JPH05213862A - プロスタグランジン類縁体 - Google Patents
プロスタグランジン類縁体Info
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- JPH05213862A JPH05213862A JP29249391A JP29249391A JPH05213862A JP H05213862 A JPH05213862 A JP H05213862A JP 29249391 A JP29249391 A JP 29249391A JP 29249391 A JP29249391 A JP 29249391A JP H05213862 A JPH05213862 A JP H05213862A
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- Japan
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- compound
- pge
- organolithiocuprate
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- hydroxyl group
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Abstract
(57)【要約】
【目的】医薬として有用な新規なプロスタグランジン類
縁体を提供する。 【構成】ブチル ９−ブチロキシ−１１α，１５Ｓ−ジ
ヒドロキシプロスタ−８，１３Ｅ−ジエン−１−オアー
ト。
縁体を提供する。 【構成】ブチル ９−ブチロキシ−１１α，１５Ｓ−ジ
ヒドロキシプロスタ−８，１３Ｅ−ジエン−１−オアー
ト。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬として有用な特定
のプロスタグランジン類縁体に関するものである。
のプロスタグランジン類縁体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】プロスタグランジン類（以下、ＰＧとい
う）は、１９６０年にＰＧＥ1 、ＰＧＥ2 、ＰＧＥ3 、
ＰＧＦ1 α、ＰＧＦ2 α、ＰＧＦ3 αの６種の構造が決
定されてから、ＰＧ類縁体の発見が相次ぎ、また生理作
用も次々と明らかにされてきた。ＰＧＥ1 類縁体として
は、例えば特公昭60− 33827号公報記載の化合物が知ら
れている。
う）は、１９６０年にＰＧＥ1 、ＰＧＥ2 、ＰＧＥ3 、
ＰＧＦ1 α、ＰＧＦ2 α、ＰＧＦ3 αの６種の構造が決
定されてから、ＰＧ類縁体の発見が相次ぎ、また生理作
用も次々と明らかにされてきた。ＰＧＥ1 類縁体として
は、例えば特公昭60− 33827号公報記載の化合物が知ら
れている。
【０００３】一方、別の文献では、将来これらＰＧ類縁
体の薬剤が占める役割の大きいことを予測し、ＰＧ類縁
体が局所ホルモンの典型的なものであり、必要に応じて
局所で作られ、そして局所で作用するホルモンであるこ
とから、これらのＰＧ関連薬剤は、オータコイド（auta
coid）としての特性や化学的性質を考慮に入れた薬剤放
出系(drug delivery system)が必要であることが提案さ
れ、従来のように全身へ投与するという方法では効果も
弱く、全身性副作用が強くあらわれてしまうことから、
リピド・ミクロスフェア(lipid microsphere、以下、Ｌ
Ｍという) をＰＧ類縁体の薬剤放出系における担体(car
rier）として使用することが検討されている。
体の薬剤が占める役割の大きいことを予測し、ＰＧ類縁
体が局所ホルモンの典型的なものであり、必要に応じて
局所で作られ、そして局所で作用するホルモンであるこ
とから、これらのＰＧ関連薬剤は、オータコイド（auta
coid）としての特性や化学的性質を考慮に入れた薬剤放
出系(drug delivery system)が必要であることが提案さ
れ、従来のように全身へ投与するという方法では効果も
弱く、全身性副作用が強くあらわれてしまうことから、
リピド・ミクロスフェア(lipid microsphere、以下、Ｌ
Ｍという) をＰＧ類縁体の薬剤放出系における担体(car
