DE2248557A1

DE2248557A1 - Verfahren zur herstellung von arzneipraeparaten

Info

Publication number: DE2248557A1
Application number: DE19722248557
Authority: DE
Inventors: Kazushi Hirata; Yutaka Mito; Ryota Oishi; Katsuyuki Takahashi; Kenji Yamauchi
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1971-10-04
Filing date: 1972-10-04
Publication date: 1973-04-12
Also published as: FR2158203B1; US3890433A; JPS4840922A; JPS5115093B2; GB1389890A; CA997269A; DE2248557B2; FR2158203A1

Description

SUMITOMO CHEMICAL COMPANT, LIMITED
Osaka, Japan

"Verfahren zur Herstellung von Arzneipräparaten"

Priorität: 4. Oktober 1971, Japan, Ur. 78058/1971

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von oral oder intestinal verabreichbaren Arziieipräparaten mit antiarteriosklerotischer Wirkung und guter Beständigkeit gegen Luftoxidation, die als Wirkstoff ein Amid der allgemeinen Formel I-enthalten g

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in der¹ R einen f';o^cbeneiif.';.ⁱlli3 dux'ch U,;'dro.x,yl{ⁱ;rⁱuppGii substitu

oö.ev un^usättiKtori,
lerten, geaöttir;t;en-f g^rirhr/joLigOii oder verzweic;ten Köiilen-

BAD OBiQSNAL

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wasserstoffrest mit I7 bis 25 Kohlenstoffatomen, E.,,L. R, und R. jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest bedeutet, mit der Maßgabe, daß nicht alle Reste gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten.

Beispiele für Halogenatome sind Chlor, Brom, Jod oder Fluor. Die niederen Alkyl- und Alkoxyreste weisen 1 bis 8, vorzugswei se 1 bis 4 Kohlenstoffatome auf. Beispiele für Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylgruppe und Beispiele für die niederen Alkoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- und Butoxygruppe.

Bekanntlich sind die Amide der allgemeinen Formel I wertvolle antiarberiosklerotische Mittel, die den Cholesterinspiegel in Blut und Leber deutlich senken und gegen Arteriosklerose vorbeugend wirken, ohne daß sie auch bei langdauernder Verabreichung unerwünschte Nebenwirkungen zeigen (vgl. US-P3 3 597 ^53 Die meisten dieser Verbindungen weisen einen hohen Schmelzpunkt auf und bilden bei normalen Temperaturen, zum Beispiel 15 bis 25^aC, eine Paste oder einen v/achsähnlichen Feststoff. Da sie aufgrund ihrer pasten- oder wachsartigen Beschaffenheit schwer pulverisierbar sind, können sie nicht nach üblichen Ver fahren zu einfach verabreichbaren Arzneipräparaten konfektioniert werden. Außerdem werden sie bei der mechanischen Pulve.ri sierung leicht oxidiert, da dabei ihre Oberfläche zunimmt.

Zur Konfektionierung von paston- oder wachfiähnliehon Materialien zu Arsne.i nräparaten ist ein Vorfahren bekannt, bei den man das Material in einem organischen LörHüigsruittel löst, die erhaltene Lösun;;; auf ein absorptlonsmaterial sprüht und das

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organische Lösungsmittel verdampft. Bei einem anderen "bekannten Verfahren schmilzt man das pasten- oder wachsähnliche Material, tropft die erhaltene 'Schmelze in ein Lösungsmittel, in dem sich das Material nicht löst, und gewinnt die. erstarrten Tropfen. Der Nachteil dieser Verfahren hesteht darin, daß die Präparate nicht gegen Oxidation an der Luft stabil sind und in den ■Verdauungsorganen nicht gut dispergiert werden.

Diese Nachteile v/erden vermieden, wenn man die Amide der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel löst und die erhaltene Lösung in eine weiche Gelatinekapsel füllt. Dieses Verfahren hat jedoch den Rachteil, dai? die Amide erstarren und die verwendeten organischen Lösungsmittel häufig toxisch sind.

Aufgabe dei¹ Erfindung war es dementsprechend, ein Verfahren zur Konfektionierung dieser Amide zn schaffen, das die vorgenannten Nachteile nicht aufweist. Die Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst. . .

