wird das erhaltene Produkt unter Rühren mit dem Lecithin gemischt. Die erhaltene flüssige Mischung wird anschließend an einem inerten Material vom Typ Kolloidkieselerde adsorbiert. Die entstehenden Granulate werden nun in Beutelchen gegeben, oder sie werden einem Verdichtungsschritt in Anwesenheit üblicher Zusätze unterzogen, so dass man Tabletten erhält. Es wird weiterhin beobachtet (Beispiel 8 und Spalte 2, Zeile 50), dass die biologische Verfügbarkeit der Coenzym Q&sub1;&sub0;/Lecithin- Mischung und die der Coenzym Q&sub1;&sub0;/GELUCIRE®-Mischung sehr gering ist, wogegen die der Coenzym Q&sub1;&sub0;/ Lecithin/ GELUCIRE®-Mischung zugenommen hat, was impliziert, dass die Verbindung von Lecithin und GELUCIRE® eine synergetische Wirkung hinsichtlich der Verbesserung der biologischen Verfügbarkeit hat.
In dem Dokument WO 94/23700 wurde ebenfalls eine feste pharmazeutische Zusammensetzung in Form von den schwach löslichen Wirkstoff sofort freisetzenden Pellets vorgeschlagen, die wie folgt hergestellt werden. Der Wirkstoff wird zunächst in einer flüssigen Phase gelöst, die - nach Wunsch - von Ölen, polaren Lösungsmitteln, Fetten oder ionischen oder nicht ionischen Tensiden gebildet ist (siehe Seite 3, Zeilen 1 bis 10). Das erhaltene Produkt wird anschließend durch Feuchtgranulation, welche Wasser benötigt, an mikrokristallinen Zelluloseteilchen agglomeriert. Die nun erhaltenen agglomerierten Teilchen werden dann jeweils zwei zusätzlichen Herstellungsschritten unterzögen, einem ersten Extrusionsschritt in einem Extruder und einem zweiten Sphäronisierungsschritt in einem Sphäronisator. Mit anderen Worten gesagt, werden die Pellets in mehreren Schritten durch ein langwieriges Verfahren erhalten, das die Anwesenheit von Wasser benötigt, welches eine negative Wirkung auf die Stabilität des Wirkstoffs haben kann, wenn letzterer empfindlich ist gegenüber Oxidationserscheinungen.
In dem Dokument WO 93118753 wurde außerdem ein Verfahren zur Herstellung von Pellets mit verlängerter Freisetzung der Wirksubstanz durch Schmelzpelletisierung beschrieben, das ferner mit dem Begriff «melt pelletization» bezeichnet wird, die darauf beruht, Mikropartikel in einem einzigen Schritt zu agglomerieren, zu verdichten und zu sphäronisieren. In dem beschriebenen Verfahren ist das Bindemittel von einer in Wasser nicht löslichen, wachsartigen Substanz gebildet, deren Schmelzpunkt über 40ºC liegt.
Die Aufgabe, welche die Erfindung zu lösen beabsichtigt, besteht also darin, eine, feste Zusammensetzung zu liefern, insbesondere in Form von den Wirkstoff sofort freisetzenden Pellets, die eine, möglichst, geringe Anzahl von Bestandteilen aufweist und gleichzeitig die relative biologische Verfügbarkeit verbessert. Die relative biologische Verfügbarkeit ist die auf oralem Weg erzielte biologische Verfügbarkeit gegenüber der auf dem Injektionsweg erhaltenen biologischen Verfügbarkeit.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine Formulierung vom Typ SMEDDS zu liefern, die anders als in flüssigem Zustand verpackt werden kann, ohne die zuvor beschriebenen speziellen und kostspieligen Ausstattungen zu benötigen.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, eine Zusammensetzung vom Typ SMEDDS vorzuschlagen, die in Form gebracht und nicht nur in Form von Kapseln, sondern auch in anderen herkömmlichen galenischen Formen verpackt werden kann.
Was das Verfahren zur Herstellung der Pellets anbelangt, so besteht die Aufgabe, welche die Erfindung zu lösen beabsichtigt, darin, ein Verfähren zu entwickeln, das eine minimale Anzahl von Schritten benötigt.
Ebenso besteht eine weitere, in Verbindung mit dem erhaltenen Produkt stehende Aufgabe, welche die Erfindung zu lösen beabsichtigt, darin, die Anzahl der für die Herstellung erforderlichen Bestandteile zu reduzieren. Zur Lösung der Aufgabe, eine feste, den Wirkstoff sofort freisetzende Zusammensetzung zu liefern, welche eine kleinstmögliche Anzahl von Bestandteilen enthält und gleichzeitig eine verbesserte biologische Verfügbarkeit aufweist, schlägt die Erfindung ein die einzunehmende Wirksubstanz sofort freisetzendes Pellet vor, wobei das genannte Pellet, das wenigstens eine Wirksubstanz, ein Bindemittel und ein Verdünnungsmittel enthält, dadurch gekennzeichnet ist, dass das Bindemittel:
- eine Mischung aus polyglykolisierten Glyceriden enthält, deren Fettsäuren wenigstens 8 Kohlenstoffatome enthalten;
- einen Schmelzpunkt größer oder gleich 37ºC aufweist,
- eine hydrophil/lipophile Balance größer oder gleich 10 aufweist, wobei das genannte Bindemittel in der Lage ist, die biologische Verfügbarkeit der Wirksubstanz zu verbessern.
