DE69016567T2 - Prostaglandinanaloge enthaltende Lipidemulsion. - Google Patents
Prostaglandinanaloge enthaltende Lipidemulsion.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine Lipidemulsion, enthaltend ein Prostaglandinanaloges, und spezifische Prostaglandinanaloge. EP-A-97481 und EP-A-150732 betreffen ähnliche Emulsionen, enthaltend z.B. PGE&sub1;.
- Bei den Prostaglandinen (hiernach als PG bezeichnet) wurden 1960 sechs Strukturen, nämlich PGE&sub1;, PGE&sub2;, PGE&sub3;, PGF&sub1;, PGF&sub2; und PGF&sub3;, bestimmt. Seitdem wurde ein PG-Analoges nach dem andern entdeckt und ihre physiologische Wirksamkeit wurde allmählich bekannt.
- Zum Beispiel Methyl-9-acetoxy-11,15S-dihydroxyprosta-8,13E- dien-1-oat der Formel (A), Methyl-9,11,15S-triacetoxyprosta- 8,13E-dien-1-oat der Formel (B), Methyl-9,15R-diacetoxy-11- hydroxyprosta-8,13E-dien-1-oat der Formel (C) und 9,15S-Diacetoxy-11-hydroxyprosta-8,13E-dien-1-oat der Formel (D) können genannt werden (US-Patent 4 363 187).
- Auf der anderen Seite sagt eine andere Literaturstelle eine wichtige Rolle voraus, die PGs als Zukunftsarzneimittel spielen werden und schlägt vor, nachdem PGs typische lokale Hormone sind, die lokal nach Bedarf hergestellt werden und die lokal wirken, daß es für solche PG-verwandten Arzneimittel notwendig ist, ein Arzneimittelliefersystem unter Berücksichtigung der chemischen Eigenschaften und Merkmale als Autokoide zu entwickeln. Wenn ein gewöhnliches allgemeines systemisches Verabreichungsverfahren verwendet wird, sind die Wirkungen schwach und es treten ziemlich starke systemische Nebenwirkungen auf. Deshalb wurde vorgeschlagen, Lipidmikrosphären (hiernach als LM bezeichnet) als Träger in dem Arzneimittelliefersystem für PGs zu verwenden.
- Solche LM werden jedoch als emulgierte, kleine Lipidteilchen, enthaltend PG, betrachtet.
- Es wurde nämlich berichtet, daß die in vitro Stabilität verbessert wird durch Konfektionierung von PGE&sub1; in einer Lipidemulsion, enthaltend PGE&sub1; als ein Zielbehandlungsarzneimittel mit PGE&sub1; eingekapselt in LM mit einem Durchmesser von 0,2 µm, und daß das formulierte Arzneimittel eine stärkere vasodilatorische Wirksamkeit und blutgerinnungshemmende Wirksamkeit als PGE&sub1; allein zeigt (Sim, A.K., et al, Arznein-Forsch/Drug Res., 1206-1209, 1986).
- Weiterhin wurde berichtet, daß, wenn die PGE&sub1;-enthaltende Lipidemulsion einem lebenden Körper verabreicht wird, eine beträchtliche Menge von PGE&sub1; aus LM freigesetzt wird, und eine Studie wurde angefertigt, um die freigesetzte Menge zu kontrollieren (Rie Igarishi et al, Ensho, 8, (3), 243-246 (1988).