Gegenstand der Erfir.di.mg ist c;cmit ein

Verfahren zur Herstellung von oral oder intestinal verabreichbaren Arzneipräparaten mit stark antiarterioskierotischer Wirkung und guter Beständigkeit gegen Luftoxidation, die als Wirkstoff ein Amid der allgemeinen Formel I enthal-

in der R einen -gegebenenfalls durch

Hydroxylgruppen substituierten, ßecatüGten oder ungnsättig-

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BAD ORIGINAL

ten, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 17 bis 25 Kohlenstoffatomen, IT R- _? R und R jeweils ein Wasserstoff- oder ein Iialogenatom, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest bedeutet, mit der Maßgabe, daß nicht alle Reste gleichzeitig ein Wasserstoff at on bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

1) das bei Raumtemperatur als Paste oder wachsähnlicher .Feststoff vorliegende Amid der allgemeinen Formel I mit einer geringen Menge mindestens eines öllöslichen Antioxidationsmittels verschmilzt,

2) gegebenenfalls die Gchmelze mit einer xfoiteren Menge mindestens eines öllöslichen Antioxidationsmittels versetzt und verschmilzt,

3) die Schmelze in einer wäßrigen Lösung eines Geliermittels

mindestens '

und/eines wasserlöslichen Antioxidationsmittels in Gegenwart oder in Abwesenheit zumindest eines Saccharide und bzw. oder zumindest eines Zuckeralkohols dispergiert,

4) die erhaltene Emulsion auf feine Teilchen eines wasscrabsorbierenden Materials aufsprüht,

5) die gelierten feinen Perlen des Amids von den feinen Teilchen des wasserabsorbierenden Materials abtrennt und die Perlen trocknet.

In der US-Pß 2 756 I77 ist ein Verfahren zur Herstellung von Ar zne !präparat?; η mit Vitaminen als Wirkstoffe beschrieben. Dieses Verfahren if:t jedoch nicht auf Verbindungen anwendbar, die wie die Amido dor allgemeinen Formel I bei Raumtemperatur fest sind. Darauf; ergibt sich, daß die Ausgangoverbindungen durch Erhitzen auf Temperaturen über ihren Schmelzpunkt verflüssigt

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werden müssen, so daß eine einheitliche, stabile Emulsion entsteht. Dabei unterliegen die. Verbindungen aber der Oxidation. Deshalb wird üblicherweise ein öllösliches Antioxidationsmittel zugesetzt. Durch die hohe Temperatur der Schmelze wird jedoch eine Zersetzung des Antioxidationsmittels hervorgerufen, so daß dieses in großen Mengen zugesetzt v/erden muß.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird das Amid der allgemeinen Formel I in Gegenwart einer geringen Menge eines Antioxidationsmittels geschmolzen. Anschließend wird gegebenenfalls die Schmelze mit weiterem -Antioxidationsmittel versetzt. Dadurch kann die Oxidation vfährend des Schmelzens verhindert werden und die Menge des verwendeten Antioxidationsmittels gering gehalten werden. Außerdem bewirkt die kombinierte Verwendung von öllöslieben und wasserlöslichen Antioxidationsmitteln eine stark erhöhte Antioxidationswirkung.

Ein sehr wichtiger Unterschied des erfindungsgemäßen Verfahrens zum Verfahren der vorgenannten US-PS besteht darin, daß die Amide der allgemeinen Formel I einen hohen Schmelzpunkt aufweisen. Verbindungen, die bei-Raumtemperatur als Öle vorliegen, wie die Vitamine A, E oder D können nach diesem bekannten Verfahren durch bloßes-Gelieren mit einem Geliermittel, wie Gelatine, in stabile feine Teilchen mit geleeartiger Beschaffenheit umgewandelt werden. Bei Emulsionen von Substanzen mit einem hohen Schmelzpunkt, wie die Amido der allgemeinen Foriiiel tritt jedoch box Temperaturen über der Gülicrbcinporatur βο.ν, Gel iorinLtbo Ir;, wie Gelabi no, vor der Bildung flor. Gelfilmn