In der folgenden Beschreibung sowie in den Ansprüchen werden mit dem Ausdruck «Pellets» feste, agglomerierte, aus mehreren Partikeln bestehende Formen bezeichnet, deren Größe zwischen 0,5 und 5 mm variiert, deren Oberfläche als, kugelförmig und die Oberflächenbeschaffenheit als homogen betrachtet wird.
Ebenso wird mit dem Ausdruck «polyglykolisierte Glyceride, deren Fettsäuren wenigstens 8 Kohlenstoffatome enthalten», das Produkt der Reaktion zwischen einem Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht zwischen 200 und 1500 und einem Ausgangsöl bezeichnet, wobei das genannte Öl aus einer Triglyceridmischung mit Fettsäuren besteht, die aus der Gruppe enthaltend Caprylsäure, Caprinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Oleinsäure und Linolensäure, einzeln oder als Mischung, ausgewählt sind.
Mit anderen Worten ist das aus dieser Reaktion hervorgehende Produkt eine Mischung aus Mono-, Di- und Triglyceriden und aus Polyethylenglykol- (PEG) mono- und -diester, mit einem Molekulargewicht zwischen 200 und 1500, eventuell aus Glyzerin und freiem PEG:
Der Anmelder hat nämlich festgestellt, dass die wenigstens 8 ausgewählte Kohlenstoffatome enthaltenden polyglykolisierten Glyceride nicht nur in der Lage waren, als Bindemittel zu agieren, indem sie alle Bestandteile binden und umhüllen und auf diese Weise den Zusammenhalt der Teilchen untereinander gewährleisten, sondern auch den Endpellets eine verbesserte biologische Verfügbarkeit verliehen.
Des weiteren enthalten die Pellets der Erfindung nur mindestens drei Bestandteile (Wirksubstanz, Bindemittel und Verdünnungsmittel) - im Gegensatz zum Stand der Technik, bei dem die Anwesenheit einerseits eines vollwertigen Lösungsvermittlers und andererseits eines Lösungsmittels vom Typ Wasser, das das Agglomerieren der Teilchen durch Feuchtgranulation ermöglicht, unerlässlich war.
Vorteilhafterweise enthält das Bindemittel eine Mischung aus gesättigten, polyglykolisierten Glyceriden, deren Fettsäuren 8 bis 18 Kohlenstoffatome (C&sub8;-C&sub1;&sub8;) enthalten, weist einen Schmelzpunkt gleich 44ºC und eine hydrophil-lipophile Balance gleich 14 auf.
Mit «C&sub8;-C&sub1;&sub8;» werden Mischungen in bedeutenden und veränderlichen Verhältnissen der Caprylsäure (C&sub8;);, der. Caprinsäure (C&sub1;&sub0;), der Laurinsäure (C&sub1;&sub2;), der Myristinsäure (C&sub1;&sub4;), der Palmitinsäure (C&sub1;&sub6;) und der Stearinsäure (C&sub1;&sub8;) bezeichnet, wenn diese Säuren gesättigt sind, und die entsprechenden ungesättigten (C&sub8;-C&sub1;&sub8;)-Säuren. Die Mengenverhältnisse dieser Fettsäuren können in Abhängigkeit von den Ausgangsölen variieren.
Vorzugsweise enthält die entstandene Mischung 15 bis 40 Gew.-% Glycerinester, wobei die Ergänzung zu 100% von PEG-Estern gebildet ist.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform enthält das Bindemittel eine Mischung aus polyglykolisierten Glyceriden, deren Fettsäuren 22 Kohlenstoffatome (Behensäure) enthalten, alleine oder im Verbindung mit C&sub8;-C&sub1;&sub8;- Fettsäuren, um die filmbildenden und bindenden Eigenschaften der Mischung einzustellen und um die für die verwendete Wirksubstanz gewünschten Freisetzungsmerkmale anzupassen.
Des weiteren weisen diese Pellets den Vorteil auf, dass sie als solche in die Kapseln eingebracht werden können, anders ausgedrückt ohne vorherige Verflüssigungsphase, wodurch keine spezielle Ausstattung sondern einfaches Gerät erforderlich ist, welches die Verarbeitung fester, aus mehreren Partikeln bestehender Formen ermöglicht.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung macht die Bindemittelkonzentration 10 bis 40 Gew.-% des Pellets aus, vorteilhafterweise 15 bis 20 Gew.-%.
Bei einer Konzentration unter 10% wird ein Mangel an Zusammenhalt der Pellets sowie eine starke Heterogenität beobachtet.
Bei einer Konzentration über 40% wird ein Agglomerieren der Pellets beobachtet, wodurch kompakte und weiche Blöcke gebildet, werden.
Zur Lösung der Aufgabe, eine Formulierung vom Typ SMEDDS® zu erhalten, kann das Bindemittel außerdem einen. Zusatz enthalten, welcher ausgewählt ist aus der Gruppe enthaltend Polyethylenglykol, Glycerinester, Polyethylenglykolester, Propylenglykolester, Polyglycerinester mit gesättigten und/oder ungesättigten Fettsäuren, einzeln oder als Mischung:
Denn die Wahl des Zusatzes ermöglicht, gleichzeitig den Schmelzpunkt und die hydrophil-lipophile Balance des Bindemittels einzustellen, aber auch dessen Affinität mit der Wirksubstanz zu verbessern.
Um die Oberflächenspannung zwischen dem Verdünnungsmittel und dem Bindemittel zu optimieren, wird ein Verdünnungsmittel, löslich oder unlöslich, verwendet, welches aus den in der Pharmazie herkömmlichen Trägersubstanzen ausgewählt ist.