- In dem Bericht wird hinsichtlich des Methylesters, Ethylesters, Butylesters, Pivalinsäureesters und Octylesters von PGE&sub1; berichtet, (1) die blutgerinnungshemmende Wirkung eines jeden Esters von PGE&sub1; wurde gemessen, um zu untersuchen, ob oder ob nicht die Wirksarnkeiten in vivo durch die Spaltung der Esterbindung durch eine Esterase erhalten werden, selbst wenn der Ester per se inaktiv war, und (2) die Stabilität eines jeden Esters von PGE&sub1; als ein LM-Arzneimittel wurde gemessen, um die Freisetzung von PGE&sub1;-Ester aus LM durch deren Inkubation in einer BSA-Saline zu untersuchen, um die Stabilität des LM- Arzneimittels im Blut (Tabellen 1(a) und 1(b) und Tabelle 2) zu sehen. Tabelle 1: Inhibitorische Wirkungen von PGE&sub1; und seiner Ester gegen die Aggregation menschlicher Blutplättchen (a) inhibitorische Wirkungen gegen die Aggregation menschlicher Blutplättchen nach Inkubieren in menschlichem Serum für 20min PGE&sub1; Methylester Ethylester Butylester Pivalylester Octylester *nicht beobachtbar, da Aktivität zu niedrig. (Mittel ± SE.n=4-7) (b) Inhibitorische Wirkungen gegen die Aggregation menschlicher Blutplättchen nach Inkubieren in menschlichem Serum für 20min PGE&sub1; Methylester Ethylester Butylester Pivalylester Octylester
- Bewertet auf der Grundlage, daß die Aktivität von PGE&sub1; 100 ist. Tabelle 2: Freisetzung von PGE&sub1; und seiner Ester aus den jeweiligen LM-Medikamenten bei Inkubation in einer 1.6%igen BSA- Salinelösung % PGE&sub1; (oder Ester) aus LM freigesetzt 1 min Inkubation (5%) 10 min Inkubation (%) PGE&sub1; Methylester Ethylester Butylester Pivalylester Octylester *nicht beobachtbar, da Aktivität zu niedrig. (Mittel ± SE.n=4-7)
- Um die allmähliche Freisetzbarkeit von PGE&sub1;-Estern zu verbessern, ist es notwendig, PGE&sub1;-Ester-enthaltende LM in Wasser zur Herstellung von LM-Arzneimitteln fein zu dispergieren. Zu diesem Zweck müssen PGE&sub1;-Ester, Lipide und andere Stoffe in Wasser bei einer hohen Temperatur von ungefähr 80 bis 90ºC homogenisiert werden, wie hiernach beschrieben wird. Unter solch hohen Temperaturbedingungen neigt herkömmliches PGE&sub1; zu schneller Zersetzung.
- Weiterhin hat herkömmliches PGE&sub1; eine schlechte Lagerstabilität und neigt zur Zersetzung auch während der Auslieferung der Handelsprodukte.
- Es ist eine erste Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein PGE&sub1;- Analoges zu entwickeln, das eine exzellente Stabilität aufweist, selbst wenn es unter Hochtemperaturbedingungen formuliert wurde.
- Es ist eine zweite Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Emulsion eines PGE&sub1;-Analogen mit verbesserter Lagerstabilität, selbst im Laufe der Auslieferung, zu entwickeln.
- Die vorliegende Erfindung stellt nämlich eine Lipidemulsion, enthaltend ein Prostaglandinanaloges der allgemeinen Formel (1) bereit:
- worin R¹ eine Alkanoylgruppe ist, R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist, R³ und R&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für einen Alkohol ist, R&sup5; eine Alkylgruppe ist, die einen Substituenten haben kann und eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch Prostaglandinanaloge der allgemeinen Formel (2) und (3) bereit:
- worin Ac eine Acetylgruppe ist und Bu eine Butylgruppe ist.
- Jetzt wird die vorliegende Erfindung im Detail in Bezug auf die bevorzugten Ausführungsformen beschrieben.
- Bei de Prostaglandinanalogen der Formel (1) der vorliegenden Erfindung (hiernach als PG-Analoges bezeichnet) kann R¹ eine Alkanoylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Acetyl, Propionyl, Isopropionyl oder Butyryl sein. Sie ist vorzugsweise eine Alkanoylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugterweise eine Acetylgruppe.
- R² kann ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein.
- Die Alkylgruppe kann Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Pentyl sein. Besonders bevorzugt ist eine n-Butylgruppe (hiernach einfach als eine Butylgruppe bezeichnet).
- R³ und R&sup4; sind jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für einen Alkohol. Bei Verbindungen, die als Medikamente nützlich sind, sind R³ und R&sup4; gewöhnlich jeweils ein Wasserstoffatom.
- Die Schutzgruppe für einen Alkohol kann eine Alkanoylgruppe einer niederen Alkylgruppe, wie z.B. eine Acetylgruppe, sein.
- R&sup5; kann eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe sein.
- Als solch eine Alkylgruppe kann eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen genannte werden. Zum Beispiel kann sie eine Alkylgruppe, wie z.B. Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl sein. Besonders bevorzugt ist eine Pentylgruppe oder eine 2-Methylhexylgruppe.