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Koagulation ein, go daß die innere Struktur der Perlen im Gelzustand nicht einheitlich ist und die gewünschte Stabilität nicht erreicht werden kann. Dieser Nachteil tritt beim erfindungsgemäßen Verfahren nicht auf.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgeiaäßen Verfahrens besteht darin, daß der Gehalt der Amide der allgemeinen Formel I in den hergestellten Teilchen auf 50 Gewichtsprozent und mehr, üblicherweise 30 bis 60 Gewichtsprozent erhöht werden kann, während bei dem bekannten Verfahren der Gehalt an Wirkstoff nur 15 bis 30 Gewichtsprozent erreicht.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Gemisch aus 0,3 bis 0,8 Gewichtsteilen eines wasserlöslichen, bei Raumtemperatur gelierenden Proteins, wie Gelatine, und 0,2 bis 0,7 Gewichtsteile mindestens eines'Saccharide, wie Saccharose, Glucose und Fructose, und bzw. oder mindestens eines Zuckeralkohols, wie Sorbit und Mannit, in 1,5 bis 3 Gewichtsteilen reinem V/asser unter Erwärmen gelöst und mit jeweils 0,001 bis 0,03 Gewichtsteilen mindestens eines wasserlöslichen Antioxidationsmittels,, wie Isoascorbinsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure, deren Ilatriumsalze und Natriumhydrogensulfit' versetzt. Nach der Auflösung des Antioxidationsmittels wird das erhaltene Gemisch auf Temperaturen von 60 bis 8O⁰C gehalten. Unabhängig davon wird 1 Gawichtsteil der. Am ids der allgcnoliujn Formel I bei einer Temperatur ' ο borhalb meines Schmelzpunkt;::; in Gegenwart von jev/eiln O₁Ot)P bis 0,0ü^r> Gowichtrjtoilen nmi.iestens einer· öllöslichon <\nt;io--:i Nation.^mittels, wie Toooplu-.ro L

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BAD

und Stearylascorbat, verschmolzen. Vorzugsweise wird diese Schmelze mit weiteren jeweils 0,01 bis 0,03 Gewichtsteilen der genannten öllÖslichen Antioxidationsmittel und gegebenenfalls mit 0,001 bis 0,003 Gewichtsteilen eines weiteren Antioxidationsmittels, wie Butylhydroxyanisol oder. Butylhydroxytoluol, versetzt und verschmolzen.. Die erhaltene Flüssigkeit wird sofort zu der vorstehend erhaltenen wäßrigen Lösung gegeben. Das erhaltene Gemisch wird mittels eines Rührers, einer Di-spergier- oder Emulgiervorrichtung, gegebenenfalls unter . Stickstoff, zur Herstellung einer einheitlichen, stabilen. Emulsion gerührt. Zur Erreichung einer gewünschten Teilchengröße, der herzustellenden Perlen wird die Viskosität der Emulsion mit heißem, reinem V'asser eingestellt. Sie beträgt bei 7O⁰C im allgemeinen 250 bis 750 Cp, vorzugsweise 3OO bis 500 Cp. Diese Emulsion wird in den oberen Te'il einer Kammer gesprüht, die am Boden 15 bis 25 Gewichtsteile eines wasserabsorbierenden Materials in feinpulveriger iorni enthält.

Zur Erhöhung der Teilchengröße der geleeartigen Perlen wird die Verwendung einer-Sprühvorrichtung mit Düsen einer Sprühvorrichtung mit rotierenden Scheiben vorgesogen. Außerdem wird bei der Sprühvorrichtung vom Düsentyp die luftfreie Ausführung bevorzugt.

Die Sprühtemperatür wird so tief wie möglich gehalten, damit die Koagulation des Amids der allgemeinen Formel I nicht auftritt. Sie liegt vorziigsweise bei 60 bis 8O⁰C.

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Die versprühten feinen Tropfen der Emulsion fallen auf das am Kammerboden befindliche wasserabsorbierende, feinpulverige Material, wobei sie gelieren und durch Berührung mit dem wasserabsorbierenden Material dehydratisiert werden. Durch diese,Dehydratisierung wird die Gelierung vervollständigt» und eine sekundäre Koagulation kann verhindert werden.

Als wasserabsorbierendes, feinpulveriges Material kann beispielsweise das in der brititschen Patentschrift 1 14-2 14-7 beschriebene Material verwendet werden. Es können aber auch andere Materialien verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie inert und in Wasser unlöslich sind und eine Teilchengröße von höchstens 7^- μ aufweisen. Vorzugsweise werden als wasserabsorbierende Materialien Stärke, Talcum, Aluminiurahydroxid-Gei oder Gemische dieser Materialien verwendet. Die Menge des verwendeten wasserabsorbierenden Materials beträgt vorzugsweise mindestens 8 Gewichtsteile pro 1 Gewichtsteil Wasser in der Emulsion.

Vorzugsweise wird das wasserabsorbierende, fein pulverige Material durch Einblasen von Luft von der unteren Seite und den Seitenteilen der Kammer in einem Wirbelzustand gehalten, um die Absorptionswirkung zu verstärken.

