DE60222898T2

DE60222898T2 - Orlistat und eine fettsäure oder eines ihrer salze enthaltende pharmazeutische zusammensetzung

Info

Publication number: DE60222898T2
Application number: DE60222898T
Authority: DE
Inventors: Karsten Maeder; Lukas Christoph Scheibler; Hans Steffen
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2001-06-06
Filing date: 2002-05-31
Publication date: 2008-07-24
Anticipated expiration: 2022-06-01
Also published as: CN1514726A; DE60222898D1; PA8546501A1; MXPA03011041A; UY27320A1; US6730319B2; KR20040010681A; CA2448035C; EP1399153A2; AU2002319189B2; CA2448035A1; ATE375155T1; GT200200105A; ZA200309099B; WO2002098413A2; WO2002098413A3; AR037490A1; KR100613946B1; ES2292782T3; EP1399153B1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf eine feste pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend a) Orlistat und b) eine Fettsäure oder ein Fettsäuresalz oder ein Gemisch aus einer Fettsäure und einem Fettsäuresalz, dadurch gekennzeichnet, daß die Bestandteile von a) und b) beim Kontakt mit einer wässerigen Lösung eine Senkung ihrer Schmelzpunkte auf ≤ 37°C zeigen.
Viele pharmazeutisch aktive Verbindungen zeigen geringe Löslichkeiten und geringe Auflösungsgeschwindigkeiten in der biologischen Umwelt. Beispiele umfassen Cyclosporin, Nifedipin, Ritonavir, Griseofulvin, Ubidecarenon, Danazol, Halofantrin und Tetrahydrolipstatin. Aufgrund der geringen Löslichkeit und der geringen Auflösungsgeschwindigkeit der pharmazeutisch aktiven Verbindungen wird nur ein bestimmter Prozentsatz der Arzneimittelmoleküle aus den Kristallen gelöst. Ungelöste Arzneimittelkristalle zeigen in den meisten Fällen keine oder eine sehr eingeschränkte therapeutische Aktivität, unabhängig davon, ob eine systemische Wirkung (erfordert Arzneimittelabsorption) oder eine lokale Wirkung (innerhalb des Lumen des GIT-Trakts) gewünscht ist. Aufgrund der geringen Auflösung der aktiven Verbindung müssen höhere Dosen verabreicht werden, was zu einer erhöhten Gefahr von Nebenwirkungen führen kann. Außerdem wurde herausgefunden, daß die Gegenwart von Nahrung die Auflösung, Absorption und Aktivität der Verbindung in einem großen Umfang bewirken kann. Als ein Beispiel erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von alpha-Tocopherol-nicotinat 28fach in dem Zustand nach einer Mahlzeit im Vergleich zum Nüchternzustand (William N. Charman, Christopher J. H. Porter, Sabena Mithani, Jennifer B. Dressman: Physicochemical and physiological mechanisms for the effects of food an drug absorption: The role of lipids and pH. J. Pharm. Sci: 86, 269–282 (1997)). Andere Beispiele umfassen Danazol, Halofantrin und Etretinat. Es ist für den Fachmann offensichtlich, daß der hohe Einfluß von Nahrung auf die Auflösung des Arzneimittels zu einer unvorhersehbaren Leistung des Arzneimittels führt. Jedoch ist eine geringe Variation der Arzneimittelauflösung eine Notwendigkeit, um die gewünschte Konzentration für die pharmazeutische Wirkung zu erreichen, und um die toxischen Wirkungen aufgrund von Überdosierung zu vermeiden. Eine pharmazeutisch aktive Verbindung kann nur akzeptiert werden, wenn ein zuverlässiges pharmakokinetisches Profil erreicht werden kann.
Die Notwendigkeit für die Entwicklung von Arzneimittelabgabesystemen zur Überwindung der hohen Schwankung der Arzneimittelauflösung ist weitgehend anerkannt. Ansätze umfassen die Entwicklung von festen Dispersionen („fester Lösung") (A. T. M. Serajudin: Solid dispersion of poorly water-soluble drugs: Early promises, subsequent Problems, and recent breakthroughs J. Pharm. Sci. 88, 1058–1066 (1999)). Der Hauptnachteil dieses Ansatzes ist die thermodynamische Instabilität der übersättigten festen Dispersion, die zu Kristallisationsprozessen führen kann, welche zu verringerten Auflösungsgeschwindigkeiten und unvorhersehbaren Bioverfügbarkeiten führen.
Ein anderer Ansatz zur Verringerung des Einflusses von Nahrungsmittelauswirkungen ist die Herstellung von Arzneimittelnanoteilchen durch Naßmahlen ( US-Patente Nr. 4,540,602 und 5,145,684 ) oder Hochdruckhomogenisierung ( US-Patent Nr. 5,858,410 ). Jedoch umfassen die Nachteile die Kontamination des Produktes mit Abriebmaterial aus dem Mahlverfahren. Außerdem erfordern beide Verfahren die Gegenwart von Suspendierungsflüssigkeiten, und das primäre Produkt ist eine Nanosuspension und keine trockenen Nanoteilchen. Die Verhinderung der Erhöhung der Teilchengröße aufgrund von Aggregation oder Ostwald-Reifung ist sehr schwierig. Die Stabilisierung der Teilchen im Submikrometerbereich erfordert oftmals die zeit- und kostenaufwendige Entfernung der zuvor zugegebenen Suspensionsflüssigkeit durch Trocknungs- oder Kryotrocknungsverfahren. Andere Nachteile umfassen die lange Verarbeitungszeit beim Naßmahlen (Stunden bis mehrere Tage) und die Erhöhung der Temperatur und die mögliche Bildung von Radikalen während des Hochdruckhomogenisierungsverfahrens (R. Lander, W. Manger, M. Scouloudis, A. Ku, C. Davis, A. Lee: Gaulin Homogenization: a mechanistic study. Biotechnol. Prog. 16, 80–15 (2000)). Veränderungen von Arzneimittelmodifikationen wurden ebenso als Ergebnis der Mahlverfahren angesehen.
Man sollte ebenso bedenken, daß sich amorphe Arzneimittelmoleküle und Arzneimittelnanoteilchen aufgrund der erhöhten Oberfläche schneller abbauen können als das nicht verarbeitete Material.
Andere Ansätze umfassen die Verabreichung der löslich gemachten pharmazeutisch aktiven Verbindung. Jedoch kann dieser Ansatz zu Problemen führen, die mit der chemischen Stabilität der aktiven Verbindung in Verbindung stehen, da Abbauvorgänge im Vergleich zum kristallinen Zustand im löslich gemachten Zustand schneller auftreten.
Beispielsweise sind Lipaseinhibitormoleküle Orlistat (Tetrahydrolipstatin) oder strukturell verwandte Verbindungen, z. B. 2-Oxy-4H-3,1-benzoxanzin-4-one, wie in WO 00/40569 beschrieben, oder 2-Oxoamidtriacylglycerolanaloga (S. Kotsovolou, A. Chiou, R. Verger, G. Kokotos: Bis-2-oxoamide triacylglycerol analogues: A Novel Class of Potent Human Gastric Lipase Inhibitors. J. Org. Chem., 66, 962–967 (2001)), Moleküle, die sich während der Lagerung durch verschiedene Mechanismen abbauen können. Es ist allgemein bekannt, daß die Abbaugeschwindigkeit im großen Umfang von dem physikochemischen Zustand der aktiven Verbindung abhängt. Im allgemeinen weisen Arzneimittelkristalle im amorphen oder flüssigen Zustand im Vergleich zu Arzneimittelmolekülen höhere chemische Stabilität auf. Deshalb ist es für die gute Lagerstabilität wünschenswert, Arzneimittelmoleküle in kristalliner Form in das Arzneimittelabgabesystem einzuführen. Es ist jedoch ebenso allgemein bekannt, daß sich in den meisten Fällen die Pharmakoaktivität auf die physikochemischen Zustände mit hoher Mobilität bezieht, z. B. das löslich gemachte oder geschmolzene Molekül. Deshalb sollte aus Sicht der Pharmakoaktivität das Arzneimittelmolekül entweder in löslich gemachter Form gegeben werden oder innerhalb des Körpers in eine löslich gemachte Form umgewandelt werden.
Sowohl die Stabilitäts- als auch die Aktivitätsaspekte sollten berücksichtigt werden. Deshalb ist die Entwicklung eines Arzneimittel-Kristall-geladenen Trägers, der ein löslich gemachtes Arzneimittel freisetzt, der am stärksten gewünschte Fall. Dieses Konzept wird leicht für wasserlösliche Arzneimittel (z. B. Ascorbinsäure) realisiert. Jedoch bleibt die in situ-Umwandlung von schwer wasserlöslichen Arzneimitteln eine Herausforderung.
Überraschenderweise wurde herausgefunden, daß sich Fettsäuren und/oder Fettsäuresalze mit pharmazeutisch aktiven Verbindungen, bevorzugt Orlistat, unter Bedingungen, die die physiologische Umwelt simulieren, in flüssige Tröpfchen umwandeln. Eine kritische Rolle spielt der pH-Wert, der einen Teil des Fettsäuresalzes in die protonierte Fettsäure umwandelt. Protonierte Fettsäuren senken den Schmelzpunkt von bestimmten lipophilen pharmazeutisch ak tiven Verbindungen, z. B. Lipaseinhibitoren wie Orlistat, und können ausreichende Mengen der pharmazeutisch aktiven Verbindung löslich machen. Aufgrund der eutektischen Interaktion zwischen den Verbindungen fällt der Schmelzpunkt von sowohl der lipophilen pharmazeutisch aktiven Verbindung, z. B. Orlistat mit einem Schmelzpunkt von 43°C, als auch der Fettsäure unter die Körpertemperatur (< 37°C). Deshalb werden die lipophile pharmazeutisch aktive Verbindung, z. B. Orlistat, und die Fettsäure in der flüssigen Phase freigesetzt, obwohl ihre (einzelnen) Schmelzpunkte die Körpertemperatur überschreiten können.
Folglich bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine feste pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend

a) Orlistat (das einen Schmelzpunkt ≥ 37°C aufweist, und
b) eine Fettsäure oder ein Fettsäuresalz oder ein Gemisch aus einer Fettsäure und einem Fettsäuresalz, wie nachstehend definiert wird, und
c) gegebenenfalls zusätzliche pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe dadurch gekennzeichnet, daß die Bestandteile von a) und b) beim Kontakt mit einer wässerigen Lösung eine Senkung ihrer Schmelzpunkte auf ≤ 37°C zeigen.

FIGUREN:
1: Lichtmikroskopaufnahmen von wässerigen Dispersionen von Orlistat/Natriumlaurat-Dispersionen bei unterschiedlichen pH-Werten (37°C).
2: Orlistat-Suspensionen (4 mg), stabilisiert durch Fettsäuresalze (2 mg), wurden in 5 ml einer 10%igen Öl-in-Wasser-Emulsion überführt (pH-Wert 4,5; Ölkomponenten: Olivenöl bzw. Creme). Die Dispersion wurde für einen gewünschten Zeitraum End-over-end-Mischen unterzogen. Die Ölphase wurde durch Kaltzentrifugation abgetrennt, und der Orlistatgehalt in der Ölphase wurde durch HPLC bestimmt. Für einen Vergleich wurde ebenso ein adäquates Experiment mit einer Suspension, die aus XENICAL^®-Pellets stammt, durchgeführt.
Diese Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die Orlistat nach der oralen Aufnahme aus einer festen Form mit einem Schmelzpunkt der Wirkstoffe von ≥ 37°C in eine flüssige Form, die freigesetzt wird, umwandeln kann. Die Herstellung der Zusammensetzung schließt die Nachteile anderer Formulierungsansätze aus, wie:

– die Bildung von übersättigten Zusammensetzungen (wie in „festen Lösungen")
– hohe mechanische Energie für die Teilchenspaltung, die zur Kontamination mit Abriebmaterial (wie durch Naßmahlen, Hochdruckhomogenisierung) und/oder Radikalbildung führen kann
– die Bildung von unterschiedlichen polymorphen oder pseudopolymorphen Arzneimitteln aufgrund der Verarbeitung
– erhöhte Abbauraten aufgrund der flüssigen/halbflüssigen Form der aktiven Verbindung.

