JP2000502063A

JP2000502063A - ビタミンｄ類似体

Info

Publication number: JP2000502063A
Application number: JP9520882A
Authority: JP
Inventors: カルバーリー、マーティン・ジョン
Priority date: 1995-12-05
Filing date: 1996-12-02
Publication date: 2000-02-22
Also published as: ES2148816T3; PL324920A1; GB9524812D0; GR3034198T3; DK0865428T3; CN1189151A; KR19990028583A; EP0865428A1; AU7691396A; NZ322878A; CZ359397A3; CZ290096B6; HUP9802731A3; PL185100B1; PT865428E; EP0865428B1; CN1079791C; WO1997020811A1; DE69608701T2; RU2194694C2

Abstract

(57)【要約】本発明は、式Ｉ：［式中、Ｘは水素またはヒドロキシであり；Ｒ¹およびＲ²はメチルもしくはエチルであるか、または基Ｘの結合した炭素原子と共にＣ₃−Ｃ₅炭素環を形成し得；Ｑは一重結合またはＣ₁−Ｃ₈ヒドロカルビレンであり、カルボニル基に直接結合していない任意のメチレン基の１個は、場合により酸素原子で置き換えてよく（またはメチルをヒドロキシで置き換えてよく）；Ｙは一重結合またはＣ₁−Ｃ₈ヒドロカルビレンである。］で示される化合物；並びに化合物Ｉのヒドロキシル基１個またはそれ以上がインビボでヒドロキシル基に再変換され得る基としてマスクされている誘導体に関する。本発明の化合物は、抗炎症作用および免疫調節作用、並びにある種の細胞の分化の誘導および望ましくない増殖の抑制において強力な活性を示す。

Description

【発明の詳細な説明】ビタミンＤ類似体本発明は、ある種の細胞(皮膚細胞および癌細胞を包含する)の分化誘導および望ましくない増殖抑制に強い活性を示し、また、免疫調節作用および抗炎症作用を示す新規化合物；該化合物を含有する薬剤製剤；該製剤の用量単位；並びに次のような場合におけるそれらの使用に関する：異常な細胞分化および／または細胞増殖によって特徴付けられる疾患、例えば乾癬および他の角化障害、ＨＩＶ関与皮膚疾患、創傷、癌(皮膚癌を包含する)、免疫系の疾患または平衡失調、例えば宿主対移植片および移植片対宿主反応、および移植片拒絶、自己免疫疾患、例えば円板状および全身性の紅斑性狼瘡、真性糖尿病および自己免疫型慢性皮膚疾患(例えば強皮症および尋常性天疱瘡)、炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息、多くの他の病態、例えば上皮小体機能亢進症(特に、腎不全に伴う続発性の上皮小体機能亢進症)、認識障害または老人性痴呆(アルツハイマー病) および他の神経変性疾患、高血圧症、座瘡、脱毛症、皮膚萎縮(例えばステロイド誘発性皮膚萎縮)、皮膚老化(光老化を包含する)の治療および／または予防；骨形成の促進；骨粗鬆症および骨軟化症の治療／予防。本発明の化合物は、式Ｉ：［式中、Ｘは水素またはヒドロキシであり；Ｒ¹およびＲ²はメチルもしくはエチルであるか、または基Ｘの結合した炭素原子と共にＣ₃−Ｃ₅炭素環を形成し得；Ｑは一重結合またはＣ₁−Ｃ₈ヒドロカルビレンであり、カルボニル基に直接結合していない任意のメチレン基の１個は、場合により酸素原子で置き換えてよく( またはメチルをヒドロキシで置き換えてよく)；Ｙは一重結合またはＣ₁−Ｃ₈ヒドロカルビレンである。] で示される新規ビタミンＤ類似体である。本発明において、ヒドロカルビレンなる表現は、直鎖、分枝または環状の飽和または不飽和炭化水素から２個の水素原子を除去した後の二価の基を意味する。ＱおよびＹの例(一重結合でない場合)は、メチレン、エチレン、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、トリメチレン、ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡ＣＣＨ₂、ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ、同様に誘導したＣ₄(テトラメチレン)およびＣ₅二価基を包含し、更にＱの例は、Ｏ−ＣＨ₂、Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂、ＣＨ(ＯＥｔ)−Ｃ＝ＣＨ、ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ₂、ＣＨ(ＯＥｔ) −Ｃ≡Ｃを包含し、Ｙの例は、フェニレン(o−、m-、p−)を包含するが、それらに限定されない。本発明の化合物は、複数のジアステレオマーの形態(例えば、ＱまたはＹ中に二重結合が存在する場合のＥまたはＺ配置；分枝炭素が存在する場合のＲおよびＳ配置)を包含し得る。本発明は純粋な形態のこれらすべてのジアステレオマーおよびその混合物を包含する。更に、１個またはそれ以上のヒドロキシル基が、インビボでヒドロキシル基に再生し得る基としてマスクされている化合物Ｉのプロドラッグも、本発明の範囲に含まれる。化合物Ｉは、有機溶媒から濃縮によって直接に、または有機溶媒もしくは該溶媒と補助溶媒(有機または無機であり得、例えば水である)との混合物から結晶化もしくは再結晶化することによって、結晶形態で得ることができる。結晶は、実質的に溶媒不含有の形態で、または溶媒和物(例えば水和物)として分離し得る。本発明は、すべての結晶形態およびその混合物を包含する。最近報告されたビタミンＤ類似体の多くは、インビボのカルシウム代謝に対する作用(血清カルシウム濃度上昇および／または尿中カルシウム排泄増加として測定される；この作用の故に安全に投与し得る用量が制限されて不都合である) に比して、インビトロ細胞分化誘導／細胞増殖抑制活性を優勢とするよう、ある程度の選択性を示す。そのような類似体のうち、初めて報告された例のカルシポトリオール(calcipotriol)(ＩＮＮ)またはカルシポトリエン(calcipotriene)(ＵＳＡＮ)は、上記選択性に基づいて開発されたものであり、現在、乾癬の局所処置用の有効で安全な薬物として世界的に認められている。上記基準で選択された他の類似体(ＥＢ１０８９)に関する研究によって、全身的に投与されたビタミンＤ類似体が、亜毒性用量でインビボの乳癌細胞増殖を抑制し得るという考え方が支持されている[Co1ston，Ｋ．Ｗ．ら、Biochem.Pharma col．４４、２２７３−２２８０(1９９２)]。ビタミンＤ類似体の有望な免疫抑制活性が報告されている[Binderup，Ｌ．、B iochem．Pharmacol．４３、１８８５−１８９２(１９９２)]。すなわち、一連の２０−エピ−ビタミンＤ類似体が、インビトロのＴリンパ球活性化の有効な抑制剤として同定された[Binderup，Ｌ．ら、Biochem．Pharmaco1．４２、１５６９−１５７５(１９９１)]。そのような類似体の２種ＭＣ１２８８およびＫＨ１０６０が実験動物モデルにおいて全身的に投与され、インビボで免疫抑制活性を示している。低用量のシクロスポリンＡとの組み合わせによって、相加または相乗効果が観察された。単独、またはシクロスポリンＡと組み合わせたＫＨ１０６０は、糖尿病ＮＯＤマウスにおいて、移植島の自己免疫破壊を抑制することも示されている(Bouillon，Ｒら、Vitamin Ｄ，Proceedings of theNinth works hop on Vitamin Ｄ、Orlando、Florida、Walter deGruyter、Berlin、１９９４、第５５１−５５２頁)。ＭＣ１２８８は、ラットにおいて心臓および小腸の移植片の有効寿命を延長できることが示されている(Johnsson，Ｃら、Vitamin D，Proceedings of the Ninth Workshopon Vitamin Ｄ、Orlando、Flor ida、Walter de Gruyter、 Berlin、１９９４、第５４９−５５０頁)。しかし、それらいずれの研究においても、顕著な免疫抑制をもたらす類似体用量では、血清カルシウムレベルも上昇してしまった。従って、長時間処置活性と低毒性との許容し得る組み合わせを示す、有効性の高い新規類似体が依然必要とされている。本発明は、側鎖にケト基を有することを特徴とする一連の新規２０−エピコレカルシフェロール類似体を提供する。側鎖にケト部分(２個の炭素原子に結合したカルボニル基)を有するビタミンＤ類似体は、新規ではない。