DE2248557C3 - Verfahren zur Herstellung eines Arzneipraparates - Google Patents

Description

C₁₇H₃₁ —CONHCH

'5

in Gegenwart von 3 Gewichtsteilen Tocopherol und 3 Gewichtsteilen Stearylascorbat schmilzt, die Schmelze mit jeweils weiteren 10 Gewichtsteiien Tocopherol und Stearylascorbat versetzt und db Schmelze in einer wäßrigen Lösung eines Geliermittels und des wasserlöslichen Antioxidationsmittels Isoascorbinsäure in Gegenwart von Saccharose, Glucose oder eines Zuckeralkohols zur Emulsionsbildung dispergiert und in an sich üblicher Weise durch Versprühen Perlen mit einer Teilchengröße von 150—4CO μ erzeugt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Perlen mit einem Amidgehalt von 30 bis 60 Gewichtsprozent herstellt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Viskosität der Emulsion auf 250 bis 750 cP bei 70° C einstellt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Sprüh Vorgang bei 60 bis 80⁰C durchführt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines oral oder intestinal verabreichbaren Arzneipräparates mit antiarteriosklerotischer Wirkung und guter Beständigkeit gegen Luftoxidation, das als Wirkstoff das Amid der Formel

C₁₇Hj₁-CONHCH

35

40 enthält.

Das vorstehend angegebene Amid ist eine wertvolle antiarteriosklerotische Verbindung, die den Cholesterinspiegel in Blut und Leber deutlich senkt und gegen Arteriosklerose vorbeugend wirkt, ohne daß es auch bei langdauernder Verabreichung unerwünschte Nebenwirkungen zeigt (vgl. US-PS 35 97 458). Die meisten der in dieser Druckschrift angegebenen Verbindungen werden an der Luft leicht oxidiert, weisen einen hohen Schmelzpunkt auf und bilden bei normalen Temperaturen, zum Beispiel 15 bis 25⁰C, eine Paste oder einen wachsähnlichen Feststoff. Da sie aufgrund ihrer pasten- oder wachsartigen Beschaffenheit schwer pulverisierbar sind, können sie nicht nach üblichen Verfahren zu einfach verabreichbaren Arzneipräparaten konfektioniert werden. Außerdem werden sie bei der mechanischen Pulverisierung leicht oxidiert, da dabei ihre Oberfläche zunimmt.

Zur Konfektionierung von pasten- oder wachsähnlichen Materialien zu Arzneipräparaten ist ein Verfahren bekannt, bei dem man das Material in einem organischen Lösungsmittel löst, die erhaltene Lösung auf ein Absorptionsmaterial sprüht und das organische Lösungsmittel verdampft.

Aus der US-PS 2756 177 ist ein Verfahren zur Herstellung von Vitamine, insbesondere Vitamin A-acetat oder -palmitat, enthaltenden Arzneipräparaten bekannt Dazu werden Schmelzen von Arzneistoffen bzw. Lösungen dieser Arzneistoffe in organischen Lösungsmitteln in einer Gelatinelösung dispergiert, und die erhaltene Emulsion wird auf Stärkepulver aufgesprüht. Diese Emulsionen können mit Antioxidationsmitteln versetzt werden. Jedoch wird gemäß den Beispielen dieser Druckschrift unter Stickstoff als Schutzgas gearbeitet, um eine Oxidation der Arzneistoffe zu verhindern.

Diese Nachteile werden vermieden, wenn man das vorstehend angegebene Amid in einem organischen Lösungsmittel löst und die erhaltene Lösung in eine weiche Gelatinekapsel füllt. Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß das Amid erstarrt und die verwendeten organischen Lösungsmittel häufig toxisch sind.

