DE69104539T2

DE69104539T2 - Granulare Zubereitungen und Verfahren zur ihrer Herstellung.

Info

Publication number: DE69104539T2
Application number: DE69104539T
Authority: DE
Inventors: Hidetoshi Horibe; Toshio Kashihara; Minoru Yoshioka
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-04-28
Filing date: 1991-04-22
Publication date: 1995-03-23
Anticipated expiration: 2011-04-23
Also published as: IE65045B1; EP0455391A3; EP0455391B1; JP3124063B2; DK0455391T3; JPH05237A; IE911276A1; KR910018069A; ES2061179T3; US5443846A; DE69104539T4; CA2041378C; EP0455391A2; DE69104539D1; ATE112675T1; CA2041378A1; KR0171218B1

Description

Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung granulierter Zubereitungen, die sich für die Verwendung als Pulver, Granulat oder Feingranulat oder zur Tablettenherstellung im Lebensmittel-, agrochemischen, pharmazeutischen und anderen Bereichen eignen.

Hintergrund der Erfindung

Verfahren zum Granulieren von Pulvern sind bekannt, zum Beispiel das Extrusionsverfahren, das Brechverfahren, das Sprühverfahren, das Walzverfahren und das Flüssigbettverfahren. Beim Granulieren von Pulvern nach diesen Verfahren wird im allgemeinen ein Bindemittel verwendet, um die Bindung zwischen den Pulverteilchen zu intensivieren. Beim Zugeben eines solchen Bindemittels wird im allgemeinen ein organisches Lösungsmittel oder Wasser verwendet. Eine Lösung des Bindemittels in dem organischen Lösungsmittel oder in Wasser wird also zu dem Pulver gegeben, oder alternativ dazu wird das Bindemittel in Pulverform zu dem Pulver gegeben, und anschließend wird ein Lösungsmittel hinzugefügt.
Die Verwendung organischer Lösungsmittel verursacht vom Standpunkt der Arbeitsumgebung, der Luftverschmutzung, der Sicherheit und der Gesundheit und anderen jedoch Probleme. Andererseits macht es die Verwendung von Wasser schwierig, Zusammensetzungen stabil zu granulieren, die eine medizinische Substanz enthalten, die durch Wasser leicht inaktiviert werden kann, zum Beispiel ein Protein oder Antibiotikum.
Unter den oben erwähnten Granulierungsverfahren kann man bei Extrusionsverfahren und Brechverfahren granulieren, ohne irgendein Lösungsmittel zu verwenden. Das Extrusions-Granulierungsverfahren beinhaltet jedoch das Schmelzen der Pulver, und die angewandte Hitze kann die darin enthaltenen Arzneistoffe leicht inaktivieren. Dies schränkt den Anwendungsbereich dieses Verfahrens ein. Das Granulierungsverfahren, das im wesentlichen Brechen umfaßt, ergibt eine breite Korngrößenverteilung der granulierten Zubereitungen und führt gleichzeitig zur Bildung von Staub (feinem Pulver). Weiterhin haben die nach dem Brechverfahren erzeugten granulierten Zubereitungen ungleichmäßige Kornoberflächen, und daher ist es schwierig, bei ihnen einen gleichmäßigen Überzug, insbesondere einen gleichmäßigen magensaftresistenten Überzug, zu erreichen.
Im Hinblick auf das Flüssigbett-Granulierungsverfahren offenbart andererseits die Japanische Offenlegungsschrift Nr. 34780/1973 ein Granulierungsverfahren, welches das Verflüssigen und Erwärmen eines Gemischs eines weichmachbaren Pulverbindemittels und eines zu granulierenden Bestandteils in einem Flüssigbettreaktor umfaßt, um eine Haftung oder Aggregation dieses Bestandteils an der Oberfläche der Bindemittelteilchen, die infolge des Erwärmens klebrig geworden ist, zu bewirken. Die Japanische Offenlegungsschrift Nr. 214333/1983 offenbart granulierte Zubereitungen, die durch Erwärmen eines Gemischs eines Pulvers und einer pulvrigen/ körnigen niedrigschmelzenden Substanz in einem verflüssigten Zustand erzeugt werden, um eine Haftung des Pulvers an der niedrigschmelzenden Substanz bei deren Schmelzvorgang zu bewirken. Die Japanische Patentveröffentlichung Nr. 20571/1979 offenbart ein Verfahren zum Granulieren eines pulverförmigen Tablettenbestandteils, umfassend das Mischen des Tablettenbestandteils mit einem pulverförmigen Bindemittel, das in der Lage ist, bei einer für diesen Bestandteil inerten Temperatur zu schmelzen oder zu erweichen, das Erwärmen des resultierenden Gemischs in einem verflüssigten Bett bei einer Temperatur, die nicht niedriger ist als der Schmelzpunkt des Bindemittels, und dann das Abkühlen des Gemischs auf eine Temperatur, die niedriger ist als der Schmelzpunkt des Bindemittels, ohne den Luftstrom in dem verflüssigten Bett zu unterbrechen. Diese Verfahren können in einem lösungsmittelfreien System in guten Ausbeuten ohne jeden Brechschritt granulierte Zubereitungen mit relativ glatten Oberflächen ergeben.
Die Japanische Offenlegungsschrift Nr. 56577/1973 offenbart ein Verfahren zur Erzeugung von granulierten Zubereitungen mit einer mittleren Korngröße von 20-60 mesh, umfassend das Herstellen von Pelletkörnern mit einem Durchmesser von 2-10 mm in einem trockenen Zustand unter Verwendung von 1 Gewichtsteil eines pulverförmigen Trägers mit einem Schmelzpunkt von 45-100ºC und 1-9 Gewichtsteilen eines aktiven Bestandteils oder eines Pulvers, das einen aktiven Bestandteil enthält, und Brechen der resultierenden Pelletkörner bei einer um 5 bis 25ºC niedrigeren Temperatur als der Schmelzpunkt des pulverförmigen Trägers mit Hilfe einer Schlagmühle, die mit einem Messer ausgestattet ist, das mit hoher Geschwindigkeit rotiert. Dieses Verfahren kann granulierte Zubereitungen ergeben, indem es die Reibungswärme ausnutzt, die bei der Herstellung der Pelletkörner erzeugt wird, um den pulverförmigen Träger zu schmelzen und dadurch ohne starke Staubbildung eine Aggregation des aktiven Bestandteils zu bewirken.
Weiterhin offenbart die Japanische Offenlegungsschrift Nr. 6869/1976 ein Verfahren zur Erzeugung von Körnern, umfassend das Erzeugen von Körnern durch Trocknen und Verarbeiten eines Gemischs, das aus einer pulverförmigen Grundsubstanz und einer schmelzbaren einbettenden Substanz besteht, unter Erwärmen, wobei die Aggregation des Gemischs in einem Flüssigkeitsmischer bei einer Temperatur, die nicht höher ist als der Schmelzpunkt der einbettenden Substanz, oder bei einer Temperatur, die geringfügig höher ist als dieser Schmelzpunkt, bewirkt wird. Bei diesem Verfahren wird die Oberfläche der schmelzbaren einbettenden Substanz klebrig gemacht, indem man sich die Wirkungen der Kollision und der Reibung zunutze macht, welche im Schritt des Mischens des Gemischs im Flüssigkeitsmischer an dieser schmelzbaren einbettenden Substanz ausgeübt werden, wodurch man die pulverförmige Grundsubstanz an diese Oberfläche aggregieren läßt, ohne irgendwelche äußere Wärme anzuwenden.
Granulierte Zubereitungen, die Medikamente enthalten und unter Verwendung der Bindemittel oder niedrigschmelzenden Substanzen, die in den oben zitierten Schriften des Standes der Technik beschrieben sind, hergestellt wurden, neigen jedoch aufgrund des Kristallpolymorphismus, den die Bindemittel oder ähnliche Stoffe zeigen, dazu, eine verminderte Auflösung oder Freisetzung des Medikaments zu zeigen. Weiterhin werden die Medikamente durch Wechselwirkung zwischen den Medikamenten und den Bindemitteln und ähnlichen Stoffen leicht inaktiviert, daher können die Medikamente nicht längere Zeit stabilisiert werden. Diese Probleme bestehen nicht nur für Medikamente, sondern auch für zahlreiche Pulver, die aktive Bestandteile enthalten.