Die In-situ-Umwandlung der aktiven Verbindung zu einer Flüssigkeit kombiniert die Vorteile der guten Lagerstabilität der Arzneimittelkristalle (keine Arzneimittelauflösung, keine Übersättigung, keine Radikalbildung aufgrund von Teilchenspaltung, aufrechterhaltene Teilchengröße) mit der hohen Aktivität der Zusammensetzungen, die das aktive Molekül in der flüssigen Form freisetzen.
In der vorliegenden Erfindung steht der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptabel", wie hierin verwendet, dafür, daß der Puffer oder Salze aus Sicht der Toxizität akzeptabel sind.
Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Salze", wie hierin verwendet, steht für Salze von Fettsäuren mit einer organischen oder anorganischen Base, wie Ammoniumhydroxid, Diethanolammoniumhydroxid, Triethanolammoniumhydroxid, (Hydroxyethyl)ammoniumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw. Für die vorliegenden Zusammensetzungen sind pharmazeutisch akzeptable Salze der genannten Fettsäuren Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze, bevorzugt Natrium- und Kaliumsalze.
Der Ausdruck „pharmazeutisch aktive Verbindung" bezieht sich auf Moleküle mit geringer Wasserlöslichkeit. Bevorzugt ist die pharmazeutisch aktive Verbindung eine lipophile Verbindung, stärker bevorzugt ein Lipaseinhibitor und am stärksten bevorzugt Orlistat.
Der Ausdruck „Fettsäure" umfaßt eine einzelne Fettsäure sowie ein Gemisch aus zwei oder mehr Fettsäuren, wie nachstehend definiert.
Der Ausdruck „Fettsäuresalz" umfaßt ein einzelnes Fettsäuresalz sowie ein Gemisch aus zwei oder mehr Fettsäuresalzen, wie nachstehend definiert.
Die Zusammensetzung zeigt „eutektisches Verhalten" in dem Sinne, daß der Schmelzpunkt der Zusammensetzung in der wässerigen Phase unter pH 8 niedriger als der Schmelzpunkt von jeder der einzelnen Komponenten ist.
Die pharmazeutisch aktive Verbindung, Orlistat, weist einen Schmelzpunkt ≥ 37°C auf.
Orlistat ist durch geringe Wasserlöslichkeit gekennzeichnet.
Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich auf Verbindungen, die die Wirkung von Lipasen, beispielsweise gastrischen und pankreatischen Lipasen, inhibieren können, z. B. Orlistat.
Orlistat (Tetrahydrolipstatin) ist ein allgemein bekanntes Beispiel für einen Lipaseinhibitor (Formel (I)).
Orlistat ist bei der Bekämpfung oder Vorbeugung von Fettleibigkeit und Hyperlipidämie nützlich. Siehe US-Patent Nr. 4,598,089 , erteilt am 1. Juli 1986, das ebenso Verfahren zur Herstellung von Orlistat offenbart. Weitere Verfahren zur Herstellung von Orlistat werden in den europäischen Patentanmeldungen Veröffentlichungs-Nr. 185,359 , 189,577 , 443,449 und 524,495 offenbart.
Die bevorzugten Zusammensetzungen weisen eutektisches Verhalten in wässerigen Lösungen bei pH-Werten von ≤ 8 auf. Ein Beispiel für diese Art von Lösung ist bukkale oder gastrische Flüssigkeit.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Ausdruck „Fettsäure oder das Fettsäuresalz oder das Gemisch aus einer Fettsäure und einem Fettsäuresalz" auf gesättigte und nicht-gesättigte C₈- bis C₂₄-, bevorzugt C₁₂- bis C₁₈-Fettsäuren und Salze davon. Der obige Ausdruck bezieht sich auch auf Dicarbonsäuren und Salze davon. Die entsprechenden Fettsäuresalze können aus der Gruppe ausgewählt werden, bestehend aus dem entsprechenden Ammonium-, Bis(2-hydroxyethyl)ammonium-, Diethanolammonium-, Triethanolammonium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalz, bevorzugt dem entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalz, und am stärksten bevorzugt dem entsprechenden Natriumsalz.
Die Fettsäuren, Fettsäuresalze und Gemische davon sind in der Technik bekannt und kommerziell erhältlich (DM Small: Handbook of lipid research. Bd. 4, Plenum Press New York, 1986; Fettsäurequellen: Aldrich, Sigma, Fluka, Karlshamns, Indofine, Cognis, Croda). Die Herstellung von Gemischen aus Fettsäuren, aus Fettsäuresalzen und aus Fettsäuren und Fettsäuresalzen kann gemäß den in der Technik bekannten Verfahren, z. B. Trockenmischen, Schmelzen mit oder ohne Lösungsmittel usw. durchgeführt werden.
WO 01/19340 offenbart Zusammensetzungen, die Orlistat und Fettsäuresalze umfassen (siehe Ansprüche 1, 3 und 19 bis 28 und Seite 4, Zeilen 27 bis 28). Zusammensetzungen, die Magnesiumstearat und Orlistat umfassen, werden in WO 99/33450 offenbart (Seite 10, Zeilen 18 bis 32 und Seite 11, Formulierung 1). WO 00/09122 offenbart eine Zusammensetzung, die Orlistat und Stearinsäure umfaßt (siehe Seite 10, Beispiel 2).
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist die Fettsäure oder ein Fettsäuresalz oder das Gemisch aus einer Fettsäure und einem Fettsäuresalz ausgewählt aus Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachinsäure und Behensäure; stärker bevorzugt Laurinsäure, Myristinsäure und Palmitinsäure, und am stärksten bevorzugt Laurin- oder Myristinsäure und Salzen davon.
Gemäß der Erfindung kann die Fettsäure oder ein Fettsäuresalz oder das Gemisch aus einer Fettsäure und einem Fettsäuresalz ausgewählt sein aus einfach oder mehrfach ungesättigten C₈- bis C₂₄-, bevorzugt C₁₂- bis C₁₈-Fettsäuren und Salzen davon, z. B. ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Palmitoleinsäure, Ölsäure, Elaidinsäure, Erucasäure, Linolsäure, gamma-Linolensäure, alpha-Linolensäure und Arachidonsäure, bevorzugt Ölsäure oder Linolsäure und Salzen davon.