- Die PG-Analogen der vorliegenden Erfindung, dargestellt durch die allgemeinen Formel (1), (2) und (3) haben asymmetrische Kohlenstoffatome in den Positionen 9, 11, 12 und 15. Deshalb gibt es verschiedene sterische Isomere. Die vorliegende Erfindung kann auf jede einzelne solcher PG-Analogen und auf eine Mischung davon angewendet werden.
- Die PG-Analogen der allgemeinen Formel (1), (2) und (3) der vorliegenden Erfindung können durch ein bekanntes Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können sie durch ein Verfahren hergestellt werden, das umfaßt die Reaktion eines substituierten 1-Iodoalkens mit einer Alkyllithiumverbindung, um ein substituiertes 1-Lithioalken zu erhalten, dann Umsetzung dieses mit einem Trialkylphosphin-Kuppfer-(I)-Jodkomplex, um ein Organolithiocuprat zu erhalten, und dann die Reaktion dieses Organolithiocuprats mit einem substituierten 2-Cyclopenten-1-on durch 1,4-Konjugationsaddition, und dann Quenchen des Reaktionsgemisches mit einem Carbonsäureanhydrid, gemischtem Carbonsäureanhydrid oder einem Carbonsäurehalogenid. Die Einzelheiten dieses Verfahrens sind z.B. im US-Patent 4 363 817 oder in Veröffentlichungen von Dih, et al. J. Am. Chem. Soc., 97, 857 865 (1975), J. Am. Chem. Soc., 110, 3588 (1988) offenbart.
- In der vorliegenden Erfindung umfaßt das Lipid vorzugsweise 5 bis 50% (Gew./Vol.) eines Glycerids, wie z.B. Sojabohnenöl, und Phospholipid in einer Menge von 1 bis 50 Teilen, vorzugsweise 5 bis 30 Teilen, pro 100 Teile des Glycerids. Weiterhin kann ein emulgationsunterstützendes Mittel (wie z.B. bis zu 0,3% (Gew./Vol.) einer Fettsäure mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 12 bis 20 Kohlenstoffatomen, oder physiologisch verträgliches Salz davon), ein Stabilisator (wie z.B. nicht mehr als 0,5% (Gew./Vol.), vorzugsweise nicht mehr als 0,1% (Gew./Vol.), eines Cholesterols, oder nicht mehr als 5% (Gew./Vol.), vorzugsweise nicht mehr als 1% (Gew./Vol.), Phosphatidinsäure), einer Polymersubstanz (wie z.B. 0,1 bis 5 Gew.- Teile, vorzugsweise 0,5 bis 1 Gew.-Teile, pro Gew.-Teil des PGE&sub1;-Analog, Albumin, Dextran, ein Vinylpolymer, ein nonionisches Surfactant, Gelatin, Hydroxyethylstärke usw.), oder ein isotonisches Mittel (wie z.B. Glycerol oder Glucose) zugesetzt werden. Der Gehalt des PG-Analogen der Emulsion kann zweckmäßig in Abhängigkeit der Form und der Aufgabe der Emulsion eingestellt werden und kann gewöhnlich sehr klein in der Emulsion sein, z.B. in einem Bereich von 100 bis 0,2 ug/ml.
- Das Sojabohnenöl, das als Glycerid verwendet wird, ist gereinigtes Sojabohnenöl einer hohen Reinheit, vorzugsweise ein hochgereinigtes gereinigtes Sojabohnenöl (Einheit: mindestens 99,9% als Triglycerid, Diglycerid und Monoglycerid), erhalten durch weitere Reinigung des gereinigten Sojabohnenöls durch z.B. ein Wasserdampfdestillationsverfahren.
- Das Phospholipid ist ein gereinigtes Phospholipid, wie z.B. Eigelblecithin oder Sojabohnenlecithin, das durch ein Trennungsverfahren mit Hilfe eines gewöhnlichen organischen Lösungsmittels hergestellt werden kann. Rohes Eigelb-Phospholipid kann nämlich z.B. in kaltem n-Hexan/Aceton gelöst werden, und Aceton wird allmählich unter Rühren zugefügt, worauf und der unlösliche Bestandteil durch Filtraton erhalten wird. Dieses Verfahren wird noch einmal wiederholt, gefolgt von einer Destillation der Lösungsmittel, um ein gereinigtes Phospholipid zu erhalten. Dieses ist hauptsächlich zusammengesetzt aus Phosphatidylcholin und Phsphatidylethanolamin und kann andere Phospholipide, wie z.B. Phosphatidylinositol, Phosphatidylserin und Sphingomyelin enthalten.