Vorteilhafterweise ist das Verdünnungsmittel ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Kalziumdiphosphat, Lactose und andere Polyalkohole, Zelluloseester und Kieselerdederivate.
Um die Homogenität der Mischung eines jeden der Bestandteile zu begünstigen und um die gleichmäßige Freisetzung der Wirksubstanz zu ermöglichen, liegt das Verdünnungsmittel in mikronisierter Form mit einer Größe zwischen 1 und 300 Mikrometern, vorteilhafterweise zwischen 5 und 60 Mikrometern vor.
Bei einer Größe von unter 1 Mikrometer wird beobachtet, dass die Verarbeitung des Pulvers aufgrund seiner Leichtigkeit und seines erhöhten scheinbaren Volumens schwierig ist.
Bei einer Größe von über 300 Mikrometern wird eine Größenungleichheit der Pellets beobachtet.
Ebenso liegt die Wirksubstanz vorteilhafterweise in mikronisierter Form vor, mit einer Größe zwischen 1 und 300 Mikrometern, vorteilhafterweise zwischen 5 und 60 Mikrometern.
Wie bereits erwähnt, besteht eine weitere Aufgabe, welche die Erfindung zu lösen beabsichtigt, darin, ein Verfahren zu entwickeln, das eine minimale Anzahl von Schritten benötigt.
Um dies zu realisieren, ist das Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Pellets dadurch gekennzeichnet, dass:
- zunächst die Wirksubstanz, das Bindemittel und das Verdünnungsmittel in einen mit einem Planetenrührsystem und Heizung ausgestatteten Mischer gegeben werden,
- anschließend unter Erwärmen der Bestandteile bis zum Erreichen einer Temperatur nahe des Schmelzpunktes des Bindemittels gerührt wird,
- das Rühren der erhaltenen Mischung bis zur gleichmäßigen Verteilung des Verdünnungsmittels und der Virksubstanz in dem Bindemittel fortgesetzt wird,
- das Rühren und die Temperatur aufrechterhalten werden, um das Agglomerieren, die Verdichtung und die Sphäronisierung der gebildeten Teilchen zu ermöglichen, bis zum Erhalt von individualisierten Pellets,
- unter weiterem Rühren und bei einer Temperatur im wesentlichen gleich der des Schmelzpunktes des Bindemittels die individualisierten Pellets aus dem Mischer ausgetragen werden,
- schließlich die Pellets wiedergewonnen und bei einer Temperatur abgekühlt werden, die es ermöglicht, die individualisierten; voneinander getrennten Pellets zu verfestigen und zu erhalten.
Es wurde nämlich festgestellt, dass - im Gegensatz zu anderen Abkühlungsbedingungen - durch die Abkühlung der Pellets außerhalb der Maschine die Klebeerscheinungen der Pellets vermieden werden konnten.
Vorteilhafterweise werden die Pellets bei einer Temperatur zwischen 4 und 30ºC abgekühlt.
Nach einer ersten Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung erfolgt das Abkühlen der Pellets auf Platten.
Nach einer zweiten Ausführungsform der Erfindung, wird das Abkühlen der Pellets mittels eines Wirbelluftbetts durchgeführt.
Außerdem und. nach einem weiteren Merkmal erfolgt das Rühren mit zwischen 300 und 1000 Umdrehungen pro Minute.
Bei einem Rühren mit unter 300 Umdrehungen pro Minute gelingt es nicht, eine homogene Mischung zu erhalten.
Bei einem Rühren mit über 1000 Umdrehungen wird eine zu starke Erwärmung der Mischung beobachtet, wodurch die Bildung der. Pellets verhindert, wird.
Darüber hinaus ermöglicht das Verfähren der Erfindung, vielfältige Formgebungen zu realisieren.
Die abgekühlten Pellets können in Kapseln aufgenommen werden.
Ebenso können sie in Beutelchen aufgenommen werden.
Mit anderen Worten ermöglicht die Auswahl des Bindemittels durch dieses Herstellungsverfahren Formulierungen zu realisieren, die eine verbesserte biologische Verfügbarkeit nicht in flüssiger Form sondern in fester Form aufweisen, und somit die Formgebungen zu variieren. Des weiteren und wie bereits gesagt, können die Formgebungen mit Hilfe herkömmlichen Geräts der Pharmaindustrie für feste, aus mehreren Partikeln bestehende Formen in einem einzigen Arbeitsschritt durchgeführt werden.
Die Erfindung betrifft auch Pellets, die durch das vorbeschriebene Verfahren erhalten werden können.
Die Erfindung sowie die sich hieraus ergebenden Vorteile werden aus den folgenden Ausführungsbeispielen anhand der beiliegenden Figuren besser hervorgehen, in denen:
- Fig. 1 die Größenverteilung von erfindungsgemäß hergestellten Pellets für Rührzeiten von 35 Minuten (A), 32 Minuten (B) und 29 Minuten (C) zeigt, wobei als Bindemittel Gelucire® 44/14 verwendet wird;
- Fig. 2 die Größenverteilung von erfindungsgemäß hergestellten Pellets unter Verwendung von Gelucire® 50/13 als Bindemittel zeigt.
In den folgenden Beispielen wurden die Pellets il einem Hochgeschwindigkeitsmischer vom Typ VG 25 von Glatt hergestellt.