Kurzbeschreibung der Erfindung

Entsprechend ist es ein Ziel der Erfindung, ein Verfahren zur Erzeugung granulierter Zubereitungen, die eine stabile Auflösung und Freisetzung eines in dem Ausgangspulver enthaltenen aktiven Bestandteils ermöglichen, bereitzustellen.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Erzeugung granulierter Zubereitungen, die in der Lage sind, die Reaktion des darin enthaltenen aktiven Bestandteils zu hemmen und so diesen aktiven Bestandteil für lange Zeit zu stabilisieren, bereitzustellen.
Noch ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Erzeugung granulierter Zubereitungen, die einer gesteuerten Auflösung und Freisetzung aktiver Bestandteile förderlich sind, bereitzustellen.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Erzeugung granulierter Zubereitungen mit kugelförmigerer Form, die gleichmäßig und wirkungsvoll überzogen werden können, bereitzustellen.
Noch ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur effizienten Erzeugung granulierter Zubereitungen mit so vorteilhaften Merkmalen wie oben erwähnt bereitzustellen.
Als Ergebnis intensiver Forschungen der Erfinder der vorliegenden Erfindung in einem Versuch, die obigen Ziele zu erreichen, fanden die Erfinder, daß die Verwendung von Polyglycerin-Fettsäureestern zur Stabilisierung der Freisetzung von Medikamenten oder aktiven Bestandteilen und zu einer merklichen Hemmung der Inaktivierung von Medikamenten oder aktiven Bestandteilen führt. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage dieser Befunde fertiggestellt.
Die Erfindung stellt also ein Verfahren zur Erzeugung granulierter Zubereitungen bereit, das das Erwärmen und Verflüssigen eines körnigen Polyglycerin-Fettsäureesters mit einem Schmelzpunkt von 40 bis 80ºC zusammen mit einem Pulver umfaßt.
Der "Polyglycerin-Fettsäureester" ist zum Beispiel ein Ester von Polyglycerin, das einen Polymerisationsgrad von 2 bis 50 hat, mit einer gesättigten oder ungesättigten höheren Fettsäure, die 8 bis 40 Kohlenstoffatome enthält. Bevorzugte Spezies des Polyglycerin- Fettsäureesters sind unter anderem Tetraglycerinpentastearat, Tetraglycerinmonostearat, Hexaglycerinpentastearat, Hexaglycerinsesquistearat und Decaglycerinmonostearat. Wenn der Polyglycerin- Fettsäureester kugelförmig ist, erhält man kugelförmige granulierte Zubereitungen, und diese sind gleichmäßig mit magensaftresistentem Überzug oder anderen Überzugszusammensetzungen überzogen.
Das Pulver enthält wenigstens einen der Bestandteile Futtermittel, Futtermittelzusätze, Lebensmittel, Lebensmittelzusätze, Agrochemikalien, Medikamente, Arzneimittelhilfsstoffe, Bindemittel, Desintegratoren, Färbemittel, Geschmacksverbesserer oder Aromastoffe, Adsorbentien, Konservierungsstoffe, Netzmittel, antistatische Mittel und Desintegrationsverzögerer. Vorzugsweise werden Pulver, die wenigstens einen pharmakologisch aktiven Bestandteil enthalten, und Pulver, die jeweils aus einer pharmakologisch aktiven Substanz bestehen, verwendet.
Der in den oben erwähnten granulierten Zubereitungen enthaltene Polyglycerin-Fettsäureester zeigt keinen Kristallpolymorphismus, erlaubt eine stabile Freisetzung und Auflösung des aktiven Bestandteils des Pulvers und hemmt die Inaktivierung des aktiven Bestandteils. Die Auflösung und Freisetzung des aktiven Bestandteils aus dem Granulat kann durch Variieren des HLB-Werts (Hydrophil-Lipophil-Wert) des Polyglycerin-Fettsäureesters eingestellt werden. Der HLB-Wert des Polyglycerin-Fettsäureesters kann im Bereich von 1 bis 22 gewählt werden. Alternativ dazu können zwei oder mehr Polyglycerin-Fettsäureester für die Einstellung des HLB-Werts verwendet werden.
Die Verhältnisse des Polyglycerin-Fettsäureesters und des Pulvers sind so, daß die Menge des Pulvers 10-1000 Gewichtsteile pro 100 Gewichtsteile des Polyglycerin-Fettsäureesters beträgt.
Die granulierten Zubereitungen können nach dem Flüssigbett-Granulierungsverfahren hergestellt werden. Gemäß diesem Verfahren werden ein körniger Polyglycerin-Fettsäureester mit einem Schmelzpunkt von 40 bis 80ºC und ein Pulver gefloatet, um ein verflüssigtes Bett zu bilden, Erwärmen und Floaten des resultierenden Gemischs bei einer Temperatur in der Nähe des Schmelzpunktes des Polyglycerin-Fettsäureesters, vorzugsweise bei einer Temperatur vom Schmelzpunkt des Esters bis zu einer Temperatur 5ºC unterhalb des Schmelzpunkts, um die Granulierung zu erreichen, und dann Abkühlen der resultierenden granulierten Zubereitung. Auftropfen eines geschmolzenen Polyglycerin-Fettsäureesters auf eine rotierende Scheibe ergibt Kugeln des Polyglycerin-Fettsäureesters.
In Fällen, in denen der Polyglycerin-Fettsäureester ein Gemisch ist, zeigt er keinen scharfen Schmelzpunkt, sondern erweicht in einigen Fällen bei einer spezifischen Temperatur. Der hier verwendete Ausdruck "Schmelzpunkt" umfaßt in seiner Bedeutung auch den Erweichungspunkt eines solchen Gemischs.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Der Polyglycerin-Fettsäureester kann ein Monoester, Diester oder Polyester sein. Im Unterschied zu gehärteten Ölen und ähnlichem zeigen Polyglycerin-Fettsäureester keinen Kristallpolymorphismus und sind weiter dadurch gekennzeichnet, daß sie kaum mit Medikamenten oder anderen aktiven Bestandteilen in Wechselwirkung treten.