例えば、KurehaC hemical Industries KK の日本国特許出願２１００１６／１９８３には、２３ −オキソ−１，２５,２６−トリヒドロキシコレカルシフェロールの抗腫瘍剤としての使用が開示されている。University of California の Norman,Ａ．Ｗ．および Mayer，Ｅは、１，２５−ジヒドロキシ−２４−オキソ−ビタミンＤ3 および１,２３,２５−トリヒドロキシ−２４−オキソ−ビタミンＤ₃の合成を開示している(ＵＳ４４９５１８１、１９８５)。Teijin Companyは、新生物抑制剤としての２４−オキソ−ビタミンＤ₃誘導体を開示している(日本国特許出願０６７４２３／１９８５)。Hamma，Ｎ．らは、ビタミンＤ₃のフッ素誘導体およびその製法を開示している(ＥＰ２５０７５５、１９８８)。McLane，Ｊ．Ａ．らは、１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−コレカルシフェロールの安定で活性な代謝産物を開示している(ＵＳ５４０１７３３、１９９５)。ChugaiPharmaceutic al Companyの日本国特許出願８１１３５５９／１９９６には、細胞分化活性を有する２２−オキサ−２４−ケトンの例が記載されている。ただし、文献記載の上記のような、および他の従来の側鎖ケト化合物は、Ｃ−２０メチル基の配置が天然ビタミンＤのものであることに注意すべきである。更に、そのような化合物中のケト基は、Ｃ−２０から２または３番目の原子(２３または２４位)に存在する。本発明の化合物は、Ｃ−２０メチル基の配置が従来の側鎖ケト化合物とは異なる；これは、式Ｉ中に用いる従来の表記からわかるようにβ−突出部分を有する。更に、他方のＣ−２０置換基（側鎖の残部）の骨格は、脂肪族または炭素数６に限定されず、また、ケト基の位置もＣ−２０から２または３番目の原子に限定されない。このような化合物は、顕著に高い免疫抑制活性を有すると共に、高い腫瘍細胞増殖抑制活性を有することがわかった。例えば、実施例４の化合物(化合物１０４)は、前記文献(Binderup、１９９２)に記載の類似体ＭＣ１２８８およびＫＨ１０６０(これまで試験された最も活性な化合物)よりも、インビトロ同種Ｔリンパ球活性化(混合リンパ球反応)の抑制において活性が高く、インビボのカルシウム血症作用は小さい、ということがわかった。更に、化合物１０４は、この免疫学的試験系において、２０位の配置が通常(２０Ｒ)の対応する異性体と比較して、少なくとも１０倍活性であることがわかった。フィトヘマグルチニンによって誘導するヒトリンパ球の増殖応答の抑制[Piekoszewski，Ｗ．ら、Immuno-ph amacology and Immunotoxicology、１６、３８９−４０１(１９９４)に記載の方法を用いる]のような、他のインビトロ免疫学的試験系においても、同様の活性順位が見られた。実施例１および２の化合物(化合物１０１および１０２)も、比較のために合成したそれらの２０−異性体よりも、１０倍以上活性であることがわかった。このような化合物は、Ｕ９３７癌細胞分化試験[これも、前記文献( Binderup、１９９２)に記載されている]においても高活性で、それらの２０−異性体よりも約１０倍活性であった。反応式１化合物Ｉは、反応式１に示す方法によって合成し得る。反応式１において、出発物質はビタミンＤ骨格形成ブロックアルデヒドIIであり、そのアルデヒド炭素は、目的化合物Ｉ中の側鎖ケト炭素となるよう適当に位置する。このアルデヒド IIは、Qaが一重結合である単純な化合物もしくは既知の誘導体であるか、または標準的な反応経路によって合成する新規誘導体である。以下、化合物IIのQaは、この結合基が、化合物ＩのＱと同一であり得るか、または合成の任意の後段においてＱに変換し得る基であり得ることを意味する。更に、Qaの意義は、反応経路の進行につれて、中間体毎に異なり得る。ただし、Qaの意義は、実際の各反応においては明らかになるであろう。前記合成反応式に従って、次のような手順を行う: １．化合物IIを、側鎖形成ブロックＺ−(Ｙａ)−ＨまたはＺ−(Ｙａ)−Halから誘導した有機金属試薬Ｚ−(Ya)-Ｍ[この式中、金属基Ｍは場合によりLiまたは Mg-Ha1(Ha1＝Ｃ1、ＢｒまたはＩ)である。]と反応させて、中間体III中の炭素側鎖骨格の残部を形成する。側鎖アルコール配置は、ＲもしくはＳまたはその混合物であり得、合成に影響しない。Yaも、Ｙと同一であるか、またはＹに変換し得る基を意味し(上記Ｑａと同様)、Ｚと基Ｃ(Ｒ¹)(Ｒ²)(Ｘ)との関係も同様である。中間体III生成の別法においては、出発物質IIのアルデヒド(−ＣＨＯ)基を金属基(−Ｍ)で置き替え、アルデヒド側鎖形成ブロックＺ−(Ｙａ)−ＣＨＯと反応させる。金属化誘導体II(Ｒ＝Ｍ)への前駆物質IIaは、アルデヒドIIから通常の反応経路によって合成する。その他の合成工程には、次のようなものがある: ２．アルコールからケトンへの酸化; ３．QaからＱへの任意の変換; ４．YaからＹへの任意の変換; ５．ＺからＣ(Ｒ¹)(Ｒ²)(Ｘ)への任意の変換; ６．ビタミンＤトリエンの三重項増感光異性化(５Ｅから５Ｚへ)；および７．ビタミンＤ核シリル保護基の除去。工程１〜７の順序は変更してよく［例えば、側鎖形成ブロックとの反応(工程１) の前に光異性化工程(６)を行い得る]、複数の工程を組み合わせてよい[例えば、脱シリル化工程（７）条件は、アルコール基Ｘの脱保護(工程５)にも作用し得る ]。特定の反応(すなわち、工程２、６および７)における条件および試薬の例は、ビタミンＤ類似体合成の従来技術において、よく知られている。中間体II〜Ｖのいずれか、または化合物Ｉへの別の経路も用いることができ、それは当業者に自明であろう。本発明の化合物は、前記のようなヒトおよび動物の疾病の処置に有用な薬剤組成物中で使用することが意図されている。化合物Ｉ(以下、活性成分と称する)の処置効果に必要な量は、その化合物、投与方法および処置する哺乳動物のいずれによっても当然変化し得る。本発明の化合物は、非経口的、関節内、経腸的または局所的に投与することができる。本発明の化合物は、経腸投与された場合によく吸収され、これは全身的疾病の処置に好ましい投与経路である。乾癬のような皮膚病または眼疾の処置においては、局所または経腸の形態が好ましい。喘息のような呼吸器疾患の処置においては、エアロゾルが好ましい。活性成分をそのまま単独で投与することが可能であるが、薬剤製剤として投与することが好ましい。好ましくは、活性成分含量は、製剤の０．１ppmないし０．１重量％である。「用量単位」とは、患者に投与でき、および容易に扱い、包装し得る単位用量、すなわち単一用量であって、活性物質そのもの、または固体もしくは液体薬剤希釈剤もしくは担体とのその混合物から成る物理的および化学的に安定な単位用量を意味する。動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活性成分と共に、薬学的に許容し得る担体、および場合により他の処置成分を含有する。担体は、製剤中の他の成分と適合し、被投与体に有害でないという意味において「許容し得る」ものでなくてはならない。製剤には、例えば、経口、直腸、非経口(皮下、筋肉内および静脈内を含む)、関節内および局所投与に適当な形態の製剤が含まれる。製剤は、用量単位形態で提供することが好都合であり得、薬学分野でよく知られているいずれの方法で調製してもよい。いずれの方法も、活性成分を１種またはそれ以上の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成る。通例、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方と均一によく混合し、次いで要すれば、生成物を所望の剤形に成形することによって調製する。経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含んで成るカプセル剤、サシェ剤、錠剤もしくはロゼンジのような個々の単位の形態；粉末もしくは顆粒の形態；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液の形態；または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤の形態であり得る。活性成分を、巨丸薬、舐剤またはペーストの形態で投与してもよい。錠剤は、活性成分を、場合により１種またはそれ以上の補助成分と共に圧縮または成形することによって製造し得る。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような流動形態の活性成分を、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合して、適当な機械中で圧縮することによって製造し得る。