Aufgabe der Erfindung war es dementsprechend, ein Verfahren zur Arzneiformung des eingangs erwähnten Amids zu schaffen, das die vorgenannten Nachteile nicht aufweist, und bei dem insbesondere eine Oxidation durch Luftsauerstoff vermieden wird.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines oral oder intestinal verabreichbaren Arzneipräparates, wobei man den Arzneistoff schmilzt, die Schmelze in eine heiße wäßrige Gelatinelösung einträgt, die entstandene Dispersion auf ein Trägermaterial aufsprüht und die entstandenen Perlen vom Trägermaterial abtrennt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 1000 Gewichtsteile eines Amides mit antiarteriosklerotischer Wirkung der Formel

C₁₇H₃₁-CONHCH-^, J,

in Gegenwart von 3 Gewichtsteilen Tocopherol und 3 Gewichtsteüen Stearylascorbat schmilzt, die Schmelze mit jeweils weiteren 10 Gewichtsteilen Tocopherol und

22 3

Stearylascorbat versetzt und die Schmelze in einer wäßrigen Lösung eines Geliermittels und des wasserlöslichen Antioxidationsmittels Isoascorbinsäure in Gegenwart von Saccharose, Glucose oder eines Zuckeralkohols ziir Emulsionsbildung dispergiert und in an sich üblicher Weise durch Versprühen Perlen mit einer Teilchengröße von 150 bis 400 μ erzeugt.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird das Amid in Gegenwart der Antioxidationsmittel geschmolzen. Dadurch kann die Oxidation während des Schmelzens ι ο verhindert werden und die Menge des verwendeten Antioxidationsmittels gering gehalten werden. Außerdem bewirkt die kombinierte Verwendung eines öllöslichen und eines wasserlöslichen Antioxidationsmittels eine stark erhöhte Antioxidationswirkung.

Ein sehr wichtiger Unterschied des erfindungsgemäßen Verfahrens zum Verfahren der vorgenannten US-PS besteht darin, daß das erfindungsgemäß verwendete Amid einen hohen Schmelzpunkt aufweist. Verbindungen, die bei Raumtemperatur als öle vorliegen, wie die Vitamine A, E oder D können nach diesem bekannten Verfahren durch bloßes Gelieren mit einem Geliermittel, wie Gelatine, in stabile feine Teilchen ,mit geleeartiger Beschaffenheit umgewandelt werden. Bei Emulsionen von Substanzen mit einem hohen Schmelzpunkt, wie das vorstehend angegebene Amid, tritt jedoch bei Temperaturen über der Geliertemperatur des Geliermittels, wie Gelatine, vor der Bildung des Gelfilms Erstarrung ein, so daß die innere Struktur der Perlen im Gelzustand nicht einheitlich ist und die gewünschte Stabilität nicht erreicht werden kann. Dieser Nachteil tritt beim erfindungsgemäßen Verfahren nicht auf.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß der Gehalt des Amids in den hergestellten Teilchen auf 50 Gewichtsprozent und mehr, am besten auf 30 bis 60 Gewichtsprozent erhöht werden kann, während bei dem bekannten Verfahren der Gehalt an Wirkstoff nur 15 bis 30 Gewichtsprozent erreicht.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Gemisch aus 0,3 bis 0,8 Gewichtsteilen Gelatine, und 0,2 bis 0,7 Gewichtsteilen Saccharose, Glucose oder eines Zuckeralkohols, wie Sorbit und Mannit, in 1,5 bis 3 Gewichtsteilen reinem Wasser unter Erwärmen gelöst und mit 0,001 bis 0,03 Gewichtsteilen des wasserlöslichen Antioxidationsmittels Isoascorbinsäure versetzt. Nach der Auflösung des Antioxidationsmittels wird das erhaltene Gemisch auf Temperaturen von 60 bis 80°C gehalten. Unabhängig davon werden 1000 Gewichtsteile Amid bei einer Temperatur oberhalb seines Schmelzpunkts in Gegenwart von je 3 Gewichtsteilen Tocopherol und Stearylascorbat, verschmolzen. Die erhaltene Flüssigkeit wird sofort zu der vorstehend erhaltenen wäßrigen Lösung gegeben. Das erhaltene Gemisch wird mittels eines Rührers, einer Dispergier- oder Emulgiervorrichtung zur Herstellung einer einheitlichen, stabilen Emulsion gerührt. Zur Erreichung einer gewünschten Teilchengröße der herzustellenden Perlen wird die Viskosität der Emulsion mit heißem, reinem Wasser eingestellt. Sie beträgt bei 70° C im allgemeinen 250 bis 750 cP, vorzugsweise 300 bis 500 cP. Diese Emulsion wird in den oberen Teil einer Kammer gesprüht, die am Boden 15 bis 25 Gewichtsteile eines wasseradsorbierenden Materials in feinpulveriger Form enthält.