Polyglycerin ist ein "mehrwertiger Alkohol mit n (wenn er cyclisch ist) bis n+2 (wenn er geradkettig oder verzweigt ist) Hydroxylgruppen und n-1 (wenn er geradkettig oder verzweigt ist) bis n (wenn er cyclisch ist) Etherbindungen in jedem Molekül" ("Polyglycerol Esters", herausgegeben von Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd., Japan, veröffentlicht am 2. Mai 1986, Seite 12). So können zum Beispiel Verbindungen der allgemeinen Formel
worin n der Polymerisationsgrad ist und eine ganze Zahl von nicht weniger als 2 ist, verwendet werden. Im allgemeinen ist n 2 bis 50, vorzugsweise 2 bis 20, noch bevorzugter 2 bis 10. Das Polyglycerin kann verzweigt sowie geradkettig sein.
Typische Beispiele für solche Polyglycerine sind unter anderem Diglycerin, Triglycerin, Tetraglycerin, Pentaglycerin, Hexaglycerin, Heptaglycerin, Octaglycerin, Nonaglycerin, Decaglycerin, Pentadecaglycerin, Eicosaglycerin und Triacontaglycerin. Von diesen werden Tetraglycerin, Hexaglycerin, Decaglycerin und ähnliche am häufigsten verwendet.
Zu den Fettsäuren gehören unter anderem gesättigte oder ungesättigte höhere Fettsäuren mit 8 bis 40, vorzugsweise 12 bis 22, Kohlenstoffatomen. Als solche Fettsäuren seien zum Beispiel erwähnt Palmitinsäure, Stearinsäure, Oleinsäure, Linolsäure, Linolensäure, Myristinsäure, Laurinsäure, Ricinolsäure, Caprylsäure, Caprinsäure und Behensäure. Von diesen Fettsäuren werden zum Beispiel Stearinsäure, Oleinsäure, Laurinsäure und Ricinolsäure bevorzugt.
Als typische Beispiele für den Polyglycerin-Fettsäureester lassen sich unter anderem erwähnen Decaglycerinmonocaprylat, Triglycerindicaprylat, Triglycerindicaprat, Tetraglycerinmonolaurat, Hexaglycerinmonolaurat, Decaglycerinmonolaurat, Tetraglycerinmonooleat, Hexaglycerinmonooleat, Decaglycerinmonooleat, Triglycerindioleat, Tetraglycerindioleat, Decaglycerinsesquioleat, Tetraglycerinpentaoleat, Hexaglycerinpentaoleat, Decaglycerindecaoleat, Heptaglycerinmonolinolat, Triglycerindilinolat, Tetraglycerindilinolat, Hexaglycerindilinolat, Tetraglycerinmonostearat, Hexaglycerinmonostearat, Decaglycerinmonostearat, Tetraglycerintristearat, Hexaglycerintristearat, Hexaglycerinsesquistearat, Tetraglycerinpentastearat, Hexaglycerinpentastearat, Decaglycerindecastearat, Tetraglycerinmonopalmitat, Hexaglycerinmonopalmitat, Decaglycerinmonopalmitat, Tetraglycerintripalmitat, Hexaglycerintripalmitat, Hexaglycerinsesquipalmitat, Tetraglycerinpentapalmitat, Hexaglycerinpentapalmitat und Decaglycerindecapalmitat.
Bevorzugte Polyglycerin-Fettsäureester sind zum Beispiel Tetraglycerinpentastearat [z.B. PS-310 (Warenzeichen), Sakamoto Yakuhin Co., Japan], Tetraglycerinmonostearat [z.B. MS-310 (Warenzeichen), Sakamoto Yakuhin Co., Japan], Hexaglycerinpentastearat [z.B. PS-500 (Warenzeichen), Sakamoto Yakuhin Co., Japan], Hexaglycerinsesquistearat [z.B. SS-500 (Warenzeichen), Sakamoto Yakuhin Co., Japan] und Decaglycerinmonostearat.
Diese Polyglycerin-Fettsäureester können entweder einzeln oder in Form eines Gemischs aus zwei oder mehr davon verwendet werden.
Der Polyglycerin-Fettsäureester hat einen Schmelzpunkt im Bereich von 40-80ºC, vorzugsweise etwa 40-60ºC.
Der Polyglycerin-Fettsäureester hat im allgemeinen ein Molekulargewicht von 200 bis 5000, vorzugsweise 300 bis 2000. Er hat einen HLB-Wert (Hydrophil-Lipophil-Wert) von 1 bis 22, vorzugsweise 1 bis 15, und die Auflösung des aktiven Bestandteils des Pulvers wird durch Einstellen des HLB-Werts gesteuert. Wenn also ein Polyglycerin-Fettsäureester mit hohem HLB-Wert verwendet wird, erhöht sich die Geschwindigkeit der Freisetzung und Auflösung des aktiven Bestandteils aus den Körnern, während die Geschwindigkeit der Freisetzung und Auflösung des aktiven Bestandteils aus den Körnern bei einem Polyglycerin-Fettsäureester mit niedrigem HLB- Wert abnimmt. Zur Einstellung des HLB-Werts können zwei oder mehr Polyglycerin-Fettsäureester mit unterschiedlichen HLB-Werten verwendet werden.
Der Polyglycerin-Fettsäureester kann in Kombination mit einem Lipid verwendet werden. Als Lipid verwendbar sind wasserunlösliche Substanzen, die für die beabsichtigte Verwendung der granulierten Zubereitungen annehmbar sind. Das Lipid sollte vorzugsweise einen Erweichungspunkt oder Schmelzpunkt von 40 bis 120ºC, vorzugsweise von 40 bis 90ºC, haben.
Als typische Beispiele für das Lipid seien genannt hydrierte Öle, die von Fetten und Ölen abgeleitet sind, wie Rizinusöl, Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Rapsöl, Rindertalg usw., Bienenwachs, Carnaubawachs, Walrat, Lecithin, Paraffin, mikrokristallines Wachs; Fettsäuren, wie Stearinsäure und Palmitinsäure, und Fettsäuresalze, wie Natrium- und Kaliumsalze; Fettalkohole, wie Stearylalkohol und Cetylalkohol; und Glyceride. Von diesen Lipiden werden zum Beispiel hydriertes Baumwollsamenöl, gehärtetes Rizinusöl, gehärtetes Sojabohnenöl, Carnaubawachs, mikrokristallines Wachs, Stearinsäure und Stearylalkohol und ähnliche bevorzugt.
Das Lipid wird, wenn es eingesetzt wird, im allgemeinen in einer Menge von nicht mehr als 100 Gewichtsteile pro 100 Gewichtsteile des Polyglycerin-Fettsäureesters verwendet, und die Menge davon kann innerhalb des oben erwähnten Bereichs geeignet ausgewählt werden.