成形錠剤は、粉末活性成分および適当な担体の混合物を不活性液体希釈剤で湿潤させて、適当な機械中で成形することによって製造し得る。直腸投与用製剤は、活性成分および担体(例えばカカオ脂)を組み合わせた坐剤の形態、または浣腸の形態であってよい。非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の滅菌油性または水性製剤( 好ましくは、被投与体の血液と等張である)から成る。関節内投与に適当な製剤は、微結晶の形態であり得る活性成分の滅菌水性製剤の形態、例えば水性微結晶懸濁液の形態であってよい。活性成分を関節内および眼のいずれに投与するのにも、リポソーム製剤または生分解性ポリマー系を使用してもよい。局所投与に適当な製剤(眼用製剤を含む)は、液体もしくは半液体製剤、例えばリニメント剤、ローション剤、ゲル剤、アプリカント剤、水中油型もしくは油中水型乳剤、例えばクリーム、軟膏剤もしくはペースト；または溶液剤もしくは懸濁剤、例えば滴剤を含む。喘息の処置には、スプレー缶、ネブライザーまたはアトマイザーから放出する粉末、セルフ−プロペリングまたは噴霧製剤の吸入を使用し得る。放出時の製剤の粒子サイズは、１０〜１００μであることが好ましい。このような製剤は、粉末吸入装置から肺に投与する細かく粉砕した粉末、またはセルフ−プロペリング・パウダー−ディスペンシング製剤の形態であることが最も好ましい。セルフ−プロペリング溶液および噴霧製剤の場合は、所望の噴霧性を有する(すなわち、所望の粒子サイズの霧を形成し得る)バルブを選択するか、または活性成分の粒子サイズを調節して懸濁粉末として組み合わせることによって効果を達成することができる。そのようなセルフ−プロペリング製剤は、パウダー−ディスペンシング製剤、または活性成分を溶液または懸濁液の飛沫として投与する製剤であってよい。セルフ−プロペリング・パウダー−ディスペンシング製剤は、好ましくは、固体活性成分の分散粒子、および大気圧における沸点が１８℃未満の液体プロペラントを含んで成る。通例、プロペラントは製剤の４５〜９９.９％w／wを占め、活性成分は製剤の０．１ppmないし０．１％w／wを占める。前記成分に加えて、本発明の製剤は、１種またはそれ以上の追加の成分、例えば希釈剤、緩衝剤、香料、結合剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、メチルヒドロキシベンゾエートのような保存剤(抗酸化剤を含む)、乳化剤などを含有し得る。本発明の組成物は、前記病態の処置に通例適用される他の処置活性化合物を更に含有し得る。本発明は更に、前記病態の１種に罹患している患者を処置する方法にも関し、該方法は、処置を要する患者に、化合物Ｉの１種またはそれ以上の有効量を、単独で、または前記病態の処置において通例適用される他の処置活性化合物の１種もしくはそれ以上と組み合わせて投与することから成る。本発明の化合物および／または他の処置活性化合物による処置は、同時に、または間隔をおいて行い得る。全身的疾患の処置において、化合物Ｉを１日当たり０．１〜１００μg、好ましくは０．２〜２５μgの用量で投与する。皮膚病の局所処置においては、化合物Ｉを０.１〜５００μg／g、好ましくは０．１〜１００μg／g含有する軟膏、クリームまたはローションを投与する。眼科における局所使用のためには、化合物Ｉを０．１〜５００μg／g、好ましくは０．１〜１００μg／g含有する軟膏、点眼剤またはゲルを投与する。経口組成物は、化合物Ｉを用量単位当たり０．０５〜５０μg、好ましくは０．１〜２５μg含有する錠剤、カプセル剤または滴剤として調製することが好ましい。本発明を以下の製造例および実施例によってさらに説明するが、本発明はそれらに制限されるものではない: 製造例および実施例例示の化合物Ｉを表１に挙げる。式II、III、IVおよびＶで示される出発物質および中間体の例は表２に挙げる。以下の標準的な略号を、本発明の開示を通して使用する：Ｍｅ＝メチル;Ｅｔ＝エチル；ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル;ＴＨＰ＝テトラヒドロ−４Ｈ− ピラン−２−イル；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。一般：エーテルはジエチルエーテルである。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、ナトリウム／ベンゾフェノンで乾燥した。反応は、特記しない限りアルゴン雰囲気中でルーチンに行った。通常の処理において、有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って生成物を得た。 ¹Ｈ核磁気共鳴スペクトル(３００ＭＨｚ)では、化学シフト値(δ)(ppm)は、特記しない限り、内部テトラメチルシラン(δ＝０．００)またはクロロホルム(δ ＝７.２５)に対して、ジュウテリオクロロホルム溶液について示す。特定し［二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)］、またはしていない(m)多重線の値は、範囲を示していない場合には、およその中心点で示す(s＝一重線、b＝ブロード)。一般工程１（製造例０１、０２、１７）マグネシウム（３．３ミリモル）と側鎖形成ブロック（３ミリモル）とから調製したグリニヤール試薬の、乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）溶液（約５℃に保ったもの）に、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中のアルデヒド（約１ミリモル）を、シリンジから加えた。その温度で３０分間撹拌後、反応混合物をエーテルと飽和塩化アンモニウム溶液とに分配した。通常の処理によって、油性の生成物を得た。製造例０１：化合物０００３（この製造例は、Calverley，M．J．および Binderup，E．T.、Novel vitamin D analogues、国際特許出願ＷＯ９１００２７１−Ａ：（１９９１）、Preparati on32 に記載の合成において、異性体の分離を行わないよう変更したものである。）側鎖形成ブロック：６−ブロモ−２−メチル−２−(トリメチルシリルオキシ)ヘキサン（０．８０ｇ）；アルデヒド：化合物０００１（０．５５ｇ、０．９６ミリモル）；標記化合物を含有する生成物を、更に精製することなく、次の工程に使用した。製造例０２：化合物０００４側鎖形成ブロック：２−ブロモプロパン（０．３７ｇ）；アルデヒド：化合物０００２（０．６０ｇ）；生成物をシリカゲル（５０ｇ）クロマトグラフィー（溶離剤：１５％エーテル／石油エーテル）により精製して、標記化合物を得た。油状物;δ０．０５（１２Ｈ，ｍ），０．５４（３Ｈ，ｓ），０．７５〜１．０（９Ｈ，ｍ），０．８５（９Ｈ，ｓ），０．９（９Ｈ，ｓ），１．０５〜２．１（２０Ｈ，ｍ），２．３（１Ｈ，ｂｄ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ），２．８７（１Ｈ,ｂｄ），３．３１（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｄ），６．４５（１Ｈ，ｄ）製造例０３：化合物０００５（この製造例は、Bretting，C．A．S．および Grue-Sφrensen，G.、国際特許出願ＷＯ９３１９０４４−Ａ１（１９９３）、Preparation 13 に記載の合成において、異性体の分離を行わないよう変更したものである。）ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、１．６Ｍ；３ミリモル）と側鎖形成ブロック４−エチル−４− (テトラヒドロピラニルオキシ)−ヘキサ−１−イン（０．６５ｇ）３．１ミリモル）とから調製したリチオ誘導体の、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液（約−７０℃に保ったもの）に、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中の化合物０００１（０．５７５ｇ、１ミリモル）を、シリンジから加えた。その温度で１０分間、次いで０℃で４５分間撹拌後、反応混合物をエーテルおよび水に分配した。通常の処理により、油状の生成物を得た。シリカゲル（５０ｇ）クロマトグラフィー（溶離剤：３０％エーテル／石油エーテル）により精製して、標記化合物を油状物として得た。一般工程２（製造例０４、０５）トリメチルシリルエーテル（０．９６ミリモル）またはＴＨＰエーテル（０．２ミリモル）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液（約２５℃に保ったもの）に、エタノール（１０ｍｌ）中のピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（トリメチルシリルエーテルに対しては０．