Ferner kann die Fettsäure oder ein Fettsäuresalz oder das Gemisch aus einer Fettsäure und einem Fettsäuresalz ausgewählt sein aus Dicarbonsäuren von C₅ bis C₂₄, z. B. Glutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Korksäure, Azelainsäure, Sebacinsäure, Dodecandisäure und Tetradecandisäure und/oder einem Salz davon.
Die Fettsäure (oder das entsprechende Salz) kann eine einzelne Fettsäure (oder das entsprechende Salz) sowie ein Gemisch aus zwei oder mehr Fettsäuren (oder den entsprechenden Salzen) umfassen, wie oben beschrieben.
Das entsprechende Fettsäuresalz kann ein Ammonium-, Bis(2-hydroxyethyl)ammonium-, Diethanolammonium-, Triethanolammonium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalz, bevorzugt ein Natrium- oder Kaliumsalz sein.
Das bevorzugte Verhältnis (Gewicht/Gewicht) zwischen der pharmazeutisch aktiven Verbindung und der Fettsäure oder einem Fettsäuresalz oder einem Gemisch aus einer Fettsäure und einem Fettsäuresalz ist folgendermaßen: Die Zusammensetzung kann 0,05 mg bis 20 mg Fettsäure oder 0,05 mg bis 20 mg Fettsäuresalz oder 0,05 mg bis 20 mg eines Gemisches aus einer Fettsäure und einem Fettsäuresalz pro 1 mg pharmazeutisch aktiver Verbindung umfassen. Bevorzugt umfaßt die Zusammensetzung 0,5 mg bis 2 mg Fettsäure oder 0,5 mg bis 2 mg Fettsäuresalz oder 0,5 bis 2 mg eines Gemisches aus einer Fettsäure und einem Fettsäuresalz pro mg pharmazeutisch aktiver Verbindung. Die bevorzugte pharmazeutisch aktive Verbindung in dieser Zusammensetzung ist der Lipaseinhibitor Orlistat.
Falls zusätzlich zu der Wirkung eines Lipaseinhibitors eine zusätzliche Inhibierung von gastrischen Lipasen erreicht werden soll, kann eine höhere Menge an Fettsäuren/Fettsäuresalzen ratsam sein. Diese zusätzliche Inhibierung von gastrischen Lipasen durch Bereitstellung zusätzlicher Fettsäuren oder Fettsäuresalzen oder einem Gemisch aus mindestens einer Fettsäure und mindestens einem Fettsäuresalz ist in der Technik bekannt und wurde z. B. in der europäischen Patentanmeldung Nr. 901,792 und der deutschen Patentanmeldung Nr. 3,217,071 beschrieben. In diesem Fall kann sich das Verhältnis zwischen Lipaseinhibitor und Fettsäure oder Fettsäuresalz und einem Gemisch aus Fettsäuresalz bis auf 1:20 (Gew./Gew.) verändern.
Für Lipaseinhibitoren, wie oben beschrieben, z. B. Orlistat, umfassen bevorzugte Zusammensetzungen 10 bis 240 mg, stärker bevorzugt 40 bis 120 mg, z. B. 40, 60, 80, 100 oder 120 mg.
Besonders bevorzugte Zusammensetzungen umfassen 60 bis 120 mg Orlistat und 30 mg bis 100 mg Fettsäure oder Fettsäuresalz oder ein Gemisch aus Fettsäure und Fettsäuresalz. Beispielsweise kann eine Zusammensetzung, wie oben definiert, 120 mg Orlistat und 60 mg Fettsäure oder Fettsäuresalz oder ein Gemisch aus einer Fettsäure und einem Fettsäuresalz umfassen.
Jede Dosierungseinheit der obigen pharmazeutischen Zusammensetzungen kann die täglichen Dosen der pharmazeutisch aktiven Verbindung enthalten oder kann eine Fraktion der täglichen Dosis, wie ein Drittel der Dosen, enthalten. Alternativ kann jede Dosierungseinheit die gesamte Dosis von einer der Verbindungen und eine Fraktion der Dosis der anderen Verbindung enthalten. In einem solchen Fall würde der Patient täglich eine der Kombinationsdosierungseinheiten und eine oder mehrere Einheiten, die nur die andere Verbindung enthalten, einnehmen.
Orlistat wird bevorzugt von 30 bis 800 mg pro Tag in geteilten Dosen zwei- bis dreimal pro Tag oral verabreicht. Bevorzugt ist, wo 120 bis 240 mg, am stärksten bevorzugt 180 mg pro Tag eines Lipaseinhibitors an einen Patienten verabreicht werden, bevorzugt in geteilten Dosen zwei- oder insbesondere dreimal pro Tag. Im allgemeinen ist es bevorzugt, daß der Lipaseinhibitor innerhalb etwa einer oder zwei Stunden nach der Aufnahme einer fetthaltigen Mahlzeit verabreicht wird. Im allgemeinen ist es für die Verabreichung eines Lipaseinhibitors, wie oben definiert, bevorzugt, daß die Behandlung an einem Menschen vorgenommen wird, der eine starke Familiengeschichte in bezug auf Fettleibigkeit oder einen Bodymaßindex von 25 oder mehr aufweist.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können an Menschen in konventionellen oralen Zusammensetzungen, wie Tabletten, Tabletten in Hüllenform, harten und weichen Gelatinekapseln, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht werden. Beispiele von Trägern, die für Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees, harte Gelatinekapseln und Säckchen verwendet werden können, sind Lactose, andere Zucker und Zuckeralkohole wie Sorbitol, Mannitol, Maltodextrin oder andere Füllstoffe; oberflächenaktive Mittel, wie Natriumlaurylsulfat, Brij 96, Tween 80 oder Saccharoseester; Lösungsvermittler, wie Natriumstärkeglycolat, Maisstärke oder Derivate davon; Polymere wie Povidon, Crospovidon; Schmiermittel, wie Talk; Stearinsäure oder ihre Salze und dergleichen. Außerdem können die pharmazeutischen Präparate Konservierungsmittel, Löslichmacher, Stabilisatoren, Feuchthaltemittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Aromastoffe, Salze zum Verändern des osmotischen Drucks, Puffer, Beschichtungsmittel und Antioxidationsmittel enthalten. Sie können ebenso noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Formulierungen können günstigerweise in Einheitsdosierungsform vorliegen und können durch irgendeines der in der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden.