In der Praxis der Erfindung wird ein körniger, vorzugsweise kugelförmiger, Polyglycerin-Fettsäureester verwendet, um zu bewirken, daß eine große Menge des Pulvers an dem Polyglycerin-Fettsäureester haftet oder darin aufgenommen wird, und um eine granulierte Zubereitung zu erhalten, die in Gestalt und Korngröße dem Polyglycerin-Fettsäureester entspricht. Wenn ein kugelförmiger Polyglycerin-Fettsäureester verwendet wird, kann das Pulver durch Flüssigbettgranulierung in großen Mengen in die granulierten Zubereitungen aufgenommen werden, zum Beispiel in einer solchen Menge, daß das Pulver etwa 80 Gew.-% der gesamten granulierten Zubereitung ausmacht, und weiterhin besitzen die erhaltenen granulierten Zubereitungen eine relativ hohe Oberflächenglätte und sind kugelförmig mit einer engen Korngrößenverteilung. In einigen Fällen kann das Pulver mehr als 80 Gew.-%, zum Beispiel etwa 85 Gew.-%, der gesamten granulierten Zubereitung ausmachen. Wenn ein kugelförmiger Polyglycerin-Fettsäureester verwendet wird, ist die Form der erhaltenen granulierten Zubereitungen näher an der wahren Kugelform, und diese granulierten Zubereitungen werden effizient mit einem gleichmäßigen Überzug, zum Beispiel einem magensaftresistenten Überzug, versehen. Die granulierten Zubereitungen gemäß der Erfindung können also überzogene, vorzugsweise magensaftresistent überzogene, sein.
Der kugelförmige Polyglycerin-Fettsäureester kann vorbereitet werden, zum Beispiel durch Abschrecken. Das Sprühabschrecken wird durch Drehen einer rotierenden Scheibe, wie einer Aluminiumscheibe, und Auftropfen des Polyglycerin-Fettsäureesters in geschmolzenem Zustand, den man durch Erhitzen über den Schmelzpunkt erhält, auf die rotierende Scheibe bewirkt. Die Größe der rotierenden Scheibe ist nicht entscheidend, ihr Durchmesser beträgt jedoch zum Beispiel 5 bis 100 cm, vorzugsweise etwa 10 bis 20 cm. Die Drehgeschwindigkeit der rotierenden Scheibe und die Geschwindigkeit des Auftropfens des geschmolzenen Polyglycerin-Fettsäureesters kann in Abhängigkeit vom gewünschten Durchmesser der Körnchen und anderen Faktoren bestimmt werden. Im allgemeinen beträgt die Drehgeschwindigkeit der rotierenden Scheibe 10 bis 6000 Umdrehungen pro Minute, vorzugsweise 900 bis 6000 Umdrehungen pro Minute, noch bevorzugter 1000 bis 3000 Umdrehungen pro Minute. Das Auftropfen des Polyglycerin-Fettsäureesters kann mit einer konstanten Fließgeschwindigkeit, zum Beispiel mit einer Geschwindigkeit von 2 bis 200 Gramm pro Minute, vorzugsweise etwa 5 bis 100 Gramm pro Minute, durchgeführt werden.
Die Korngröße (Korndurchmesser) des körnigen Polyglycerin-Fettsäureesters ist nicht entscheidend, kann jedoch je nach der gewünschten Korngröße der granulierten Zubereitungen gewählt werden. Im allgemeinen liegt sie innerhalb des Bereichs von 10 bis 150 mesh, vorzugsweise etwa 25 bis 100 mesh.
Das unter Verwendung des oben erwähnten körnigen Polyglycerin- Fettsäureesters zu granulierende Pulver kann in Abhängigkeit von der beabsichtigten Verwendung der granulierten Zubereitungen gewählt werden. Es können also zahlreiche Stoffe verwendet werden, zum Beispiel Futtermittel, Lebensmittel, Futtermittelzusatzstoffe und Lebensmittelzusatzstoffe, wie Vitamine, Mineralstoffe und Aminosäuren, Pestizide, Biozide, andere Agrochemikalien sowie Antibiotika, chemotherapeutische Mittel und andere Arzneistoffe, die auf Tiere einschließlich des Menschen angewandt werden können. Bevorzugte Pulver enthalten wenigstens eine pharmakologisch aktive Substanz, wie einen Arzneistoff, oder wenigstens eine agrochemisch aktive Substanz. Bevorzugtere Beispiele von Pulvern sind Arzneistoffe. Wenn ein Pulver, das einen pharmakologisch aktiven Bestandteil enthält oder daraus besteht, als Pulver verwendet wird, kann der aktive Bestandteil stabil freigesetzt oder aufgelöst werden, da der oben erwähnte Polyglycerin-Fettsäureester keinen Kristallpolymorphismus zeigt. Weiterhin wird keine Wechselwirkung zwischen dem aktiven Bestandteil und dem Polyglycerin-Fettsäureester bewirkt, und die Aktivität des aktiven Bestandteils kann längere Zeit aufrechterhalten werden.
Da die Granulierung in der Praxis der Erfindung durch das Flüssigbett-Granulierungsverfahren bewirkt wird, kann das Pulver ohne Ansehen seines Schmelzpunktes verwendet werden. Der körnige Polyglycerin-Fettsäureester kann vor der Verflüssigung und Granulierung einen Teil der Pulverzusammensetzung, vorzugsweise einen relativ niedrigschmelzenden Pulverbestandteil, enthalten. Wenn ein Teil der Pulverzusammensetzung im voraus in den körnigen Polyglycerin-Fettsäureester aufgenommen wird, kann der Pulverbestandteil in einer Menge darin aufgenommen werden, die die Granulierung des Pulvers nicht stört. Bevorzugte Pulver enthalten wenigstens einen pharmakologisch aktiven Bestandteil. Der pharmakologisch aktive Bestandteil ist nicht auf irgendeine bestimmte Spezies beschränkt. Wie man aus dem vorstehenden erkennt, können gleichermaßen Arzneistoffe mit einem relativ hohen Schmelzpunkt, Arzneistoffe mit einem relativ niedrigen Schmelzpunkt, Peptide oder Proteine usw. verwendet werden.