Die feinen, geleeartigen Perlen werden vom wasserabsorbierenden,

feinpulverigen Material durch ein übliches Siebeverfahren abgetrennt und auf übliche V/eise bis zu einem Wassergehalt von

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2 bis 8 Gewichtsprozent, vorzugsweise 3 bis 5 Gewichtsprozent getrocknet.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird das Amid der allgemeinen Formel I in Form von feinen Teilchen von 1 bis 5 /U Teilchengröße in einem gelierenden Material, wie Gelatine, dispergiert und mit diesem Material überzogen. Dadurch wird die Stabilität des Wirkstoffes gegenüber Luftoxidation stark erhöht.-Wird beispielsweise ein fein zermahlenes, in harte Kapseln gebrachtes Amid der allgemeinen Formel I einen Monat unter Thermostatisierung bei 50°0 aufbewahrt, so beträgt der gemäß Japanese Pharmacopoeia bestimmte Peroxidwert mehr als 100. Im Gegensatz dazu beträgt der unter den gleichen Bedingungen bestimmte Peroxidwert einer erfindungsgemäß konfektionierten Ainidverbindung nur etwa 10. Dieser Wert nimmt auch nach dreimonatiger Lagerung unter diesen Bedingungen nicht' zu.

Die erfindungsgemäß hergestellten Perlen werden nach der Einnahme in den Intestinalorganen leicht zu Teilchen von 1 bis 5 /U Teilchengröße dispergiert, so daß sie eine starke pharmakologische Wirkung ausüben können.

In Tabelle I ist der Serum- und Lebercholesterinspiegel bei Mäusen wiedergegeben, die 10 Tage mit einer cholesterinhaltigen Diät gefüttert werden. Diese Diät enthält ein Amid der allgemeinen Formel I, das entweder durch Aufsprühen einer Itherlösung in Form von Mikroteilchon absorbiert ist .oder in Form von erfindungsgemäß hergestellten Perlen zugemischt wird. Aus der

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Tabelle geht hervor, daß die Senkung des Serum- und Lebercholesterinspiegels nach der Verabreichung gemäß beiden Methoden fast gleich ist. Das bedeutet, daß die erfindungsgemäß hergestellten Perlen des Amids der allgemeinen Formel I die gleiche pharmakologische Aktivität wie die durch Aufsprühen einer
Itherlösung absorbierten Mikroteilchen aufweisen.

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Tabelle I

■Testgruppe	I I Menge des , Amids, % der Diät	Anzahl der ^^^ lebenden^Jah! _der Mause^^^ TestniäUsse	Gewichts- zuwachs, g/10 Tage	"Endge- wicSt, . ε	Serumcliole Menge, mg/100 ml	sterin choIesterin senkende Wir kung, %
Kontrollgruppe A Eontrollgruppe 3		10/10 10/10'	7,57 5,06	19,3 18,3	343 401	(372)*^}
Diät mit Ither- lösung des Amids besprüht .	0,0125 0,05 0,2	10/10 10/10 10/10	5,87 3,48 3,54'	17,9 15,2 14,8	247 263 209	- 33**) _t - 29 ^ - 44 ⁴^,
Diät mit erfin- dungsgemäß her gestellten Perlen vermischt	0,0125 0,05 0,2	10/10 10/10 ■ ;10/10	4,48" ^,36 3,21	14,8 16,1 14,6	264 287 • 219	- 29 - 23 - 41

Fortsetzung von Tabelle I

Testgruppe	Lebercholesterin	cholesterin- senkende Wir kung, %	Gesamtcholesterin in Serum und Leber	cholesterinsenkende Wirkung, %
Xortrol!gruppe A. Kontrollgruppe B	Menge,. mg/100 g	* (27ΟΟ)*)	Menge, mg/100 g Körpergewicht	C236)*^}
Diät -mit. Äther lösung des itmids besprüht	2620 2785	- -59 "•⁾ . - 76 ■ - 82	229 243	- 62··^} - 78 ^ - 82 . ·
Diät mit erfin dungsgemäß her gestellten Perlen vermischt	1110 653 485	-53 - 70 - 77	89,5 50,9 42,4	. - 58 - η ■'-■.'■■■.. - 80
1270 821 617	100,5 63,0 . 48,3

Bemerkungen:

Mittelwert von Kontroll^uppe A und B

Cholesterinsenkende Wirkung ■

Wert der behändtlt en

der Kofttr«, Or,

ho

Wert der Kontröllgrupp«

cn

■ - 13 -

Die Teilchengröße der Perlen kann nach dem erfindungsgemäßen Verfahren im Bereich von 100 bis 1000/u durch Einstellen der Viskosität der Emulsion und der SprUhgeschwindigkeit der Emulsion verändert werden. Aus diesem Grunde können die Perlen für verschiedene Konfektionierungsformen verwendet werden, zum Beispiel in Kapseln oder Tabletten; ".