rier）として使用することが検討されている。
【０００４】すなわち、このＰＧＥ1 を直径0.2 μｍの
ＬＭに封入したターゲット療法剤である、脂肪乳剤−Ｐ
ＧＥ1 とすることにより、生体内での安定性が増加し、
ＰＧＥ1 単独より強い血管拡張作用や血小板凝集抑制作
用を示すことが報告されている（Sim,A.K.,et al,Arzne
im-Forsch/Drug Res.,1206-1209,1986）。さらに、脂肪
乳剤−ＰＧＥ1 が生体内に投与された場合には、ＰＧＥ
1 がＬＭから、かなり遊離することが明らかとなり、そ
の遊離量を抑える検討が報告されている（五十嵐理慧そ
の他、炎症、8,[3],243-246(1988) ）。
ＬＭに封入したターゲット療法剤である、脂肪乳剤−Ｐ
ＧＥ1 とすることにより、生体内での安定性が増加し、
ＰＧＥ1 単独より強い血管拡張作用や血小板凝集抑制作
用を示すことが報告されている（Sim,A.K.,et al,Arzne
im-Forsch/Drug Res.,1206-1209,1986）。さらに、脂肪
乳剤−ＰＧＥ1 が生体内に投与された場合には、ＰＧＥ
1 がＬＭから、かなり遊離することが明らかとなり、そ
の遊離量を抑える検討が報告されている（五十嵐理慧そ
の他、炎症、8,[3],243-246(1988) ）。
【０００５】この報告には、ＰＧＥ1 のメチルエステ
ル、エチルエステル、ブチルエステル、ピバリン酸エス
テル及びオクチルエステルについて、エステル体のまま
では活性がなくても、生体内に入ってエステラーゼによ
りエステル結合が切れることにより、効果が発揮される
か否かを検討するために、ＰＧＥ1 の各エステルの血小
板凝集抑制効果が測定されたこと、そして血中でのＬＭ
製剤での安定性を予想する目的で、等張塩（BSA-salin
e）中でインキュベートし、ＬＭからのＰＧＥ1 エステ
ルの遊離を検討するために、ＰＧＥ1 の各エステルのＬ
Ｍ製剤としての安定性が測定されたこと、が報告されて
いる。
ル、エチルエステル、ブチルエステル、ピバリン酸エス
テル及びオクチルエステルについて、エステル体のまま
では活性がなくても、生体内に入ってエステラーゼによ
りエステル結合が切れることにより、効果が発揮される
か否かを検討するために、ＰＧＥ1 の各エステルの血小
板凝集抑制効果が測定されたこと、そして血中でのＬＭ
製剤での安定性を予想する目的で、等張塩（BSA-salin
e）中でインキュベートし、ＬＭからのＰＧＥ1 エステ
ルの遊離を検討するために、ＰＧＥ1 の各エステルのＬ
Ｍ製剤としての安定性が測定されたこと、が報告されて
いる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】上記ＰＧＥ1 エステル
類の徐放性を高めるためにＬＭ製剤の製造にあたり、Ｐ
ＧＥ1 エステル類をＬＭ中に微細に分散させる必要があ
る。そのため、後述のように、ＰＧＥ1 エステル類、油
脂及びその他の材料を80〜90℃程度の高温下にホモジナ
イズする必要があり、このような高温下においては、従
来のＰＧＥ1 エステル類では急速な分解が生じていた。
また、従来のＰＧＥ1 の脂肪乳剤は、商品流通経路にお
いても、ＰＧＥ1 の分解が急速であった。
類の徐放性を高めるためにＬＭ製剤の製造にあたり、Ｐ
ＧＥ1 エステル類をＬＭ中に微細に分散させる必要があ
る。そのため、後述のように、ＰＧＥ1 エステル類、油
脂及びその他の材料を80〜90℃程度の高温下にホモジナ
イズする必要があり、このような高温下においては、従
来のＰＧＥ1 エステル類では急速な分解が生じていた。
また、従来のＰＧＥ1 の脂肪乳剤は、商品流通経路にお
いても、ＰＧＥ1 の分解が急速であった。
【０００７】本発明の目的は、高温下に製剤しても安定
性の良好なＰＧＥ1 類縁体を開発することである。
性の良好なＰＧＥ1 類縁体を開発することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、新規なＰＧＥ
1 類縁体である、ブチル ９−ブチロキシ−１１α，１
５Ｓ−ジヒドロキシプロスタ−８，１３Ｅ−ジエン−１
−オアートである。
1 類縁体である、ブチル ９−ブチロキシ−１１α，１