Als Medikamente mit einem relativ hohen Schmelzpunkt (z.B. 121ºC oder darüber) seien zum Beispiel erwähnt Phenylpropanolamin- Hydrochlorid, Chlorpheniraminmaleat, Phenylephrin-Hydrochlorid, Theophyllin, Coffein, Procainamid-Hydrochlorid, Sulfanilamid, Cephalexin, Ampicillin, Molsidomin, Indomethacin, Sulfisoxazol, Sulfadiazin, Diazepam, Valproinsäure, Chinidinsulfat, Acetylsalicylsäure, 3,4-Dihydro-2,8-diisopropyl-3-thioxo-2H-1,4-benzoxazin- 4-essigsäure, Delapril-Hydrochlorid, Ipriflavon, Trepibuton, N-Ethyl-N-demethyl-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-halbketal, 2,2'- [(2-Aminoethyl)imino]diethanolbis(butylcarbamat)-Dihydrochlorid und Cefotiam-Hexetil-Hydrochlorid.
Als Medikamente mit einem relativ niedrigen Schmelzpunkt (z.B. etwa 0-120ºC, vorzugsweise etwa 40-120ºC) seien unter anderem erwähnt Isosorbiddinitrat, Ketoprofen, Cyclandelat und Idebenon d.h. 6-(10-Hydroxydecyl)-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzochinon].
Als Peptide oder Proteine seien zum Beispiel Insulin, Vasopressin, Interferone, IL-2, Urokinase, aFGF und bFGF erwähnt.
Falls notwendig oder wenn es geeignet erscheint, können die oben erwähnten pharmakologisch aktiven Bestandteile in Form eines Gemisches aus zwei oder mehr davon in Kombination verwendet werden.
Weiterhin als Pulver geeignet sind zum Beispiel Arzneimittelhilfsstoffe oder Träger, wie Lactose, Maisstärke, kristalline Cellulose (z.B. Avicel ), gepulverter Zucker und Magnesiumstearat; Bindemittel, wie Stärke, Sucrose, Gelatine, Gummi-arabicum- Pulver, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose-Natrium, Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon; Desintegratoren, wie Carboxymethylcellulose-Calcium und L-Hydroxypropylcellulose (im folgenden zuweilen auch als L-HPC bezeichnet); Färbemittel; Geschmacksverbesserer; Adsorbentien; Konservierungsstoffe; Netzmittel; antistatische Mittel; Desintegrationsverzögerer usw. Diese Pulver werden bevorzugt als Verdünnungsmittel für die oben erwähnten pharmakologisch aktiven Bestandteile verwendet.
Die Verhältnisse des oben erwähnten Polyglycerin-Fettsäureesters und des Pulvers können in Abhängigkeit von der gewünschten Korngröße der körnigen Zubereitungen, dem Gehalt an pharmakologisch aktivem Bestandteil und anderen Faktoren gewählt werden. Im allgemeinen jedoch wird das Pulver in einer Menge von 10 bis 1000 Gewichtsteilen, vorzugsweise 50 bis 500 Gewichtsteilen, pro 100 Gewichtsteile des Polyglycerin-Fettsäureesters verwendet.
Die Granulierung durch Erwärmen und Verflüssigen kann gemäß der konventionellen Flüssigbett-Granulierungstechnik durchgeführt werden. Die Heiztemperatur liegt bei diesem Granulierungsverfahren innerhalb des Bereichs von der Nähe des Schmelzpunkts des Polyglycerin-Fettsäureesters, vorzugsweise von dessen Schmelzpunkt, bis zu einer um 5ºC niedrigeren Temperatur als dieser Schmelzpunkt. Wenn die Heiztemperatur übermäßig hoch ist, neigen die Körnchen des Polyglycerin-Fettsäureesters zum Zusammenschmelzen, was eine granulierte Zubereitung mit einer breiten Korngrößenverteilung ergibt. Wenn die Heiztemperatur umgekehrt zu niedrig ist, ist es schwierig, mit Hilfe des körnigen Polyglycerin-Fettsäureesters eine Granulierung zu erreichen.
Die Granulierung kann durchgeführt werden, indem man den körnigen Polyglycerin-Fettsäureester und das Pulver zur Bildung des verflüssigten Bettes floatet und unter Verflüssigung bei einer geeigneten Temperatur erwärmt. Ob die Granulierung vollständig ist oder nicht, kann anhand der An- oder Abwesenheit von Pulverteilchen, die in dem verflüssigten Bett schweben, beurteilt werden. Nach der Granulierung wird die granulierte Zubereitung im allgemeinen unter Verflüssigung gekühlt.
Wenn die Granulierung nach einem solchen Flüssigbett-Granulierungsverfahren durchgeführt wird, braucht kein organisches Lösungsmittel verwendet zu werden, und daher besteht keine Gefahr der Verursachung von Luftverschmutzung, und die Arbeitsumgebung kann verbessert werden. Da weiterhin kein Wasser verwendet zu werden braucht, kann das Granulierungsverfahren auf einen breiten Bereich von Pulvern, einschließlich Medikamenten, die gegenüber Wasser instabil sind, angewandt werden. Außerdem ist das Herstellungsverfahren einfach, und es ist kein spezielles Gerät erforderlich, daher kann die Granulierung effizient durchgeführt werden.
Die granulierten Zubereitungen dieser Erfindung, wie man sie in obiger Weise erhält, liegen im allgemeinen als Feingranulat oder Granulat vor.
Wenn man sie mit einem Rasterelektronenmikroskop untersucht, entspricht die Gestalt der granulierten Zubereitungen gemäß der Erfindung im allgemeinen der des verwendeten Polyglycerin-Fettsäureesters, wobei das Pulver anscheinend wenigstens zum Teil in den körnigen Polyglycerin-Fettsäureester eingebettet, vorzugsweise ganz in den Ester eingeschlossen oder integriert ist.
Die granulierten Zubereitungen gemäß der Erfindung können als solche, als Pulver oder Granulierungen, verwendet werden oder dem Tablettieren oder einer anderen Verarbeitung unterzogen werden, um Tabletten, zuckerüberzogene Tabletten, Kapseln und so weiter zu erhalten. Die granulierten Zubereitungen gemäß der Erfindung eignen sich insbesondere zur Verwendung bei der Herstellung überzogener Produkte, insbesondere magensaftresistent überzogener Produkte.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung weiter, schränken deren Umfang jedoch in keiner Weise ein.