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 1 kg des Imids der Formel " *

3 g Stearylascorbat und 3 g dl-iA-Tacopherol wird bei 110 bis 120⁰C auf einem Ölbad verschmolzen. Anschließend werden 10 g Stearylascorbat und 10 gdl-ct -Tocopherol zugegeben und rasch verschmolzen. Getrennt davon wird ein Gemisch aus 7°° S Gelatine, 300 g Saccharose und 20 g Isoascorbinsäure in 2 Liter reinem V/asser unter Erwärmen auf 70 bis 8O⁰C mittels eines V/asserbads gelöst. Die erhaltene Lösung wird bei einer Rührgeschwindigkeit von-8000 bis 10 000 U/Min, homogenisiert und mit der vorstehend erhaltenen Schmelze versetzt. Das Gemisch wird etwa 1 Stunde bei 70 bis 85°C.gerührt, wobei eine .einheitliche Emulsion mit einer Viskosität von etwa 300 Cp bei 7°°C erhalten

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wird. Die Emulsion wird bei 70 bis 8O⁰C von oben in eine zylindrische Kammer von 2 m Höhe und 0,8 m Durchmesser durch eine

2 Düse von 1,0 mm Durchmesser unter einem Druck von etwa 40 Iq?/cm eingesprüht. In dieser Kammer befindet sich am Boden ein einheitliches Gemisch von 18 kg trockener Maisstärke und 2 kg feinpulverigem Talcum, das durch Einblasen eines Luftstroms von Raumtemperatur, beispielsweise 15 bis 25⁰C, von unten und von den Seiten in einem Wirbelzustand gehalten wird. Nach dem Ein-.sprühen wird das erhaltene Gemisch durch ein -Sieb der lichten Maschenweite 105 /u gesiebt,und die erhaltenen gelierten Perlen werden in einem Wirbelschichttrockner etwa 1 Stunde bei 25 bis 35⁰C zu 2,2 kg hellbraunen Perlen getrocknet, die das Amid in einer Konzentration von ^00 bis 420 mg/g enthalten. Der Wassergehalt beträgt 4,8 Gewichtsprozent. Etvia 70 Gewichtsprozent der Perlen haben eine Teilchengröße von I50 bis 4-00/u. !lach einer Aufbewahrung von 1 oder 2 Monaten bei 50⁰C in harten Kapseln zeigen sie einen Peroxidwert von 11. 97 Gewichtsprozent der Perlen werden in einem gemäß British Pharmacopoeia hergestellten künstlichen Darmsaft fein dispergiert. ^:

Beia-pi. el2

Gemäß Beispiel 1 wird aus folgenden Bestandteilen eine Emulsion hergestellt: ·

Amid	1	kg
St e ary 1 a s c 0 rb a t	13	S
dl-C- -Tocopherol	13
Gelatine	500	ε

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Glucose 500 g

Isoascorbinsäure 20 g

llatriumhydrogensulfit 1 g .'

reines Wasser . 1,8 Liter.

Gemäß Beispiel 1 werden aus der Emulsion 2,3 kg gelierte Perlen hergestellt» Die Konzentration des Amids beträgt 380 Ms 400 mg/g und der Wassergehalt 3/, 8 Ge wicht spröde nt. Der Peroxidwert nach 1- und 2monatiger Lagerung gemäß Beispiel 1 beträgt 9 bzw. 14. Etwa 98 Gewichtsprozent der Perlen werden im künstlich hergestellten Darmsaft vollkommen dispergiert'.

Beispiel 3

Gemäß Beispiel 1 Μ±νά aus den folgenden Bestandteilen eine Emulsion hergestellt:

Amid	1	kg
Stearylascorbat	13	.g-
cLi-CK- -Tocopherol	13	g
Butylhydroxytoluol	1	g
Gelatine	500	g
Saccharose	500
Isoascorbinsäure	20	E
reines V/asser	1	,8 Liter.