- Als ein emulgationsunterstützendes Mittel kann jegliche Fettsäure mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen verwendet werden, falls sie als ein Additiv für Pharmazeutika verträglich ist. Diese Fettsäure kann linear oder verzweigt sein. Es ist jedoch bevorzugt, lineare Stearinsäure, Oleinsäure, Linolsäure, Palmitinsäure, Linoleinsäure oder Myristinsäure zu verwenden. Als ein Salz davon kann ein physiologisch verträgliches Salz, wie z.B. ein Alkalimetallsalz (Natriumsalz oder Kaliumsalz) oder ein Erdalkalimetallsalz (wie z.B. Calciumsalz) verwendet werden.
- Als Stabilisator kann Cholesterol oder Phosphatidinsäure verwendet werden, falls es nützlich für Pharmazeutika ist.
- Als das Albumin, das Vinylpolymer und das nichtionische oberflächenaktive Mittel (surfactant), das als Polymersubstanz verwendet wird, sind die folgenden Stoffe bevorzugt. Als das Albumin ist im Hinblick auf die Art der Antigene dasjenige bevorzugt, das aus Menschen gewonnen wird.
- Als das Vinylpolymer kann Polyvinylpyrrolidon genannt werden.
- Als das nichtionische oberflächenaktive Mittel kann ein Polyalkylenglykol (wie z.B. ein Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 1.000 bis 10.000, vorzugsweise von 4.000 bis 6.000), ein Polyoxyalkylen-Copolymer (wie z.B. Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymer mit einem mittleren Molekulargewicht von 1.000 bis 20.000, vorzugsweise von 6.000 bis 10.000), ein gehärtetes Rapsöl-Polyoxyalkylenderivat (wie z .B. gehärtetes Rapsöl-Polyoxyethylen-(4)-ether, gehärtetes Rapsöl-(2)-ether oder gehärtetes Rapsöl-(100)-ether) oder ein Rapsöl-Polyoxyalkylenderivat (wie z .B. Rapsöl-Polyoxyethylen(20)-ether, Rapsöl-Polyoxyethylen-(40)-ether oder Rapsöl-Polyoxyethylen-(100)-ether) verwendet werden.
- Die Emulsion der vorliegenden Erfindung kann z.B. durch das folgende Verfahren hergestellt werden.
- Vorbestimmte Mengen von Sojabohnenöl, Lipid, einem PG-Analogen und andere Additive, wie oben aufgeführt, werden gemischt und erhitzt, um eine Lösung zu ergeben und dann einer Homogenisationsbehandlung mit Hilfe eines gewöhnlichen Homogenisators (wie z.B. ein Druckjet-Typ-Homogenisator oder ein Ultraschall-Homogenisator) bei einer Temperatur von 80 bis 90ºC ausgesetzt, um eine Lösung einer Wasser-in-Öl-Dispersion zu erhalten. Dann wird eine nötige Menge Wasser hinzugefügt und das Gemisch wird wieder mit Hilfe des obigen Homogenisators homogenisiert, um es in eine Öl-in-Wasser-Typ-Emulsion umzuwandeln, wobei die Emulsion der vorliegenden Erfindung hergestellt wird. In Abhängigkeit von der Zweckmäßigkeit der Herstellung können Additive, wie z.B. ein Stabilisator und ein isotonisches Mittel, nach Bildung der Emulsion zugefügt werden.
- Die Emulsion der vorliegenden Erfindung kann oral oder nichtoral verabreicht werden. Im Fall einer intravenösen Verabreichung wird sie z.B. intravenös einmal am Tag mit einer Geschwindigkeit von 0,22 bis 2.000 ng/kg/min bei einer Dosis von 1 bis 1.000 ug/kg als PG-Analoges injiziert.
- Die vorliegende Erfindung wird jetzt in weiterem Detail in Bezug auf Beispiele der Emulsion der vorliegenden Erfindung und Herstellungsbeispiele von PG-Analogen beschrieben. Es ist jedoch selbstverständlich, daß die vorliegende Erfindung in keinem Falle auf solche spezifischen Beispiele eingeschrankt ist.