０１０ｇ、０．０４ミリモル；ＴＨＰエーテルに対しては０．１５０ｇ、０．６ミリモル）を加えた。その温度で１５分間（トリメチルシリルエーテルの場合）または２時間（ＴＨＰエーテルの場合）撹拌後、反応混合物を酢酸エチルおよび５％炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。通常の処理により、油状の生成物を得た。製造例０４：化合物０００６トリメチルシリルエーテル：化合物０００３（化合物０００１からの粗生成物；０．９６ミリモル）；生成物をシリカゲル（５０ｇ）クロマトグラフィー（溶離剤：４０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、標記化合物を得た。油状物；δ０．０６（１２Ｈ，ｍ），０．５４（３Ｈ，ｓ），０．８３（３Ｈ，ｄ），０．８６（９Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．０１〜２．１５（２４Ｈ，ｍ），１．２（６Ｈ，ｓ），２．３１（１Ｈ，ｂｄ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ），２．８８（１Ｈ，ｂｄ），３．８５（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｄ），６．４５（１Ｈ，ｄ）製造例０５：化合物０００７ＴＨＰエーテル：化合物０００５（０．１７０ｇ、０．２１７ミリモル）；標記化合物を含有する生成物を、更に精製することなく、次の工程に使用した。δ ０．０５（１２Ｈ，ｍ），０．５５（３Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），０．８８（６Ｈ，ｔ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．０３（３Ｈ，ｄ），１．１５〜２．１（２０Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｂｄ），２．３７（２Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｄｄ），２．８７（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ ,ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄ），６．４４（１Ｈ，ｄ）製造例０６：化合物０００８乾燥トルエン（３ｍ１）中の化合物０００１（０．４８１ｇ）０．８４ミリモル）の溶液（約２５℃に保ったもの）に、側鎖形成ブロック２−プロピルカルボニルメチレントリフェニルホスホラン（０．６０ｇ）１．７２ミリモル）を加えた。その温度で１０分間、次いで１１０℃で５時間撹拌後、反応混合物を部分的に減圧濃縮し、エーテルで希釈した。溶液を静置して結晶化させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、油状物を得た。シリカゲル（５０ｇ）クロマトグラフィー（溶離剤：１０％エーテル／石油エーテル）により精製して、標記化合物を得た。針状物（メタノールから）；ｍ.ｐ．１２３−１２４℃；δ０．０５（１２Ｈ，ｍ），０．５（３Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１（３Ｈ,ｄ），１〜１．８２（１０Ｈ，ｍ），１．０９（６Ｈ，ｄ），１．９５（３Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｍ），２．３（１Ｈ，ｂｄ），２．５４（１Ｈ，ｄｄ），２．８１（１Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｂｄ），４．２１（１Ｈ，ｍ），４.５２（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｄ），６．１（１Ｈ，ｄ），６．４３（１Ｈ，ｄ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ）製造例０７：化合物０００９乾燥ジクロロメタン（２ｍ１）中の化合物０００６（０．６９ｇ、０．１ミリモル）の溶液（約２５℃に保ったもの）に、固体ピリジニウムクロロクロメート（０．０４ｇ、０．１９ミリモル）を加えた。その温度で１時間撹拌後、反応混合物をエーテルで抽出した。有機相を分離し、濾過し、減圧濃縮して、油状物を得た。シリカゲル（１５ｇ）クロマトグラフィー（溶離剤：２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、標記化合物を得た。油状物；δ０．０６（１２Ｈ，ｍ），０．５１（３Ｈ，ｓ），０．８５(９Ｈ，ｓ)，０．８８(９Ｈ，ｓ), １．０２（３Ｈ，ｄ），１．１〜２．１（２０Ｈ，ｍ），１．２（６Ｈ，ｓ），２．３１（１Ｈ，ｂｄ），２．５（４Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｄ），６．４３（１Ｈ，ｄ）一般工程３（製造例０８、０９、１８）乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のアルコール（０．２〜０．５ミリモル）の溶液（約２５℃に保ったもの）に、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１,２−べンズヨードキソール−３(１Ｈ)−オン（１．２モル当量）を少しずつ加えた。その温度で１５分間撹拌後、反応混合物をエーテルおよび５％炭酸水素ナトリウム水溶液（過剰のチオ硫酸ナトリウムをも含有する）に分配した。通常の処理により油状の生成物を得た。製造例０８：化合物００１０アルコール：化合物０００７（化合物０００５からの粗生成物；０．２１７ミリモル）；生成物をシリカゲル（３０ｇ）クロマトグラフィー（溶離剤：４０％エーテル／石油エーテル）により精製して、標記化合物を得た。油状物；δ０．０５（１２Ｈ，ｍ），０．５４（３Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．９２（６Ｈ，ｔ），１．１〜２．１（１４Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，ｄ），２．３（１Ｈ，ｂｄ），２．５２（２Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｓ），２．８６（１Ｈ，ｍ），４．２１(１Ｈ，ｍ),４．５１(１Ｈ，ｍ),４．９３（１Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｄ），６．４３（１Ｈ，ｄ）製造例０９：化合物００１１アルコール：化合物０００４（０．３２２ｇ、０．５ミリモル）；生成物をシリカゲル（３０ｇ）クロマトグラフィー（溶離剤：５％エーテル／石油エーテル）により精製して、標記化合物を得た。針状物（メタノールから）；ｍ.ｐ．９５ −９６℃；δ０．０５（１２Ｈ，ｍ），０．５５（３Ｈ，ｓ），０．８３（３Ｈ，d），０．８５（９Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．０８（６Ｈ，ｄ），１．２〜２．１（１６Ｈ，ｍ），２．２５〜２．７（５Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｂｄ），４．２１（１Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｄ），６．４５（１Ｈ，ｄ）製造例１０：化合物００１１（別法）トルエン（５０ｍ１）中の化合物０００８（１．１５ｇ）１．７９ミリモル）の溶液（約２５℃に保ったもの）に、炭酸水素ナトリウム（５．５ｇ）およびメチルトリデシルアンモニウムクロリド（０．５５ｇ）を含有する亜ジチオン酸ナトリウム（５．４５ｇ、３１ミリモル）水溶液を加えた。その温度で５分間、次いで８０℃で３時間激しく撹拌後、反応混合物をエーテルおよび水に分配した。通常の処理により、油状の生成物を得た。シリカゲル（３０ｇ）クロマトグラフィー（溶離剤：３０％エーテル／石油エーテル）により精製して、標記化合物を得た。針状物（メタノールから）；ｍ.ｐ．９５−９６℃；δ０．０５（１２Ｈ，ｍ），０．５５（３Ｈ，ｓ），０．８３（３Ｈ，ｄ），０．８５（９Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．０８（６Ｈ，ｄ），１．２〜２．１（１６Ｈ，ｍ），２．２５〜２．７（５Ｈ，ｍ），２．８６(１Ｈ，ｂｄ)，４．２１(１Ｈ，ｍ)，４．５２（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｄ），６．