５Ｓ−ジヒドロキシプロスタ−８，１３Ｅ−ジエン−１
−オアートである。
【０００９】本発明のブチル ９−ブチロキシ−１１
α，１５Ｓ−ジヒドロキシプロスタ−８，１３Ｅ−ジエ
ン−１−オアートは、下記式［１］で表わされる化合物
である。
α，１５Ｓ−ジヒドロキシプロスタ−８，１３Ｅ−ジエ
ン−１−オアートは、下記式［１］で表わされる化合物
である。
【００１０】
【化１】
【００１１】式［１］で表わされる本発明のＰＧ類縁体
は、公知の方法で製造することができる。例えば、１−
ヨード−３−ヒドロキシ−１−オクテンの水酸基を保護
しアルキルリチウムと反応させて１−リチオアルケンと
した後、トリアルキルホスフィン−ヨウ化銅（Ｉ）錯体
と反応させ、オルガノリチオクプラートとする。次に、
このオルガノリチオクプラートを水酸基が保護された４
−ヒドロキシ−２−（６−カルボブトキシヘキシル）−
２−シクロペンテン−１−オンに、1,4 共役付加させ、
次いで反応混合物に無水酪酸あるいは酪酸ハライドをク
エンチングすることにより製造される。この方法の詳細
については、たとえば前記特公昭60− 33827号公報や文
献（Sih,et al., J.Am.Chem.Soc.,97,857-865(1975),
J.Am.Chem.Soc.,110,3588(1988 ）) 等に記載されてい
る。
は、公知の方法で製造することができる。例えば、１−
ヨード−３−ヒドロキシ−１−オクテンの水酸基を保護
しアルキルリチウムと反応させて１−リチオアルケンと
した後、トリアルキルホスフィン−ヨウ化銅（Ｉ）錯体
と反応させ、オルガノリチオクプラートとする。次に、
このオルガノリチオクプラートを水酸基が保護された４
−ヒドロキシ−２−（６−カルボブトキシヘキシル）−
２−シクロペンテン−１−オンに、1,4 共役付加させ、
次いで反応混合物に無水酪酸あるいは酪酸ハライドをク
エンチングすることにより製造される。この方法の詳細
については、たとえば前記特公昭60− 33827号公報や文
献（Sih,et al., J.Am.Chem.Soc.,97,857-865(1975),
J.Am.Chem.Soc.,110,3588(1988 ）) 等に記載されてい
る。
【００１２】なお、ブチル ９−ブチロキシ−１１α，
１５Ｓ−ジヒドロキシプロスタ−８，１３Ｅ−ジエン−
１−オアートを脂肪乳剤化した場合の保存安定性（40℃
の温度下に２週間保存後の残存率）は80.9％であった。
ＰＧＥ1 を用い、同一条件で試験した結果、その安定性
は15.0％であった。さらに別の安定化試験によれば、Ｐ
ＧＥ1 アルキルエステルの脂肪乳剤の保存安定性はＰＧ
Ｅ1 のそれよりも低いものであった。
１５Ｓ−ジヒドロキシプロスタ−８，１３Ｅ−ジエン−
１−オアートを脂肪乳剤化した場合の保存安定性（40℃
の温度下に２週間保存後の残存率）は80.9％であった。
ＰＧＥ1 を用い、同一条件で試験した結果、その安定性
は15.0％であった。さらに別の安定化試験によれば、Ｐ
ＧＥ1 アルキルエステルの脂肪乳剤の保存安定性はＰＧ
Ｅ1 のそれよりも低いものであった。
【００１３】上記脂肪乳剤化は、対象化合物500 μｇに
精製大豆油10ｇに精製卵黄レシチン1.2gを加え、90℃で
ホモジナイザーを用い、90℃で加熱溶解させ、これに日
本薬局方グリセリン2.5g及び注射用蒸留水90mlを加え、
90℃でホモジナイザーを用い粗乳化し、これをマントン
−ガウリン型ホモジナイザーを用いて乳化させ、最終濃
度５μg/mlの脂肪乳剤とすることにより行なったもので
ある。
精製大豆油10ｇに精製卵黄レシチン1.2gを加え、90℃で
ホモジナイザーを用い、90℃で加熱溶解させ、これに日
本薬局方グリセリン2.5g及び注射用蒸留水90mlを加え、
90℃でホモジナイザーを用い粗乳化し、これをマントン
−ガウリン型ホモジナイザーを用いて乳化させ、最終濃
度５μg/mlの脂肪乳剤とすることにより行なったもので
ある。
【００１４】以下に本発明化合物の合成例を挙げるが、
本発明化合物の合成法はこの例に限られるものではな
い。
本発明化合物の合成法はこの例に限られるものではな
い。
【００１５】
［実施例１］（１Ｅ，３Ｓ）−１−ヨード−３−（ｔ−
ブチルジメチルシロキシ）−１−オクテン（1.11ｇ，3.