Beispiel 1

In den Mischer wird jedes der Bestandteile eingegeben, nämlich jeweils:
- Wirksubstanz (Indometacin) in mikronisierter Form: 4%
- Bindemittel (Gelucire® 44/14): 16%
- Verdünnungsmittel (Lactose) in mikronisierter Form: 80%
Die Mikronisierung wird bei einer Größe von etwa 60 Mikrometern durchgeführt.
Die Bestandteile der Mischung werden bei 600 Umdrehungen/Minute gerührt, und der Doppelmantel wird dabei auf eine im wesentlichen dem Schmelzpunkt von GELUCIRE® entsprechende Temperatur erhitzt, nämlich auf 44ºC. Die Schmelztemperatur wird nach fünf Minuten erreicht:
Anschließend wird die Rührzeit wie folgt geändert:
A: 35 Minuten
B: 32 Minuten
C: 29 Minuten
Ist das Agglomerieren, die Verdichtung und die Sphäronisierung der gebildeten Teilchen - immer noch unter Rühren - erreicht, werden die Pellets mittels Auslassschiebern ausgetragen.
Mit anderen Worten gesagt, findet das Abkühlen der Pellets nicht in der Maschine statt, wie dies früher der Fall war, sondern außerhalb der Maschine. Es wurde nämlich festgestellt, dass diese Technik ermöglichte, das Kleben der Pellets an den Wänden der Maschine zu vermeiden.
Die individualisierten Pellets werden auf Platten angeordnet, um deren Abkühlung zwischen 19 und 25ºC zu ermöglichen.
Unter diesen Bedingungen bemerkt man, dass vollkommen individualisierte Pellets erhalten werden, die eine praktisch gleichmäßige Größenverteilung gemäß Fig. 1 aufweisen:
Die erhaltenen Pellets können anschließend in Kapseln oder Beutelchen aufgenommen werden.
Sie können auch einem Verdichtungsschritt unterzogen werden, der es ermöglicht, Tabletten zu erhalten.