Beispiele

Beispiel 1

Tetraglycerinmonostearat (500 g; MS-310; Sakamoto Yakuhin Co., Japan) wurde zu 500 g Tetraglycerinpentastearat (PS-310; Sakamoto Yakuhin Co., Japan) gegeben, das Gemisch wurde zum Schmelzen auf 90ºC erwärmt, und das geschmolzene Gemisch wurde mit einer Geschwindigkeit von 20 Gramm pro Minute auf eine mit 2000 U/min rotierende Aluminiumscheibe getropft (15 cm Durchmesser), wodurch man Polyglycerin-Fettsäureester-Kugeln erhielt, die durch ein 42- mesh-Sieb paßten, aber nicht durch ein 60-mesh-Sieb paßten (im folgenden kurz als "42/60M" bezeichnet).
Eine 50-g-Menge des obigen 42/60M Polyglycerin-Fettsäureester- Gemischs und 200 g Lactose wurden in einen Flüssigbettgranulator (Fuji Sangyo, Modell FD-3S) eingefüllt, und das resultierende Gemisch wurde darin bei einer Temperatur der eintretenden Luft von 54ºC erwärmt und verflüssigt. Nach der Bestätigung des Verschwindens von Lactoseteilchen, die in dem verflüssigten Bett schwebten, wurde die Wärmequelle abgeschaltet, und das Granulierungsprodukt wurde gekühlt. Die oben erwähnte Temperatur der eintretenden Luft war ausreichend, daß der Polyglycerin-Fettsäureester weich wurde. In den erhaltenen Körnchen haftete die Lactose an dem kugelförmigen Polyglycerin-Fettsäureester oder war darin eingeschlossen. Die erhaltene granulierte Zubereitung hatte die folgende Korngrößenverteilung:
12/24M 1,3 Gew.-%
24/35M 84,3 Gew.-%
35/60M 5,6 Gew.-%
60/80M 1,8 Gew.-%
< 80M 7,0 Gew.-%

Beispiel 2

Ein 60/80M Polyglycerin-Fettsäureester-Gemisch wurde auf dieselbe Weise hergestellt wie in Beispiel 1, außer daß die Geschwindigkeit der Scheibendrehung auf 3000 U/min eingestellt wurde.
Unter Verwendung von 50 g des erhaltenen 60/80M Polyglycerin- Fettsäureester-Gemischs und 150 g Maisstärke wurde das Verfahren von Beispiel 1 befolgt, was ein Feingranulat ergab. Das Feingranulat zeigte die folgende Korngrößenverteilung:
24/32M 1,9 Gew.-%
32/48M 84,5 Gew.-%
48/60M 6,5 Gew.-%
60/80M 6,5 Gew.-%
< 80M 0,6 Gew.-%

Beispiel 3

Unter Verwendung von 300 g des in Beispiel 2 erhaltenen 60/80M Polyglycerin-Fettsäureester-Gemischs und 150 g kristalliner Cellulose (Avicel, Produkt der Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) wurde das Verfahren von Beispiel 1 befolgt, was ein Granulat ergab. Das Granulat zeigte die folgende Korngrößenverteilung:
24/32M 32,6 Gew.-%
32/48M 46,0 Gew.-%
48/60M 10,5 Gew.-%
60/80M 6,9 Gew.-%
< 80M 4,0 Gew.-%

Beispiel 4

Unter Verwendung von 100 g des in Beispiel 2 erhaltenen 60/80M Polyglycerin-Fettsäureester-Gemischs und 500 g im Feinstzerstäuber gemahlener Sucrose wurde das Verfahren von Beispiel 1 befolgt, was ein Granulat ergab. Das Granulat zeigte die folgende Korngrößenverteilung:
24/32M 0,6 Gew.-%
32/48M 69,8 Gew.-%
48/60M 27,7 Gew.-%
60/80M 1,5 Gew.-%
< 80M 0,4 Gew.-%

Beispiel 5

Unter Verwendung von 100 g des in Beispiel 2 erhaltenen 60/80M Polyglycerin-Fettsäureester-Gemischs, 260 g Maisstärke und 40 g N-Ethyl-N-demethyl-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-halbketal wurde das Verfahren von Beispiel 1 befolgt, was ein Feingranulat ergab. Das Feingranulat zeigte die folgende Korngrößenverteilung:
24/32M 1,3 Gew.-%
32/42M 73,0 Gew.-%
42/60M 20,5 Gew.-%
60/80M 2,8 Gew.-%
< 80M 2,4 Gew.-%
Das Medikament in dem erhaltenen Feingranulat zeigte eine ausgezeichnete Stabilität.