03mmol) のエーテル(12.7ml)溶液を−78℃に冷却し、ｔ
−ブチルリチウム（ｆ＝1.6 ヘキサン溶液 3.8ml, 5.68
mmol）を滴下した。同温度で２時間撹拌した後、トリブ
チルホスフィン−ヨウ化銅(I) 錯体( 1.04ｇ, 2.78mmo
l) 、トリブチルホスフィン(0.69ml, 2.75mmol)のエー
テル(10.1ml)溶液を滴下した。−78℃で50分撹拌後、
（４Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（６−カ
ルボブトキシヘキシル）−２−シクロペンテン−１−オ
ン( 1.00ｇ, 2.53mmol) のエーテル(40.3ml)溶液を滴下
した。
ブチルジメチルシロキシ）−１−オクテン（1.11ｇ，3.
03mmol) のエーテル(12.7ml)溶液を−78℃に冷却し、ｔ
−ブチルリチウム（ｆ＝1.6 ヘキサン溶液 3.8ml, 5.68
mmol）を滴下した。同温度で２時間撹拌した後、トリブ
チルホスフィン−ヨウ化銅(I) 錯体( 1.04ｇ, 2.78mmo
l) 、トリブチルホスフィン(0.69ml, 2.75mmol)のエー
テル(10.1ml)溶液を滴下した。−78℃で50分撹拌後、
（４Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（６−カ
ルボブトキシヘキシル）−２−シクロペンテン−１−オ
ン( 1.00ｇ, 2.53mmol) のエーテル(40.3ml)溶液を滴下
した。
【００１６】−78℃で20分間、さらに−30〜−20℃で30
分間撹拌した後、無水酪酸(1.12ml,6.82mmol)を０℃で
滴下し、０℃〜室温で15時間撹拌した。飽和硫酸アンモ
ニウム水溶液(100ml) に注ぎ、有機層を分離した後、水
層をエーテル(100ml) で抽出した。有機層を合せ、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去し
た。
分間撹拌した後、無水酪酸(1.12ml,6.82mmol)を０℃で
滴下し、０℃〜室温で15時間撹拌した。飽和硫酸アンモ
ニウム水溶液(100ml) に注ぎ、有機層を分離した後、水
層をエーテル(100ml) で抽出した。有機層を合せ、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去し
た。
【００１７】残渣を０℃に冷却して、シリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 100：１〜63：
１) で精製し、付加体を得た。製造した付加体(461mg,
0.7mmol)をアセトニトリル(14.3ml)に溶解し、０℃で46
％フッ化水素酸水溶液（1.88ml）を加え、同温度で１時
間撹拌した。反応液を20％炭酸カリウム水溶液(100ml)
と塩化メチレン(30ml)の混液に注いだ。硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣を０℃
でシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：アセ
トン＝５：１〜３：１）で精製し、ブチル ９−ブチロ
キシ−１１α，１５Ｓ−ジヒドロキシプロスタ−８，１
３Ｅ−ジエン−１−オアートを得た(243mg，収率73.6
％) 。
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 100：１〜63：
１) で精製し、付加体を得た。製造した付加体(461mg,
0.7mmol)をアセトニトリル(14.3ml)に溶解し、０℃で46
％フッ化水素酸水溶液（1.88ml）を加え、同温度で１時
間撹拌した。反応液を20％炭酸カリウム水溶液(100ml)
と塩化メチレン(30ml)の混液に注いだ。硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣を０℃
でシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：アセ
トン＝５：１〜３：１）で精製し、ブチル ９−ブチロ
キシ−１１α，１５Ｓ−ジヒドロキシプロスタ−８，１
３Ｅ−ジエン−１−オアートを得た(243mg，収率73.6
％) 。
【００１８】1H-NMR(CDCl3) ：δ 0.86(9H,m),1.2-2.42
(29H,m),2.8-2.95(1H,m), 3.0-3.1(1H,m),4.0-4.2(4H,
m),5.4-5.7(2H,m)
(29H,m),2.8-2.95(1H,m), 3.0-3.1(1H,m),4.0-4.2(4H,
m),5.4-5.7(2H,m)
【００１９】
【発明の効果】本発明のブチル ９−ブチロキシ−１１
α，１５Ｓ−ジヒドロキシプロスタ−８，１３Ｅ−ジエ
ン−１−オアートは新規なＰＧＥ1 類縁体であり、生体