Gemäß Beispiel 1 werden aus dieser Emulsion 2,2 kg gelierte Perlen hergestellt. Die Konzentration des Amids beträgt 400 bis 420 irig/g und der Wassergehalt 4,4 Gewichtsprozenb. Die gemäß

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Beispiel 1 bestimmten Peroxidwerte nach 1- und 2monatiger Lagerung "betragen 10 bzw« 12, Etwa 99 Gewichtsprozent der Ferien werden im künstlich hergestellten Dariosaft iroilköiaeen dispergiert. ' .

Beispiel 4 ■ . ' ' .

Gemäß Beispiel 1 wird aus den folgenden Bestendteilen .eine Emulsion hergestellt:

Amid	10	kg
Stearylascörbat	130	6-
dl-oc -Tocopherol	130	&
Butylhydroxytoluol	10	g
Gelatine	7	kg
Saccharose	3	kg
Isoascorbinsäure	200	g

Natriumhydrogensulfit 10 g reines Wasser 17 Liter.

Die Emulsion (Viskosität 5OO Cp bei 70⁰C) wird von oben in eine zylindrische Kammer von 4 m Höhe und 1 m Durchmesser durch

2 eine Düse von 0,8 mm Durchmesser unter einem Druck von 70 kp/cm" eingesprüht. Am Boden der Kammer befindet sich ein einheitliches Gemisch aus 150 kg trockener Maisstärke, 18 kg Talcum und 2 kg feinpulveriger·, chemisch reiner Kieselsäure in submikroskopisch feiner Verteilung, die durch Einbltisen eines Luftstroms von Raumtemperatur, beispielsweise 15 bi;j 25⁰C, von unten her in einem V/irbelzustand gehalten wird. Nach dem Einsprülien wird dnc erhaltene Gemisch gemäß Beispiel 1 zu geli.or-

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- 17 - ■

ten Perlen aufgearbeitet. 70 Gewichtsprozent der Perlen haben eine Teilchengröße von 250 bis 5OO ;u und etwa 50 Gewichtsprozent eine Teilchengröße von 350 bis 7OOyu.

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Claims

- 18 Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von oral oder intestinal verabreichbaren Arzneipräparaten mit stark antiarteriosklerotischer Wirkung und guter Beständigkeit gegen Luftoxidation, die als Wirkstoff ein Amid der allgemeinen Formel I enthalten

R-COMCH-u

in der R einen gegebenenfalls durch

Hydroxylgruppen substituierten, gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzv/eigten Kohlenwasserstoffrest mit 17 bis 25 Kohlenstoffatomen, R R₀₁

R und R jeweils ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, 3 ^

einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest bedeutet ,■ mit der Maßgabe, daß nicht alle Reste gleichzeitig ein Wasserstoff atom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man

1) das bei Raumtemperatur als Paste oder wachsähnlicher Feststoff vorliegende Amid der allgemeinen Formel I mit einer geringen Menge mindestens eines öllöslichen Antioxidationsmittels verschmilzt,

2) gegebenenfalls die Schmelze mit einer weiteren Mengu mindeaten.i eines öllöslichen Antioxidationsmittels verso hat

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und verschmilzt,

3) die Schmelze in einer wäßrigen Lösung eines Geliermittels

mindestens

und/eines wasserlöslichen Antioxidationsmittels in Gegenwart oder in Abwesenheit zumindest eines Sacdharids und bzw. oder zumindest eines Zuckeralkohols

die erhaltene Emulsion auf feine Teilchen eines wasserabsorbierenden Materials aufsprüht,

5) die gelierten feinen Perlen des Amids von den feinen Teilchen des wasserabsorbierenden Materials abtrennt und die Perlen trocknet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Perlen mit einem Amidgehalt von .30 bis 60 Gewichtsprozent herstellt.

3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

Anti- ■
als öllösliche oxidationsmittel Tocopherol, Stearylascorbat, Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol oder Gemische dieser Verbindungen verwendet. , " .

^l\. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als wasserlösliche Antioxidationsmittel Isoascorbinsäure, Ascorbinsäure» Citronensäure, deren Natriumsalze, Hatriumhydrogensulfit oder Gemische dieser Verbindungen verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a ie Viskosität der Emulsion auf 250 bis 730 Cp bei 70°C ein-

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C L H O O

stellt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Sprühvorgang bei 60 bis 80⁰C durchführt.

7· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gewichtsverhältnis von wasserabsorbierendem Material
zum V/asser in der Emulsion von mindestens 8 : 1 verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Perlen mit einer Teilchengröße von 100 bis 1000 μ herstellt

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