Zur Erhöhung der Teilchengröße der geleeartigen Perlen wird die Verwendung einer Sprühvorrichtung mit Düsen einer Sprühvorrichtung mit rotierenden Scheiben vorgezogen. Außerdem wird bei der Sprühvorrichtung vom Düsentyp die luftfreie Ausführung bevorzugt.

Die Sprühtemperatur wird so tief wie möglich gehalten, damit keine Erstarrung des Amids auftritt. Sie liegt vorzugsweise bei 60 bis 8O⁰C.

Die versprühten feinen Tropfen der Emulsion fallen auf das am Kammerboden befindliche wasserabsorbierende, feinpulverige Material, wobei sie gelieren und durch Berührung mit dem .wasserabsorbierenden Material dehydratisiert werden. Durch diese Dehydratisierung wird die Gelierung vervollständigt, und eine sekundäre Koagulation kann verhindert werden.

Als feinpulveriges wasseradsorbierendes Material kann beispielsweise das in der britischen Patentschrift 11 42 147 beschriebene Material verwendet werden. Es können aber auch andere Materialien verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie inert und in Wasser unlöslich sind und eine Teilchengröße von höchstens 74 μ aufweisen. Vorzugsweise werden als Trägermaterialien Stärke, Talcum, Aluminiumhydroxid-Ge! oder Gemische dieser Materialien verwendet. Die Menge des verwendeten Trägermaterials beträgt vorzugsweise mindestens 8 Gewichtsteile pro 1 Gewichtsteil Wasser in der Emulsion.

Vorzugsweise wird das wasserabsorbierende, feinpulverige Material durch Einblasen von Luft von der unteren Seite und den Seitenteilen der Kammer in einem Wirbelzustand gehalten, um die Absorptionswirkung zu verstärken.

Die geleeartigen Perlen werden vom wasseradsorbierenden feinpulverigeii Material durch ein übliches Siebeverfahren abgetrennt und auf übliche Weise bis zu einem Wassergehalt von 2 bis 8 Gewichtsprozent, vorzugsweise 3 bis 5 Gewichtsprozent getrocknet.

Das Amid wird in Form von feinen Teilchen von 1 bis 5 μ Teilchengröße in einem gelierenden Material, wie Gelatine, dispergiert und mit diesem Materia! überzogen. Dadurch wird die Stabilität des Wirkstoffes gegenüber Luftoxidation stark erhöht Wird beispielsweise fein zermahlenes, in harte Kapseln gebrachtes Amid einen Monat unter Thermostatisierung bei 50°C aufbewahrt, so beträgt der gemäß Japanese Pharmacopoeia bestimmte Peroxidwert mehr als 100. Im Gegensatz dazu beträgt der unter den gleichen Bedingungen bestimmte Peroxidwert einer erfindungsgemäß hergestellten Arzneiform der Amidverbindung nur etwa 10. Dieser Wert nimmt auch nach dreimonatiger Lagerung unter diesen Bedingungen nicht zu.

Die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellten Perlen werden nach der Einnahme in den Intestinalorganen leicht zu Teilchen von 1 bis 5 μ Teilchengröße dispergiert, so daß sie eine starke pharmakologische Wirkung ausüben können.

In Tabelle I ist der Serum- und Lebercholesterinspiegel bei Mäusen wiedergegeben, die 10 Tage mit einer cholesterinhaltigen Diät gefüttert werden. Diese Diät enthält das Amid, das entweder durch Aufsprühen einer Ätherlösung in Form von Mikroteilchen absorbiert ist oder in Form von erfindungsgemäß hergestellten Perlen zugemischt wird. Aus der Tabelle geht hervor, daß die Senkung des Serum- und Lebercholesterinspiegels nach der Verabreichung gemäß beiden Methoden fast gleich ist. Das bedeutet, daß die erfindungsgemäß hergestellten Perlen des Amids die gleiche pharmakologische Aktivität wie die durch Aufsprühen einer Ätherlösung absorbierten Mikroteilchen aufweisen.

* J

	5	22 48 557	•	Anzahl der lebenden Mäuse/Anzahl der Testmäuse	Gewichts zuwachs, g/10 Tage	Lebercholesterin	cholesterinsen- kende Wirkung,	H	6	(372)*)
Tabelle 1		10/10 10/10	7,57 5,06	Menge, mg/100 g	(2700)·)			-33··) -29 -44
Tesigruppe	Menge des Amids, % der Diät	10/10 10/10 10/10	5,87 3,48 3,54	2620 2785	-59**) -76 -82	End gewicht, g		-29 -23 -41
Kontrollgruppe A Kontrollgruppe B		10/10 10/10 10/10	4,48 4,36 3,21	1110 653 485	-53 -70 -77	19,3 18,3
Diät mit Ätherlösung des Amids besprüht	0,0125 0,05 0,2			1270 821 617	17,9 15,2 14,8	Serumcholesterin Menge, cholesterinsen- mg/100 ml kende Wirkung, %	in Serum und Leber
Diät mit erfindungs gemäß hergestellten Perlen vermischt	0,0125 0,05 0,2		14,8 16,1 14,6	343 401	cholesteri nsenkende Wirkung, %
Fortsetzung von Tabelle 1			247 263 209	(236)*)
Testgruppe		264 287 219	-62·*) -78 -82
			-58 -73 -80
Kontrollgruppe A Kontrollgruppe B		Gesamtcholesterin
Diät mit Ätherlösung des besprüht	Amids	Menge, mg/100 g °/o Körpergewicht
Diät mit erfindungsgemäß her gestellten Perlen vermischt	229 243
89,5 50,9 42,4
100,5 63,0 48,3

Bemerkungen:

*) Mittelwert von Kontrollgruppe A und B.

Wert der behandelten Gruppe - Wert der Kontrollgruppe _lOQ(o/₀)

**)Cholesterinsenkende Wirkung

Wert der Kontrollgruppe

Die Teilchengröße der Perlen kann nach dem erfindungsgemäßen Verfahren im Bereich von 100 bis 1000 μ durch Einstellen der Viskosität der Emulsion und der Sprühgeschwindigkeit der Emulsion verändert werden. Aus diesem Grunde können die Perlen für verschiedene arzneiliche Darreichungsformen verwendet werden, zum Beispiel in Kapseln oder Tabletten.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

B e i s ρ i e I 1
Ein Gemisch aus 1 kg des Amids der Formel

C₁₇H₃₁CONHCH

>-CH₃

3 g Stearylascorbat und 3 g dl-a-Tocopherol wird bei 110 bis 12O⁰C auf einem ölbad verschmolzen. Anschließend werden 10 g Stearylascorbat und 10 g dl-a-Tocopherol zugegeben und rasch verschmolzen. Gelrennt davon wird ein Gemisch aus 700 g Gelatine, 300 g Saccharose und 20 g Isoascorbinsäure in 2 Liter reinem Wasser unter Erwärmen auf 70 bis 8O⁰C mittels eiiiics Wasserbades gelöst. Die erhaltene Lösung wird bei einer Rührgeschwindigkeit von 8000 bis 10 000 U/ Min. homogenisiert und mit der vorstehend erhaltenen Schmelze versetzt. Das Gemisch wird etwa 1 Stunde bei 70 bis 85⁰C gerührt, wobei eine einheitliche Emulsion mit einer Viskosität von etwa 300 cP bei 70°C erhalten wird. Die Emulsion wird bei 70 bis 8O⁰C von oben in eine zylindrische Kammer von 2 m Höhe und 0,8 m Durchmesser durch eine Düse von 1,0 mm Durchmesser unter einem Druck von etwa 40 kp/cm² eingesprüht. In dieser Kammer befindet sich am Boden ein einheitliches Gemisch von 18 kg trockener Maisstärke und 2 kg feinpulverigem Talcum, das durch Einblasen eines Luftstroms von Raumtemperatur, beispielsweise 15 bis 25⁰C, von unten und von den Seiten in einem Wirbelzustand gehalten wird. Nach dem Einsprühen wird das erhaltene Gemisch durch ein Sieb der lichten Maschenweite 105 μ gesiebt und die erhaltenen gelierten Perlen werden in einem Wirbelschichttrockner etwa 1 Stunde bei 25 bis 35⁰C zu 2,2 kg hellbraunen Perlen getrocknet, die das Amid in einer Konzentration von 400 bis 420 mg/g enthalten. Der Wassergehalt beträgt 4,8 Gewichtsprozent. Etwa 70 Gewichtsprozent der Perlen haben eine Teilchengröße von 150 bis 400 μ. Nach einer Aufbewahrung von 1 oder 2 Monaten bei 50⁰C in harten Kapseln zeigen sie einen Peroxidwert von 11.97 Gewichtsprozent der Perlen werden in einem gemäß British Pharmacopoeia hergestellten künstlichen Darmsaft fein dispergierl.

Versuchsbericht

Zum Vergleich der Oxidationsstabilität des erfindungsgemäßen Arzneipräparats mit einem gemäß der US-PS 27 56 177 hergestellten Präparat werden folgende Versuche durchgeführt.

Versuch 1

Das Verfahren von Beispiel 1 der US-PS 27 56 177 wird wiederholt, es werden jedoch 2,5 Millionen I. E./g io Tabelle

Vitamin-A-acetat, entsprechend 2,9 Millionen l.E./g

χ 17,85 g verwendet, und das Schmelzen wird nicht unter Stickstoff als Schutzgas durchgeführt.

sen und in einem Pyrostat bei einer Temperatur voi 40±rC und bei Raumtemperatur (15 bis 25°C gelagert.

Der Peroxidwert wird nach der in der japanische! Pharmacopoeia, 8. Auflage, beschriebenen Method' bestimmt.

Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle zusammen gestellt.

Versuch Nr.

Versuch 2

Das Verfahren von Beispiel 1 der vorliegenden Anmeldung wird wiederholt, das Schmelzen und Emulgieren wird unter Stickstoff als Schutzgas durchgeführt.

Versuch 3

Das Verfahren von Beispiel 1 der vorliegenden Anmeldung wird wiederholt

Die in jedem der Versuche erhaltenen Präparate wurden folgendermaßen gelagert:

Etwa 3 g jedes Präparats wird in eine braune Glasflasche mit einem Fassungsvermögen von etwa 55 ml abgefüllt Danach werden die Flaschen verschlos-

5 Arzneistoff	Vitamin	Amid von Bei	110±2
	A-acetat	spiel 1	30
Schmelztemp., 9C	65±1	110±2	409
Schmelzzeit, min	20	30
Arzneistoffgehalt in	98	385
den Perlen, mg/g			4
Peroxidwert
unmittelbar nach	15	0	12
25 der Herstellung
nach 1 Monat bei	48	Il	20
Raumtemperatur
nach 1 Monat bei	69	18
400C

709 636/1!

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung eines oral oder intestinal verabreichbaren Arzneipräparates, wobei nian den Arzneistoff schmilzt, die Schmelze in eine heiße wäßrige Gelaine'ösung einträgt, die entstandene Dispersion auf ein Trägermateria! aufsprüht und die entstandenen Perlen vom Trägermaterial abtrennt, dadurch gekennzeichnet, daß man 1000 Gewichtsteile eines Amides mit antiarteriosklerotischer Wirkung der Formel