内でＰＧＥ1 と同等の生理活性の発揮を期待でき、医薬
として有用な化合物である。
α，１５Ｓ−ジヒドロキシプロスタ−８，１３Ｅ−ジエ
ン−１−オアートは新規なＰＧＥ1 類縁体であり、生体
内でＰＧＥ1 と同等の生理活性の発揮を期待でき、医薬
として有用な化合物である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 猪股 俊秀 東京都中央区日本橋本町二丁目１番５号 生化学工業株式会社内 (72)発明者 安田 新 神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地 旭硝子株式会社中央研究所内
Claims (1)
- 【請求項１】ブチル ９−ブチロキシ−１１α，１５Ｓ
−ジヒドロキシプロスタ−８，１３Ｅ−ジエン−１−オ
アート。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/597,870 | 1990-10-12 | ||
| US07/597,870 US5120870A (en) | 1989-10-16 | 1990-10-12 | Emulsion of lipid containing a prostaglandin analogue |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05213862A true JPH05213862A (ja) | 1993-08-24 |
| JP2849608B2 JP2849608B2 (ja) | 1999-01-20 |
Family
ID=24393255
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29249391A Expired - Fee Related JP2849608B2 (ja) | 1990-10-12 | 1991-10-11 | プロスタグランジン類縁体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2849608B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997001534A1 (fr) | 1995-06-26 | 1997-01-16 | Teijin Limited | Prostaglandines et procede pour la production de celles-ci |
| WO1999009992A1 (fr) * | 1997-08-27 | 1999-03-04 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Promoteurs de neovascularisation |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1985309B1 (en) | 2005-12-26 | 2016-11-23 | LTT Bio-Pharma Co., Ltd. | Nanoparticles containing water-soluble non-peptide low-molecular weight drug |
| KR20110095887A (ko) | 2008-11-18 | 2011-08-25 | 가부시키가이샤 엘티티 바이오파마 | 신규 프로스타글란딘 ｅ１ 유도체 및 그것을 봉입하는 나노 입자 |
-
1991
- 1991-10-11 JP JP29249391A patent/JP2849608B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997001534A1 (fr) | 1995-06-26 | 1997-01-16 | Teijin Limited | Prostaglandines et procede pour la production de celles-ci |
| WO1999009992A1 (fr) * | 1997-08-27 | 1999-03-04 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Promoteurs de neovascularisation |
| US6288113B1 (en) | 1997-08-27 | 2001-09-11 | Welfide Corporation | Angiogenesis promoters |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2849608B2 (ja) | 1999-01-20 |
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