Beispiel 6

Ein kugelförmiges 32/42M Polyglycerin-Fettsäureester-Gemisch wurde auf dieselbe Weise hergestellt wie in Beispiel 1, außer daß die Geschwindigkeit der Scheibendrehung auf 1000 U/min eingestellt wurde.
Unter Verwendung von 100 g des so erhaltenen 32/42M Polyglycerin- Fettsäureester-Gemischs und 100 g L-HPC [das 100 mg bFGF (rekombinanter humaner basischer Fibroblasten-Wachstumsfaktor, mutiertes Protein CS23) enthielt, das wie in Beispiel 1 der Europäischen Patentschrift Nr. 281822 beschrieben hergestellt wurde] wurde das Verfahren von Beispiel 1 befolgt, was ein Granulat ergab.
Das bFGF in dem erhaltenen Granulat hatte eine ausgezeichnete Stabilität.

Beispiel 7

Unter Verwendung von 50 g des in Beispiel 2 erhaltenen 60/80M Polyglycerin-Fettsäureester-Gemischs und 150 g Phenylpropanolamin-Hydrochlorid wurde das Verfahren von Beispiel 1 befolgt, was ein Feingranulat ergab.
Das Phenylpropanolamin-Hydrochlorid in dem erhaltenen Feingranulat zeigte eine ausgezeichnete Stabilität.

Beispiel 8

Unter Verwendung von 50 g des in Beispiel 2 erhaltenen 60/80M Polyglycerin-Fettsäureester-Gemischs und 150 g 2,2'-[(2-Aminoethyl)imino]diethanolbis(butylcarbamat)-Dihydrochlorid wurde das Verfahren von Beispiel 1 befolgt, was ein Feingranulat ergab.
Das 2,2'-[(2-Aminoethyl)imino]diethanolbis(butylcarbamat)-Dihydrochlorid in dem erhaltenen Feingranulat hatte eine ausgezeichnete Stabilität.

Beispiel 9

Zu 498 g Tetraglycerinpentastearat (PS-310; Produkt von Sakamoto Yakuhin Co., Japan) gab man 498 g Tetraglycerinmonostearat (MS- 310; Produkt von Sakamoto Yakuhin Co., Japan) und 4 g Idebenon, also 6-(10-Hydroxydecyl)-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzochinon. Das Gemisch wurde durch Erwärmen auf 90ºC geschmolzen, und das geschmolzene Gemisch wurde mit einer Zufuhrgeschwindigkeit von 20 Gramm pro Minute auf eine mit einer Geschwindigkeit von 3000 U/min rotierende Aluminiumscheibe getropft (15 cm Durchmesser), wodurch man eine medikamentenhaltige Polyglycerin-Fettsäureester- Zusammensetzung in Form von 60/80M-Kugeln erhielt.
Unter Verwendung einer 80-g-Menge der so erhaltenen Polyglycerin- Fettsäureester-Zusammensetzung und 220 g Maisstärke wurde das Verfahren von Beispiel 1 befolgt, was ein Feingranulat ergab.
Das Idebenon in dem erhaltenen Feingranulat hatte eine ausgezeichnete Stabilität, wie später in Testbeispiel 1 gezeigt wird.

Vergleichsbeispiel

Ein Feingranulat wurde in derselben Weise wie in Beispiel 9 hergestellt, außer daß 996 g Stearinsäure (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) anstelle des Tetraglycerinpentastearats und -monostearats verwendet wurden.

Testbeispiel 1

Das in Beispiel 9 erhaltene Feingranulat und das im Vergleichsbeispiel erhaltene Feingranulat wurden so lange wie jeweils in Tabelle 1 angegeben bei 40ºC, 50ºC oder 60ºC gelagert und dann durch HPLC (high-performance liquid chromatographie) auf das Medikament (Idebenon) hin getestet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. In der Tabelle gibt jeder Wert die restliche Menge des Medikaments in Prozent an, die zur Zeit des Testes noch vorhanden war, wobei der Idebenongehalt des Feingranulats unmittelbar nach der Herstellung als 100% genommen wurde. Tabelle 1 restliche Menge des Medikaments in % Lagertemperatur Lagerzeit Beispiel 9 Vergleichsbeispiel Wochen
Wie aus den in Tabelle 1 gezeigten Daten hervorgeht, zeigte das Feingranulat, das unter Verwendung des Polyglycerin-Fettsäureesters erzeugt wurde, im Vergleich zu dem unter Verwendung von Stearinsäure erhaltenen Granulat eine hohe Medikamentenstabilität ohne Medikamenteninaktivierung.

Testbeispiel 2

Eine 200-g-Menge des in Beispiel 5 erhaltenen Feingranulats wurde mit 100 g Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP-55S, Produkt der Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), einem magensaftresistenten Überzugsmaterial, überzogen. Das erhaltene magensaftresistente Feingranulat wurde bei 40ºC gelagert, und Messungen der Auflösungsgeschwindigkeit des Medikaments wurden in festen Abständen in der folgenden Weise durchgeführt.
Der Auflösungstest wurde gemäß Verfahren 2 (Schaufelverfahren) für den in der 11. Auflage der Japanese Pharmacopeia beschriebenen Auflösungstest mit einer Schaufeldrehgeschwindigkeit von 100 U/min durchgeführt. Das magensaftresistente Feingranulat wurde 1 Stunde in 750 ml 0,1 N Salzsäure gelöst, und dann wurde der pH- Wert durch Zugabe von 250 ml 0,2 M Trinatriumphosphat auf 6,8 eingestellt. Der Zeitpunkt der Zugabe von Trinatriumphosphat wurde als Zeitpunkt 0 (Null) genommen. In festen Abständen wurden Proben entnommen und durch HPLC auf die Konzentration des Medikaments hin getestet. Der anfängliche Medikamentengehalt in dem magensaftresistenten Feingranulat wurde als 100% genommen, und die Auflösungsgeschwindigkeit wurde zu jedem Testzeitpunkt als Prozentsatz des aufgelösten Medikaments berechnet. Die Lagerzeiten und Auflösungszeiten für das magensaftresistente Feingranulat sowie die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Medikamentenauflösung in Prozent Auflösungszeit (Minuten) direkt nach der Herstellung Lagerzeit Wochen
Wie aus den in Tabelle 2 angegebenen Daten hervorgeht, behielt das gemäß der Erfindung erhaltene magensaftresistente Feingranulat seine magensaftresistente Eigenschaft auch nach 12 Wochen Lagerung bei der Beschleunigungstesttemperatur von 40ºC bei, was durch die Auflösungsdaten bei pH 6,8 belegt wird, die ganz dieselben waren wie sie das magensaftresistente Feingranulat direkt nach der Herstellung ergab.