４５（１Ｈ，ｄ）一般工程４（製造例ｌｌａ、１９ａ）乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）中のケトン（約０．５ミリモル）の溶液（約５ ℃に保ったもの）に、ヘキサメチルジシラザン（２モル当量）および次いでヨードトリメチルシラン（０．６モル当量）を加えた。その温度で１時間、次いで− ２０℃で一晩撹拌後、反応混合物をエーテルおよび５％炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。通常の処理により、油状の生成物を得た。製造例１１ａ：２４−トリメチルシリルオキシ−１(Ｓ),３(Ｒ)−ビス−(ＴＢＳ−オキシ)−２０(Ｓ)−９，１０−セコ−コレスタ−５(Ｅ),７(Ｅ),１０(１９ )，２４−テトラエン（化合物００１２ａ）ケトン：化合物００１１（０．３９５ｇ、０．６１ミリモル）；生成物をシリカゲル（３０ｇ）クロマトグラフィー（溶解剤：１％エーテル／石油エーテル）により精製して標記化合物を得た。針状物（メタノールから）；ｍ.ｐ．６９− ７１℃；δ０．０５（１２Ｈ，ｍ），０．１５（９Ｈ，ｓ），０．５３（３Ｈ，ｓ），０．８６（３Ｈ，ｄ），０．８６（９Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１〜２．０８（１７Ｈ，ｍ），１．５６（３Ｈ，ｓ），１．５９（３Ｈ，ｓ），２．１６（１Ｈ，ｍ），2．３（１Ｈ，ｂｄ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ），２．８６（１Ｈ，ｂｄ），４．２１（１Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｄ），６．４５（１Ｈ，ｄ）一般工程５（製造例１１ｂ、１９ｂ）乾燥ジクロロメタン（５ｍ１）中のエノールエーテル（約０．２ミリモル）の溶液（約５℃に保ったもの）に、固体ｍ−クロロ過安息香酸（８５％）（１．１モル当量）を加えた。その温度で１５分間撹拌後、反応混合物をエーテルおよび５％炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。通常の処理により、油状の生成物を得た。製造例１１ｂ：化合物００１２エノール−エーテル：化合物００１２ａ（０．１５２ｇ、０．２１ミリモル）；生成物をシリカゲル（１５ｇ）クロマトグラフィー（溶離剤：５％エーテル／石油エーテル）により精製して、標記化合物を得た。針状物（メタノールから）；ｍ.ｐ．８２−８４℃;δ０．０５（１２Ｈ，ｍ），０．１５（９Ｈ，ｓ），０．５５（３Ｈ，ｓ），０．８４（３Ｈ，ｄ），０．８５（９Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．１５〜２．０８（１６Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｓ），２．３（１Ｈ，ｂｄ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ），２．６２（２Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｄ），６．４５（１Ｈ，ｄ）一般工程６（製造例１２〜１５、２０、２１、２３）パイレックスフラスコ内の、トルエンまたはジクロロメタン（５ｍｌ）中の、５Ｅ−ビタミンＤ化合物（約０．１ミリモル）、アントラセン（製造例２０および２１においては９−アセチルアントラセン）（０．０３ｇ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ）の溶液に、高圧紫外線ランプ、タイプＴＱ７１８Ｚ２（Ha nau）の光を、約１０℃で３０分間照射した。反応混合物を部分的に減圧濃縮し、油状の生成物を得た。製造例１２：化合物００１３５Ｅ−ビタミンＤ化合物：化合物００１１（０．０６７ｇ、０．１０４ミリモル）（トルエン中）；生成物をシリカゲル（１５ｇ）クロマトグラフィー（溶離剤：５％エーテル／石油エーテル）により精製して、標記化合物を得た。油状物；δ０．０５（１２Ｈ，ｍ），０．５３（３Ｈ，ｓ），０．８２（３Ｈ，ｄ），０．８７（１８Ｈ，ｓ），１．０５〜２．０５（１６Ｈ，ｍ），１．０８（６Ｈ，ｄ），２．２（１Ｈ，ｄｄ），２．３〜２．６７（４Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｍ），６．００（１Ｈ，ｄ），６．２２（１Ｈ，ｄ）製造例１３：化合物００１４５Ｅ−ビタミンＤ化合物：化合物０００９（０．０８０ｇ、０．１１６ミリモル）（ジクロロメタン中）；生成物をシリカゲル（１５ｇ）クロマトグラフィー（溶離剤：３０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、標記化合物を得た。油状物；δ０．０５（１２Ｈ，ｍ），０．４９（３Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ、ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１（３Ｈ，ｄ），１．１９（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｓ），２．２（１Ｈ，ｄｄ），２．３〜２．７（４Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｍ），６（１Ｈ，ｄ），６．２２（１Ｈ，ｄ）製造例１４：化合物００１５５Ｅ−ビタミンＤ化合物：化合物００１０（０．０７６ｇ、０．１０９ミリモル）（ジクロロメタン中）；生成物をシリカゲル（１５ｇ）クロマトグラフィー（溶離剤：５０％エーテル／石油エーテル）により精製して、標記化合物を得た。油状物；δ０．０５（１２Ｈ，ｍ），０．５３（３Ｈ，ｓ），０．８７（１８Ｈ，ｓ），０．９２（６Ｈ，ｔ），１．１４（３Ｈ，ｄ），２．２（１Ｈ，ｄｄ），２．４（１Ｈ，ｄｄ），２．５３（１Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｓ），２．８１（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｍ），６（１Ｈ，ｄ），６．２２（１Ｈ，ｄ）製造例１５：化合物００１６５Ｅ−ビタミンＤ化合物：化合物００１２（０．０６２ｇ）０．０８５ミリモル）トルエン中；生成物をシリカゲル（１５ｇ）クロマトグラフィー（溶離剤：２％エーテル／石油エーテル）により精製して、標記化合物を得た。油状物；δ ０．０５（１２Ｈ，ｍ），０．１５（９Ｈ，ｓ），０．５３（３Ｈ，ｓ），０．４（３Ｈ，ｄ），０．８７（１８Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｓ），２．２（１Ｈ，ｄｄ），２．４（１Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｍ），６（１Ｈ，ｄ），６．２２（１Ｈ，ｄ）製造例１６ａ：（２−シアノエトキシ−１(Ｓ),３(Ｒ)−ビス(ＴＢＳ−オキシ )−９，１０−２０(Ｒ)−セコ−プレグナ−５(Ｅ),７(Ｅ),１０(１９),２４−トリエン（化合物００１７ａ）ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の２０(Ｒ)−ヒドロキシ−１(Ｓ),３(Ｒ)−ビス−(ＴＢＳ−オキシ)−９，１０−２０(Ｒ)−セコ−プレグナ−５(Ｅ),７(Ｅ) ，１０(１９),２４−トリエン（１．３ｇ、２．３２ミリモル）の溶液（約２５ ℃に保ったもの）に、テトラブチルアンモニウムヒドロキシドの４０％水溶液（２０ｍｌ、１５ミリモル）、次いでアクリロニトリル（４．８４ｇ、９１ミリモル）を加えた。その温度で一晩激しく撹拌後、反応混合物をエーテルおよび水に分配した。通常の処理により、油状の生成物を得た。シリカゲル（８０ｇ）クロマトグラフィー（溶離剤：２０％エーテル／石油エーテル）により精製して標記化合物を得た。δ＝０．０５（ｍ，１２Ｈ），０．５６（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｄ，３Ｈ），１．１０−２．２０（ｍ，１３Ｈ），２．３０（ｂｄ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，１Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ），２．８７（ｂｄ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．４４(ｍ，１Ｈ) ，３．７５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，１Ｈ），４．