Beispiel 2

Das vorangehende Beispiel wird wiederholt, wobei als Verdünnungsmittel GELUCIRE® 50/13 des Anmelders verwendet wird.
Man erhält unter den gleichen Bedingungen sehr schöne Pellets mit einer Rührzeit nach dem Schmelzen von 33 Minuten. Man erhält eine gute Verteilung der Pellets entsprechend der in Fig. 2 dargestellten Grafik.
Die vorliegende. Erfindung weist also eine große Anzahl von Vorteilen auf. Sie ermöglicht nämlich, Kapseln vom Typ SMEDDS vorzubringen, deren Füllen durch ein herkömmliches Gerät für eine feste, aus mehreren Partikeln bestehende Form durchgeführt wird.
Außerdem weisen die Pellets der Erfindung den Vorteil auf, die biologische Verfügbarkeit des Wirkstoffs erheblich zu verbessern.
Schließlich ist das Verfahren zur Herstellung dieser Pellets durch Schmelzpelletisierung schnell, einfach durchzuführen und kann in einem herkömmlichen Gerät vom Typ Hochgeschwindigkeitsmischer durchgeführt werden.

Claims

1. Pellet, das wenigstens eine Wirksubstanz, ein Bindemittel und ein Verdünnungsmittel enthält und durch das Verfahren erhalten werden kann, gemäß dem:

zunächst die Wirksubstanz, das Bindemittel und das Verdünnungsmittel in einen mit einem Planetenrührsystem und Heizung ausgestatteten Mischer gegeben werden, wobei das Bindemittel dazu geeignet ist, die biologische Verfügbarkeit der Wirksubstanz zu verbessern und:

eine Mischung aus polyglykolisierten Glyceriden umfasst, deren Fettsäuren wenigstens 8 Kohlenstoffatome enthalten;

einen Schmelzpunkt größer oder gleich 370ºC aufweist;

eine hydrophil-lipophile Balance größer oder gleich 10 aufweist;

anschließend unter Erwärmen der Bestandteile bis zum Erreichen einer Temperatur nahe des Schmelzpunktes des Bindemittels gerührt wird;

das Rühren der erhaltenen Mischung bis zur homogenen Verteilung des Verdünnungsmittels und der Wirksubstanz in dem Bindemittel fortgesetzt wird;

das Rühren und die Temperatur aufrechterhalten werden, um das Agglomerieren, die Verdichtung und die Sphäronisierung der gebildeten Teilchen zu ermöglichen, bis zum Erhalt von individualisierten Pellets;

unter weiterem Rühren und bei einer Temperatur im wesentlichen gleich der des Schmelzpunktes des Bindemittels die individualisierten Pellets aus dem Mischer ausgetragen werden;

schließlich die Pellets wiedergewonnen und bei einer Temperatur abgekühlt werden, die es ermöglicht, die individualisierten, voneinander getrennten Pellets zu verfestigen und zu erhalten.

2. Pellet nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Abkühlen der Pellets auf Platten erfolgt.

3. Pellet nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Abkühlen der Pellets mittels eines Wirbelluftbetts erfolgt.

4. Pellet nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die abgekühlten Pellets in Beutelchen oder Kapseln verteilt werden.

5. Pellet nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Bindemittel eine Mischung aus gesättigten polyglykolisierten Glyceriden enthält, deren Fettsäuren 8 bis 18 Kohlenstoffatome (C&sub8;- C&sub1;&sub8;) enthalten, einen Schmelzpunkt gleich 44ºC und eine hydrophillipophile Balance gleich 14 aufweist.

6. Pellet nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Bindemittel eine Mischung aus polyglykolisierten Glyceriden mit C&sub2;&sub2;-Fettsäuren enthält.

7. Pellet nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Bindemittelkonzentration zwischen 10 und 40 Gew.-% des Pellets ausmacht.

8. Pellet nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Bindemittelkonzentration zwischen 15 und 20 Gew.-% des Pellets ausmacht.

9. Pellet nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Bindemittel außerdem einen Zusatz ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Polyethylenglykol, Glycerinester, Polyethylenglykolester, Propylenglykolester, Polyglycerinester mit gesättigten und/oder ungesättigten Fettsäuren, einzeln oder als Mischung, enthalten kann.

10. Pellet nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Verdünnungsmittel in mikronisierter Form mit einer Größe zwischen 1 und 300 Mikrometern vorliegt.

11. Pellet nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirksubstanz in mikronisierter Form mit einer Größe zwischen 1 und 300 Mikrometern vorliegt.