- Eine Lösung von (1E,3S,5S)-1-Iodo-3-(t-butyldimethylsiloxy)-5- methyl-1-nonen (5,38 g, 13,56 mmol) in Ethylether (100 m1) wurde auf -78ºC abgekühlt, und t-Butyllithium (f = 1,5 Hexanlösung 18,1 m1, 27,1 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei derselben Temperatur 2 Stunden lang gerührt, und dann wurde eine Lösung eines Tributylphosphen-Kupfer(I)- Iodidkomplex (4,63 g, 12,31 mmol) und Tributylphosphin (2,92 ml, 12,16 mmol) in Ethylether (40 ml) tropfenweise zugefügt. Das Gemisch wurde bei -78ºC für 50 Minuten gerührt, und dann wurde eine Lösung von 4R-t-Butyldimethylsiloxy-2-(6-carbobutoxyhexyl)-2-cyclopenten-1-on (4,75 ml, 11,3 mmol) in Ethylether (160 ml) tropfenweise zugefügt. Das Gemisch wurde für 20 Minuten bei -78ºC und dann für 35 Minuten von -23 bis -18ºC gerührt, worauf Acetanhydrid (3,0 ml, 30 mmol) bei 0ºC tropfenweise zugefügt wurde, gefolgt von Rühren bei 0ºC bis Raumtemperatur für 15 Stunden. Dann wurde eine gesättigte Ammoniumsulfatlösung (200 ml) zugefügt. Nach Trennung von der organischen Phase wurde die wäßrige Phase zweimal mit Ethylether (100 ml) extrahiert und die Extrakte wurden mit der organischen Schicht vereinigt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung (120 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Die Lösungsmittel wurden unter erniedrigtem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Chromatographie (Hexan/Ethylacetat = 20/1 bis 4/1) bei 0ºC gereinigt, um ein Addukt zu erhalten. Das so erhaltene Addukt (5,5 g, 8,25 mmol) wurde in Acetonitril (100 ml) gelöst und eine 40%-ige wäßrige Hydrogenfluoridlösung (10 ml) wurde bei 0ºC zugefügt. Das Gemisch wurde bei derselben Temperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf ein Gemisch einer 20%-igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung (150 ml) und Methylenchlorid (150 ml) gegossen. Das Gemisch wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Chromatographie (Methylenchlorid/Aceton = 2/1) bei 0ºC gereinigt, um die oben bezeichnete Verbindung zu erhalten (3,27 g, Ausbeute: 83%).
- ¹H-NMR(CDCl&sub3;) : 0,8-1,0(9H,m), 1,2-2,9
- (30H,m+s(2,15,3H), 3,1(1H,m),
- 4,05(2H,t,J=7Hz), 4,1-4,2(2H,m),
- 5,48(1H,dd,J=7Hz), 5,6(1H,dd,J=7Hz)
- Zu 500 ug des PG-Analogen der Formel (2) der vorliegenden Erfindung, hergestellt wie oben beschrieben, wurden 10 g gereinigtes Sojabohnenöl und 1,2 g gereinigtes Eigelblecithin zugefügt und das Gemisch wurde unter Erhitzen bei 90ºC mit Hilfe eines Homogenisators bei 90ºC geschmolzen. Dann wurden 2,5 g Glycerin und 90 ml destilliertes Wasser zur Injektion zugefügt, gefolgt von grober Emulsifikation mit Hilfe eines Homogenisators bei 90 u. Das Produkt wird dann mit Hilfe eines Manton-Gaulin-Typ Homogenisators emulgiert, um eine Emulsion mit einer Konzentration von 5 ug/ml zu erhalten.
- Die Stabilität des PG-Analogen der vorliegenden Erfindung während der Herstellung der Emulsion und die Lagerstabilität der Emulsion wurden gemessen und die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.
- Die oben bezeichnete Verbindung wurde hergestellt (Ausbeute: 66%) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1, außer daß im in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren 4R-t-Butyldimethylsiloxy-2- (6-carbomethoxyhexyl)-2-cyclopenten-1-on anstelle von (1E, 35,55)-1-Iodo-3-(t-butyldimethylsiloxy)-5-methyl-1-nonen verwendet wurde.
- ¹H-NMR(CDCl&sub3;): 0,9(3H,t,J=7Hz), 1,2-2,9
- (25H,m+s(2,15,3H), 3,0-3,1(1H,m),
- 3,65(3H,s), 4,0-4,2(2H,m),
- 5,45(1H,dd,J=7,1Hz), 5,60(1H,dd,J=7Hz)
- Dann wurde das Produkt in derselben Weise wie in Beispiel 1 behandelt, um eine Emulsion der vorliegenden Erfindung zu erhalten.