Speziell können die obigen Zusammensetzungen ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe umfassen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Mannitol, Lactose, HPMC, Talg, Sorbitol, Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Trimyristin, Polyethylenglycol, Saccharoseester, Polysorbat, Polyoxethylenstearat und Dimethicon, bevorzugt einem Saccharoseester, z. B. Saccharosepalmitat und/oder Lactose.
Orale Dosierungsformen sind die bevorzugten Zusammensetzungen zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung und diese sind die bekannten pharmazeutischen Formen für diese Verabreichung, beispielsweise Tabletten, Kapseln oder Säckchen. Die pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffe (Verdünnungsmittel und Träger) sind in der Pharmazie bekannt. Tabletten können aus einem Gemisch der aktiven Verbindungen mit Füllstoffen, beispielsweise Calciumphosphat; Lösungsvermittlern, beispielsweise Maisstärke, Schmiermitteln, beispielsweise Magnesiumstearat; Bindemitteln, beispielsweise mikrokristalliner Cellulose oder Polyvinylpyrrolidon und anderen optionalen Inhaltsstoffen, die in der Technik dafür bekannt sind, das Tablettieren des Gemisches durch bekannte Verfahren zu ermöglichen, gebildet werden. Ebenso können Kapseln, beispielsweise harte oder weiche Gelatinekapseln, die die aktive Verbindung mit oder ohne zusätzliche Hilfsstoffe enthalten, durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Inhalte der Kapseln können unter Verwendung bekannter Verfahren formuliert werden, um so die anhaltende Freisetzung der aktiven Verbindung zu erreichen. Beispielsweise können die Tabletten und Kapseln günstigerweise jeweils die Mengen einer pharmazeutisch aktiven Verbindung und einer Fettsäure oder eines Fettsäuresalzes oder eines Gemisches aus einer Fettsäure und einem Fettsäuresalz, wie oben beschrieben, enthalten.
Die orale Dosierungsform kann eine Kautablette sein, umfassend 10 bis 240 mg Orlistat, 0,5 bis 2000 mg Fettsäure oder Fettsäuresalz oder eines Gemisches aus Fettsäuresalz mit Fettsäure, 5–200 mg Saccharosepalmitat und gegebenenfalls 1,5 g Lactose.
In den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können die aktiven Verbindungen, wenn gewünscht, mit anderen verträglichen pharmazeutisch aktiven Inhaltsstoffen verbunden werden. Gegebenenfalls können Vitaminergänzungen mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verabreicht werden.
Die Erfindung bezieht sich ebenso auf ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung, wie oben beschrieben, umfassend das Mischen einer pharmazeutisch aktiven Verbindung davon mit Fettsäure oder einem Fettsäuresalz oder einem Gemisch aus einem Fettsäuresalz mit einer Fettsäure und ein oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmitteln und/oder Trägern.
Die Erfindung stellt ebenso die Verwendung der obigen Zusammensetzung bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit bereit. Außerdem stellt sie die obigen Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit bereit.
Die Erfindung bezieht sich ebenso auf die Verwendung einer Zusammensetzung, wie oben definiert, bei der Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung, wie oben definiert, umfassend das Mischen einer pharmazeutisch aktiven Verbindung nach Anspruch 1 mit einer Fettsäure oder einem Fettsäuresalz oder einem Gemisch aus einer Fettsäure und einem Fettsäuresalz, und gegebenenfalls ein oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmitteln und/oder Trägern.
Ferner bezieht sich die Erfindung auf einen Kit zur Behandlung von Fettleibigkeit, wobei der Kit eine erste Komponente, die der Lipaseinhibitor Orlistat ist, und eine zweite Komponente, die eine Fettsäure oder ein Fettsäuresalz oder ein Gemisch aus einer Fettsäure und einem Fettsäuresalz ist, in Einheitsdosierungsformen umfaßt.
Eine andere Ausführungsform bezieht sich auf die Verwendung einer Zusammensetzung, wie oben definiert, bei der Herstellung von Medikamenten, die zur Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit nützlich sind. Die Erfindung bezieht sich ebenso auf Orlistat und Fettsäure oder ein Fettsäuresalz oder ein Gemisch aus einer Fettsäure und einem Fettsäuresalz, wie oben definiert, zur Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit.
Die Erfindung wird durch den Verweis auf die folgenden Beispiele verständlich, die die hierin beschriebene Erfindung veranschaulichen, aber nicht einschränken sollen.
BEISPIELE
Allgemeine Anmerkungen: Alle Verbindungen, die in den Beispielen verwendet werden, sind kommerziell erhältlich. Schmelzpunkte der Gemische wurden durch DSC (Differentialscanningkalorimetrie) und Heiztischmikroskopie bestimmt. Beispiel 1: Orlistat/Fettsäuresalz