９２（ｂｔ，１Ｈ），４．９８（ｂｓ，１Ｈ），５．７９（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ）製造例１６ｂ：化合物００１７乾燥エーテル（４５ｍｌ）中の化合物００１７ａ（０．９ｇ）１．４６ミリモル）の溶液（約−７０℃に保ったもの）に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ヘキサン中、１Ｍ；２ミリモル）をシリンジから加えた。その温度で１時間撹拌後、反応混合物をエーテルおよび飽和塩化アンモニウム溶液に分配した。通常の処理後、油状の生成物を得た。シリカゲル（５０ｇ）クロマトグラフィー（溶離剤：３０％エーテル／石油エーテル）により精製して、標記化合物を油状物として得た。δ＝０．０５（ｍ，１２Ｈ），０．５３（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｄ，３Ｈ），１．０５−２．１０（ｍ，１３Ｈ），２．３０（ｂｄ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，１Ｈ），２．６２（ｄｔ，２Ｈ），２．８６（ｂｄ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．５５( ｍ，１Ｈ)，３．８８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，１Ｈ），４．９３（ｂｔ，１Ｈ），４．９８（ｂｔ，１Ｈ），５．７９（ｄ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），９．７８（ｔ，１Ｈ）製造例１７：化合物００１８（一般工程１）側鎖形成ブロック：３−ブロモペンタン（０．４５ｇ）；アルデヒド：化合物００１７（０．４９ｇ、０．８ミリモル）；生成物をシリカゲル（５０ｇ）クロマトグラフィー（溶離剤：２０％エーテル／石油エーテル）により精製して、標記化合物を分離した異性体として得、それらを再度合して次の工程に使用した。初めに溶出した異性体：油状物；δ＝０．０５（ｍ，１２Ｈ），０．５４（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｍ，６Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ），１．１０〜２．１５（ｍ，２０Ｈ），２．３０（ｂｄ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，１Ｈ），２．８６（ｂｄ，１Ｈ），３．１８（ｂｓ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，１Ｈ），４．９３（ｂｔ，１Ｈ），４．９８（ｂｓ，１Ｈ），５．７９（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ）；次に溶出した異性体：油状物；δ＝０．０５（ｍ，１２Ｈ），０．５５（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｍ，６Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｄ，３Ｈ），１．１０〜２．１５（ｍ，２１Ｈ），２．３０（ｂｄ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，１Ｈ），２．８６（ｂｄ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，１Ｈ），４．９３（ｂｓ，１Ｈ），４．９８（ｂｓ，１Ｈ），５．７９（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ）製造例１８：化合物００１９（一般工程３）アルコール：化合物００１８（０．２２ｇ）０．３２ミリモル）；生成物をシリカゲル（３０ｇ）クロマトグラフィー（溶離剤：１０％エーテル／石油エーテル）により精製して、標記化合物を得た。δ＝０．０５（ｍ，１２Ｈ），０．５４（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｄ，３Ｈ），１．０５〜１．８０（ｍ，１６Ｈ），１．８５〜２．０７（ｍ，３Ｈ），２．２５〜２．３５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．８６(ｂｄ，１Ｈ)，３．２９(ｍ，１Ｈ)，３．４６(ｍ，１Ｈ)，３．７９(ｍ，１Ｈ)，４．２１(ｍ，１Ｈ)，４．５１（ｄｄ，１Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｄ，１），６．４５（ｄ，１Ｈ）製造例１９ａ：( ３−トリメチルシリルオキシ−４−エチル−ヘキサ−３−エニルオキシ)−１(Ｓ),３(Ｒ)−ビス(ＴＢＳ−オキシ)−２０(Ｒ)−９，１０−セコ−プレグナ−５(Ｅ),７(Ｅ),１０(１９)−トリエン（化合物（００２０ａ）（一般工程４）ケトン：化合物００１９（０．１７８ｇ、０．２５ミリモル）；生成物をシリカゲル（３０ｇ）クロマトグラフィー（溶離剤：１％エーテル／石油エーテル）により精製して、標記化合物を得た；δ＝０．０６（ｍ，１２Ｈ），０．５５( ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ），１．０８（ｄ，３Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ），１．００〜２．２５（ｍ，１７Ｈ），２．３１（ｂｄ，１Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄｄ，１Ｈ），２．８６（ｂｄ，１Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），４．２１(ｍ，１Ｈ)，４．５３(ｍ，１Ｈ)，４．９３（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ）製造例１９ｂ：化合物００２０（一般工程５）エノール−エーテル：化合物００１２ａ（０．１ｇ、０．１３ミリモル）；生成物をシリカゲル（１５ｇ）クロマトグラフィー（溶離剤：５％エーテル／石油エーテル）により精製して、標記化合物を得た；δ＝０．０６（ｍ，１２Ｈ），０．１７（ｓ，９Ｈ），０．５５（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｔ，３Ｈ），０．７８（ｔ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｄ，３Ｈ），１．００〜２．１５（ｍ，１７Ｈ），２．２９（ｂｄ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，１Ｈ），２．７０〜２．９２（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ）製造例２０：化合物００２１（一般工程６）５Ｅ−ビタミンＤ化合物：化合物００１９（０．０６ｇ、０．８７ミリモル）（トルエン中）；更に精製することなく、標記化合物を含有する生成物を次の工程に使用した。δは構造に相関していた。製造例２１：化合物００２２（一般工程６）５Ｅ−ビタミンＤ化合物：化合物００２０（０．０７ｇ、０．０９ミリモル）（トルエン中）；更に精製することなく、標記化合物を含有する生成物を次の工程に使用した。標記化合物の下記シグナルを認めることができた：δ＝０．０６（ｍ，１２Ｈ），０．１７（ｓ，９Ｈ），０．５６（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｔ，３Ｈ），０．７９（ｔ，３Ｈ），０．８８（ｓ，１８Ｈ），１．０８（ｄ，３Ｈ），１．００〜２．１５（ｍ，１７Ｈ），２．２２（ｄｄ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，１Ｈ），２．８０（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ），６．２５（ｄ，ＩＨ）製造例２２：化合物００３０製造例０６の２−プロピルカルボニルメチレントリフェニルホスホランの代わりに側鎖形成ブロックシクロペンチルカルボニルメチレントリフェニルホスホランを用いて、標記化合物を合成した。製造例２３：化合物００３３５Ｅ−ビタミンＤ化合物：化合物０００８（０．０９ｇ、０．１４ミリモル）（ジクロロメタン中）；生成物をシリカゲル（１５ｇ）クロマトグラフィー（溶離剤：３０％エーテル／石油エーテル）により精製して、標記化合物を得た；δ は構造に相関していた。製造例２４：化合物００３５次の経路により、化合物０００１から標記化合物を合成した：１．ＣＨ₂＝ＣＨ−ＭｇＢｒ；クロマトグラフィーによる異性体の分離；３．ＥｔＢｒ、ＫＨ；４．ＳＯ₂；５．Ｏ₃；６．ＰＰｈ₃；７．加熱、ＮａＨＣＯ₃；８．Ｐｈ₃ＰＣＨＣＯ₂Ｍｅ；９．ジ−イソブチルアルミニウムヒドリド；１０．１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−べンズヨードキソール−３(１Ｈ)−オン。製造例２５：化合物００３６次の経路により、化合物０００１から標記化合物を合成した：１．ＣＨ₃ＣＯ₂ Ｅｔ、ＬｉＮ(ＳｉＭｅ₃)₂；２．ＴＢＳ−トリフルオロメタンスルホネート、２,６−ルチジン；３．ジ−イソブチルアルミニウムヒドリド。製造例２６：化合物００３７次の経路により、化合物０００１から標記化合物を合成した：１．Ｍｅ₃ＳｉＣ≡ＣＨ、ｎ−ブチル−リチウム；２．ＥｔＢｒ、ＫＨ；３．テトラブチルアンモニウムフロリド。製造例２７：化合物００３８ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、１．６Ｍ；１ミリモル）と化合物００３７（１ミリモル）とから調製したリチオ誘導体の、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液（約 −７０℃に保ったもの）に、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中の２−エチルブタナール（１ミリモル）を、シリンジから加えた。その温度で１０分間、次いで０℃で４５分間撹拌後、反応混合物をエーテルおよび水に分配した。通常の処理により、油状の生成物を得た。シリカゲル（５０ｇ）クロマトグラフィー（溶離剤：３０％エーテル／石油エーテル）により精製して、標記化合物を油状物として得た。一般工程７（実施例）アセトニトリル（５ｍｌ）中の、ＴＢＳ−エーテル（約０．１ミリモル）の酢酸エチル溶液（約０．３ｍｌ）の混合物（約２５℃に保ったもの）に、４８％フッ化水素酸水溶液（０．５ｇ、１２ミリモル）を加えた。その温度で１時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルおよび１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に分配した。通常の処理により、油状の生成物を得、シリカゲル（１５ｇ）クロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチルにより精製して、標記化合物を得た。実施例１：２４−オキソ−１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｓ)−９，１０−セコ−コレスタ−５(Ｚ),７(Ｅ),１０(１９)−トリエン（化合物１０１）ＴＢＳ−エーテル：化合物００１３（０．０５０ｇ，０．０７８ミリモル）；標記化合物：油状物；δ０．５６（３Ｈ，ｓ），０．８３（３Ｈ，ｄ），１．０９（６Ｈ，ｄ），１．１５〜２．１（１８Ｈ，ｍ），２．３１（１，ｄｄ），２．４（１Ｈ，ｄｄｄ），２．５（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ），４．２３（１Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｍ），５（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｄ），６．３７（１Ｈ，ｄ）実施例２：１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(６−ヒドロキシ−６− メチル−１−ヘプタノイル)−９，１０−セコ−プレグナ−５(Ｚ),７(Ｅ),１０( １９)−トリエン（化合物１０２）ＴＢＳ−エーテル：化合物００１４（０．０６５ｇ，０．０９５ミリモル）；標記化合物：油状物；δ０．５２（３Ｈ，ｓ），１．０２（３Ｈ，ｄ），１．１〜２．０５（２２Ｈ，ｍ），１．２１（６Ｈ，ｓ），２．３（１Ｈ，ｓ），２．３７〜３．６５（４Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｍ），６．０１（１Ｈ，ｄ），６．３５（１Ｈ，ｄ）実施例３：１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(５−ヒドロキシ−５ −エチル-２−ヘプチン−１−オイル)−９，１０−セコ−プレグナ−５(Ｚ),７( Ｅ)，１０(１９−トリエン（化合物１０３）ＴＢＳ−エーテル：化合物００１５（０．０７ｇ，０．１ミリモル）;標記化合物：油状物；δ０．５５（３Ｈ，ｓ），０．９３（６Ｈ，ｔ），１．１〜２．１（２０Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，ｄ），２．３１（１Ｈ，ｄｄ），２．５３（１Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｓ），２．５９（１Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ），４．２３（１Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｍ），６．０１（１Ｈ，ｄ），６．３６（１Ｈ，ｄ）実施例４：２４−オキソ−１(Ｓ),３(Ｒ),２５−トリヒドロキシ−２０(Ｓ)− ９，１０−セコ−コレスタ−５(Ｚ),７(Ｅ),１０(１９)−トリエン（化合物１０４）ＴＢＳ−エーテル：化合物００１６（０．０５３ｇ，０．０７３ミリモル）；標記化合物：油状物；δ０．５７（３Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｄ），１．２〜２．１（１８Ｈ，ｍ），１．３９（６Ｈ，ｓ），２．３１（１Ｈ，ｄｄ），２．５５（３Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｍ），５（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｄ），６．３８（１Ｈ，ｄ）実施例５：２４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−２４−オキソ−１( Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｓ)−９，１０−セコ−コラ−５(Ｚ),７(Ｅ), １０(１９)−トリエン（化合物１０５）ＴＢＳ−エーテル：化合物００３４（０．０５ｇ，０．０６６ミリモル）；標記化合物：油状物；δ０．５７（３Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｄ），１．２〜２．１（２６Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｄｄ），２．５５（３Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｍ），５（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｄ），６．３８（１Ｈ，ｄ）実施例６：２４−オキソ−１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−９，１０−セコ−コレスタ−５(Ｚ),７(Ｅ),１０(１９),２２(Ｅ)−テトラエン（化合物１０６）ＴＢＳ−エーテル：化合物００３３（０．０５０ｇ，０．０７８ミリモル）；標記化合物：油状物；δ０．５６（３Ｈ，ｓ），１（３Ｈ，ｄ），１．０９（６Ｈ，ｄ），１．１５〜２．１（１６Ｈ，ｍ），２．２５（ＩＨ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｄｄ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ），２．８１（１Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ），４．２３（１Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｍ），５（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｄ），６．１（１Ｈ，ｄ），６．３７（１Ｈ，ｄ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ）実施例７：１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(３−オキソ−４−エチル−１−ヘキシルオキシ−９，１０−セコ−プレグナ−５(Ｚ),７(Ｅ),１０(１９)−トリエン（化合物１０８）ＴＢＳ−エーテル：化合物００２１，製造例２０の粗生成物；標記化合物：油状物；δ０．５５（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ），１．０８（ｄ，３Ｈ），１．１０〜１．８０（ｍ，１５Ｈ），１．９０〜２．０７（ｍ，４Ｈ），２．２５〜２．３５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｂｄ，１Ｈ），２．７５（ｂｑ，２Ｈ），２．８２（ｂｄ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），５．００（ｂｓ，１Ｈ），５．３３（ｂｓ，１Ｈ），５．９９（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ）実施例８：１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(３−オキソ−４−ヒドロキシ−４−エチル−１−ヘキシルオキシ−９,１０−セコ−プレグナ−５(Ｚ) ，７(Ｅ),１０(１９)−トリエン（化合物１０９）ＴＢＳ−エーテル：化合物００２２，製造例２１の粗生成物；標記化合物：油状物；δ０．５４（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｔ，３Ｈ），０．７９（ｔ，３Ｈ），１．０７（ｄ，３Ｈ），１．０５〜２．１０（ｍ，１９Ｈ），２．３０（ｄｄ，１Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｄ，１Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ）実施例７：化合物１０４を含有するカプセル化合物１０４をピーナツ油に溶解して、最終濃度１μg／ml油とした。ゼラチン１０重量部、グリセリン５重量部、ソルビン酸カリウム０．０８重量部および蒸留水１４重量部を加熱しながら混合し、軟ゼラチンカプセルを形成した。これに、化合物１０４の油溶液を１００μ1ずつ充填した。実施例８：化合物１０４を含有する皮膚用クリームアーモンド油(１ｇ)に、化合物１０４(０．０５mg)を溶解した。この溶液に、鉱油(４０ｇ)および自己乳化性蜜蝋(２０ｇ)を加えた。混合物を加熱して液化した。熱水(４０ｍｌ)を加えた後、混合物をよく混合した。得られるクリームは、クリーム１g当たり化合物１０４を約０．５μg含有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 17/06 Ａ６１Ｋ 31/00 ６１７Ｅ 17/00 ６１７ 17/02 ６１７Ｃ 17/14 ６１７Ｈ 19/02 ６１９Ａ 19/10 ６１９Ｅ 25/00 ６２５Ｂ 25/28 ６２６Ｎ 35/00 ６３５ 37/00 ６３７ 37/06 ６３７ＤＡ６１Ｋ 31/59 31/59 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：［式中、Ｘは水素またはヒドロキシであり；Ｒ¹およびＲ²はメチルもしくはエチルであるか、または基Ｘの結合した炭素原子と共にＣ₃−Ｃ₅炭素環を形成し得；Ｑは一重結合またはＣ₁−Ｃ₈ヒドロカルビレンであり、カルボニル基に直接結合していない任意のメチレン基の１個は、場合により酸素原子で置き換えてよく（またはメチルをヒドロキシで置き換えてよく）；Ｙは一重結合またはＣ₁−Ｃ₈ヒドロカルビレンである。] で示される化合物；並びに化合物Ｉのヒドロキシル基１個またはそれ以上がインビボでヒドロキシル基に再変換され得る基としてマスクされている誘導体。２．Ｘがヒドロキシであり、Ｙが一重結合である請求項１記載の化合物Ｉ。３．請求項１または２記載の化合物の純粋な形態のジアステレオマー；またはそのようなジアステレオマーの混合物。４．２４−オキソ−１(Ｓ),３(Ｒ),２５−トリヒドロキシ−２０(Ｓ)−９，１０−セコーコレスタ−５(Ｚ),７(Ｅ),１０(１９)−トリエンである請求項２記載の化合物。５．１(Ｓ),３(Ｒ)−ジヒドロキシ−２０(Ｒ)−(３−オキソ−４−ヒドロキシ−４−エチル−１−ヘキシルオキシ)−９，１０−セコ−プレグナ−５(Ｚ),７ (Ｅ),１０(１９)−トリエンである請求項２記載の化合物。６．請求項１記載の化合物Ｉの製法であって、１(Ｓ),３(Ｒ)−ビス−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２０(Ｒ)−ホルミル−９，１０−セコ−プレグナ−５(Ｅ),７(Ｅ),１０(１９)−トリエンまたは側鎖同族体化アルデヒド、例えば１(Ｓ),３(Ｒ)−ビス−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２０(Ｓ)−(２−ホルミルエチル)−９,１０−セコ−プレグナ−５ (Ｅ),７(Ｅ),１０(１９)−トリエンもしくは１(Ｓ),３(Ｒ)−ビス−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２０(Ｒ)−(２−ホルミルエトキシ)−９，１０−セコ −プレグナ−５(Ｅ),７(Ｅ),１０(１９)−トリエン［この化合物は、１(Ｓ),３( Ｒ)−ビス−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２０(Ｒ)−ヒドロキシ−９，１０−セコ−プレグナ−５(Ｅ),７(Ｅ),１０(１９)−トリエンを、塩基性触媒の存在下にアクリロニトリルでシアノエチル化し、次いでニトリルをジ−イソブチル−アルミニウムヒドリドで還元し、加水分解することによって合成する］を、グリニヤール試薬または有機リチウム試薬と反応させて［この試薬は場合により、保護（例えばシリル化またはテトラヒドロピラニル化）された第三級アルコール基を有し、後に場合によりこの基を脱保護する］、第二級アルコールを生成し、この第二級アルコールを酸化［例えば１，１，１−トリアセトキシ−１，１− ジヒドロ−１，２−べンズヨードキソール−３(１Ｈ)−オンによる］して、ケトンを生成し、このケトン［場合により、シリルエノールエーテルへの変換経路によってα− トリメチルシリル化（例えばヨードトリメチルシランおよび塩基による）し、酸化（例えばパーオキシカルボン酸による）したものであってよい］を、三重項増感剤（例えばアントラセン）の存在下におけるＵＶ光による異性化、およびシリル基の除去（例えばフッ化水素による）の任意の経路に付すことを含んで成る方法。７．請求項１〜５のいずれかに記載の化合物１種またはそれ以上の有効量を、薬学的に許容し得る無毒性担体および／または助剤と共に含有する薬剤組成物。８．化合物Ｉが用量単位の０．１ｐｐｍないし０．１重量％を占める用量単位の形態である請求項７記載の薬剤組成物。９．異常な細胞分化および／または細胞増殖によって特徴付けられる疾患、例えば乾癬癖および他の角化障害、ＨＩＶ関与皮膚疾患、創傷、癌(皮膚癌を包含する)、免疫系の疾患または平衡失調、例えば宿主対移植片および移植片対宿主反応、および移植片拒絶、自己免疫疾患、例えば円板状および全身性の紅斑性狼瘡、真性糖尿病および自己免疫型慢性皮膚疾患(例えば強皮症および尋常性天庖瘡）、炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息、多くの他の病態、例えば上皮小体機能亢進症(特に、腎不全に伴う続発性の上皮小体機能亢進症)、認識障害または老人性痴呆(アルツハイマー病)および他の神経変性疾患、高血圧症、座瘡、脱毛症、皮膚萎縮(例えばステロイド誘発性皮膚萎縮)、皮膚老化(光老化を包含する)を治療および／または予防し；骨形成を促進し；骨粗鬆症および骨軟化症を治療／予防する方法であって、そのような処置を要する患者に、請求項７記載の薬剤組成物の有効量を投与することを含んで成る方法。１０．異常な細胞分化および／または細胞増殖によって特徴付けられる疾患、例えば乾癬および他の角化障害、ＨＩＶ関与皮膚疾患、創傷、癌(皮膚癌を包含する)、免疫系の疾患または平衡失調、例えば宿主対移植片および移植片対宿主反応、および移植片拒絶、自己免疫疾患、例えば円板状および全身性の紅斑性狼瘡、真性糖尿病および自己免疫型慢性皮膚疾患(例えば強皮症および尋常性天疱瘡)、炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息、多くの他の病態、例えば上皮小体機能亢進症(特に、腎不全に伴う続発性の上皮小体機能亢進症)、認識障害または老人性痴呆(アルツハイマー病)および他の神経変性疾患、高血圧症、座瘡、脱毛症、皮膚萎縮(例えばステロイド誘発性皮膚萎縮)、皮膚老化(光老化を包含する)の治療および／または予防；骨形成の促進；骨粗鬆症および骨軟化症の治療／予防のための薬剤の製造における、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の使用。