- Die Stabilität des PG-Analogen der vorliegenden Erfindung während der Herstellung der Emulsion und die Lagerstabilität der Emulsion wurde gemessen und die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.
- Die oben bezeichnete Verbindung wurde hergestellt (340 mg, Ausbeute: 53%) in derselben Weise wie in Beispiel 1, außer daß in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren (1E,3S-1-Iodo-3- (t-butyldimethylsiloxy)-1-octen (4,95 g, 13,44 mmol) anstelle von (1E,3S,5S)-1-Iodo-3-(t-butyldimethylsiloxy)-5-methyl-1-nonen verwendet wurde.
- ¹H-NMR(CDCl&sub3;): 0,85(3H,t,J=7Hz), 0,95(3H,t,J=7Hz),
- 1,2-2,9(29H,m+s)2,15,3H,s)), 3,0--
- 3,05(1H,m), 4,1(2H,t,J=7Hz), 4,0--
- 4,2(2H,m), 5,45(1H,dd,J=7Hz),
- 5, 6(1H,dd,J=7, IHz)
- Dann wurde das Produkt in derselben Weise wie in Beispiel 1 behandelt, um eine Emulsion der vorliegenden Erfindung zu erhalten.
- Die Stabilität des PG-Analogen der vorliegenden Erfindung während der Herstellung der Emulsion und die Lagerstabilität der Emulsion wurden gemessen und die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.
- Die oben bezeichnete Verbindung wurde hergestellt (Ausbeute: 72%) in derselben Weise wie in Beispiel 1, außer daß in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren (1E,3S, 5S)-1-Iodo-3-(t- butyldimethylsiloxy)-5-methyl-1-nonen anstelle von (1E, 35,55)- 1-Iodo-3-(t-butyldimethylsiloxy)-5-methyl-1-nonen verwendet wurde und 4R-Trimethylsiloxy-2-(6-carbomethoxyhexyl)-2-cyclopenten-1-on anstelle von 4R-t-Butyldimethylsiloxy-2-(6-carbobutoxyhexyl)-2-cyclopenten-1-on verwendet wurde.
- ¹H-NMR(CDCl&sub3;) : 0,8-0,95(6H,m), 1,0-2,9
- (21H,m+s(2,05,3H)), 3,05(1H,m),
- 3,65(3H,s), 4,0-4,2(2H,m),
- 5,45(1H,dd,J=7,1Hz), 5,6(1H,dd,J=7Hz),
- Dann wurde das Produkt in derselben Weise wie in Beispiel 1 behandelt, um eine Emulsion der vorliegenden Erfindung zu erhalten.
- Die Stabilität des PG-Analogen der vorliegenden Erfindung während der Herstellung der Emulsion und die Lagerstabilität der Emulsion wurden gemessen und die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.
- Eine Lösung von (1E, 3S) -1-Iodo-3- (t-butyldimethylsiloxy) -1- octen (1,27 g, 3,44 mmol) in Ethylether (14,4 mmol) wurde auf -78ºC abgekühlt und t-Butyllithium (f = 1,6 Lösung in Hexan 4,3 ml, 6,46 mmol) wurde tropfenweise zugefügt. Das Gemisch wurde bei derselben Temperatur für 2 Stunden gerührt und dann wurde eine Lösung eines Tributylphosphin-Kupfer (I) -Iodidkomplexes (1,18 g, 3,16 mmol) in Ethylether (11,5 ml) tropfenweise zugefügt. Das Gemisch wurde bei -78ºC für 50 Minuten gerührt, und dann wurde eine Lösung von 4R-Trimethylsiloxy-2-(6- carbobutoxyhexyl)-2-cyclopenten-1-on (1,0 g, 2,87 mmol) in Ethylether (45,8 ml) tropfenweise zugefügt. Das Gemisch wurde für 20 Minuten bei -78ºC und dann für 30 Minuten von -30 bis -20ºC gerührt und dann wurde Acetanhydrid (0,73 ml, 7,75 mmol) tropfenweise bei 0ºC zugefügt. Das Gemisch wurde bei 0ºC Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf eine gesättigte wäßrige Ammoniumsulfatlösung (100 ml) gegossen. Nach Abtrennung der organischen