ZUSAMMENSETZUNG II

Natriumlaurat 50 mg

Orlistat 100 mg

Wasser 3 ml
Eine Suspension wurde durch Mischen der Inhaltsstoffe in Wasser bei 37°C gebildet. Der pH wurde schrittweise mit 0,1 N HCl eingestellt. Die Proben wurden durch Lichtmikroskopie untersucht, und die folgenden Ergebnisse wurden erhalten (1).

a) > pH 9,4: nur Orlistatkristalle
b) pH 8,54: sowohl Orlistatkristalle als auch Fettsäure/Orlistat-Tröpfchen
c) < pH 8,15: nur Fettsäure/Orlistat-Tröpfchen

Die Verringerung der pH-Werte führte zur Bildung von Orlistat/Laurinsäure/Natriumlaurat-Tröpfchen. Bei pH-Werten von 8,15 und darunter lagen alle Orlistatmoleküle in ihrer flüssigen Form vor.
Die DSC (Differentialscanningkalorimetrie) von Orlistat/Fettsäure in Wasser zeigte, daß der Schmelzpunkt von Orlistat/Laurinsäure/Natriumlaurat in wässeriger Lösung für pH-Werte < 8 auf 32°C verschoben wurde. Beispiel 2: Orlistat/Fettsäuresalz

ZUSAMMENSETZUNG III

Natriumoleat 50 mg

Orlistat 100 mg

Wasser 3 ml
Die Inhaltsstoffe wurden in Wasser bei 37°C gemischt. Nach der pH-Einstellung mit 0,1 N HCl auf pH 7 verschwanden die Orlistatkristalle und Orlistat/Ölsäure-Tröpfchen wurden gebildet. Beispiel 3: Orlistat/Fettsäure

ZUSAMMENSETZUNG IV

Myristinsäure 60 mg

Orlistat 120 mg

Wasser 3 ml
Die Inhaltsstoffe wurden in Wasser bei 37°C gemischt. Die mikroskopische Untersuchung zeigte die Gegenwart von Orlistat/Myristinsäure-Tröpfchen; es wurden keine Orlistatkristalle beobachtet. Beispiel 4: Orlistat/Fettsäure

ZUSAMMENSETZUNG V

Palmitinsäure 60 mg

Orlistat 120 mg

Wasser 3 ml
Die Inhaltsstoffe wurden in Wasser bei 37°C gemischt. Die mikroskopische Untersuchung zeigte die Gegenwart von Orlistat/Palmitinsäure-Tröpfchen; es wurden keine Orlistatkristalle beobachtet. Beispiel 5: Orlistat/Fettsäure/Fettsäuresalz Herstellung des Fettsäure-Natriumsalz-Komplexes:

ZUSAMMENSETZUNG V

Natriumlaurat 30 mg

Laurinsäure 30 mg

Orlistat 120 mg

(Wasser) (0,1 ml)
Ein Komplex zwischen Natriumlaurat und Laurinsäure wurde gebildet, der durch Standardverfahren hergestellt werden konnte, z. B. intensives Mischen der Substanzen bei erhöhten Temperaturen (> 40), mit oder ohne Zugabe von Lösungsmitteln (Wasser, Ethanol) oder Trocknen des löslich gemachten Fettsäure/Fettsäuresalz-Gemisches.
Der Laurinsäure/Natriumlaurat-Komplex wurde mit Orlistat durch eine verbreitet verwendete Vorrichtung gemischt, bis Homogenität erreicht war. Die Zusammensetzung wurde bei 30°C im Vakuum auf ein konstantes Gewicht getrocknet.
Das Aussetzen des getrockneten Gemisches den Pufferlösungen, pH < 8, bei 37°C (z. B. künstlichem Magensaft) führte zur Bildung von flüssigen Orlistat-Fettsäure-Tröpfchen. Beispiel 6: Orlistat/Fettsäure/Fettsäuresalz Herstellung des Fettsäure-Natriumsalz-Komplexes:

