DE4400843A1 - Antitumorale u. Biotenside Ester der DL-alpha-Liponsäure - Google Patents

Antitumorale u. Biotenside Ester der DL-alpha-Liponsäure

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DE4400843A1 DE19944400843 DE4400843A DE4400843A1 DE 4400843 A1 DE4400843 A1 DE 4400843A1 DE 19944400843 DE19944400843 DE 19944400843 DE 4400843 A DE4400843 A DE 4400843A DE 4400843 A1 DE4400843 A1 DE 4400843A1
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Description

EINLEITUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft antitumorale und biotenside Ester der DL- α-Liponsäure {1,2-Dithiolan-3-pentansäure; 6,8-Dithiooctansäure; DL-6,8- Thiooctsäure, δ-[3-(1,2-Dithiacyclopentyl)]pentansäure}; Verfahren zu ihrer Herstellung; ihre Aufarbeitung zu spontan dispergierbaren Konzentraten, sowie ihre Verwendung zur Behandlung von Tumoren und als Lösungs­ vermittler, bzw. Cotenside (Hydrotrope) bei der Herstellung von spontan dispergierbaren Konzentraten mit pharmazeutischen und kosmetischen Wirk­ stoffen.
In der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 40 00 397 A1 werden die Cholesteryl- und Palmitoylester der DL-α-Liponsäure als lipidselektive Anti­ oxydantien beschrieben. Demgegenüber wurde nun überraschenderweise gefunden, daß insbesondere die neu synthetisierten Ester der DL-α- Liponsäure eine sehr gute antitumorale Wirkung aufweisen, vorzüglich dann, wenn sie in spontan dispergierbare Konzentrate eingearbeitet worden sind.
Darüber hinaus wurde gefunden, daß sich die Ester der DL-α-Liponsäure mit speziellen Alkoholen deutlich besser als Cotenside für die Herstellung von spontan dispergierbaren Mitteln mit pharmazeutischen und kosmetischen Wirkstoffen eignen denn die bislang üblicherweise für diesen Zweck verwendeten Verbindungen.
Die neuen antitumoralen und biotensiden Ester der DL-α-Liponsäure mit Vitamin-D- und Vitamin-E-Verbindungen, sowie mit Ergosterol und mit speziellen Alkoholen entsprechen der allgemeinen Formel (I)
worin R₁
Borneyl [endo-(1R)-1,7,7,-Trimethyl-bicyclo[2,2,1]heptan-2-yl]
Borneyl [endo-(1S)-1,7,7,-Trimethyl-bicyclo[2,2,1]heptan-2-yl]
Citronellyl [3,7-Dimethyl-6-octenyl-1yl; β-Rhodinyl;
2,3-Dihydrogeranyl]
Farnesyl [3,7,11-Trimethyl-2,6,10-dodecatrien-1yl]
Geranyl [(E)-3,7-Dimethyl-2,6-octadien-1yl]
Menthyl [(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methyl-cyclohexanyl]
Menthyl [(1R,2S,5S)-2-isopropyl-5-methyl-cyclohexanyl]
Myrtenyl {(1R)-6,6-Dimethyl-bicyclo[3,1,1]hept-2-en-2-methanyl; (1R)-2-Pinen-10-yl}
Phytyl [3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadecen-1yl]
Isophytyl [3,7,11,15-Tetramethyl-1-hexadecen-1yl]
Thymyl [2-Isopropyl-5-methyl-phenyl]
bedeutet oder für eines der Radikale der Formeln (II) bis (VIII) steht:
worin in den Formeln (II) und (III) R₂, R₃ und R₄ Wasserstoff oder Methyl bezeichnen.
Unter Vitamin-D-Verbindungen sind folgende Verbindungen zu verstehen:
Cholecalciferol: (5Z,7E)-(3S)-9,10-seco-5,7,10(19)-cholestatrien- 3-ol
25-Hydroxycholecalciferol [Calcidiol]:
(5Z,7E)-(3S)-9,10-seco-5,7,10(19)-cholestatrien-3,25-diol
1α-Dihydroxy-cholecalciferol [Calcitriol]:
(5Z,7E)-(1S,3R)-9,10-seco-5,7,10(19)-cholestatrien-1,3,25-triol
Ergocalciferol [Calciol]:
(5Z,7E,22E)-(3S)-9,10-seco-5,7,10(19),22-Ergostatetraen-3-ol
Tachysterol: (6E)-(3S)-9,10-seco-5,(10)-6,8-cholestatrien-3-ol
Dihydrotachysterol: (5E,7E)-(3S,10S)-9,10-seco-5,7-cholestatrien- 3-ol.
Unter Vitamin-E-Verbindungen sind alle Tocol- und Tocotrienolverbindungen, wie z. B.:
Tocol [2-Methyl-2(4,8,12-Trimethyltridecyl)chroman-6-ol] α-Tocopherol [5,7,8-Trimethyltocol],
welches in folgenden Konfigurationen vorliegen kann:
12,12,12-α-Tocopherol
2-epi-α-Tocopherol
2-ambo-α-Tocopherol
all-rac-α-Tocopherol
4-ambo-8-ambo-α-Tocopherol
β-Tocopherol [5,8-Dimethyltocol]
γ-Tocopherol [7,8-Dimethyltocol]
δ-Tocopherol [8-Methyltocol]
Tocotrienol [2-Methyl-2-(4,8,12-Trimethyideca-3,7,11-trianyl)chroman- 6-ol]
ρ₁- oder ρ₂-Tocopherol [5,7,8-Trimethyltocotrienol] und ε-Tocopherol [5,8-Dimethyltocotrienol oder ε-Tocotrienol]
zu verstehen.
Beispiele von erfindungsgemäßen, neuen Estern der Formel (I) sind u. a.:
DL-α-Liponsäure-Borneylester
DL-α-Liponsäure-Citronellylester
DL-α-Liponsäure-Farnesylester
DL-α-Liponsäure-Geranylester
DL-α-Liponsäure-Menthylester
DL-α-Liponsäure-Myrtenylester
DL-α-Liponsäure-Phytylester
DL-αLiponsäure-Isophytylester
DL-α-Liponsäure-Thymylester
DL-α-Liponsäure-2-methyl-2(4,8,12-trimethyltridecyl)chroman-6- yl-ester
DL-α-Liponsäure-Cholecalciferylester
DL-α-Liponsäure-Ergocalciferylester
DL-α-Liponsäure-Ergosterylester.
Die neuen Ester der Formel (I) lassen sich allgemein nach folgenden, an sich bekannten Verfahren herstellen:
  • a) Umsetzung der DL-α-Liponsäure mit N,N′-Carbonyldiimidazol oder Dicyclohexylcarbodiimid bei 20 bis 70°C in einem indifferenten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder Chloroform und anschließender Alkoholyse der gebildeten Zwischenprodukte - gegebenen­ falls unter Zusatz eines Alkoholates in katalytischer Menge - mit Borneol, Citroneliol, Farnesol, Geraniol, Menthol, Myrtenol, Phytol, Isophytol, Thymol, sowie mit einer Vitamin-D- oder Vitamin-E-Verbindung oder mit Ergosterol.
  • b) Bildung des Chlorides, bzw. des Bromides der DL-α-Liponsäure mit einem Chlorierungs-, bzw. Bromierungsmittel wie z. B. Thionylchlorid, Oxalylchlorid oder Oxalylbromid und anschließender Reaktion der entstandenen Chloride, bzw. Bromide mit z. B. Borneol, Citronellol, Farnesol, Geraniol, Menthol, Myrtenol, Phytol, Isophytol, Thymol, sowie mit einer Vitamin-D- oder Vitamin- E-Verbindung oder mit Ergosterol bei einer Temperatur von 40 bis 120°C in einem indifferenten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder Chloroform und in Gegenwart eines Katalysators wie z. B. Dimethylformamid.
Die neuen Ester der Formel (I) haben überraschenderweise eine ausgezeichnete antitumorale Wirkung, vor allem dann, wenn sie erfindungskonform in spontan dispergierbare Konzentrate eingearbeitet wor­ den sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb auch spontan dis­ pergierbare Konzentrate mit den neuen Estern der Formel (I). Solche Konzentrate ergeben, mit Wasser versetzt, Mikroemulsionen von hervorragender Phasenstabilität und überaus deutlich erhöhtem Permeations- und Spreitungsvermögen. Kontrollmessungen, durchgeführt am Institut für Polymere/Supermolekulare Chemie der E.T.H., Zürich, haben ergeben, daß die hydrodynamischen Radien für die sich bildenden Mizellen um 1,2-2,4 nm betragen. (Prof. Dr. Pier Luigi LUISI und Prof. Dr. Peter SCHURTENBERGER).
Alle experimentellen Beobachtungen an dergestalt ausgebildeten Ultramikro­ emulsionen lassen sich einheitlich durch die Annahme deuten, daß die aus­ gewählten Tenside und Cotenside als ausgewogenes System genommen in der wäßrigen Phase organisierte Aggregate, sog. Mizellen bilden. Sie besitzen mehr oder weniger kugelförmige Gestalt, mit einem hydrodynamischen Radius von 1,5 bis 3 nm. Die Tenside und Hydrotrope (Cotenside) lassen zwischen der äußeren, wäßrigen Phase und der inneren, öligen Phase der Mikroemulsion [enthaltend die Liponsäure-Ester der Formel (I), gelöst im biotensiden Lösungsvermittler] eine Grenzschicht entstehen, wodurch die Mischung dieser beiden Phasen unterbleibt. In der öligen, inneren Phase liegen die Moleküle der Liponsäure-Ester in monomerer oder in oligomer agglomerierter Form vor.
Die Mizellen der liponsäureesterhaltigen inneren Phase der erfindungsgemäßen Ultramikroemulsionen sind an der Grenzschicht mit einem Tensidmantel geschützt, was sie instand setzt, leicht durch die Zellmembran ins Innere der Tumorzelle zu diffundieren. Die Diffusion durch die Plasmamembran von Tumorzellen erfolgt ausschließlich aufgrund thermischer Molekularbewegungen.
Die Richtung, die ein konkreter Diffusionsvorgang einschlägt, wird vom Konzentrationsunterschied bestimmt, welcher an der Plasmamembran zwi­ schen außerhalb und innerhalb der Tumorzelle besteht. Die Diffusion ver­ läuft solange entlang dem Konzentrationsgefälle, bis es abgebaut ist. Zwischen der extrazellulären Zone und dem inneren der einzelnen Tumorzelle wird die Konzentration an Wirksubstanz, bzw. am Wirkstoffsystem ("multiple drug system") ausgeglichen, wobei auch verzögerte Abgabeeffekte ("slow release effects") auftreten können. Derartige Diffusionsvorgänge verlaufen unabhängig von jeglicher Energiezufuhr. Sie haben keinen Bezug auf die zelluläre Stoffwechselenergie.
Die Diffusionsgeschwindigkeit gehorcht dem Fick′schen Gesetz für Diffusions­ vorgänge in Richtung eines Konzentrationsgefälles:
wobei dm die Menge in Mol der eine Zellmembranoberfläche q (in cm²) durchdringenden Wirkstoffmoleküle pro Zeit dt (in Sekunden) ist. D ist der Diffusionskoeffizient und dc der Konzentrationsunterschied über die Distanz dx.
Nach Nernst ist der Diffusionskoeffizient abhängig von der absoluten Tem­ peratur und dem Reibungswiderstand f
Der Reibungswiderstand hängt gemäß dem Stoke′schen Gesetz
f = 6 π η r GLEICHUNG (C)
von der Viskosität der diffundierenden Lösung und vom Radius der diffun­ dierenden Partikel ab. Durch Substitution von f mit 6 π η r in der Nernst- Gleichung erhält man die Sutherland-Einstein Gleichung für den Diffusions­ koeffizienten
worin k die Boltzmann-Konstante darstellt.
Wird bei einem Diffusionsvorgang ein gleichmäßiger Konzentrationsabfall inder Membran der Tumorzelle angenommen, so kann der Ausdruck im Diffusionsgesetz durch ersetzt werden. (Konzentrationsunterschied Δc über der Zellmembran der Dicke x). x ist für eine bestimmte Zellmembran eine konstante Größe, weshalb man sie zusammen mit dem Diffusions­ koeffizienten zu einer neuen Konstanten, dem Permeabilitätskoeffizienten P, vereinigen kann
Der Ausdruck
in der Diffusionsgleichung wird der Flux J genannt und hat die Dimension Mol pro Sekunde pro cm². Das negative Vorzeichen auf der rechten Seite der Diffusionsgleichung deutet an, daß der Transport der Wirkstoffmoleküle oder des Wirkstoffsystems in Richtung der abnehmenden Konzentration abläuft. Es ist somit
Aus dieser Gleichung folgt, daß die Geschwindigkeit des Diffusionsvorganges, bzw. die Stärke des Wirkstofftransportes durch die Membran der Tumorzelle bestimmt wird:
  • 1. vom Konzentrationsunterschied Δc in den beiden Kompartimenten
  • 2. vom Teilchenradius des diffundierenden Wirkstoffmoleküls oder Wirkstoffsystems
  • 3. von der Viskosität der diffundierenden wäßrigen Lösung (Emulsion)
  • 4. von der Temperatur.
Die erfindungsgemäßen spontan dispergierbaren Konzentrate enthalten:
0,001 bis 25 Gewichts-% einzelner DL-α-Liponsäureester der Formel (I), bzw. Kombinationen solcher Ester, sowie
0,1 bis 40 Gewichts-% eines als Hydrotrop, bzw. Co-Emulgator dienenden, pharmaverträglichen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches
0,1 bis 90 Gewichts-% eines pharmaverträglichen Tensides oder Tensid­ gemisches
0 bis 10 Gewichts-% eines Vitamins oder Provitamins
0 bis 10 Gewichts-% einer freien Fett- oder Fruchtsäure oder einer Aminosäure und pharmazeutisch zugelassene Trägerstoffe und/oder Ver­ dünnungsmittel.
Hinzukommt, daß sich die Ester der Formel (I) mit speziellen Alkoholen, wie die Borneyl-, Citronellyl-, Farnesyl-, Geranyl-, Menthyl-, Myrtenyl-, Phytyl-, Isophytylester und Thymylester der DL-α-Liponsäure auch als Lösungsvermittler, bzw. Cotenside (d. h. Hydrotrope) zur Herstellung von spontan dispergierbaren Konzentraten, welche pharmazeutische und/oder kosmetische Wirkstoffe enthalten, eignen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach auch spontan dispergierbare Konzentrate von pharmazeutischen und kosmetischen Wirkstoffen, welche die neuen biotensiden Ester der Formel (I) als Lösungsvermittler bzw. Cotenside (Hydrotrope) enthalten.
Verdünnt man diese erfindungsgetreuen Konzentrate mit Wasser, so bilden sich überraschenderweise spontan Mikromizellen aus, deren Teilchenradius deutlich unter dem Masse liegt, das bislang für derartige Mizellen als üblich galt.
Die entstehende "Ultra-Mikroemulsion" besitzt, dank des kleinen Teilchenradius der sich ausformenden Mikromizellen, eine hervorragende Phasenstabilität, ein beachtlich erhöhtes Permeationsvermögen ("Trans­ fusion") und eine sehr gute Spreitung. Die beschriebenen Eigenschaften der aus erfindungsgemäßen Konzentraten mit eingearbeiteten pharmazeutischen und kosmetischen Wirkstoffen zubereiteten Mikroemulsionen führen dazu, daß deren biologische Wirkungsweise überraschenderweise maßgeblich ge­ steigert wird.
Die erfindungsgemäß spontan dispergierbaren Konzentrate enthalten:
0,001 bis 30 Gewichts-% einzelner oder mehrerer pharmazeutischer oder kosmetischer Wirkstoffe
0,001 bis 50 Gewichts-% eines erfindungskonformen Esters der Formel (I), bzw. Kombinationen solcher Ester, als Lösungsvermittler, bzw. Hydrotrop
0,001 bis 90 Gewichts-% eines pharmaverträglichen Tensides oder Tensid­ gemisches
0 bis 10 Gewichts-% eines Vitamins oder Provitamins
0 bis 10 Gewichts-% einer freien Fett- oder Fruchtsäure oder einer Amino­ säure
und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel.
Unter pharmazeutischen Wirkstoffen sind im vorliegenden Falle alle üblicherweise in der Humanmedizin verwendbaren Wirkstoffe zu verstehen. Hierzu zählen z. B.:
Beta-Blocker
Pindolol [1-(4-Indolyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol]
Propanolol [1-Isopropylamino-3-(1-naphthyloxy)-2-propanol]
Oxprenolol [1-(o-Allyloxyphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol]
Metoprolol [Di-{(+)-1-(isopropylamino)-3-[p-{2- methoxyäthyl)phenoxy-2-propanol]-L(+)tartrat}]
Labetalol [5-[1-Hydroxy-2{(1-methyl-3-phenylpropyl-aminoäthyl}salicylamid]
Diuretica
Acetazolamid [5-Acetamido-1,3,4-thiadiazol-2-sulfonamid]
Hydrochlorothiazid [6-Chlor-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin- 7-sulfonamid-1,1-dioxid]
Chlortalidon [1-Oxo-3-(3-sulfamyl-4-chlorphenyl)-3-hydroxy­ isoindolin]
Metolazon [7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-3-o-tolyl-6- chinazolinsulfonamid]
Schwache Beruhigungsmittel
Diazepam [7-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4- benzodiazepin-2-on]
Medazepan [7-Chlor-2,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzo­ diazepin-2-on]
Starke Beruhigungsmittel
Sulpirid [N-(1-Äthyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl­ benzamid]
Muskelentspannende Mittel
Baclofen [β-(Aminoaethyl)-p-chlorhydrozimtsäure]
Antibiotica
Sulfamethoxazol [5-Methyl-3-sulfanilamido-isoxazol]
Trimethoprim [2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin]
Chloramphenicol [D(-)-threo-2-dichlor-acetamido-1- (4-nitrophenyl)-1,3-propandiol]
Cefaclor [3-Chloro-7-D(2-phenyl-glycinamido)- cephalosporansäure-monohydrat]
Cefradin [7-{D-2-Amino-2-(1,4-cyclohexadien-1-yl)-acetamido}-3- methyl-cephalosporansäure]
Bacampicillin [1-Äthoxycarbonyloxy-aethyl-6-(D-a-aminophenyl­ acetat-amido)-penicillinat]
Minocyclin [7-Diäthylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin]
Sulfadoxin [N′-(5,6-Dimethoxy-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid]
Sulfamethoxazol [3-Methyl-3-sulfanil-amido-isoxazol]
Sulfisoxazol [3,4-Dimethyl-5-sulfanil-amido-isoxazol]
Sulfadimethoxin [2,4-Dimethoxy-6-sulfanilamido-1,3,diazin]
Dermatologica
Chlorquinaldol [5,7-Dichlor-8-hydroxy-chinaldin]
Crotamiton [N-Crotonyl-N-äthyl-o-toluidin]
Diamthazol [6(-)2-Dimethylamino-äthoxy-(β-diaethylamino-)- benzo-thiazol-dihydrochlorid]
Flumethason-pivalat [6a,9-Difluor-11b,17,21-trihydroxy-16α- methyl-pregna-1,4-dien-3,20,dion-21-pivalat]
Tretinoin [Vitamin-A-Säure]
Corticosteroide
Cortison [17α-21-Dihydroxy-pregn-4-en-3,11,20-trien-21-acetat]
Prednison [11β-17,21-Trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion]
Dexamethason [9-Fluor-11b,17,21-dihydroxy-16α-methyl-pregna- 1,4-dien-3,20-dion]
Desoxycorton-acetat [21-Hydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-acetat]
Coronarmittel
Pentaerythrityltetranitrat (PETN)
Nitroglycerin (Glyceryltrinitrat)
Pindolol [1-(4-Indolyloxy-3-isopropylamino-2-propanol]
Cytostatica
Melphalan [p-Di-(2-chloräthyl)-amino-L-phenylalanin]
Procarbazin [p-(N′-Methyl-hydrazinomethyl)-N-isopropyl­ benzamid]
Dactinomycin [Actinomycin D]
Polyöstradiolphosphat
Cyclophosphamid [N,N-bis-(β-Chloräthyl)-amino-1-oxa-3-aza-2- phosphocyclohexan-2-oxid]
Entzündungshemmende Mittel
Mefenaminsäure [3-Xylyl-2-aminobenzoesäure]
Dexamethason [9-Fluor-11β,17,21-trihydroxy-16α-methyl-pregna- 1,4-dien-3,20-dion]
Hydrocortison [17α-Hydroycorticosteron]
Coronardilatoren
Nifedipin [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(o-nitrophenyl)-pyridin-3,5- dicarbonsäure-dimethylester]
Isosorbid-dinitrat [1,4;3,6-Dianhydrosorbit-2,5-dinitrat]
Nitroglycerin (Glyceryl-trinitrat)
Dipyramidol [2,6-bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino (5,4- dipyrimidin)]
Periphere Vasodilatoren
Cinepazid [4-(-3,4,5-Trimethoxy-cinnamoyl)-1-piperazin­ essigsäure-pyrrolidid]
Cyclandelat [3,3,5-Trimethyl-cyclohexylmandelat]
Cinnazarin [1-trans-Cinnamyl-4-diphenylmethyl-piperazin]
Pentoxyfyllin [3,7-Dimethyl-1-(5-oxo-hexyl)-xanthin]
Antirythmica
Procainamid [4-Aminobenzoesäure-β-diäthylaminoäthyiamid]
Disopyramid [4-Diisopropylamino-2-phenyl-2-(2-pyridyl)­ butyramid]
Antigichtmittel
Allopurinol [1H-Pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidin-4-ol]
Antiepileptica
Phenytoin {Diphenylhydantoin}; [5,5-Diphenyl-2,4-imidazolidin­ dion]
Carbamazepin [5-Carbamoyl-5H-dibenz(b,f)azepin]
Antihistaminica
Chlorphenamin [{3-(p-Chlorphenyl)-3-(2-pyridyl)- propyldimethylamin]
Clemastin {Hydrogenfumarat}; [1-Methyl-2-{2-(a-methyl-p-chlor­ di-phenylmethoxy)äthyl}pyrrolidin]
Mequitazin [10-(3-Chinuclidinylmethyl)phenothiazin]
Alimemazin [10-(3-Dimethylamino-2-methyl-propyl)-phenothiazin]
Mittel gegen Übelkeit und Schwindel
Domperidon [5-Chlor-1-{1-(3-[2-oxo-1-benzimidazolinyl]-propyl)-4- piperidyl}2-benzimidazolinon]
Betahistin [2-{2-Methylaminoäthyl}pyridin]
Metoclopramid [4-Amino-5-chlor-N-(2-diäthylaminoäthyl)-2- methoxy-benzamid]
Blutdrucksenkende Mittel
Reserpin [3,4,5-Trimethoxybenzoyl-methylreserpat]
Rescinnamin [3,4,5-Trimethoxy-methylreserpat]
Methyldopa {L-α-Methyldopa}; [L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2- methyl-alanin]
Clomidinhydrochlorid [2,6-Dichlor-N-2-imidazoidinyliden­ benzaminhydrochlorid]
Sympathomimetica
Isoproterenol [N-Isopropyl-nor-adrenalin]
Etilefrin [DL-1-{α-Äthylaminomethyl}-m-hydroxy-benzylalkohol]
Expectorantien
Carbocystein [(S-Carboxymethyl)cystein]
Bromhexin [N-Cyclohexyl-N-methyl-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl) amin HCL]
L-Äthylcystein
L-Methylcystein
Orale Antidiabetica
Glibenclamid [N-4-2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl-phenyl­ sulfonyl-N′-cyclohexyl-harnstoff]
Tolbutamid [N-(4-Tolylsulfonyl)-N′-n-butyl-harnstoff]
Cardiovasculäre Mittel
Ubidecarenon
Adenosin [6-Amino-9-β-D-ribo-furanosyl-9H-purin]
Immunsuppressivum
Ciclosporin
Die neuen biotensiden Ester der Formel (I) sind in bevorzugter Weise als Lösungsvermittler, bzw. Cotenside (Hydrotrope) für die Herstellung von spontan dispergierbaren Konzentraten von folgenden antitumoralen Wirk­ stoffen geeignet:
Ergosta-5,7-dien-3-ol-9-hexadecenoat
(Ergosta-5,7-dienylpalmitoelat)
Ergosta-8,22-dien-3-ol-14-methyl-4,9-octadecenoat
(14α-Methylergosta-8,22-dienyloleat)
Lanost-8-en-3-ol-9-octadecenoat
(Dihydrolanosterol-oleat)
Ergost-5-en -3-ol-9,12,15-octadecatrienoat
(Dihydrobrassicasteryl-linolenat)
Ergost-5-en-3-ol-9,12-octadecadienoat
Ergost-5-en-3-ol-9-octadecenoat
(Dihydrobrassicasteryl-olaet)
Ergosta-7,24(28)-dien-3-ol-4-methyl-9-octadecenoat
(Gramisteryl-oleat)
Stigmasta-8,24(28)-dien-3-ol-9,12-octadecadienoat
(Δ⁷-Avenasteryl-linoleat)
Ergosta-7,24(28)-dien-3-ol-4-methyl-9,12-octadecadienoat
(Gramisteryl-linoleat)
Stigmast-24(28)-en3-ol-9,12-octadecadienoat
Ergosta-5,22-dien-3-ol-4,23-dimethyl-9 -octadecenoat
Ergostan-3-ol-4-methyl-9-octadecenoat
5α-Stigmastan-3-β-ol-linolenat
5α-Stigmastan-3-β-ol-oleat
Stigmastan-3-ol-9,12-octadecadienoat
(5α-Stigmastan-3-β-ol-linoleat)
22-Dihydrospinasteryl-linoleat
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-9,12-octa-decadienoat
(Ergosterol-Linoleat)
Stigmasta-5,24(28)-dien-3-ol-9-octadecenoat
Stigmasta-5,24(28)-3-ol-9,12-octadecadienoat
Stigmasta-5-en-3-ol-5,8,11,14-eicosatetraenoat
(β-Sitosterol-Arachidonat)
Ergost-5-en-3-ol-5,8,11,14-eicosatetraenoat
Stigmasta-7,24(28)-dien-ol-4-methyl-9,12-octadecadienoat
Cholest-5-en-3-ol-(3β)-9-hexadecenoat
(Cholesteryl-trans-9-hexadecenoat)
Ergost-7-en-3-ol-9,12,15-octadecatrienoat
Ergost-5-en-3-ol-9,12,15-octadecatrienoat
(Campesteryl-linolenat)
Ergostan-3-ol-9,12-octaoctadecadienoat
Cholest-7-en-3-ol-9,12-octaoctadecadienoat
Ergosta-5,24-(28)-dien-3-ol-9-hexadecenoat
Cholestan-3-ol-9-hexadecenoat
Ergosta-5,22-dien-3-ol-octadecenoat
(Brassicasteryl-oleat)
Cholest-7-en-3-ol-9-octadecenoat
(Lathosteryl-oleat )
Lanosta-8,24-dien-3-ol-9-octadecenoat
(Lanosterol-oleat)
Stigmasta-5,24(28)-dien-3-ol-9-octadecenoat
(Fucosteryl-oleat)
Cholesta-5,22-dien-3-ol-9-octadecenoat
(Desmosteryl-oleat)
Ergost-5-en-3-ol-12-octadecadienoat
(Campesteryl-linoelat)
Ergosta-5,22-dien-3-ol-9-octadecenoat
Ergost-22-en-3-ol-9-hexadecenoat
Cholesta-5,22-dien-3-ol-9-hexadecenoat
Ergosta-5,22-dien-3-ol-9,12-octadecadienoat
(Brassicasteryl-linoleat)
Ergosta-7,24(2b)-dien-3-ol-9,12-octadecadienoat
Stigmasta-5,22-dien-3-ol-9,12,15-octadecatrienoat
(Stigmasteryl-linolenat)
Stigmasta-5,22-dien-3-ol-9,12-octadecadienoat
(Stigmasteryl-linoleat)
Cholest-5-en-3-ol-(3β)-5,8,11,14-eicosatetraenoat
Cholest-5-en-3-ol-(3β)-4,7,10,13,16,19-docosahexaenoat
Cholest-5-en-3-ol-(3β)-9,12-octadecadienoat
Cholesta-8,(14),24,dien-3-ol-9-octadecenoat
(Zymosteryl-oleat)
Ergost-5-en-3-ol-9-octadecenoat
(Campesteryl-oleat)
Cholest-5,7,9(11)-trien-3-ol-9-octadecenoat
(Cholesta-5,7,9(11))-trien-3β-yl-oleat)
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-9-hexadecenoat
(Ergosteryl-9-hexadecenoat)
Cholest-5-en-3-ol-(3β)-11-octadecenoat
(Cholesteryl-11-octadecenoat)
Cholest-5-en-3-ol-(3β)-9,12-octadecadienoat
(Cholesteryl-9,12-octadecadienoat)
Cholest-5-en-3-ol-(3β)-9-octadecenoat
(Cholesterol-elaidat)
5α-Stigmasta-7,22-dien-3β-ol-oleat
(α-Spinasterol-oleat)
Cholest-5-en-3-ol-(3β)-9-hexadecenoat
(Cholesterol-palmitoleat)
Cholestan-3-ol-9,12,15-octadecatrienoat
(Cholestanol-linolenat)
Cholest-5-en-3-ol-(3β)-11-octadecenoat
(Cholesterol-11-octadecenoat)
Cholesta-5,7-dien-3-ol-9-octadecenoat
Cholesta-5,7-dien-(3β)-ol-linoleat
(Cholecalciferon-linoleat; Cholecalciol-linoleat)
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-9-octadecenoat
(Ergosterol-oleat)
Stigmast-5-en-3-ol-9-octadecenoat
(β-Sistosterol-oleat)
Stigmast-5-en-3-ol-9,12-octadecadienoat
(β-Sistosterol-linoleat)
Stigmast-5-en-3-ol-9,12,15-oc tadecatrienoat
(β-Sistosterol-linolenat)
Cholest-5-en-3-ol-(3b)-9,12,15-octadecatrienoat
(Cholesteryl-linolenat)
Cholestan-3-ol-9-octadecenoat
(Cholestanol-oleat)
Cholestan-3-ol-9,12-octadecadienoat
(Cholestanol-linoleat)
Cholest-5-en-3-ol-(3β)-9-hexadecenoat
(Cholesterol-9-hexadecenoat)
Cholest-5-en-3-ol-(3β)-5,8,11,14-eicosatetraenoat
(Choles terol-arachidonat)
Cholest-5-en-3-ol-(b)-9,12-octadecadienoat
(Cholesterol-linoleat)
Cholest-5-en-3-ol-(b)-9-octadecenoat
(Cholesterol-oleat)
β-Sitosterol-undecenoat
β-Sitosterol-lauroylat
β-Sitosterol-palmitat
Stigmasterolundecenoat
Stigmasterol-laurat
Stigmasterol-palmitat
γ-Sitostanol-oleat
γ-Sitostanol-linoleat
γ-Sitostanol-linolenat
γ-Sitosterol-oleat
Cholest-5-en-3α-ol-oleat
5-a-Stigmastan-3β-ol-oleat
5-a-Stigmastan-3β-ol-linolenat
Cholecalciferol-linolenat (Cholecalciol-linoleat)
10-a-Ergosta-5,7,22-trien-3β-ol-linoleat
Stigmast-5-en-3-ol-dodecenoat
(β-Sitosterol-2-dodecenoat)
Ergost-5-en-3-ol-dodecenoat
(Campesteryl-10-dodecenoat)
Cholest-7-en-3-ol-dodecenoat
Stigmasta-5,22-dien-3-o l-dodecenoat
(Stigmasterol-2-dodecenoat)
γ-Sitosterol-dodecenoat
Cholest-5-en-3-ol-10-undecenoat
Cholest-5-en-3-ol-2-dodecenoat
5-Cholestan-3β-ol-2-dodecenoat
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-all-trans-retinat
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-13-cis-retinat
Cholest-5-en-13-cis-retinat
Stigmast-5-en-3-ol-all-trans-retinat
(β-Sitosterol-all-tran s-retinat)
Stigmast-5-en-3-ol-13-cis-retinat
(β-Sitosterol-13-cis-retinat)
Stigmast-5-en-3-ol-azafrinat
Stigmasta-5,22-dien-3-ol-all-trans-retinat
(Stigmasterol-all-trans-retinat)
Stigmasta-5,22-dien-3-ol-13-cis-retinat
(Stigmasterol-13-cis-retinat)
Stigmasta-5,22-dien-3-ol-arachidonat
Stigmasta-5,22-dien-3-ol-azafrinat
Stigmasta-5,22-dien-3-ol-1,2-dipaimitoyl-glycero-phosphatid
Stigmasta-5,22-dien-3-ol-1,2-dipalmitoyl-glycero-thiophosphatid
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-1, 2-dipalmitoyl-glycero-phosphatid
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-crotonat
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-caproylat
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-10-undecenoat
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-2-trans-dodecenoat
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-palmitat
Ergosta-5,7,22 -trien-3-ol-oleat
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-linoleat
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-linolenat
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-arachidonat
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-azafrinat
β-Oestradiol-3,17-di-all trans-retinat
p-Oestradiol-3-benzoat-17-retinat
Cholecalciferol-caproylat
Ergocalciferol-caproylat
Cholecalciferol-10-undecenoylat
Ergocalciferol-10-undecenoylat
Cholecalciferol-laurat
Ergocalciferol-laurat
Cholecalciferol-palmitat
Ergocalciferol-palmitat
Cholecaiciferol-linoleat
Ergocalciferol-linoleat
Cholecalciferol-linolenat
Ergocalciferol-linolenat
Cholecalciferol-all trans-retinat
Ergocalciferol-all trans-retinat
Cholecalciferol-3-ol-1,2,-dipalmitoylglycero-phosphatid
Cholecalciferol-3-ol-1,2,-dipalmitoylglycero-thiophosphatid
Cholecalciferol-geranyl-phosphatid
Cholecalciferol-farnesyl-phosphatid
Ergocalciferol-3-ol-1,2,-dipalmitoyl-glycero-phosphatid
Ergocalciferol-3-ol-1,2,-dipalmitoyl-glycero-thiophosphatid
Ergocalciferol-geranyl-phosphatid
Ergocaiciferol-farnesyl-phosphatid
DL-α-Tocopherol-10-undecenoat
DL-α-Tocopherol-palmitat
DL-α-Tocopherol-alltrans-retinat
DL-α-Tocopherol-13 cis-retinat
Malonsäure-bis-Stigmasterylester
Bernsteinsäure-bis-Stigmasterylester
Glutarsäure-bis-Stigmasterylester
Adipinsäure-bis-Stigmasterylester
Pimelinsäure-bis-Stigmasterylester
Suberinsäure-bis-Stigmasterylester
Azelainsäure-bis-Stigmasterylester
Sebacinsäure-bis-Stigmasterylester
Azelainsäure-bis-β-Sitosterylester
Sebacinsäure-bis-β-Sitosterylester
Azelainsäure-bis-Ergosterylester
Sebacinsäure-bis-Ergosterylester
Azelainsäure-bis-Cholesterylester
Sebacinsäure-bis-Cholesterylester
Maleinsäure-bis-Stigmasterylester
Fumarsäure-bis-Stigmasterylester
Maleinsäure-bis-β-Sitosterylester
Fumarsäure-bis-β-Sitosterylester
Maleinsäure-bis-Ergosterylester
Fumarsäure-bis-Ergosterylester
Maleinsäure-bis-Cholesterylester
Fumarsäure-bis-Cholesterylester
Azelainsäure-Calciferyl-diester
Sebacinsäure-Calciferyl-diester
Azelainsäure-Cholecalciferyl-diester
Sebacinsäure-Choleclaciferyl-diester
Azelainsäure-DL-α-Tocopheryl-diester
Sebacinsäure-DL-α-Tocopheryl-diester
DL-α-Liponsäure-2-methyl-2(4,8,12-trimethyitridecyl)chroman-6- yl-ester
DL-α-Liponsäure-Cholecalciferylester
DL-α-Liponsäure-Ergocalciferylester
DL-α-Liponsäure-Ergosterylester
Die erfindungsgemäß einzusetzenden Tenside oder Tensidgemische können anionaktiv, kationaktiv, amphoter oder nicht-ionogen sein. Am besten sind sie nicht-ionogen oder amphoter und haben ein HLB-Verhältnis (d. h. eine "hydrophilic-lipophilic-balance") zwischen 2 bis 18; bevorzugt liegt dieser Wert zwischen 2 bis 6 einerseits und 10 bis 15 anderseits. HLB-Verhältnisse geben Auskunft über die hydrophilen und lipophilen Eigenschaften eines Emulgators. Vgl. dazu "Hydrophile-Lipophile Balance: History and recent Developments" von Paul Becher im Journal of Dispersion Science and Technology. 5 (1), 81-96 (1984).
Geeignete anionische Tenside können sowohl sog. wasserlösliche Seifen als auch wasserlösliche synthetische Verbindungen sein.
Als Seifen eignen sich die Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierten Ammoniumsalze von höheren Fettsäuren (C₁₀ bis C₂₂), wie z. B. die natürlichen Na- oder K-Salze der Öl- oder Stearinsäure, oder von natürlichen Fettsäuregemischen, welche sich u. a. aus Kokosnuß- oder Talgöl gewinnen lassen. Ferner sind als Tenside auch die Fettsäure- Methyltaurinsalze, sowie modifizierte und nicht-modifizierte Phospholipide zu erwähnen.
Häufiger werden jedoch sogenannte synthetische Tenside verwendet, insbesondere Fettsulfonate, Fettsulfate, sulfonierte Benzimidazolderivate oder Alkylarylsulfonate.
Die Fettsulfonate und -sulfate liegen in der Regel als Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze vor und weisen im allgemeinen einen Alkylrest mit 8 bis 22 C-Atomen auf, wobei Alkyl auch den Alkylteil von Acylresten einschließt. Beispiele hiefür sind das Na- oder Ca-Salz der Ligninsulfosäure, des Dodecylschwefelsäureesters und Sulfonsäuren von Fettalkohol-Äthylenoxyd-Addukten. Die sulfonierten Benzimidazol-Derivate enthalten vorzugsweise zwei Sulfonsäuregruppen und einen Fettsäurerest mit etwa 8-22 C-Atomen. Alkylaryl-Sulfonate sind z. B. die Na-, Ca- oder Triäthanolaminsalze der Dodecylbenzolsulfonsäure, der Dibutylnaphtha­ linsulfonsäure oder eines Naphthalinsulfonsäure-Formaldehydkondensa­ tionsproduktes.
Als nichtionische Tenside stehen in erster Linie zur Wahl die Poly­ glykolätherderivate von aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkoholen, gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren und Alkylphenolen, welche 3 bis 30 Glykoläthergruppen und 8 bis 20 C-Atome im (aliphatischen) Kohlenwas­ serstoffrest und 6 bis 18 C-Atome im Alkylrest enthalten können. Weiterhin kommen als nichtionische Tenside in Frage die wasserlöslichen, 20 bis 250 Äthylenglykoläthergruppen und 10 bis 100 Propylenäthergruppen ent­ haltenden Polyäthylenoxydaddukte an Polypropylenglykol und Alkylpolypropylenglykol mit 1 bis 10 C-Atomen in der Alkylkette. Die genannten Verbindungen enthalten üblicherweise pro Propylenglykol-Einheit 1 bis 5 Äthylenglykoleinheiten.
Als Beispiele nicht-ionischer Tenside seien erwähnt:
Nonylphenolpolyäthoxyäthanole, Ricinusölpolyglykoläther, Polypropylen- Polyäthylenoxyd-Addukte, Tributylphenoxypolyäthoxyäthanol, Polyäthylen­ glykol und Octylphenoxypolyäthoxyäthanol. Überdies kommen auch Fett­ säureester von Polyoxyäthylensorbitan, wie das Polyoxyäthylensorbitan­ trioleat, in Betracht.
Bei den kationischen Tensiden handelt es sich vor allem um quaternäre Ammoniumsalze, welche als N-Substituenten mindestens einen Alkylrest mit 8 bis 22 C-Atomen enthalten und als weitere Substituenten niedrige, gegebe­ nenfalls halogenierte Alkyl-, Benzyl- oder niedrige Hydroxyalkylreste aufweisen. Die Salze liegen vorab als Halogenide, Methylsulfate oder Äthylsulfate vor, z. B. das Stearyltrimethylammoniumchlorid oder das Benzyldi-(2-chloräthyl)-äthyl-ammoniumbromid.
In hohem Masse bevorzugt zur Herstellung von erfindungsgemäßen, spontan dispergierbaren Konzentraten sind einerseits Phosphorsäureestertenside, wie z. B.:
Tristyrylphenolpolyoxyäthylen-18-mono/dimethyl-Phosphorsäureester
(Soprophor®FL, Rhône-Poulenc);
Nonylphenol-10-polyoxyäthylenmono/dimethylphosphorsäureester (Diphasol® 3873, CIBA-GEIGY), bzw. dem identischen Sermul® EA 188 (SERVO)
Tinovetin® JU (CIBA-GEIGY) ein Hydroxybiphenyl-10-Äthoxy-Phosphor­ säureester;
Butyl-mono-4-Äthoxy-Phosphorsäureester (Zerostat® AT, CIBA-GEIGY), bzw.
und anderseits Betainverbindungen, d. h. amphotere, salz- und wasserfreie Imidazolderivate, wie z. B.:
worin Me[+] für Wasserstoff, Alkali- und Erdalkaliatome und Rx für C₁- bis C₃₂-Alkyl oder C₂- bis C₃₂-Alkenylgruppen stehen.
Als Hydrotrop, bzw. Co-Emulgator dienende, pharmaverträgliche Lösungs­ mittel lassen sich einsetzen, z. B.:
Ester eines aliphatischen Alkohols (C₃-C₁₈) mit einer aliphatischen Car­ bonsäure (C₁₀-C₂₂), wie etwa Isopropyllaurat, Hexyllaurat, Decyllaurat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat und Laurylmyristat; Kohlenwasserstoffe mit einer geraden Kohlenstoffkette (C₁₂-C₃₂), welche mit 6 bis 16 Methylgruppen substituiert ist und bis 6 Doppelbindungen aufweisen kann, wofür Terpene wie Polymethylbutane und Polymethylbutene als Beispiele dienen mögen.
Monoester aus Äthylenglykol oder Propylenglykol mit einer aliphatischen Carbonsäure (C₆-C₂₂), wie etwa Propylenglykolmonolaurat und Propylen­ glykolmonomyristat.
Ester aus einem aliphatischen Alkohol (C12-C22) mit Milchsäure, wie z. B. Myristyl- oder vorzugsweise Lauryl-Lactat; Mono-, Di- oder Triester des Glycerins mit einer aliphatischen Carbonsäure (C₆-C₂₂), wie z. B. Glyceryl- Caprylat, oder Miglyol® 812 Neutralöl (Oleum neutrale).
Ester aus einem Poly(2-7)äthylenglykolglyzerinäther mit mindestens einer freien Hydroxylgruppe mit einer aliphatischen Carbonsäure (C₆-C₂₂), wie z. B. aliphatische Alkohole (C₁₂ bis C₂₂), somit u. a. Dodecanol, Tetradecanol, Oleylalkohol, 2-Hexyldecanol und 2-Octyldecanol.
Ester mit mindestens einer freien Hydroxylgruppe, aus Poly-(2-10)glykol mit einer aliphatischen Carbonsäure (C₆ bis C₂₂), Monoäther aus einem Poly­ äthylenglykol mit einem aliphatischen Alkohol (C₁₂ bis C₁₈), wie z. B. Poly­ oxyäthylen-(C₁₀)octyläther.
Heterocyclische Verbindungen, wie z. B. 1-Methyl-2-Pyrrolidon.
Alle technischen Tenside wurden vor dem Eintrag in die spontan dis­ pergierbaren Konzentrate mittels Filtration, bzw. Chromatographie über neutralem Aluminiumoxyd mit einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Tetra­ hydrofuran, Äthylalkohol oder Methylenchlorid gereinigt.
Als Zusätze in die erfindungsgemäßen spontan dispergierbaren Konzentrate eignen sich ausgewählte Lichtschutzmittel, ferner Vitamine und Provitamine (wie z. B. Vitamin A, Retinol, Carotine, Tocopherole), sowie auch freie Fettsäuren wie etwa: Valeriansäure, Isovaleriansäure, Sorbinsäure, Isocapronsäure, Pelargonsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachidsäure, Behensäure, Hexacosansäure, Octacosansäure, Pentadecansäure, Decenylsäure, Undecenylsäure, Dodecenylsäure, Olein­ säure, Linolsäure, Linolensäure, Arachidonsäure, Erucasäure, etc. In Frage kommen auch Benzoesäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, etc. oder Dicarbonsäuren wie z. B. Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Azelainsäure, Sebacinsäure, oder β-Glycyrrhetinsäure.
Die zur pharmazeutischen Anwendung erforderliche Tagesdosis beträgt 0,001 bis 25 mg/kg Körpergewicht, wenn möglich verteilt auf 2-3 Einzeldosen. Hiefür lassen sich die Dicarbonsäureester von Sterolen, Vitamin D- und Vitamin E-Verbindungen, sowie von speziellen Alkoholen oder die spontan dispergierbaren Konzentrate mit diesen Estern in die gängigen pharmazeutischen Zubereitungen und Darreichungsformen wie Drag´es, Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulat, Pellets, Lösungen, Ampullen, Emulsionen, Crèmes oder Zäpfchen zusammen mit den üblichen Träger­ stoffen und/oder Verdünnungs- und Stabilisierungsmitteln einarbeiten.
Die Gegenstand der Erfindung bildenden Wirkstoffe, sowie die spontan dispergierbaren Konzentrate, welche diese Wirkstoffe oder Wirkstoff­ mischungen enthalten, können dem Menschen oral, durch Injektion (intravenös, subkutan oder intramuskulär) oder in anderer Weise verabreicht werden. Wenn sie als feste Darreichungsformen für die orale Verwendung aufbereitet werden, kann dies in Form von Tabletten, Granulaten, Pellets, Pulvern oder Kapseln, usw. geschehen. Die Aufbereitungen können Zusatzstoffe enthalten, z. B. einen Arzneimittelträger wie eine Saccharid- oder Cellulose-Grundlage, ein Bindemittel wie Stärkepaste oder Methyl-Cellulose, ein Füllmittel oder ein Desintegriermittel, usw. - wobei Zusatzstoffe eingesetzt werden, wie sie üblicherweise bei der Herstellung medizinischer oder paramedizinischer Formulierungen verwendet werden. Wenn die erfindungskonformen Wirkstoffe als flüssige Darreichungsformen zu oraler Verabreichung gelangen, so können sie irgend eine aus wäßrigen Zube­ reitungen für innere Verwendung, aus Suspensionen, Emulsionen und Sirups usw. ausgewählte Form haben, und sie können außerdem in der Form getrockneter Präparate vorliegen, weiche vor ihrer Verwendung in Lösung oder Emulsion gebracht werden.
Wenn die erfindungsgemäßen Wirkstoffe oder Wirkstoffmischungen in der Form wäßriger Lösungen, Suspensionen oder öliger, bzw. wäßriger Emulsionen, vorzugsweise als Mikroemulsionen aus den erfindungs­ konformen, spontan dispergierbaren Konzentraten aufbereitet sind, können sie auch injiziert werden. Die Injektionslösungen werden jedoch üblicherweise kurz vor der Anwendung hergestellt, indem man die Extrakte oder Konzentrate in wäßrigen, flüssigen Medien wie sterilem Wasser, Glucoselösung oder physiologischer Kochsalzlösung auflöst oder sus­ pendiert.
Falls erforderlich, können zu einem Injektionspräparat üblicherweise ver­ wendete Lösungsmittel, Stabilisierungsmittel, Konservierungsmittel und Zu­ sätze für die Herstellung isotonischer Lösungen hinzugegeben werden. Die auf diese Weise erhaltenen Injektionspräparate werden intravenös, intra­ muskulär, subkutan oder in einer anderen geeigneten Weise verabreicht.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche die Wirkstoffe und/oder die beschriebenen, spontan dispergierbaren Konzentrate zur Bekämpfung des Wachstums von Tumorzellen enthalten. Bei den der Erfindung entsprechenden pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen (wie oralen oder rektalen), sowie zur parenteralen oder topischen Verabreichung an Warmblüter, welche das spontan dispergierbare Konzentrat allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Konzentrate hängt von der Warmblüterspezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Verabreichungsart ab. So werden z. B. zur Erzielung eines Abtötungseffektes von Tumorzellen an Warmblütern mit geringem Körpergewicht, wie z. B. Mäusen, Ratten und Hamstern, bei sukutaner Verabreichung Dosen im Bereich von ca. 0,1-50 mg/kg Körpergewicht, und bei intraperitonealer Verabreichung Dosen im Bereich von 0,05-5 mg/kg Körpergewicht angewandt.
Die oralen und rektalen Formen der neuen pharmazeutischen Präparate enthalten zwischen 1-95%, vorzugsweise zwischen 10-95%, insbesondere zwischen 20-95% des erfindungsgemäßen, spontan dispergierbaren Konzentrates. Sie können z. B. in Dosis-Einheitsform vorliegen, also als Drag´es, Micropellets, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen und vor allem als Kapseln.
Geeignete pharmazeutisch anwendbare Trägerstoffe für die oralen Formen sind hauptsächlich Füllstoffe, wie Zucker (z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit), Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate (z. B. Trical­ cium- oder Calciumhydrogenphosphat), ferner Bindemittel wie Stärkekleister unter Verwendung von u. a. Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Hydroxyl-Methylcellulose, Natrium­ carboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon und/oder Sprengmittel (wenn erwünscht), wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxy-methylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie z. B. Natriumalginat.
Als Fließreguliermittel sind z. B. die Polyäthylenglykole Nr. 200 bis 600 geeignet.
Die beim Menschen als Darreichungsform bevorzugten Gelatinekapseln wer­ den mit geeigneten Überzügen versehen, wobei man u. a. konzentrierte Zuckerlösungen - welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinyl­ pyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxid enthalten - Lacklösungen (wäßrige oder solche, die unter Verwendung organischer Lösungsmittel aufbereitet worden sind), oder magensaft-resistente Überzüge aus Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie mikrokristalliner Cellulose (Avicel®), Acetylcellulosephthalat, Hydroxymethylcelluiosephthalat, Metolose®, AQOAT® oder einem Copolymerisat wie Eudragit® L 30 D verwendet.
Als erfindungsgemäß besonders geeignete, oral anwendbare pharma­ zeutische Darreichungsform eignen sich Steck-Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glyzerin oder Sorbitol. Vorzügliche Tauglichkeit wiesen auch Steckkapseln aus Hydroxylpropyl-Methylcellulose-Acetat-Suc­ cinat auf. Die Weich- bzw. Hartgelatine-Kapseln können das erfindungsgemäße, spontan dispergierbare Konzentrat im Gemisch mit Füllstoffen, wie Laktose, Bindemitteln wie Stärke und/oder Gleitmitteln wie Talk oder Magnesium-Stearat und gegebenenfalls mit Stabilisatoren und Antioxy­ dantien wie z. B. α-, β-, γ-Tocopherol enthalten. Der Einsatz von geeigneten Flüssigkeiten wie flüssigen Polyäthylenglykolen No. 200 bis 600 als Verdünnungsmittel kann sich empfehlen, wobei sich ebenfalls Stabilisatoren, Antioxydantien oder Lichtschutzmittel, bzw. Radikalfänger zufügen lassen.
Zur parenteralen Verabreichung werden die erfindungskonformen Konzentrate mit destilliertem Wasser versetzt. Der entstehenden wäßrigen Injektions- Mikroemulsion können viskositätserhöhende Stoffe, wie z. B. Na- Carboxymethylcellulose, Sorbit, Mannit und/oder Dextran, und gegebenen­ falls auch Stabilisatoren und Antioxydantien zugefügt werden.
Die pharmazeutischen Präparate für die parenterale Anwendung enthalten vorzugsweise zwischen 0,1 bis 60%, vorab zwischen 1 bis 40% des erfindungsgemäßen, spontan dispergierbaren Konzentrates.
Als topisch anwendbare Präparate, welche sich vornehmlich zur Prophylaxe von Hautkrebsarten eignen, kommen z. B. Gele, Crèmen, Salben, Pasten, Schäume, Tinkturen und Lösungen in Betracht, welche zwischen 0,01 und 100% des erfindungsgemäßen Konzentrates enthalten.
Für Crèmen und Öl-in-Wasser-Emulsionen, welche mehr als 50% Wasser aufweisen, verwendet man als ölige Grundlage in erster Linie Fettalkohole, z. B. Lauryl-, Cetyl- oder Stearylalkohol, flüssige bis feste Wachse, z. B. Isopropylmyristat, Woll- oder Bienenwachs und/oder Kohlenwasserstoffe wie z. B. Vaseline (Petrolatum) oder Paraffinöl. Zur Emulgierung dieser öligen Grundlagen eignen sich in erster Linie oberflächenaktive, pharma-verträgliche Substanzen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften, wie z. B. nicht­ ionogene Emulgatoren, vorab Fettsäureester von Polyalkoholen oder Äthylenoxydaddukten (etwa Polyglycerinfettsäureester oder Polyäthylen­ sorbitan-Fettsäureester) mit einem HLB-Verhältnis von unter 8. Zusätze zur Wasserphase sind u. a. Mittel, die die Austrocknung der Crèmen vermindern, z. B. Polyalkohole wie Glyzerin, Sorbit, Propylenglykol und/oder Poly­ äthylenglykole No. 200-600, ferner Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc.
Salben sind Wasser-in-Öl Emulsionen, die bis zu 70%, vorzugsweise jedoch zwischen 20 und 50% Wasser oder wäßrige Phasen enthalten. Als Fettphase kommen in erster Linie Kohlenwasserstoffe, z. B. Vaselin, Paraffinöl und/oder Hartparaffine in Frage, welche zur Verbesserung des Wasser­ bindungsvermögens geeignete Hydroxydverbindungen, wie z. B. Fettalkohole oder Ester, davon etwa Cetylalkohol oder Wollwachsalkohole, enthalten.
Fallweise werden noch Emulgatoren mit einem HLB-Wert von 8 bis 16, wie z. B. Sorbitan-Fettsäureester (etwa Sorbitanisostearol) zugesetzt. Zusätze zur Wasserphase sind u. a. Feuchthaltungsmittel, wie Polyalkohole (Glycerin, Propylenglykol, Sorbit und/oder Polyäthylenglykole No. 200, 400, 600); ferner Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc.
Fettsalben sind wasserfrei und enthalten als Grundlage vornehmlich Koh­ lenwasserstoffe, z. B. Paraffin, Vaselin und/oder flüssige Paraffine; überdies natürliche oder partial synthetische Fette wie z. B. Kokosfettsäuretriglycerid, ferner: Fettsäurepartialester des Glycerins, wie z. B. die im Zusammenhang mit den Salben erwähnten, die Wasseraufnahmefähigkeit steigernden Fettalkohole, Emulgatoren und/oder Zusätze. Verwendung finden auch sog. "multi-functional Glucose Derivatives", wie z. B. Glucate® SS (Methyl- Glucose-Sesquistearat) und Glucamate® SSE-20 (PEG-20 Methyl-Glucose- Sesquistearat) von Amerchol, Edison, N.J.
Pasten sind Crèmen und Salben mit sekretabsorbierenden Puderbestand­ teilen, wie beispielsweise Metalloxide (etwa Titanoxid oder Zinkoxid), ferner Talk und/oder Aluminiumsilikate, welche die Aufgabe haben, vorhandene Feuchtigkeit oder Sekrete zu binden.
Schäume werden aus Druckbehältern verabreicht und sind in Ärosolform vorliegende Öl-in-Wasser Emulsionen der erfindungsgemäßen, spontan dispergierbaren Konzentrate, wobei halogenierte Kohlenwasserstoffe (wie z. B. Chlorfluorniederalkane: etwa Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluor­ äthan) als Treibmittel verwendet werden. Dazu kommen gegebenenfalls die üblichen Zusätze wie Konservierungsmittel, usw.
Verfahrensbeispiele zur Herstellung der erfindungsgemäßen DL-α-Liponsäure-Ester 1. Herstellung von DL-α-Liponsäure-Cholecalciferylester
Zu 200 mg DL-α-Liponsäure in 30 ml Toluol tropft man bei 10°C 200 mg Oxalylchlorid in 30 ml Toluol. Die Reaktionslösung wird bei 20°C 24 Stunden stehen gelassen.
Anschließend werden unter Vakuum 30 ml Toluol und das überschüssige Oxalylchlorid abdestilliert und dann 300 mg Cholecalciferol (Cholecalciol; D₃), sowie 50 mg Dimethylformamid zugesetzt. Nach 2-stündigem Erhitzen bei 70°C wird das Lösungsmittel mittels Vakuumdestillation entfernt.
Der Rückstand wird auf einer Silicagelsäule mit n-Hexan/Essigester (80 : 20) als Eluiermittel chromatographiert. Man erhält den DL-α-Liponsäure- Cholecalciferylester mit einem Brechungsindex (BI) nD 20°C von 1.51′932 und einer UV-Absorption λmax bei 369,6 nm.
IR: 2935 cm-1 ν (CH), 1727 cm-1 ν (C=O) Ester, 1461 cm-1 δ (CH), 1371 cm-1 δ (CH3), 1181 cm-1 ν (C-O) Ester.
Auf entsprechende Weise werden auch folgende Verbindungen der Formel (I) hergestellt:
Zusammensetzungsbeispiele für erfindungsgemäße, spontan dispergierbare Mittel, welche als antitumorale Wirkstoffe neue DL-α-Liponsäureester der Formel (I) enthalten
a) 2,5 bis 25 Gewichts-% eines oder mehrerer DL-α-Liponsäureester der Formel (I)
0,1 bis 40 Gewichts-% Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat oder Miglyol® 812 (Dynamit Nobel)
20 bis 45 Gewichts-% Diphasol® 3873 (CIBA-GEIGY), bzw. des identischen Produktes Sermul EA 188 (SERVO)
20 bis 45 Gewichts-% Invadin® JFC 800% (CIBA-GEIGY)
0 bis 50 Gewichts-% multifunktionelle Glucose-Derivate wie Glucate® SS und Glucamate® SSE-20 (Amerchol)
b) 2,5 bis 25 Gewichts-% eines oder mehrerer DL-α-Liponsäureester der Formel (I)
0,1 bis 40 Gewichts-% Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat oder Miglyol® 812 (Dynamit Nobel)
20 bis 45 Gewichts-% Invadin® JFC 800% (CIBA-GElGY)
20 bis 45 Gewichts-% SOPROPHOR® FL (Rhône-Poulenc)
0 bis 50 Gewichts-% multifunktionelle Glucose-Derivate wie Glucate® SS und Glucamate® SSE-20 (Amerchol)
Miglyol® 812-Neutralöl ist ein Neutralöl (Oleum neutrale) der Firma Dynamit Nobel, das einem gemischtsäurigen Triglycerid der fraktionierten Kokos­ fettsäuren C₈ bis C₁₀ entspricht.
Diphasol® 3873 = Sermul® EA 188 ist ein Mischemulgator, bestehend aus je 50% der beiden Verbindungen mit den Formeln:
c) 2,5 bis 25 Gewichts-% eines oder mehrerer DL-a-Liponsäureester der Formel (I)
0,1 bis 40 Gewichts-% Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat oder Miglyol® 812 (Dynamit Nobel)
20 bis 60 Gewichts-% Invadin® JFC 800% (CIBA-GEIGY)
20 bis 40 Gewichts-% Amphonyl® CAA, bzw. CA-AA (Oranienburger Chemi­ kalien A.G., bzw. Christ A.G., Aesch/BL)
Invadin® JFC 800% (CIBA-GEIGY) ist ein tert.-Octylphenylpolyoxyäthylen­ äther mit 9 bis 10 Oxyäthylengruppen.
Soprophor® FL (Rhône-Poulenc) ist ein Tristyrylphenolpolyoxyäthylen-18- mono/dimethyl-Phosphorsäureester.
Amphonyl® CAA, bzw. CA-AA (Oranienburger Chemikalien A.G.) ist ein am­ photeres, salz- und wasserfreies Imidazolderivat auf Basis von Cocos­ fettsäure mit Formel:
Zusammensetzungsbeispiele von erfindungsgemäßen, spontan disper­ gierbaren Konzentraten mit den neuen biotensiden Estern der Formel (I) als Lösungsvermittler, bzw. Hydrotrope (Coemulgatoren)
a) 0,5 bis 30 Gewichts-% eines oder mehrerer pharmazeutischer oder kosmetischer Wirkstoffe
1 bis 40 Gewichts-% eines oder mehrerer der erfindungsgemäßen biotensiden Ester der Formel (I)
0 bis 45 Gewichts-% eines Phosphorsäureester-Tensides, wie z. B. DIPHASOL® 3873 (CIBA-GEIGY), bzw. SERMUL® EA 188 (SERVO), Tensid 508 (CIBA-GEIGY), ZEROSTAT® AN oder AT (CIBA-GElGY), TINOVETIN® JU (CIBA-GEIGY), SOPROPHOR® FL (Rhône-Poulenc) 5 bis 90 Gewichts-% INVADIN® JFC 800% (CIBA-GEIGY)
Invadin® JFC 800% (CIBA-GEIGY) ist ein pharmaverträglicher tert.-Octyl­ phenyl-polyoxyäthylenaether mit 9 bis 10 Oxyäthylengruppen.
Diphasol® 3873 (CIBA-GEIGY), bzw. das identische Sermul® EA 188 (SERVO) ist ein Mischemulgator, bestehend aus je 50% der beiden Verbindungen mit den Formeln:
Tensid 508 (CIBA-GEIGY) ist ein Emulgator der Formel:
Tinovetin® JU (CIBA-GEIGY), ist ein Hydroxybiphenyl-10-Ethoxy-Phosphor­ säureester;
Zerostat® AT (CIBA-GEIGY) ist ein Butyl-mono-4-Ethoxy-Phosphorsäure­ ester;
Zerostat® AN (CIBA-GEIGY) ist ein Emulgator der Formel:
Soprophor® FL (Rhone-Poulenc) ist ein Tristyrylphenol-polyoxyäthylen-18- phosphorsäureester der Formel:
b) 0,5 bis 30 Gewichts-% eines oder mehrerer pharmazeutischer oder kosmetischer Wirkstoffe
1 bis 40 Gewichts-% eines oder mehrerer der erfindungsgemäßen biotensiden Ester der Formel (I)
0 bis 45 Gewichts-% einer Betainverbindung, d. h. eines amphoteren, salz- und wasserfreien Imidazolderivates der Formel
worin Me[+] für Wasserstoff, Alkali- und Erdalkaliatome und Rx für C₁- bis C₃₂-Alkyl oder C₂- bis C₃₂-Alkenylgruppen stehen, wobei als Beispiel ausdrücklich das Amphonyl® CAA (Oranienburger Chemikalien A.G.) genannt sei [Imidazolderivat auf Basis von Cocosfettsäure].
c) 10 Gewichts-% eines öligen Wirkstoffes, ausgewählt aus den Aufzählungen auf Seiten 10ff. und 14ff., wie z. B. 10-Undecenyl-Ergocalciferol-Ester
20 Gewichts-% eines erfindungsgemäßen biotensiden Esters der Formel (I)
35 Gewichts-% Invadin® JFC 800%
35 Gewichts-% Diphasol® 3873
d) 5 Gewichts-% eines kristallinen Wirkstoffes, ausgewählt aus den Auf­ zählungen auf Seiten 10ff. und 14ff., wie z. B. 10-Undecenyl-3-Ergosterylester
15 Gewichts-% eines erfindungsgemäßen biotensiden Esters der Formel (I)
40 Gewichts-% Invadin® JFC 800%
40 Gewichts-% Soprophor® FL oder Amphonyl® C-AA
Beispiel für die pharmazeutische Herstellung eines Systempräparates mit erfindungsgemäßen Konzentraten in der Form von "multiple units"
  • a) Granulierung
    Metolose® 90 SH-4000 (Shin-Etsu Chemical)|90.0 g
    Avicel® PH-101 80.3 g
    Erfindungsgemäßes MARIGENOL® KONZENTRAT 139.4 g
    Aerosil® 200 80.3 g
    Σ 390.0 g
    Granulieren/formen im Schnellmixer oder im Rotationsbett unter Zusatz von 110 g Ethanol, brechen, sieben 18 bis 42 mesh, trocknen 24 h bei 40°C.
  • b) MSR- und RETARD-Ausrüstung
    im Rotationsbett mit AOOAT® AS-HG (Shin-Etsu Chemical) und Talk
  • c) Zusammensetzung fertiges Granulat/bzw. Micropellets
    Kernmaterial|44%
    Erfindungsgemäßes KONZENTRAT 25%
    MSR-Beschichtung 31%
    Σ 100%
N.B.: MSR = Magensaft-Resistenz. Die Pellets/Granulate gemäß a) können auch ohne Befilmung unmittelbar in Kapseln abgefüllt werden, welche aus AQOAT® (HPMC-AS-M oder HPMC-AS-N) hergestellt sind, mit Aceton/Ethanol 1 : 1 verschlossen werden und so die Funktionen der MSR und der verzögerten Abgabe (Retard) angemessen steuern.
BIOLOGISCHE PRÜFUNGEN
Die antitumorale Wirkung von spontan dispergierbaren Konzentraten mit Wirkstoffen gemäß dem Aufarbeitungsbeispiel wird anhand folgender Prüfungsergebnisse bestätigt:
In vitro-Tests mit geeigneten Tumorzell-Linien
Es wurde ein biologisches Assay-System entwickelt, das mit Mikrotiter­ platten und Verdünnungsreihen arbeitet. Angesetzt werden je 10⁴/ml Tumorzellen in Kulturmedium RPMI 1640 mit 10% fötalem Kalbserum inak­ tiviert (GIBCO); sie werden so undicht ausgesät, daß sie während des Assays wachsen können, in sog. nichtkonfluenten Monolayers. Die Probenzugabe erfolgt nach 6-24 Stunden, mit 100 µl pro Reihe, die man im 1. Loch mit 100 µl Medium versetzt. Davon wird die Hälfte entnommen und in das folgende Loch eingebracht, wieder mit 100 µl Medium versetzt, usf. Es entsteht eine geometrische Verdünnungsreihe n½.
Die Proben werden im Plaque Assay während 3-5 Tagen bei 37°C mit 3½% CO₂ inkubiert. Anschließend färben/fixieren mit 0,1% Kristallviolett (Fluka, Buchs) in einer Lösung von 70% Methanol, 1% Formaldehyd, 29% Wasser. Die Auswertung wird am Mikroskop vorgenommen; Vergrößerung 300-fach. Man bestimmt die größte cytotoxische Verdünnung. Die quantitative Auswertung läßt sich auch mittels Scanning und Absorptionsmessung am Spektrophotometer vornehmen.
CYTOTOXIZITÄT

Claims (10)

1. Antitumorale und biotenside Ester der DL-α-Liponsäure mit Vitamin-D- und Vitamin-E-Verbindungen, sowie mit Ergosterol und mit speziellen Alkoholen, entsprechend der allgemeinen Formel (I) worin R₁
Borneyl [endo-(1R)-1,7,7,-Trimethyl-bicycIo[2,2,1]heptan-2-yl]
Borneyl [endo-(1S)-1,7,7,-Trimethyl-bicyclo[2,2,1]heptan-2-yl]
Citronellyl [3,7-Dimethyl-6-octenyl-1yl; β-Rhodinyl; 2,3-Dihydrogeranyl]
Farnesyl [3,7,11-Trimethyl-2,6,10-dodecatrien-1yl]
Geranyl [(E)-3,7-Dimethyl-2,6-octadien-1yl]
Menthyl [(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methyl-cyclohexanyl]
Menthyl [(1R,2S,5S)-2-isopropyl-5-methyl-cyclohexanyl]
Myrtenyl {(1R)-6,6-Dimethyl-bicyclo[3,1,1]hept-2-en-2-methanyl; (1R)-2-Pinen-10-yl}
Phytyl [3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadecen-1yl]
Isophytyl [3,7,11,15-Tetramethyl-1-hexadecen-1yl]
Thymyl [2-Isopropyl-5-methyl-phenyl]
bedeutet oder für eines der Radikale der Formeln (II) bis (VIII) steht: worin in den Formeln (II) und (III) R₂, R₃ und R₄ Wasserstoff oder Methyl bezeichnen.
2. Die folgenden Verbindungen gemäß Anspruch 1
DL-α-Liponsäure-Borneylester
DL-α-Liponsäure-Citronellylester
DL-α-Liponsäure-Farnesylester
DL-α-Liponsäure-Geranylester
DL-α-Liponsäure-Menthylester
DL-α-Liponsäure-Myrtenylester
DL-α-Liponsäure-Phytylester
DL-αLiponsäure-Isophytylester
DL-α-Liponsäure-Thymylester
DL-α-Liponsäure-2-methyl-2(4,8,12-trimethyltridecyl)chroman-6- yl-ester
DL-α-Liponsäure-Cholecalciferylester
DL-α-Liponsäure-Ergocalciferylester
DL-α-Liponsäure-Ergosterylester.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zuerst die DL-α-Liponsäure mit einem Chlorierungs-, bzw. Bromierungsmittel in das Chlorid, bzw. das Bromid überführt und anschließend das entstandene Chlorid, bzw. Bromid mit Borneol, Citronellol, Farnesol, Geraniol, Menthol, Myrtenol, Phytol, Isophytol, Thymol oder mit einer Vitamin-D- oder Vitamin-E-Verbindung oder mit Ergosterol bei einer Temperatur von 40 bis 120°C in einem indifferenten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Katalysatoren umsetzt.
4. Spontan dispergierbares Konzentrat, dadurch gekennzeichnet, daß es
0,001 bis 25 Gewichts-% einzelner DL-α-Liponsäureester der Formel (I), bzw. Kombinationen solcher Ester, sowie
0,1 bis 40 Gewichts-% eines als Hydrotrop, bzw. Co-Emulgator dienenden, pharmaverträglichen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches
0,1 bis 90 Gewichts-% eines pharmaverträglichen Tensides oder Tensid­ gemisches
0 bis 10 Gewichts-% eines Vitamins oder Provitamins
0 bis 10 Gewichts-% einer freien Fett- oder Fruchtsäure oder einer Aminosäure und pharmazeutisch zugelassene Trägerstoffe und/oder Ver­ dünnungsmittel enthält.
5. Spontan dispergierbares Konzentrat, dadurch gekennzeichnet, daß es als Lösungsvermittler, bzw. als Hydrotrop
0,001 bis 50 Gewichts-% einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, bzw. Kombinationen solcher Verbindungen,
sowie 0,001 bis 30 Gewichts-% einzelner oder mehrerer pharmazeutischer oder kosmetischer Wirkstoffe
0,001 bis 90 Gewichts-% eines pharmaverträglichen Tensides oder Tensidgemisches,
0 bis 10 Gewichts-% eines Vitamins oder Provitamins
0 bis 10 Gewichts-% einer freien Fett- oder Fruchtsäure oder einer Amino­ säure und gegebenenfalls übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthält.
6. Spontan dispergierbares Konzentrat gemäß Anspruch 4, dadurch gekenn­ zeichnet, daß es
2,5 bis 25 Gewichts-% eines oder mehrerer DL-α-Liponsäureester der Formel (1) gemäß Anspruch 1, sowie
0,1 bis 40 Gewichts-% Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat oder Miglyol,
20 bis 40 Gewichts-% eines Mischemulgators der Formeln 20 bis 40 Gewichts-% tert.-Octylphenylpolyoxyäthylenäther mit 9 bis 10 Oxy­ äthylengruppen, und
0 bis 50 Gewichts-% eines multifunktionellen Glucose-Derivates enthält.
7. Spontan dispergierbares Konzentrat gemäß Anspruch 5, dadurch gekenn­ zeichnet, daß es
1 bis 40 Gewichts-% eines oder mehrerer der erfindungsgemäßen, biotensiden Ester der Formel (I) gemäß Anspruch 1, sowie
0,5 bis 30 Gewichts-% eines oder mehrerer pharmazeutischer oder kos­ metischer Wirkstoffe,
0 bis 45 Gewichts-% eines Emulgators der Formel und
5 bis 90 Gewichts-% tert.-Octylphenylpolyoxyäthylenäther mit 9 bis 10 Oxy­ äthylengruppen enthält.
8. Spontan dispergierbares Konzentrat gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es
1 bis 40 Gewichts-% DL-α-Liponsäure-Citronellylester, DL-α-Liponsäure- Farnesylester, DL-α-Liponsäure-Geranylester oder DL-α-Liponsäure-Phytyl­ ester und
0,5 bis 30 Gewichts-% DL-α-Liponsäure-Ergosterylester, DL-α-Liponsäure- Cholecalciferylester oder DL-α-Liponsäure-Ergocalciferylester
0 bis 45 Gewichts-% des Emulgators der Formel und
50 bis 90 Gewichts-% tert.-Octylphenylpolyoxyäthylenäther mit 9 bis 10 Oxy­ äthylengruppen enthält.
9. Therapeutisches Systempräparat, welches 1 bis 95% eines spontan dispergierbaren Konzentrates gemäß einem der Ansprüche 5 bis 8 enthält und welches in Dosis-Einheitsform als Micropellets, Granulat, Drag´es, Suppositorien, Ampullen oder als Kapseln vorliegt.
10. Therapeutisches Systempräparat gemäß Anspruch 9, welches 44 Teile Kernmaterial für die Granulat-, bzw. Pelletbildung, 25 Teile eines erfindungsgemäßen Konzentrates gemäß einem der Ansprüche 5 bis 8 und 31 Teile magensaftresistente und retardierende Beschichtung mit Hydroxyl­ propyl-Methylcellulose-Acetat-Succinat enthält oder welches aus 64 Teilen Kernmaterial für die Granulat-, bzw. Pelletbildung und 36 Teilen eines erfindungsgemäßen Konzentrates gemäß einem der Ansprüche 5 bis 8 besteht und in pharmazeutisch geeignete Kapseln aus Hydroxylpropyl-Me­ thylcellulose-Acetat-Succinat abgefüllt ist.
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