Phase wurde die wäßrige Phase mit Ethylether (100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Chromatographie (Hexan/Ethylacetat = 40/1 bis 10/1) bei 0ºc gereinigt, um ein Addukt zu erhalten. Das so erhaltene Addukt (820 mg, 1,29 mmol) wurde in Ethanol (6,6 ml) aufgelöst, und p-Toluolsulfonsäurepyridiniumsalz (32 mg, 0,13 mmol) wurde bei 0ºC zugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und dreimal mit Methylenchlorid (30 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Chromatographie (Hexan/Ethylacetat = 10/1 bis 4/1) bei 0ºC gereinigt, um ein 11-Hydroxy-Produkt zu erhalten. Dieses 11-Hydroxy-Produkt (726 mg, 1,28 mmol) wurde in Methylchlorid (8 ml) aufgelöst und Pyridin (0,52 ml, 6,34 mmol), Acetanhydrid (0,36 ml, 3,86 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (1 mg) wurden bei 0ºC zugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf ein Gemisch einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) und Methylenchlorid (20 ml) gegossen. Nach Abtrennung der organischen Phase wurde die wäßrige Phase mit Methylenchlorid (30 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Chromatographie (Hexan/Ethylacetat = 10/1) bei 0ºC gereinigt, um ein 9,11-Diacetoxy-Produkt zu erhalten. Dieses Diacetoxy-Produkt (706 mg, 1,10 mmol) wurde in Acetonitril (25 ml) aufgelöst und eine 40%-igen wäßrige Fluorwasserstoffsäurelösung (3,1 ml) wurde bei 0ºC zugefügt. Das Gemisch wurde bei derselben Temperatur für 1 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde in ein Gemisch einer 20%-igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung (150 ml) und Methylenchlorid (50 ml) gegossen. Die Reaktionslösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Chromatographie (Hexan/Essigsäure = 10/1 bis 2/1) bei 0ºC gereinigt, um die oben bezeichnete Verbindung (567 mg, Ausbeute: 41,6%) zu erhalten.
- ¹H-NMR(CDCl&sub3;): 0,86(3H,t,J=7,2Hz), 0,93(3H,t,J=7,2 Hz),
- 1,2-1,9(22H,m), 2,28(1H,t,J=7,7Hz),
- 2,45(1H,m), 2,9-3,1(1H,m), 3,2--
- 3,3(1H,m), 4,0-4,2(4H,m), 4,9--
- 5,1(1H,m), 5,5-5,7(1H,m)
- Die oben bezeichnete Verbindung wurde in einer Ausbeute von 73,6% in derselben Weise wie in Beispiel 1 erhalten, außer daß (1E, 3S)-1-Iodo-3-(t-butyldimethylsiloxy)-1-octen anstelle von (1E, 3S,5S)-1-Iodo-3-(t-butyldimethylsiloxy)-5-methyl-1-nonen als die -Kette verwendet wurde und Butyrsäureanhydrid anstelle von Acetanhydrid verwendet wurde.
- ¹H-NMR(CDCl&sub3;): 0,86-1,0(9H,m), 1,2-2,42(29H,m), 2,8-
- 2,95(1H,m), 3,0-3,1(1H,m), 4,0-
- 4,2(4H,m), 5,4-5,7(2H,m)
- Tabelle 3 zeigt den Vergleich der Stabilität während der Herstellung der Emulsion und der Lagerstabilität zwischen verschiedenen PG-Analogen, hergestellt in den vorangehenden Beispielen.
- Weiterhin wurden zum Zwecke des Vergleichs ähnliche Behandlungen im Hinblick auf PGE&sub1; durchgeführt, und die Stabilität und die Lagerstabilität wurden in derselben Weise verglichen. Die Ergebnisse sind auch in Tabelle 3 gezeigt.
- Weiterhin wurden die gerinnungsverhindernden Wirkungen wie folgt gemessen und die Ergebnisse sind auch in Tabelle 3 gezeigt.