ZUSAMMENSETZUNG V

Natriummyristat 30 mg

Myristinsäure 30 mg

Orlistat 120 mg

(Wasser) (0,1 ml)
Ein Komplex zwischen Natriummyristat und Myristinsäure wurde gebildet, der durch Standardverfahren hergestellt werden konnte, z. B. intensives Mischen der Substanzen bei erhöhten Temperaturen (> 40), mit oder ohne Zugabe von Lösungsmitteln (Wasser, Ethanol) oder Trocknen des löslich gemachten Fettsäure/Fettsäuresalz-Gemisches.
Der Myristinsäure/Natriummyristat-Komplex wurde mit Orlistat durch eine verbreitet verwendete Vorrichtung gemischt, bis Homogenität erreicht war. Die Zusammensetzung wurde bei 30°C im Vakuum auf ein konstantes Gewicht getrocknet.
Das Aussetzen des getrockneten Gemisches den Pufferlösungen, pH < 8, bei 37°C (z. B. künstlichem Magensaft USP) führte zur Bildung von flüssigen Orlistat/Myristinsäure-Tröpfchen.
Beispiel 7: Transfereffizienz von Orlistat/Fettsäuresalz
Orlistatsuspensionen (4 mg), stabilisiert durch Fettsäuresalze (2 mg), wurden in 5 ml einer 10%igen Öl-in-Wasser-Emulsion (pH-Wert 4,5; Ölkomponenten: Olivenöl bzw. -creme) überführt. Die Dispersion wurde für einen gewünschten Zeitraum End-over-end-Mischen unterzogen. Die Ölphase wurde durch Kaltzentrifugation abgetrennt und der Orlistatgehalt in der Ölphase durch HPLC bestimmt. Für einen Vergleich wurde ein adäquates Experiment ebenso mit einer Suspension von XENICAL^® durchgeführt.
Die Ergebnisse zeigen (2), daß in situ-gebildete von Fettsäure abgeleitete Orlistatemulsionen im Vergleich zu XENICAL^® wirksamer (bis zum 20fachen) Orlistat in Öl überführen. Neben einer allgemein höheren Transfereffizienz und im Gegensatz zu XENICAL^® wird Orlistat in andere Ölsorten (Creme: emulgierte und caseinbedeckte ölige Tröpfchen; Olivenöl: ungeschütztes Öl) bei vergleichbaren Raten überführt. Deshalb kann eine Dosisverringerung und eine verringerte Nahrungsmittelabhängigkeit erwartet werden. Beispiel 8: Kautablettenzusammensetzung-Fettsäure-Orlistat

Verbindung Menge

Orlistat 60 g

Myristinsäure 30 g

Mannitol 400 g

Lactose 400 g

Talk 10 g
Orlistat und Myristinsäure wurden zusammen bei 50°C geschmolzen. Mannitol und Lactose wurden zugegeben, und das Gemisch auf RT (Raumtemperatur) unter kontinuierlichem Rüh ren abgekühlt. Talg wurde zugegeben und homogen verteilt. Das Pulver wurde zu Tabletten mit einem Gewicht von 960 mg gepreßt (= Orlistatgehalt von 120 mg). In-vitro-Freisetzungsexperimente zeigen die Freisetzung von Orlistattröpfchen bei 37°C in die folgenden Freisetzungsmedien: Phosphatpuffer, pH 7,4; Zitratpuffer, pH 4,5; 0,1 M HCl, pH 1,0. Beispiel 9: Kautablettenzusammensetzung-Fettsäure-Orlistat

Verbindung Menge

Orlistat 120 g

Myristinsäure 30 g

PEG40-Stearat 12 g

Lactose 15 g
Orlistat und Myristinsäure wurden zusammen bei 50°C geschmolzen. Saccharosepalmitat und Lactose wurden zugegeben, und das Gemisch auf RT unter kontinuierlichem Rühren abgekühlt. Das Pulver wurde zu Tabletten mit einem Gewicht von 960 mg gepreßt (= Orlistatgehalt von 120 mg). In-vitro-Freisetzungsexperimente zeigen die Freisetzung von Orlistattröpfchen bei 37°C in die folgenden Freisetzungsmedien: Phosphatpuffer, pH 7,4; Zitratpuffer, pH 4,5; 0,1 M HCl, pH 1,0. Beispiel 10: Tablettenzusammensetzung-Fettsäuresalz-Orlistat

Verbindung Menge

Orlistat 120 g

Natriumlaurat 30 g

Mannitol 80 g

HPMC 3cp 60 g
Die Inhaltsstoffe wurden zusammen unter schrittweiser Zugabe eines (50:50% M/M) Ethanol/Wasser-Gemisches (0,2 ml/g) gemischt. Die gebildeten Granulate wurden im Vakuum bei 30°C auf ein konstantes Gewicht getrocknet und zu Tabletten gepreßt (jeweils enthaltend 120 mg Orlistat). In-vitro-Freisetzungsexperimente zeigen die Freisetzung von Orlistattröpfchen bei 37°C in die folgenden Freisetzungsmedien: Phosphatpuffer, pH 7,4; Zitratpuffer, pH 4,5; 0,1 M HCl, pH 1,0. Beispiel 11: Tablettenzusammensetzung-Fettsäure/Fettsäuresalz-Orlistat

Verbindung Menge

Orlistat 120 g

Myristinsäure 15 g

Natriummyristat 15 g

Mannitol 80 g

HPMC 3cp 60 g
Die Inhaltsstoffe wurden zusammen unter schrittweiser Zugabe eines (50:50% M/M) Ethanol/Wasser-Gemisches (0,2 ml/g) gemischt. Die gebildeten Granulate wurden im Vakuum bei 30°C auf ein konstantes Gewicht getrocknet und zu Tabletten gepreßt (jeweils enthaltend 120 mg Orlistat). In-vitro-Freisetzungsexperimente zeigen die Freisetzung von Orlistattröpfchen bei 37°C in die folgenden Freisetzungsmedien: Phosphatpuffer, pH 7,4; Zitratpuffer, pH 4,5; 0,1 M HCl, pH 1,0.