Beispiele 10-12

Drei kugelförmige 60/80M Polyglycerin-Fettsäureester-Gemische wurden in derselben Weise wie in Beispiel 2 hergestellt, außer daß das Verhältnis zwischen Tetraglycerinmonostearat (MS-310, Sakamoto Yakuhin Co., Japan; HLB = 8,4) und Tetraglycerinpentastearat (PS-310, Sakamoto Yakuhin Co., Japan; HLB = 2,6) zu MS- 310/PS-310 = 500 g/500 g (Beispiel 10), 300 g/700 g (Beispiel 11) oder 100 g/900 g (Beispiel 12) geändert wurde.
Unter Verwendung von 150 g jedes so erhaltenen 60/80M Polyglycerin-Fettsäureester-Gemischs, 390 g Maisstärke und 60 g (±)-7- (3,5,6-Trimethyl-1,4-benzochinon-2-yl)-7-phenylheptansäure wurde das Verfahren von Beispiel 1 befolgt, was drei Feingranulatzubereitungen ergab.

Testbeispiel 3

Die drei in Beispiel 10-12 erhaltenen Feingranulatzubereitungen wurden einem Auflösungstest unterzogen. Der Test wurde im wesentlichen nach Verfahren 2 (Schaufelverfahren) für den in der 11. Auflage der Japanese Pharmacopeia beschriebenen Auflösungstest mit einer Schaufeldrehgeschwindigkeit von 100 U/min durchgeführt. In festen Abständen wurden Proben entnommen, und die prozentuale Auflösung wurde aus den Extinktionen des Filtrats berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Medikamentenauflösung in Prozent Auflösungszeit (Minuten) Feingranulat Beispiel
Wie aus den obigen Ergebnissen hervorgeht, konnte die Geschwindigkeit der Auflösung des Medikaments aus dem Feingranulat wie gewünscht eingestellt werden, indem man den HLB-Wert des Polyglycerin-Fettsäureester-Gemischs variierte.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung granulierter Zubereitungen, das das Erhitzen und Verflüssigen eines granularen Polyglycerin-Fettsäureesters mit einem Schmelzpunkt von 40 bis 80ºC zusammen mit einem Pulver umfaßt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Polyglycerin-Fettsäureester ein Ester von Polyglycerin der allgemeinen Formel

worin n den Polymerisationsgrad bedeutet und eine ganze Zahl von nicht weniger als 2 ist, mit einer gesättigten oder ungesättigten höheren Fettsäure ist.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei n 2 bis 50 ist.

4. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei die Fettsäure eine gesättigte oder ungesättigte höhere Fettsäure mit 8 bis 40 Kohlenstoffatomen ist.

5. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei die Fettsäure Palmitinsäure, Stearinsäure, Oleinsäure, Linolsäure, Linolensäure, Myristinsäure, Laurinsäure, Ricinolsäure, Caprylsäure, Caprinsäure oder Behensäure ist.

6. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Polyglycerin-Fettsäureester Tetraglycerinpentastearat, Tetraglycerinmonostearat, Hexaglycerinpentastearat, Hexaglycerinsesquistearat oder Decaglycerinmonostearat ist.

7. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Polyglycerin-Fettsäureester einen Schmelzpunkt von 40 bis 60ºC hat.

8. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Polyglycerin-Fettsäureester ein Molekulargewicht von 200 bis 5000 hat.

9. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Polyglycerin-Fettsäureester einen HLB-Wert (Hydrophil-Lipophil-Wert) von 1 bis 22 hat.

10. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Polyglycerin-Fettsäureester aus zwei oder mehr Polyglycerin-Fettsäureesterspezies zusammengesetzt ist, die sich im HLB-Wert voneinander unterscheiden.

11. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der granuläre Polyglycerin-Fettsäureester in Form von kugelförmigen Körnern auftritt.

12. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der granuläre Polyglycerin-Fettsäureester eine Korngröße von 10 bis 150 mesh hat.

13. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die granulierte Zubereitung ein Lipid enthält.

14. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Pulver wenigstens ein Mitglied aus der Klasse enthält, die aus Futtermitteln, Futtermittelzusätzen, Lebensmitteln, Lebensmittelzusätzen, Agrochemikalien, Medikamenten oder medizinischen Substanzen, Arzneimittelhilfsstoffen oder -trägern, Bindemitteln, Desintegratoren, Färbemitteln, Korrigentien oder Aromastoffen, Adsorbentien, Konservierungsmitteln, Netzmitteln, antistatischen Mitteln und Desintegrationsverzögerern besteht.

15. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Pulver wenigstens einen pharmakologisch aktiven Bestandteil enthält.

16. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Pulver ein pharmakologisch aktiver Bestandteil ist.

17. Verfahren gemäß Anspruch 15 oder 16, wobei der pharmakologisch aktive Bestandteil ein Medikament ist.

18. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Verhältnis zwischen dem Polyglycerin-Fettsäureester und dem Pulver 100 Gewichtsteile Polyglycerin-Fettsäureester zu 10-1000 Gewichtsteile Pulver beträgt.

19. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die granulierte Zubereitung in Form von kugelförmigen Körnern vorliegt.

20. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die granulierte Zubereitung überzogen ist.

21. Verfahren gemäß Anspruch 19, wobei die granulierte Zubereitung magensaftresistent überzogen ist.

22. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der granuläre Polyglycerin-Fettsäureester und das Pulver unter Bildung eines Flüssigbetts flotiert werden, das resultierende verflüssigte Gemisch auf eine Temperatur in der Nähe des Schmelzpunkts des Polyglycerin-Fettsäureesters erwärmt wird, um eine Granulierung zu erreichen, und das Granulierungsprodukt dann abgekühlt wird.

23. Verfahren zur Herstellung granulierter Zubereitungen gemäß Anspruch 22, wobei ein Polyglycerin-Fettsäureester verwendet wird, der in Form von kugelförmigen Körnern vorliegt.

24. Verfahren zur Herstellung granulierter Zubereitungen gemäß Anspruch 23, wobei der kugelförmige Polyglycerin-Fettsäureester hergestellt wird, indem man eine rotierende Scheibe dreht und den Polyglycerin-Fettsäureester in geschmolzenem Zustand auf die Oberfläche der rotierenden Scheibe tropfen läßt.

25. Verfahren zur Herstellung granulierter Zubereitungen gemäß Anspruch 22, wobei die Temperatur beim Erwärmen innerhalb des Bereiches vom Schmelzpunkt des Polyglycerin-Fettsäureesters bis zu einer Temperatur 5ºC unterhalb des Schmelzpunkts liegt.