- Unter Verwendung von Natriumcitrat (3,8%) wurde peripheres Blut (Blut 9, Natriumcitrat 1) gesammelt. Dieses periphere Blut wurde einer zentrifugalen Trennung bei 1.000 UpM für 10 Minuten ausgesetzt, um ein plättchenreiches Plasma zu erhalten und der Rest wurde einer zentrifugalen Trennung bei 3.000 UpM für 20 Minuten ausgesetzt, um ein plättchenarmes Plasma zu erhalten. Zu 225 ul des plättchenreichen Plasma wurden 50 ul einer Testprobe zugefügt. 1 Minute später wurde die Plättchenaggregation mit 20 uMADP-Lösung 25 induziert, worauf die Aggregationsinhibierungsrate (%) berechnet in Bezug auf die Aggregationsrate, wenn eine physiologische Salinelösung anstatt der Testprobe zugefügt wurde, die als 100% gewertet wurde. Tabelle 3 Lagerstabilität Stabilität während der Herstellung (%) Restmenge (%) Zersetzungsreaktionsgeschwindigkeitskonstante (d&supmin;¹x10³) plättchenaggregationsinhibierende Wirkungen (%)
- Gelagert für 4 Wochen unter einer Temperaturbedingung von 40ºC und die Restmenge (%) nach 4 Wochen wurde gemessen. Weiterhin wurde die Zersetzungsreaktionsgeschwindigkeitskonstante aus der Änderung der Restmenge nach der Zeit ausgerechnet.
- Die Stabilität während der Herstellung und die Restmenge in der Lagerstabilität wurden über eine quantitativen Trennungsanalyse mit Hilfe von Hochleistungsflüssigchromatographie (high performance liquid chromatography) gemessen und das Verhältnis der gemessenen Mengen relativ zur Menge bei Beginn des Tests wurde als die Restmenge genommen. Wie verglichen mit der Emulsion von PGE&sub1; sind alle Emulsionen von PG-Analogen der vorliegenden Erfindung hinsichtlich der Stabilität während der Herstellung und der Lagerstabilität überlegen.
- Zusätzlich zu solchen Wirkungen erwartet man von den Emulsionen der PG-Analogen der vorliegenden Erfindung, daß sie wirksam hinsichtlich der allmählichen Freigabeeigenschaften, Fokusselektivität, Schnellwirkungseigenschaften und Reduktion von Nebenwirkungen sind.
Claims (10)
1. Lipidemulsion, enthaltend ein Prostaglandinanaloges der
allgemeinen Formel (1):
worin R¹ eine Alkanoylgruppe ist, R² ein Wasserstoffatom oder
eine Alkylgruppe ist, R³ und R&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom
oder eine Schutzgruppe für einen Alkohol ist, R&sup5; eine
Alkylgruppe, die einen Substituenten haben kann, ist und
eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist.
2. Emulsion gemäß Anspruch 1, worin R¹ eine Alkanoylgruppe
mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen ist, R² ein Wasserstoffatom
oder eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen ist,
R³ und R&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom ist, R&sup5; eine lineare
oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen
ist, und eine Einfachbindung ist.
3. Emulsion gemäß Anspruch 1, worin R¹ eine Acetylgruppe ist,
R² eine Methylgruppe oder Butylgruppe ist, R³ und R&sup4; jeweils
ein Wasserstoffatom ist, R&sup5; eine Pentylgruppe oder eine 2-
Methylhexylgruppe ist, und eine Einfachbindung ist.
4. Emulsion gemäß Anspruch 1, worin R¹ eine Acetylgruppe ist,
R² eine Butylgruppe ist, R³ und R&sup4; jeweils ein
Wasserstoffatom ist, R&sup5; eine Pentylgruppe oder eine 2-Methylhexylgruppe
ist, und eine Einfachbindung ist.
5. Emulsion gemäß Anspruch 1, worin das Lipid ein Lipid,
umfassend ein Glycerid und Phospholipid als Hauptbestandteile,
ist.
6. Emulsion gemäß Anspruch 1, worin die Menge des
Prostaglandinanalogen in der Emulsion 100 bis 0,2 µg/ml ist.
7. Emulsion gemäß Anspruch 1, die eine
Öl-in-Wasser-Typ-Emulsion ist.
8. Emulsion gemäß Anspruch 1, die eine Emulsion, erhalten
durch Homogenisieren eines Lipids, enthaltend das
Prostaglandinanaloge, in Wasser bei einer hohen Temperatur von
ungefähr 80 bis 90ºC, ist.
9. Prostaglandinanaloges der Formel (2):
worin Ac eine Acetylgruppe ist und Bu eine Butylgruppe ist.
10. Prostaglandinanaloges der Formel (3):
worin Ac eine Acetylgruppe ist und Bu eine Butylgruppe ist.
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1999
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