Claims

Feste pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend a) Orlistat und b) eine Fettsäure oder ein Fettsäuresalz oder ein Gemisch aus einer Fettsäure und einem Fettsäuresalz, wobei die Fettsäure oder das Fettsäuresalz oder das Gemisch aus einer Fettsäure und einem Fettsäuresalz ausgewählt ist aus Laurinsäure, Myristinsäure und Palmitinsäure, und/oder Salzen davon, oder wobei die Fettsäure oder das Fettsäuresalz oder das Gemisch aus einer Fettsäure und einem Fettsäuresalz eine einfach oder mehrfach ungesättigte C₁₂- bis C₁₈-Fettsäure und/oder Salze davon ist, oder wobei die Fettsäure oder das Fettsäuresalz oder das Gemisch aus einer Fettsäure und einem Fettsäuresalz eine C₅- bis C₂₄-Dicarbonsäure und/oder ein Salz davon ist, und c) gegebenenfalls zusätzliche pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß die Bestandteile von a) und b) beim Kontakt mit einer wässerigen Lösung eine Senkung ihrer Schmelzpunkte auf ≤ 37°C zeigen, wobei die wässerige Lösung einen pH-Wert von ≤ 8 aufweist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die wässerige Lösung Mundflüssigkeit oder Magensaft ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei die Fettsäure oder das Fettsäuresalz oder das Gemisch aus einer Fettsäure und einem Fettsäuresalz aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Laurinsäure, Myristinsäure und Palmitinsäure und/oder Salzen, davon.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Fettsäure oder das Fettsäuresalz oder das Gemisch aus einer Fettsäure und einem Fettsäuresalz Laurinsäure oder Myristinsäure und/oder Salze davon ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Fettsäure oder das Fettsäuresalz oder das Gemisch aus einer Fettsäure und einem Fettsäuresalz eine einfach oder mehrfach ungesättigte C₁₂- bis C₁₈-Fettsäure und/oder Salze davon ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei die Fettsäure oder das Fettsäuresalz oder das Gemisch aus einer Fettsäure und einem Fettsäuresalz ausgewählt ist aus Palmitoleinsäure, Ölsäure, Elaidinsäure, Erucasäure, Linolsäure, gamma-Linolensäure, alpha-Linolensäure und Arachidonsäure und/oder Salzen davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei die Fettsäure oder das Fettsäuresalz oder das Gemisch aus einer Fettsäure und einem Fettsäuresalz ausgewählt ist aus Ölsäure oder Linolsäure und/oder Salzen davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Fettsäure oder das Fettsäuresalz oder das Gemisch aus einer Fettsäure und einem Fettsäuresalz eine C₅- bis C₂₄-Dicarbonsäure und/oder ein Salz davon ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Fettsäure oder das Fettsäuresalz oder das Gemisch aus einer Fettsäure und einem Fettsäuresalz eine Dicarbonsäure und/oder ein Salz davon ist, ausgewählt aus Glutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Korksäure, Azelainsäure, Sebacinsäure, Dodecandisäure und Tetradecandisäure und/oder einem Salz davon.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Fettsäure oder das Fettsäuresalz ein Gemisch aus zwei oder mehr Fettsäuren oder zwei oder mehr Fettsäuresalzen ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das Fettsäuresalz ein Ammonium-, Bis(2-hydroxyethyl)ammonium-, Diethanolammonium-, Triethanolammonium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalz ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei das Fettsäuresalz ein Natrium- oder Kaliumsalz ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei 0,05 mg bis 20 mg Fettsäure oder 0,05 mg bis 20 mg Fettsäuresalz oder 0,05 mg bis 20 mg eines Gemisches aus einer Fettsäure und einem Fettsäuresalz pro 1 mg Orlistat verwendet werden.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei 0,5 mg bis 2 mg Fettsäure oder 0,5 mg bis 2 mg Fettsäuresalz oder 0,5 mg bis 2 mg eines Gemisches aus einer Fettsäure und einem Fettsäuresalz pro 1 mg Orlistat verwendet werden.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, umfassend 10 bis 240 mg Orlistat.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, umfassend 30 bis 120 mg Orlistat.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, umfassend 40, 60, 80, 100 oder 120 mg Orlistat.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, umfassend 60 mg bis 120 mg Orlistat und 20 mg bis 100 mg Fettsäure oder Fettsäuresalz oder ein Gemisch aus einer Fettsäure und einem Fettsäuresalz.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, umfassend 120 mg Orlistat und 60 mg Fettsäure oder Fettsäuresalz oder ein Gemisch aus einer Fettsäure und einem Fettsäuresalz.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, umfassend einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Trägerstoffe, ausgewählt aus Mannitol, Lactose, HPMC, Talk, Sorbitol, Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Trimyristin, Polyethylenglycol, Saccharoseester, Polysorbat, Polyoxyethylenstearat und Dimethicon.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, umfassend einen Saccharoseester und/oder Lactose als pharmazeutisch akzeptable Trägerstoffe.
Zusammensetzung nach Anspruch 21, umfassend 10 bis 240 mg Orlistat, 0,5 bis 2000 mg einer Fettsäure oder eines Fettsäuresalzes oder eines Gemische aus einer Fettsäure und einem Fettsäuresalz, 5 bis 200 mg Saccharosepalmitat.
Zusammensetzung nach Anspruch 22, umfassend 1,5 g Lactose.
Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Verwendung bei der Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit.
Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, umfassend das Mischen von Orlistat mit einer Fettsäure oder einem Fettsäuresalz oder einem Gemisch aus einer Fettsäure und einem Fettsäuresalz, wie in Anspruch 1 definiert, und gegebenenfalls eines oder mehrerer pharmazeutisch akzeptabler Verdünnungsmittel und/oder Trägerstoffe.
Kit zur Behandlung von Fettleibigkeit, wobei das Kit eine erste Komponente, die Orlistat ist, und eine zweite Komponente, die eine Fettsäure oder ein Fettsäuresalz oder ein Gemisch aus einer Fettsäure und einem Fettsäuresalz, wie in Anspruch 1 definiert, ist, in einer Einheitsdosierungsform umfaßt.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 bei der Herstellung von Medikamenten, die für die Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit verwendbar sind.
Orlistat und eine Fettsäure oder ein Fettsäuresalz oder ein Gemisch aus einer Fettsäure und einem Fettsäuresalz, wie in den Ansprüchen 1 bis 23 definiert, zur Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit.