CZ359397A3 - Analogy vitamínu D - Google Patents

Analogy vitamínu D Download PDF

Info

Publication number
CZ359397A3
CZ359397A3 CZ973593A CZ359397A CZ359397A3 CZ 359397 A3 CZ359397 A3 CZ 359397A3 CZ 973593 A CZ973593 A CZ 973593A CZ 359397 A CZ359397 A CZ 359397A CZ 359397 A3 CZ359397 A3 CZ 359397A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
diseases
hydroxy
ether
formula
Prior art date
Application number
CZ973593A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ290096B6 (cs
Inventor
Martin John Calverley
Original Assignee
Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieswlskab)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieswlskab) filed Critical Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieswlskab)
Publication of CZ359397A3 publication Critical patent/CZ359397A3/cs
Publication of CZ290096B6 publication Critical patent/CZ290096B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká dosud neznámé skupiny sloučenin vykazujících významnou účinnost při indukci diferenciace a inhibici proliferace určitých buněk, zahrnujících kožní buňky a rakovinové buňky, rovněž jako jejich imunomodulačních a protizánětlivých účinků, farmaceuti ckých přípravků.obsahuj í cích tyto sloučeniny, ............
dávkových jednotek těchto přípravků a jejich použití při léčení a /nebo profylaxi chorob charakterizovaných abnormální diferenciací buněk a/nebo proliferací buněk jako je například psoriasa a další poruchy keratinisace, dermatosy související s HIV, hojení ran, rakovina, zahrnující rakovinu kůže a imunitní choroby nebo choroby související s porušenou rovnováhou imunitního systému r jako jsou reakce hostitel versus transplantát nebo transplantát:
versus hostitel a rejekce transplantátu, autoimunitní choroby jako je diskoidní a systemický lupus erythematodes, diabetes mellitus, a chronické dermatosy autoimunitního typu napříkladt sklerodermie, obecný pemfigus a zánětlivé choroby jako revmatoidní artritida a astma, rovněž jako mnoho dalších chorobΐ zahrnujících hyperparathyreoidismus, zejména sekundární hypérparathyreoidismus spojený s renálním selháváním, snížení poznávacích schopností nebo senilní demence (AIzheimerova choroba) a další neurodegenerativní choroby, hypertense, akné, alopecie, atrofie kůže, například atrofie kůže vyvolaná steroidy, stárnutí kůže, včetně stárnutí vyvolaném zářením, a jejich .p.ojj.ž.i.t.C.p.r.p_p.o.dp.o.r-u,,p.s.te.og-en-.e.s.e---a -Léčení /prevenci— o&t eoporesy· a~--osteomalacie.
Sloučeniny podle vynálezu tvoří novou třídu analogů vitaminu
D znázorněných obecným vzorcem I:
íll
ÍI
kde X znamená vodík nebo hydroxyskupinu; R1 a R2 znamenají methyl skupinu nebo ethylskupinu, nebo společně s atomem uhlíku substituovaném skupinou X mohou tvořit C3-C5 karbocyklický kruh; Q znamená bud jednoduchou vazbu nebo Ci-Cs hydrokarbylenovou skupinu ve které jedna z některých methylenových skupin, která není přímo vázáná na karbonylovou skupinu může být případně nahrazena atomem kyslíku (nebo methylskupinou nebo hydroxyskupinou); Y znamená bud jednoduchou vazbu nebo Ci-Ce hydrokarbylen.
V souvislosti s tímto vynálezem výraz hydrokarbylen znamená diradikál získaný odštěpením dvou atomů vodíku z přímého, rozvětveného nebo cyklického, nasyceného nebo nenasyceného ruh.l.o.v.q.d.ík.u....
Příklady Q a Y (pokud neznamenají jednoduchou vazbu) zahrnují ale nejsou omezeny na ně skupinu vybranou ze skupiny zahrnující methylen, ethylen, CH=CH, C=C, trimethylen, CH=CHCH2,
CH2CH=CH, C=CCH2, CH2-C=C, a analogicky odvozené C4(tetramethylen) a C5- diradikály a kromě toho v případě Q : O-CH2, O-CH2CH2, CH2-O-CH2CH2, CH2CH2-O-CH2, CH(OEt)-C=CH, CH(0H)-CH2, CH(OEt)-C=C, a v případě Y : fenylen (0-, m-, p~).
Sloučeniny podle vynálezu mohou tvořit více než jednu diastereomerní formu ( například konfigurace E a Z při přítomnosti dvojné vazby ve skupině Q nebo Y; P a S konfigurace při přítomnosti rozvětveného uhlíku). Vynález zahrnuje všechny tyto diastereomery v čisté formě-a ..také jejich smési.-Kromě toho* vynález zahrnuje proléčiva sloučenin vzorce I ve kterých jedna nebo více hydroxyskupin je maskovaných a lze je převést na hydroxyskupiny in vivo.
Sloučeniny vzorce I lze získat v krystalické formě bud přímo zahuštěním z organického rozpouštědla nebo krystalizací nebo rekrystali žací z organického rozpouštědla nebo smési tohoto rozpouštědla s korozpouštědlem kterým může být organické rozpouštědlo nebo anorganické rozpouštědlo jako voda. Krystaly lze izolovat ve formě v podstatě prosté rozpouštědla nebo ve formě solvatu jako je hydrát. Vynález zahrnuje všechny krystalické modifikace a formy a také jejich směsi.
Dosavadní stav techniky
V poslední době bylo popsáno více analogů vitaminu D, které vykazovaly určitý stupeň selektivity ve prospěch podpory diferenciace buněk/inhibice proliferace buněk in vitro s poroynáním_s_. in_vpivo^účinky—namet-abo-Hsmu-s^vápníku Ahobbbbénýnii zvýšenou hladinou vápníků v séru a/nebo zvýšeným vylučováním vápníku močí), které nežádoucím způsobem omezují dávku, kterou lze bezpečně podávat. Jednou z prvních těchto látek které se tak objevily, je kalcipotriol (INN) nebo kalcipotrien (USÁN), který byl vyvinut na základě této selektivity a je nyní ve světě uznáván jako účinné a bezpečné léčivo pro léčení psoriasy.
Studie s dalším analogem (EB 1089) vybraným na těchto základech podpořila názor, že systemické podávání analogu vitaminu D může inhibovat proliferaci buněk rakoviny prsu in vivo v subtoxických dávkách (Colston K.W. a sp. , Biochem.Pharmacol. 44, 2273-2280 (1992)) .
| Zveřejněny a shrnuty byly také slibné imunosupresivni účinky*» | analogu vitaminu D-(Binďefup L. a sp., Biochem.Pharmacol. 43,
1885-1892 (1992)). U skupiny 20-epi-analogu vitaminu D byly zjištěny účinné inhibiční vlastnosti, aktivace T-lymfocytú in vitro (Binderup L. a sp., Biochem.Pharmacol. 42, 1569-1575 (1991)). U dvou z těchto analogů MC 1288 a KH 1060 byly zjištěny při systemickém podávání in vivo na pokusných zvířecích modelech imunosupresivni účinky. V kombinaci s nízkou dávkou cyklosporinu A byly pozorovány aditivní nebo synergistické účinky. U KH 1060, samotném nebo v kombinaci s cyklosporinem A bylo rovněž zjištěno, že zabraňuje auťoimunitní destrukci ostrůvků transplantovaných •diabetickým NOD myším (Bouillon E a sp., Vitamin D, Proceedings of the Ninth Workshop on Vitamin D, Orlando, Florida, Walter de Gruyter, Berlin, 1994, str. 551-552). MC 1288 umožnil prodloužit přežití štěpů srdce a tenkého střeva na krysách (Johnsson C. a sp., Vitamin D, Proceedings of the Ninth Workshop on Vitamin D, Orlando, Florida, Walter de Gruyter, Berlin, 1994, str. 549-550).
í Nicméně ve všech uvedených studiích, dávky těchto analogů které poskytly významnou imunosupresi tak také vyvolaly zvýšení hladin vápníku v séru. Proto stále přetrvává pqt^řeba.r_no.vý_ch-ana-Logů--s^· ...vysokou-pol-encíV^výkáTújTcích’ přijatelnou kombinaci prodloužené terapeutické účinnosti a minimálních toxických projevů.
Předložený vynález poskytuje dosud neuzavřenou sérii analogů 20-epicholekalciferolu, které jsou charakterizovány přítomnosti ketonické funkční skupiny v postranním řetězci. Analogy vitaminu D s ketoskupinou (karbonylovou skupinou vázanou na dva atomy uhlíku) v postranním řetězci nejsou nové. Viz například Kureha Chemical Industries KK v japonské patentové přihlášce č.210016/1983 uvádí použití 23-oxo-l,25,26-trihydroxycholekalciferolu jako protinádorového léčiva. Norman A.W. a Mayer E. , University of California popisují syntézy 1,25-dihydroxy-24* oxo-vitaminu D3 a 1,23,25-trihydroxy-24-oxo-vitaminu Dí (US j 4,495,181, 1985). Teijin Company^uvádí. v japonské patentové· ——— > rif · * 'R přihlášce č. 067,423/1985 deriváty 24-oxo-vitaminu D3 jako inhibitory tvorby neoplasmy. Hamma N. a sp., popisují fluorderiváty vitaminu D3 a způsob jejich výroby (EP 250,755, 1988). McLane J.A. á sp., uvádějí stabilní a aktivní metabolity 1,25— dihydroxy-16-en-cholekalciferolu (US 5,401,733, 1995). Příklad 22-oxa-24-ketonu s účinností na diferenciaci buněk uvádí Chugai Pharmaceutical Company v japonské patentové přihlášce č. 8,113,559/1996. Nicméně je třeba poznamenat, že tyto a další dosud známé sloučeniny s ketoskupinou v postranním řetězci, uvedené jako příklady, jsou charakterizovány konfigurací přirozeného vitaminu D na roethylskupině na C-20. Dále tyto sloučeniny obsahují ketoskupinu bud na druhém nebo na třetím atomu od atomu C-20 (v poloze 23 nebo v poloze 24).
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu se liší od dosud známých sloučenin s ketoskupinou v postranním řetězci v konfiguraci methyl skupiny C-20; uvedená skupina_má._p-rpol-ohu—jak je- -znázorněno v---------—— obvykle používaném zobrazení ve vzorci I. Kromě toho, skelet dalšího substituentu na C-20 (zbytek postranního řetězce) není omezen na podmínku že má být bud alifatický nebo o šesti atomech uhlíku, ani umístění ketoskupiny není omezeno na druhý nebo třetí atom od atomu C-20. Bylo zjištěno, že tyto sloučeniny mají výjimečně vysokou imunosupresivní účinnost současně s vysokou inhibiční účinnosti na proliferaci nádorových buněk. Například sloučenina podle příkladu 4 (sloučenina 104) se ukázala být účinnější než analogy MC 1288 a KH 1060 (dosud nejúčinnější testovaná sloučenina) uváděné ve výše uvedeném přehledu (Binderup 1992) v inhibici alogenní aktivace T-lymfocytů (směsná lymfocytová reakce) in vitro při menším zvyšování hladin vápníku in vivo. Dále bylo zjištěno, že sloučenina 104 je v této imunologické zkoušce nejméně^desetkrát účinnější než než její------odpovídající isomer s obvyklou konfigurací v poloze 20 (20R). Stejné pořadí účinnosti bylo zjištěno v dalších in vitro imunologických zkouškách jako je inhibice proliterativní odezvy lidských lymfocytů vyvolané fytohemaglutininem (při použití způsobu uvedeného v práci Piekoszoevski W.· a sp. , Immunopharmacology and Immunotoxicology, 16., 389-401 (1994)). Bylo také zjištěno, že sloučeniny podle příkladů 1 a 2 (sloučeniny 101 a 102) jsou více než desetkrát účinnější než jejich 20-isomery, které byly připraveny za účelem srovnání. Tyto sloučeniny se navíc ukázaly být vysoce účinné v testu diferenciace U937 rakovinových buněk, rovněž uváděném ve výše uvedeném přehledu (Binderup 1992), přičemž sloučeniny podle vynálezu byly asi desetkrát účinnější než jejich odpovídající 20-isomery.
-jT’· • ·« · *
Schéma i
II (R= CHOP“·
Ha (R= H)
III. - IV
v
I
00 00 «0 ·· ·· • · · φ 0 0 · · ·· « 0 0 0 0·· ♦· · · • · 00 00 · * *·· * *
0 » 0 · 000 Λ Λ 0 0 0 0 00 0 0 0*··
Sloučeninu vzorce I lze připravit obecným způsobem znázorněným na schématu 1. Podle tohoto schématu je výchozí sloučeninou aldehyd II skupiny výstavby jádra vitaminu D, kde uhlík aldehydu je v poloze vhodné stát se na ketonickým uhlíkem v postranním řetězci cílené sloučeniny I. Tento aldehyd II je bud jednou sloučeninou, ve které Qa znamená jednoduchou vazbu nebo známý derivát, nebo znamená nový derivát připravený standardním sledem reakcí. Podle dále uvedeného vyplývá, že symbol Qa ve vzorci II-znamená-že-tato spojovací skupina může být bud totožná se skupinou Q ve sloučenině vzorce I, nebo alternativně to může být skupina, která může být v kterémkoli z následujících stupňů syntézy být na skupinu Q převedena.
Dále, totožnost Qa se může v reakčním sledu měnit od meziproduktu k meziproduktu. Nicméně skutečná totožnost bude zřejmá z následujícího kontextu.
Podle znázorněného schématu syntézy:
1. sloučenina II reaguje s organokovovým činidlem vzorce Z-(Ya)-M (ve kterém kovový radikál M znamená volitelně Li nebo Mg-Hal; Hal=Cl, B'r, nebo I), odvozeném od skupiny výstavby postranního řetězce vzorce Z~(Ya)-H nebo Z-(Ya)-Hal, za připojení zbytku postranního uhlíkového řetězce a tvorby meziproduktu III. Konfigurace alkoholu postranního řetězce může být R nebo S nebo směsná a je irelevantní vůči syntéze. Symbol Ya opět indikuje volitelnou totožnost s Y nebo
- - -.· λπγ —k o n-v er t i-b i-l· i- t u-- n a -·Υ^ ( v i :z~an a’l o g i“c k é “p’ou žl;t í“Q a ’ u veděrTé“ ~ výše) a symbol Z má analogický vztah se skupinou CCR1 * III,)(R2)(X). V doplňujícím přístupu k meziproduktu
III, kovový radikál (-M) nahrazuje aldehydickou (-CH0) funkční skupinu ve výchozí sloučenině II, která reaguje s aldehydem skupiny výstavby postranního řetězce vzorce *44 · · · · · · · ·· ·*·· *· ·· *· ··
Z-(Ya)-CHO. Prekurzor Ila pro metalovaný derivát II (R=M) se připraví standardním sledem reakcí z aldehydu typu II.
Zbývající stupně syntézy zahrnují:
2. oxidaci alkoholu na keton;
.3. „případnou konverzi skupiny-Qa na Q;
4. případnou konverzi skupiny Ya na Y;
5. případnou konverzi skupiny Z na CfR1)(R2)(X);
6. triplet-sensibilizovanou fotoisomerisaci vitamin Dtrienu (5E na 5Z); a
7. odstranění silylových chránících skupin z jádra vitaminu D.
Pořadí stupňů 1 až 7 lze změnit (například stupeň fotoisomerisace (6) může předcházet reakci se skupinou výstavby postranního řetězce (stupeň 1)) a může také dojít ke spojení několika stupňů (například podmínky v desilylačním stupni (7) mohou rovněž vyvolat odstranění skupiny chránící alkohol X (stupeň 5). Příklady podmínek a činidel pro specifikované reakce (t.j, pro stupně 2, 6 a 7) jsou z dosavadního stavu znalostí
--t— s yat-é z— ana-Log.ů :v-i-t-am i-nu- dobře~z náméT—JsOU- dost upn;é~i~ alternativní způsoby vedoucí ke kterémukoli z meziproduktů II až V, nebo sloučenině I zřejmé pracovníkům v oboru.
Sloučeniny podle vynálezu jsou určeny pro aplikaci ve farmaceutických kompozicích vhodných k léčení výše uvedených ·· • · « · • · ··.
φ ·»♦ · · · · '···« • ·· • ···· • * · *· • · «· ···· poruch v humánním i veterinárním lékařství.
Potřebné množství sloučeniny vzorce I (dále označované jako účinné složky) pro terapeutický účinek bude ovšem kolísat v závislosti na konkrétní sloučenině, způsobu podání a druhu savce který bude léčen. Sloučeniny podle vynálezu lze podávat parenterálně, intraartikulárně, enterálně nebo topicky. Tyto sloučeniny se velmi dobře absorbují při enterálním podání, které Je výhodným způsobem podání „při_ 1 éčbě~systemických poruch. Při léčbě dermatologických poruch, jako psoriasy nebo očních chorob, jsou výhodné topické nebo enterální formy.
Při léčbě respiračních chorob jako je astma, je výhodnou formou aerosol.
, I když je možné, aby účinná složka byla podávána samotná, ve formě suroviny, výhodné je její podávání ve formě farmaceutického přípravku. Výhodně účinná složka tvoří od 0,1' ppm do 0,1 % hmotnostního hmotnosti přípravku.
Výraz dávková jednotka znamená jednotnou, t.j. jednu dávku kterou je možné podat pacientovi, a s kterou se snadno zachází a snadno se balí,.ve formě fyzikálně a chemicky stabilní jednotky dávky obsahující bud účinnou složku jakou takovou nebo její směs s pevnými nebo tekutými farmaceutickými ředidly nebo nosiči.
Tyto přípravky, jak pro humánní tak pro veterinární použití, — ... .p.od.l.e—v-y-ná-l-ezu-^obsahurjá—účú-nnou—s-l-ožku-ve -spo-j:ení--s'·· ť ;-----farmaceuticky přijatelným nosičem a případně další terapeuticky účinnou složkou (složkami). Tento nosič (nosiče) musí být přijatelný ve smyslu kompatibility s ostatními složkami přípravků a nesmí poškozovat jeho příjemce.
Tyto přípravky zahrnují formy přípravků vhodných pro orálníř* rektální, parenterální (zahrnující subkutánní, intramuskulární al intravenosní) intraartikulární a topické podání.
Tyto přípravky mohou výhodně být zpracovány ve formě jednodávkových přípravků a mohou být připraveny kterýmkoli ze způsobů v oboru farmacie dobře známých. Všechny tyto způsoby zahrnují spojení účinné složky s nosičem, který obsahuje jednu nebo„více dalších.pomocných.složek. Obecně.se tyto přípravky připraví homogenním vzájemným spojením účinné látky s tekutým nosičem nebo s jemně děleným pevným nosičem nebo s oběma, a potom je-li to nutné, tvarováním produktu na požadovaný tvar.
Přípravky podle vynálezu vhodné pro orální podání mohou být ve formě oddělených jednotek jako jsou tobolky, sáčky, tablety nebo pastilky, z nichž každá obsahuje předem stanovené množství účinné složky; ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné tekutině nebo v nevodné tekutině; nebo ve formě emulze typu olej ve vodě nebo emulze typu voda v oleji, účinná složka může také být podávána ve formě bolu, lektvaru nebo pasty.
Tabletu lze připravit lisováním nebo tvarováním účinné složky případně s jednou nebo více pomocnými složkami. Lisované tablety lze připravit lisováním účinné složky v sypké formě jako je prášek nebo granule ve vhodném Zařízení, popřípadě ve směsi s pojivém, kluzným prostředkem, inertním ředidlem, povrchově aktivní látkou nebo dispergačním prostředkem. Tvarované tablety .___«.-__1.ζ.&-..ρ.τ-ίρΓ-3-ν-ί4Λ-ίν·Α·ρο·ν4η-ί-ιη=:δΐηδ5-ΐ--«ρ-Γ.ά:8·Ε·αν·Βη6·-·-ύ·δΊ-ηηέ^-s-ložky--a--^-: vhodného nosiče zvlhčeného inertním tekutým ředidlem ve vhodném zařízení.
Přípravky pro rektální podání mohou být ve formě čípků obsahujících účinnou složku a nosič jako je kakaové máslo, nebo • · ♦ # ♦ · ·· • « • · ·♦ • » ♦ ♦ • v ·
je lze podávat formou klystýru.
Přípravky vhodné pro parenterální podání výhodně zahrnují olejové nebo vodné přípravky s obsahem účinné složky, které jsou výhodně isotonické s krví příjemce.
Přípravky vhodné pro itraartikulární podání mohou být ve formě sterilního vodného přípravku obsahujícího účinnou složku, který může ,být v. mikrokrysťalické-formě, například ve formě mikrokrystalické suspenze. Jak pro intraartikulární tak pro oftalmické podání lze účinnou složku formulovat do 1iposomálních nebo do biodegradovatelných polymerních systémů.
Přípravky vhodné pro topické podání včetně oční masti, zahrnují tekuté nebo polotekuté přípravky jako jsou mazání, lotia, gely, obklady, emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji jako jsou krémy, masti nebo pasty; nebo roztoky nebo suspenze jako jsou kapky.
Pro léčbu astma lze použít inhalačních přípravků pro podání prášků, ve formě tlakových přípravku nebo rozprašovacích přípravků, s výtokem dávkovaným z nádobky, kde lze užít rozprašovače nebo atomizéru. U těchto přípravků je po výtoku výhodná velikost částic v rozmezí od 10 do 100 μ.
Tyto přípravky jsou výhodně ve formě jemně rozetřeného prášku určeného pro pulmonární podání z inhalátoru pro suchý
-------^_.ř._L^..prášek-nebo--ve—formě-t-.-l-a-k-ov-ých—př-ípravkú-prO^dávkování-· prášku7?7—7
V případě tlakových roztoků a rozprašovacích přípravků lze požadovaného účinku docílit volbou ventilu majícího požadované rozprašovací parametry (t.j. majícího schopnost vytvořit rozprášený systém o požadované velikosti částic), nebo včleněním účinné složky ve formě suspendovaného prášku o řízené velikosti • · • A ·· •♦ · ·
A ·* •* A • ·A
W AAA A
BA ·· • AA A
A · A <>
• A A A A
A A A
AA AA částic. Tyto tlakové přípravky mohou být bud přípravky dávkujícími prášek nebo přípravky dávkujícími účinnou látku ve formě kapiček roztoku nebo suspenze.
Tlakové přípravky pro dávkování prášků výhodně obsahují dispergované částice pevných účinných složek a kapalný propelent mající při atmosferickém tlaku teplotu varu pod 18 °C. Obecně tento propelent tvoří 45 až 99,9 % hmotn./hmotn. hmotnosti pří p r avku_ přičemž, „ ú č i nn á,. s. 1 o ž k a „ t v o ř ί M1 ppm,. až 0,1 % hmotn./ hmotn. přípravku.
Kromě výše zmíněných přísad mohou přípravky podle vynálezu zahrnovat jednu nebo více dalších přísad jako jsou ředidla, pufry, látky ovlivňující chuť a čich, pojivá, povrchově aktivní látky, zahušťovadla, kluzné látky, konzervační prostředky, například methylhydroxybenzoat (včetně antioxidantů), emulgační prostředky a podobně. Tyto kompozice mohou dále obsahovat další terapeuticky účinné sloučeniny obvykle aplikované při léčbě výše uvedených patologických stavů.
Vynález se dále týká způsobu léčby pacientů trpících jedním z výše uvedených patologických stavů, kde uvedený způsob zahrnuje podávání účinného množství jedné nebo více sloučenin vzorce I, samotných nebo v kombinaci s jednou nebo více terapeuticky účinnými sloučeninami obvykle aplikovanými při léčbě uvedených patologických stavů pacientovi, který potřebuje tuto léčbu. Tato léčba se sloučeninami podle vynálezu a/nebo s dalšími ,t.er.a.p.eu.t.l·ck-y.=Γú.č:i;nným-i---s.l·ouěen-i-nanhi-může být— současnáa ~ nebo~ v~ — intervalech.
Při léčbě systemických poruch se podávají denní dávky od 0,1-100 pg, výhodně od 0,2-25 pg sloučeniny vzorce I. Při topické
...... . ..... - v- ’ - . - · léčbě dermatologických poruch se podávají masti, krémy, nebo • · od 0,1-100 pg/g • · ♦ » • · » » · · « «0 « • * * · · « • · « · · *1 lotiony, obsahující od 0,1-500 pg/g a výhodně sloučeniny vzorce I. Při topické oftalmologické léčbě se podávají! masti, kapky nebo gely obsahující od 0,1-500 pg/g a výhodně od 0,1-100 pg/g sloučeniny vzorce I. Orální kompozice se formulují výhodně jako tablety, tobolky, nebo kapky, 50 pg, výhodně 0,1-25 pg sloučeniny vzorce jednotku.
obsahující od 0,05—
I na dávkovou
Vynález je dále dolqžen.nás1edujícími které však vynález neomezují:
přípravami a příklady
Příklady provedení vynálezu a způsobů přípravy
Sloučeniny I uvedené v příkladech jsou uvedeny v tabulce 1, zatímco výchozí složky a meziprodukty obecných vzorců II, III, IV a V jsou uvedeny v tabulce 2.
V této příloze jsou používány následující standardní zkratky: Me = methyl; Et = ethyl; TBS = terč.butyldimethylsilyl; THP = tetrahydro-4H-pyran-2-yl; THF = tetrahydrofuran.
Obecně:
Ether znamená diethylether. Tetrahydrofuran (THF) se suší nad sodíkem/benzofenonem. Reakce se obvykle provádějí v atmosféře argonu pokud není uvedeno jinak. Při standardním zpracování se organická vrstva oddělí, promyje se nasyceným i o z t o k e m chl o.r. idu... s o d n é ho,. .v y s u š-í- - s e—b e z v o dým- sá-r an e m- h oř e č n a-t ýma zahustí se ve vakuu za získání produktu.
spektra nukleární magnetické rezonance (300 MHz) jsou hodnoty chemických posunu (6)(v ppm) zaznamenány pokud není uvedeno jinak pro deuteriochloroformové roztoky vzhledem k
• · 4 • to ·· ·· • 4 » t · 49» · • 4^Í3 » *»·« 1 * · «1 · ·· · · · 4 »4 ···«t· 44 internímu tetramethylsilanu (6 = 0,00) nebo chloroformu
7,25). Hodnota pro multiplet, bud definovaná, dublet (d) , triplet
(t), kvartet (q) nebo nedefinovaná (m) uvádí přibližně střední^ bod pokud není uvedeno rozmezí (s = singlet, b = široký).
• «
Tabulka 1 ί
Příklady sloučenin I (podrobnosti jsou uvedeny u těch sloučenin, kde je uvedeno číslo příkladu; ostatní sloučeniny lze připravit analogickým sledem reakcí z příslušných sloučenin II nebo Ha) .
sloučenina příklad Q Y Ri R2 X
č. č.
101 1 (CH2)2 j ednoduchá vazba Me Me H
102 2 jednoduchá vazba (CH2)4 Me Me OH
103 3 jednoduchá vazba C=C-CH2 Et Et OH
104 4 (CH2)2 j ednoduchá vazba Me Me OH
105 5 (CH 2)2 j ednoduchá vazba -(CH2) 4- OH
106 6 *CH=CH j ednoduchá vazba Me Me H
107 *CH=CH j ednoduchá vazba Me Me OH
108 7 O-(CH2)2 j ednoduchá vazba Et Et H
109 8 O-(CH2)2 j ednoduchá vazba Et Et OH
110 CH2-O-(CH2)2 jednoduchá vazba Me Me OH
111 *CH=CH j ednoduchá vazba —(CH2) 2- H
112 f=CH(OEt)-C=CH* j ednoduchá vazba Et Et OH
113 #CH(OH)-CH2 j ednoduchá vazba Me Me OH
114 }£H(OEt)-C=C j ednoduchá vazba Et Et OH
115 ch2 (CH2)2 Me Me OH
116 (CH2)3. jednoduchá vazba Et Et OH
117 ch2 ch2 Me Me OH
__ ,· -----—— —-- —
* E-konfigurace uvedené dvojné vazby, # R-konfigurace na označeném uhlíku,
S-konfigurace na označeném uhlíku.
Tabulka 2
Příklady meziproduktů vzorce II až V (schéma 1) (podrobnosti jsou uvedeny u těch sloučenin, kde je uvedeno číslo příkladu; ostatní sloučeniny lze připravit analogickým sledem reakcí pokud není uvedeno jinak;
pří prava.s 1 ouče-^, louče- ------(Ya)- nina typ . z ----~
č. nina Č.
* 0001 II j ednoduchá
vazba
** 0002 II (CH2)2
01 0003 III j ednoduchá (CH2)4 C(OSí(CHj)3) (Me) 2
vazba
02 0004 III (CH2)2 j ednoduchá CH(Me)2
vazba
03 0005 III j ednoduchá CzC-CH2 C(O-THP)(Et)2
vazba
04 0006 III jednoduchá (CH2)4 C(OH)(Me)2
vazba
05 0007 III j ednoduchá CzC-CH2 C(OH)(Et)2
vazba
06 0008 IV CH=CH*** j ednoduchá CH(Me)2
'.T . ..w— . -R.- —. —-.-4,-. -R - va:z;ba í >«*» .. -r— Ί—
07 0009 IV . j ednoduchá (CH2)4 C(OH)(Me)2
vazba
08 0010 IV j ednoduchá . c±c-ch2 C(OH)(Et)2
vazba « *
Tabulka II (pokračování)
příprava č. s1ouče- nina č. ij slouče- (Qa) nina typ (Ya) Z X
09 0011 IV (CHz)2 j ednoduchá CH(Me)z
«.vazba
10 0011 IV (CH2)2 j ednoduchá CH(Me)z
vazba
11a 0012a * * * *
11b 0012 IV (CHz)2 j ednoduchá C(OSi(CHj)a)(Me)z
vazba
12 0013 v (CHz)2 j ednoduchá CH(Me.)2
vazba
13 0014. v j ednoduchá (CH2)4 C(OH)(Me)z
vazba
14 0015 v j ednoduchá C=C-CH2 C(OH)(Et)2
vazba
15 0016 v (CHz)2 jednoduchá C(OSÍ(CH3)3)(Me)z
vazba
16a 0017a * * * *
16b 0017 II O-(CH2)2
.00.18^-.,--^ O-t-í-CH-z )-2-.-^ .jednoduchá- ^.-^..-.CH<rEt)-2-
vazba
18 0019 IV O-(CHz)2 j ednoduchá CH(Et)z
vazba
19 0020 a * * * *
• «
Tabulka II (pokračování)
příprava slouče- slouče- (Qa) ni na typ (Ya) Z
č. nina č.
1.9b 0020 IV O-(CH2)2 jednoduchá C(OSi(CH3)3)(Et)2
^vazba. .. ...
20 0021 V O-(CH2)2 j ednoduchá CH(Et)2
vazba
21 0022 v O-(CH2)2 j ednoduchá C(OSi(CH3)3)(Et)2
vazba
0023 II (CH2)“O-(CH2) 2
* * 0024 II ch2
** 0025 (CH2)3
* 0029 IV CH=CH*** j ednoduchá cyklopropyl
vazba
22 0030 IV CH=CH*** j ednoduchá cyklopentyl
vazba
0031 IV . (CH2)2 j ednoduchá cyklopentyl
vazba
0032 IV (CH2)2 j ednoduchá C(OSi(CH3)3)(CH2)a
vazba
0033-,- V.—.CH=CH*:*.*-=--’-ýednoduchá-~;í^——CH(:Mer)‘2“_·^·'
vazba
0034 V (CH2)2 jednoduchá C(OSi(CH3)3)(CH2)4
vazba
24 0035 II CH(OEt)-CH=CH***
• ·
Tabulka II (pokračování) příprava slouče- slouče- (Qa) (Ya) Z
č. nina č. ní na typ
25 0036 II #CH(OTBS)-CH2
26 0037 Ha |=CH(OEt)-C=C
27 0038 III )£H(OEt)-C=C jednoduchá CH(Et)2
Poznámky k tabulce 2:
Popisy pokud není uvedeno jinak jsou vztaženy ke schématu 1.
* Výchozí složka (sloučenina 0001) nebo meziprodukt (sloučenina 0029) jsou popsány v práci: Calverley M.J., Tetrahedron, Vol.43, str.4609-4619 (1987).
** Výchozí složka je popsána v práci: Calverley M.J. a Pedersen H., Novel Vitamin D Analogues, Internátiona.l Patent Application WO 9,410,139—AI (1994); příprava 1, 2 a 3 (sloučeniny 0024, 0002 a 0025).
j** * ****. -_E=k-an-f-ÍTg:U-FaG e—o z nač e né -dvojné- va-z^by -.-—π—· **** Meziprodukt, jehož struktura postranního řetězce není znázorněna ve schématu 1. úplný název sloučeniny je uveden v přípravě.
# R-konfigurace na označeném uhlíku.
|: S-konfigurace na označeném uhlíku.
Obecný postup 1 (přípravy 01, 02, 17) >
K roztoku Grignardova činidla připraveného z hořčíku (3,3 ·,, , mmo 1)_ a skupiny pro výstavbu postranního řetězce (3 mm o 1) „ v. „ . τ ,, , suchém THF (3 ml) udržovaném při asi 5 °C se přidá injekční stříkačkou aldehyd (asi 1 mmol) v suchém THF (5 ml). Po 30 minutovém míchání při výše uvedené teplotě se reakční směs rozdělí mezi ether a nasycený roztok chloridu amonného.
Standardním zpracováním se získá olejovitý produkt.
Příprava 01:
. sloučenina 0003 (Tento způsob přípravy je modifikovaný způsob syntézy bez separace isomerů popsané v práci Calverley M.J. a Binderup E.T., Novel Vitamin D Analogues. Internátional Patent Application WO 9,100,271—A: (1991), příprava 32). Skupina pro výstavbu postranního řetězce: 6-brom-2-met hy1-2(t r i me t hy1s i 1y1oxy)he xan (0,80 g); aldehyd: sloučenina 0001 (0,55 g, 0,96 mmol); produkt obsahující titulní sloučeninu se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
sloučenina 0004
Skupina pro výstavbu postranního řetězce: 2-brompropan (0,37 g); aldehyd: sloučenina 0002 (0,60 g); produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (50 g) (eluční činidlo: 15% ether v
petroletheru) a získá se tak titulní sloučenina; olej;
δ 0,05 (12H, m) , 0,54 (3H, s), 0,75 až 1,0 (9H, m), 0,85 (9H, s), 0,9 (9H, s), 1,05 až 2,1 (20H, m), 2,3 (1H, bd), 2,55 (1H, dd), 2,87 (1H, bd), 3,31 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,52 (1H, m) , 4,93 (1H, m), 4,98 (1H, m), 5,81 (1H, d), 6,45 (1H, d).
Příprava 03:
sloučenina 0005 (Tento způsob přípravy je modifikovaný způsob syntézy bez separace isomerú popsané v práci Bretting C.A.S. a Grue-S=| rensen G., International Patent Application WO 9,319,044-A.l (1993), příprava 13). K roztoku derivátu lithia připraveného z n-butyllithia (1,6 M v hexanech; 3 mmol) a skupiny pro výstavbu postranního řetězce, 4-ethyl-4-(tetrahydropyranýloxy)-hex-l-inu (0,65 g, 3,1 mmol) v suchém THF (5 ml), udržovaném při teplotě asi -70 oc se přidá injekční stříkačkou sloučenina 0001 (0,575 g, 1 mmol) v suchém THF (2 ml) Po 10 minutovém míchání při výše uvedené teplotě a potom po 45 minutovém míchání při 0 °C se reakční směs rozdělí mezi ether a vodu. Standardním zpracováním se získá oeloviťýý produkt. Přečištěním chromatografii na silikagelu (50 g) (eluční činidlo: 30% ether v petroletheru) se získá titulní sloučenina ve formě oleje.
Obecný postup 2 (přípravy 04, 05) _K-.rp.zt,Qku_ tr imethy-Ts-i-l-y lether-u— (Q-.-96-mmo71ů--nebo--T-HP--e-t-heru(0,22 mmol) v THF (2 ml) udržovaném při asi 25 °C se přidá p^-toluensulfonat pyridinia (0,010 g, 0,04 mmol pro trimethy1sily1 ether; 0,150 g, 0,6 mmol pro THP ether) v ethanolu (10 ml). Po 15 minutovém míchání (pro triméthylsilylether) nebo 2 hodinovém míchání (pro THP ether) při výše uvedené teplotě se směs rozdělí mezi ethylacetat a 5% roztok hydrogenuhli či tanu sodného. Standardním zpracováním se získá oeljovitý produkt.
Příprava 04:
sloučenina 0006
Trimethylsilylether: sloučenina 0003, surový produkt ze sloučeniny 0001, (0,96 ínmol); přečištěním produktu chromatografií ..... na sil.ikagelu_(50_g)_.(e.luční„činidlo:^40¾ e thy 1 acetat-v—..................
petroletheru) se získá titulní sloučenina; olej;
Ó 0,06 (12H, m), 0,54 (3H, s), 0,83 (3H, d), 0,86 (9H, s), 0,89 (9H, s), 1,01 až 2,15 (24H, m), 1,2 (6H, s), 2,31 (1H, bd) , 2,55 (1H, dd), 2,88 (1H, bd), 3,85 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,93 (1H, m), 4,98 (1H, m), 5,83 (1H, d), 6,45 (1H, d).
Příprava 05; sloučenina 0007
THP ether: sloučenina 0005 (0,170 g, 0,217 mmol); produkt obsahující titulní sloučeninu se použije v dalším stupni bez dalšího čištění. Ó 0,05 (12H, m), 0,55 (3H, s), 0,85 (9H, s), 0,88 (6H, t), 0,89 (9H, s), 1,03 (3H, d), 1,15 až 2,1 (20H, m), 2,31 (1H, bd), 2,37 (2H, m), 2,54 (1H, dd), 2,87 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,61 (1H, m), 4,93 (1H, m), 4,98 (1H, m), 5,82 (1H, d), 6,44 (1H, d).
Příprava 06:
-.sloučenina:-0.00.8_________———— —
K roztoku sloučeniny 0001 (0,481 g, 0,84 mmol) v suchém toluenu (3 ml) při asi 25 °C se přidá skupina pro výstavbu postranního řetězce, 2~propylkárbonylmethylentrifenylfosfornan (0,60 g, 1,72 mmol). Po 10 minutovém míchání při výše uvedené ·· ·· « * · · « · · • · · · ·
9» w
• * •
• « • ··
• • • ·
♦ « ♦
·· « ·
• · · · ♦ ♦ ·« • ·Φ · · · • · * ·* ·· teplotě a potom po 5 hodinovém míchání při 110 °C se reakční směs částečně zahustí ve vakuu a zředí se etherem. Tento roztok se pak nechá krystalizovat a zfiltruje se. Filtrát se pak zahustí ve vakuu a získá se olej. Přečištěním chromatografií na silikagelu (50 g) (eluční činidlo: 10% ether v petroletheru)se získá titulní sloučenina ve formě jehliček (z methanolu); t.t. 123-124 °C;
, 6 0,05 (12H, m), 0,5 (3H, s), 0,85 (9H, s), 0,89 (9H, s), 1 (3H,
d) , 1 až 1,82 (10H, m), 1,09 (6H, d), 1,95 (3H, m), 2,25 (IH, m),
2,3 (IH, bd), 2,54 (IH, dd), 2,81 (IH, m) , 2,84 (IH, bd\. 4.2L__________________ (IH, m), 4,52 (IH, m), 4,93 (IH, m), 4,97 (IH, m), 5,81 (IH, d) ,
6,1 (IH, d), 6,43 (IH, d), 6,77 (IH, dd).
Příprava 07: sloučenina 0009
K roztoku sloučeniny 0006 (0,69 g, 0,1 mmol) v suchém dichlormethanu (2 ml) při 25 °C se přidá pevný chlorchroman pyridinia (0,04 g, 0,19 mmol). Po 1 hodinovém míchání při výše uvedené teplotě se reakční směs extrahuje etherem. Organická vrstva se oddělí a zfiltruje a zahustí se ve vakuu na olejový zbytek. Přečištěním chromatografií na Silikagelu (15 g) (eluční činidlo: 20% ethylacetát v petroletheru) se získá titulní sloučenina; olej; ů 0,06 (12H, m), 0,51 (3H, s), 0,85
(9H, s), 0,88 (9H, s), 1,02 (3H, d) , 1,1 až 2,1 (20H, m), 1,2
(6H, s) , 2,31 (IH, bd), 2,5 (4H, m) , 2,85 (IH, m), 4,21 (IH, m),
4,51 (IH, m), 4,93 (IH, m), 4,97 (IH, m) , 5,81 (IH, d), 6,43
(IH, d).
__L__. . , . ____ — - —
Obecný postup 3 (přípravy 08, 09, 18)
K roztoku alkoholu (0,2 až 0,5 mmol) v suchém dichlormethanu (1Ó ml) při asi 25 °C se po částech přidá 1,1,1-triacetoxy-1,1dihydro-1,2-benz-jodoxol-3(ΙΗ)-οη (1,2 ekvivalentu). Po 15 mnutách míchání při výše uvedené teplotě se reakčni směs rozdělí mezi ether a 5% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného který také obsahuje nadbytek thiosíranu sodného. Standardním zpracováním se získá olejovitý produkt.
Příprava 08:
Sloučenina 0010
44 »4 • 4 v v 4 ·
4 · • 4 • · · • • 4* • · • 4 4 44· • · 4 4 * 4
• · 44 • 4 4 4 44 4 4
Alkohol: sloučenina 0007, surový produkt ze sloučeniny 0005 (0,217 mmol); produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (30 g) (eluční činidlo: 40% ether v petroletheru) za získání titulní sloučeniny; olej; δ 0,05 (12H, m), 0,54 (3H, s),
0,85 (9H, s), 0,88 (9H, s), 0,92 (6H, t) , 1,1 až 2, 1 (14H, in),
1,14 (3H, d), 2,3 (1H, bd) , 2,52 . (2H, m) , 2,56 (2H, s) , 2,86 (1H,
m), 4,21 (1H, m) , 4,51 (1H, m) , 4,93 (1H, m) , 4,97 (1H, m), 5,81
(1H, d), 6,43 (1H, d).
Příprava 09:
Sloučenina 0011
Alkohol; sloučenina 0004 (0,322 g, 0,5 mmol); produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (30 g) (eluční činidlo: 5% ether v petroletheru) a získá se tak titulní sloučenina. Jehličky (z methanolu); t.t. 95-96 °C; ó 0,05 (12H, m), 0,55 (3H, s), 0,83 (3H, d), 0,85 (9H, s), 0,89 (9H, s), 1,08 (6H, d), 1,2 až 2,1 (16H, m), 2,25 až 2,7 (5H, m), 2,86 (1H, bd), 4,21 (1H, m) , 4,52 (4.-H ^4Λ3;.-.(.-UL,^m-X^-4.-,-98 - (4-H^—5t8^C1 -6τ45^(^f·.
Příprava 10:
sloučenina 0011 (alternativní syntéza)
K roztoku sloučeniny 0008 (1,15 g, 1,79 mmol) v toluenu (50 • v · · » 4 444
4 4 · · • 44 · • 4 4· • 4·« • 4 44 • 4· • 4 44 • ·· »44444
44 • 4·· • 44 44
44
4·♦· ml) při 25 °C se přidá vodný roztok dithioníčitanu sodného (5,45 g, 31 mmol) obsahující hydrogenuhličitan sodný (5,5 g) a methy1tridecylamoniumchlorid (0,55 g). Po 5 minutovém intenzivním míchání při výše uvedené teplotě a potom 3 hodinovém při teplotě 80 °C se reakční směs rozdělí mezi ether a vodu. Standardním zpracováním se získá olejovitý produkt. Přečištěním chromatografii na silikagelu (30 g) (eluční činidlo: 30% ether v petroletheru) se získá titulní sloučenina. Jehličky (z , methanolu); t.t. 95-96 <>C;_Ó 0,05 (12H, m) , 0,55 (3H,s), ..0,83.,..
(3H7 dF/0,85 (9H, s) , 0~89 (9H, s) , 1,08 (6H, d) , 1,2 až 2,1 (16H, m),.2,25 až 2,7 (5H, m), 2,86 (1H, bd), 4,21 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,93 (1H, m), 4,98 (1H, tn) , 5,81 (1H, d), 6,45 (1H, d).
Obecný postup 4 (příprava ila, 19a)
K roztoku ketonu (asi 0,5 mmol) v suchém dichlormethanu (3 ml) při asi 0 °C se přidá hexamethyldisilazan (2 molární i ekvivalenty) a potom jodtrimethylsi lan (0,6 molárnich ekvivalentů). Po 1 hodinovém míchání při výše uvedené teplotě a potom míchání přes noc při teplotě -20 °C se směs rozdělí mezi ether a 5% roztok hydrogenuhliČitanu sodného. Standardním zpracováním se získá oelovitý produkt.
Příprava 11a:
24-trimethylsilyloxy-1(S),3(R)-bis(TBS-oxv)-20(S)-9,10-sekocholesta-5(E),7(E),10(19),24-tetraen (sloučenina 0012a)
Keton: sloučenina 0011 (0,395 g, 0,61 mmol); přečištěním produktu chromatografii na silikagelu (30 g) (eluční činidlo: 1% ether v petroletheru) se získá titulní sloučenina. Jehličky (z methanolu); t.t. 69-71 °C; 6 0,05 (12H, m), 0,15 (9H, s), 0,53 (3Ή, s), 0,86 (3H, d), 0,86 (9H, s), 0,89 (9H, s), 1 až 2,08
• A • A · ·♦ ·♦ (17H, m) , 1,56 (3H, s), 1,59 (3H, s), 2,16 (IH, m), 2,3 (IH, bd) , 2,55 (IH, dd), 2,86 (IH, bd) , 4,21 (IH, m), 4,52 (IH, m) , 4,93 (IH, m) , 4,98 (lH,.m), 5,81 (IH, d), 6,45 (IH, d).
Obecný postup 5 (příprava 11b, 19b)
K roztoku enoletheru (asi 0,2 mmol) v suchém dichlormethanu . ..1 - _C5 ..ml)_při._5..°C se přidá.pevná--kyselina m-chlorperbenzoová (85%j (1,1 molárního ekvivalentu). Po 15 minutovém míchání při výše uvedené teplotě se reakční směs rozdělí mezi ether a 5% roztok hydrogenuhliči tanu sodného. Standardním zpracováním se získá produkt v olej ovité formě.
Příprava 11b:
sloučenina 0012
Enolether: sloučenina 0012a (0,152 g, 0,21 mmol); přečištěním produktu chromatografií na silikagelu (15 g)(eluční činidlo: 5% ether v petroletheru) se získá titulní sloučenina.
Jehličky (z methanolu); t.t. 82-84 °C; δ 0,05 (12H, m), 0,15 (9H, s), 0,55 (3H, s), 0,84 (3H, d) , 0,85 (9H, s), 0,89 (9H, s) ,1,15 až 2,08 (16H, m), 1,32 (6H, s) , 2,3 (IH, bd), 2,56 (IH, dd) ,2,62 (2H, m), 2,86 (IH, m), 4,21 (IH, m), 4,52 (IH, m), 4,93 (IH,m) ,
4,98 (IH, m) , 5,81 (IH, d), 6,45 (IH, d).
Obecný postup 6
-(-př-í-p-r-av-y—1-2-až—Í5-,--.-20·—2-1-,-^23-)-^- - --—- —-=«=:- -—- -
Roztok 5E-vitamin D-sloučeniny (asi 0,1 mmol), anthracenu (9-acetylanthracenu v přípravě 20 a 21) (0,03 g) a triethylaminu (0,1 ml) v toluenu nebo dichlormethanu (5 ml) v Pyrexové nádobce se ozařuje světlem z vysokotlaké ultrafialové lampy typu TQ718Z2
at ·· a a • a
• • • aa a * a • a • a • a • · • · a · ♦ • · ·· a·· a a • « m a a a ··· a ta a* a a a · aa
(Hanau) při teplotě asi 10 °C 30 minut. Pak se reakční směs částečně zahustí ve vakuu a získá se olejovitý produkt.
Příprava 12:
sloučenina 0013
5E-vitamin D-sloučenina: sloučenina 0011 (0,067 g, 0,104 mmol) (v toluenu); přečištěním produktu chromatografií na _ si 1 ikagelu.. (15 g) (eluční.činidloether .v ...... _
petroletheru) se získá titulní s loučenina. Olej ; 6 0,05 (12H, m) ,
0,53 (3H, s) , 0,82 (3H, d), 0,87 (18H, s), 1,05 až 2,05 (16H, m) ,
1,08 (6H, d), 2,2 (IH, dd), 2,3 až 2,67 (4H, m) , 2,81 (IH, m) 9
4,18 (IH, m), 4,36 (IH, m), 4,85 (IH, m), 5,17 (IH, m), 6,00 (IH,
d), 6,22 (IH, d),
Příprava 13:
sloučenina 0014
5E-vitamin D-sloučenina: sloučenina 0009 (0,080 g, 0,116 mmol) (v dichlormethanu); přečištěním produktu chromatografií na silikagelu (15 g) (eluční činidlo: 30% ethylacetat v petroletheru) se získá titulní sloučenina. Olej; δ 0,05 (12H, m), 0,49 (3H, s), 0,87 (9H, s), 0,87 (9H, s), 1 (3H, d), 1,19 (3H, s), 1,19 (3H, s), 2,2 (IH, dd), 2,3 až 2,7 (4H, m), 2,81 (IH, m), 4,18 (IH, m), 4,36 (IH, m), 4,85 (IH, m)( 5,17 (IH, m), 6 (IH,
d), 6,22 (IH, d).
sloučenina 0015
5E-vitamin D-sloučenina: sloučenina 0010 (0,076 g, 0,109 mmol) (v dichlormethanu); přečištěním produktu chromatografií na silikagelu (15 g) (eluční činidlo: 50% ether v petroletheru) se • «· ··* * ·« získá titulní sloučenina. Olej; ó 0,05 (12H, m) , 0,53 (3H, s),
0,87 (18H, s), 0,92 (6H, t), 1,14 (3H, dj, 2,2 (1H, dd), 2,4 (1H, dd), 2,53 (1H, m), 2,57 (2H, s), 2,81 (1H, m), 4,18 (1H, m),
4,36 (1H, m), 4,85 (lH,m), 5,17 (1H, m), 6 (1H, d), 6,22 (1H, d).
• Příprava 15:
sloučenina 0016
5E-vitamin D-sloučenina: sloučenina 0012 (0,062 g, 0,085 mmol) (v toluenu); přečištěním produktu chromatografií na silikagelu (15 g) (eluční činidlo: 2% ether v petroletheru) se získá titulní sloučenina. Olej; Ó 0,05 (12H, m), 0,15 (9H, s), 0,53 (3H, s), 0,84 (3H, d), 0,87 (18H, s), 1,32 (3H, s), 1,32 (3H, s), 2,2 (1H, dd), 2,4 (1H, m), 2,62 (2H, m) , 2,81 (1H, m) ,
4,18 (1H, m), 4,36 (1H, m), 4,85 (1H, m), 5,17 (1H, m) , 6 (1H, d), 6,22 (1H, d).
Příprava 16 a:(2-kyanethoxy-1(S),3(R)—bis(TBS-oxvl-O,10-20(R)-seko-pregna5(E),7(E),10ť19),24-trien (sloučenina 0017a)
Kroztoku20(R)-hydroxy-l(S),3(R)-bis(TBS-oxy)-9,1020(R)-seko-pregna-5(E),7(E),10(19),24-trienu (1,3 g, 2,32 mmol) v dichlormethanu (40 ml) při asi 25 °C se přidá 40% vodný roztok tetrabutylamoniumhydroxidu (20 ml, 15 mmol) a potom akrylonitril (4,84 g, 91 mmol). Po intenzivním míchání přes nos při výše
-.-^uvedené.-.-t.e-plo-t-ě-^s-e—rea-k-ční^směs—rozd7ékí— mez ř e:t-her'“a'’vodu-.· - — * — Standardním zpracováním se získá olejovitý produkt. Přečištěním chromatografií na silikagelu (80 g) (eluční činidlo: 20% ether.v petroletheru) se získá titulní sloučenina; δ = 0,05 (m, 12H), 0,56 (s, 3H) , .0,86 (s, 9H), 0,88 (s, 9H) , l,10(d, 3H) , .1,10-2,20 (m, 13H), 2,30 (bd, 1H), 2,55 (dd, 1H), 2,56 (t, 2H), 2,87 (bd,
1H), 3,34 (m, 1H) , 3,44 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,20 (m, 1H) , 4,52 (dd, 1H), 4,92 (bt, 1H), 4,98 (bs, 1H), 5,79 (d, 1H), 6,45 (d, 1H) .
Příprava 16b: sloučenina 0017
K roztoku sloučeniny 0017a (0,9 g, 1,46 mmol) v suchém etheru_(45. ml), při asi -70^C„se_přidá..injekční stříkačkou diisobutylaluminiumhydrid (1 M v hexanech; 2 mmol). Po 1 hodinovém míchání při výše uvedené teplotě se směs rozdělí mezi ether a nasycený roztok chloridu amonného. Standardním zpracováním se získá olejovitý produkt. který se přečistí chromatografií na silikagelu (50 g) (elucní činidlo: 30% ether v petroletheru) a získá se tak titulní sloučenina ve formě oleje; δ = 0,05 (m, 12H), 0,53 (s, 3H>, 0,86 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 1,09 (d, 3H), 1,05-2,10 (m, 13H), 2,30 (bd, 1H), 2,54 (dd, 1H), 2,62 (dt, 2H), 2,86 (bd, ÍH), 3,30 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,52 (dd, 1H), 4,93 (bt, 1H), 4,98 (bt, 1H), 5,79 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 9,78 (t, 1H).
Příprava 17:
Sloučenina 0018 (obecný postup 1)
Skupina pro výstavbu postranního řetězce: 3-brompentan (0,45 g); aldehyd: sloučenina 0017 (0,49 g, 0,8 mmol); přečištěním produktu chromatografií na silikagelu (50 g) (eluční činidlo: 20% ether, y.-.p.eťrol·etheru)-.-se - z í-ská t-i-tuln-t-sd-oučeni-na- ve -f-ormě - — oddělených isomerů které se pro použití v dalším stupni spojí. Isomer první v pořadí eluce: olej; 6=0,05 (m, 12H), 0,54 (s, 3H), 1,85 (m, 6H), 0,86 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 1,11 (d, 3H),
1,10-2,15 (m, 20H), 2,30 (bd, 1H), 2,54 (dd, 1H), 2,86 (bd, 1H), 3,18 (bs, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 4,21 (m,
· *· •· ·· • ····· « 99
99*·
1H), 4,52 (dd, 1H), 4,93 (bt, 1H), 4,98 (bs, 1H), 5,79 (d, 1H),
6,45 (d, 1H); isomer druhý v pořadí eluce: olej; 6 = 0,05 (m, 12H), 0,55 (s, 3H), 0,87 (m, 6H), 0,86 (s, 9H), 0,88 (s, 9H),
1,09 (d, 3H), 1,10-2,15 (m, 21H), 2,30 (bd, 1H), 2,54 (dd, 1H),
2,86 (bd, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,44 (m, 1H) , 3,72 (m, 2H), 4,21 (m,
1H), 4,52 (dd, 1H) , 4,93 (bs, 1H), 4,98 (bs, 1H), 5,79 (d, 1H),
6,45 (d, 1H).
Příprava 18 sloučenina 0019 (obecný postup 3)
Alkohol: sloučenina 0018 (0,22 g, 0,32 mmol); produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (30 g) (eluční činidlo: 10% ether v petroletheru) a získá se tak titulní sloučenina; 6 = 0,05 (m, 12H), 0,54 (s, 3H), 0,83 (t, 3H), 0,84 (t, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,07 (d, 3H), 1,05-1,80 (m, 16H), 1,85-2,07 (m, 3H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,86 (bd, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,51 (dd, 1H), 4,93 (m,lH), 4,97 (m, 1H) , 5,79 (d, 1H), 6,45 (d, 1H).
Přípraval9a:
(3-trimethylsilyloxy-4-ethyl-hex-3-enyloxv)-l(S),3(R)-bis(TBSoxy)-20(R)-9,1 Q-seko-pregna-5(E),7(E),10(19)-trien (sloučenina 0020a) (obecný postup 4)
Keton: sloučenina 0019 (0,178 g, 0,25 mmol); přečištěním produktu chromatografií na silikagelu (30 g) (eluční činidlo: 1% _______ether _v_p_e_.t.r.CLl.e.t.h.e.r.u)__s.e_2.í·ská-t-itu.Ln-í-....s-l-oučenú-na-;-.- 6-= -0^-.0.6-^(-m—12H), 0,55 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,92 (t, 3H),
0,93 (t, 3H), 1,08 (d, 3H), 1,16 (s, 9H), 1,00-2,25 (m, 17H),
2,31 (bd, 1H), 2,37 (m, 2H), 2,55 (dd, 1H), 2,86 (bd, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,53 (m, 1H); 4,93 (m, 1H),
4,98 (m, 1H), 5,79 (d, 1H), 6,46 (d, 1H) .
• 4
4 4 4 «
•4 4*44
4
444
44*4· • 4* *44
Příprava 19b:
sloučenina 0020 (obecný postup 5)
Enolether: sloučenina 0012a (0,1 g, 0,13 mmol); přečištěním produktu chromatografií na silikagelu (15 g) (eluční činidlo: 5% ether v petroletheru) se získá titulní sloučenina; δ = 0,06 (m, 12H), 0,17 (s, 9H) , 0,55 (s, 3H), 0,77 (t, 3H) , 0,78 (t, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,08 (d, 3H), 1,00-2,15 (m, 17H) ,
2.29 (bd, 1H), 2,55 (dd, 1H), 2,70-2,92 (m, 3H), 3,30 (m, 1H),
4,45 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,79 (d, 1H), 6,45 (d, 1H).
Příprava 20 sloučenina 0021 (obecný postup 6)
5E-vitamin Ώ-sloučenina: sloučenina 0019 (0,06 g, 0,87 mmol) (v toluenu). Produkt obsahující titulní sloučeninu se použije v následujícím stupni bez přečištění, δ je v souladu se strukturou.
ť ΰ *
Příprava 21 sloučenina 0022 (obecný postup 6)
5E-vítamín D-sloučenina: sloučenina 0020 (0,07 g, 0,09 mmol) (v toluenu). Produkt obsahující titulní sloučeninu se použije v následujícím stupni bez přečištění. Titulní sloučenina vykazuje následující signály: δ = 0,06 (m, 12H), 0,17 (s, 9H), 0,56 (s, ^3H7)^Q-,78^Lt^H^F 0^79- 8·8^Γ-Ρ8Η0—^,-0·8^ύ7*3^Τ“Γ·
1,00-2,15 (m, 17H), 2,22 (dd, 1H), 2,45 (dd, 1H), 2,80 (m, 3H),
3.30 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,79 (m, 1H) , 4,19 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 6,00 (d, 1H) , 6,25 (d, 1H).
• · ···
Příprava 22:
sloučenina 0030
Titulní sloučenina se připraví podle přípravy 06 s tím, že jako skupina pro výstavbu postranního řetězce se použije cyklopentylkarbonylmethylentrifenylfosfornan místo
2-propy1karbonylmethylentrifenylfosfornanu.
Příprava 23:
sloučenina 0030
5E-vitamin D-sloučenina: sloučenina 0008 (0,9 g, 0,14 mmol) (v dichlormethanu); přečištěním produktu chromatografií na silikagelu (15 g) (eluční činidlo : 30% ether v petroletheru) se získá titulní sloučenina; ύ odpovídá struktuře.
Příprava 24:
sloučenina 0035
Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny 0001 následující sekvencí: 1. CH2=CH-MgBr; 2. chromatografická separace isomerů;
3. EtBr, KH; 4. SO2; 5. O3; 6. PPh3; 7. ohřev, NaHCCh;
8.Ph3PCHCO2Me; 9. di-isobutylaluminiumhydrid; 10. 1,1,1triacetoxy-1,1-dihydro-l,2-benziodoxol-3(lH)-on.
Příprava 25 sloučenina 0036
Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny 0001 následující sekvencí: 1. CH3€O2Et, LiN(SiMe3)2; 2. TBS-trifluormethansulfonat, 2,6-lutidin; 3. di-isobutylaluminiumhydrid.
• ·
Příprava 26 sloučenina 0037
Tato sloučenina1 se připraví ze sloučeniny 0001 následující sekvencí: 1. Me3SiC=CH, n-butyl1 ithium; 2. EtBr, KH;
3. tetrabutylamoniumfluorid.
Příprava 27;
sloučenina 0038
K roztoku derivátu lithia připraveného z n-butyl1 ithia ( (1,6 M v hexanech; 1 mmol) a ze sloučeniny 0037 (1 mmol) v suchém THF (5 ml) při asi -70 °C se přidá injekční stříkačkou 2-ethylbutanal (1 mmol) v suchém THF (2 ml). Po 10 minutovém míchání při Výše uvedené teplotě a potom po 45 minutovém míchání při 0 °C se reakční směs rozdělí mezi ether a vodu. Standardním zpracováním se získá olejovitý produkt. Přečištěním chromatografií na silikagelu (50 g) (eluční činidlo: 30% ether v petroletheru) se' získá titulní sloučenina ve formě oleje.
Obecný postup 7
Ke směsi ethylacetatového roztoku (asi 0,3 ml) TBS-etheru (asi 0,1 mmol) v acetonitrilu (5 ml) udržované při asi 25 °C se přidá 48% vodná kyselina fluorovodíková (0,5 g, 12 mmol). Po 1 hodinovém míchání při výše uvedené teplotě se reakční směs
T,o.zděl-í-_-.m βζ-ί-,ε.-Ι-ΗγτΐΗ e:e:t-a t-^.a-r o zf ok—l-N—hyd-rO-xd-du^so dn'é'h-oT'““·
Standardním zpracováním se získá olejovitý produkt, ze kterého se přečištěním chromatografií na silikagelu (15 g) (eluční činidlo: ethylacetát) získá titulní sloučenina.
• · « • » • • ♦ ·
* • · v * • ·♦ « • ·
• í v « · · • v * · · · •
• • « * « · ♦
« • · * · · • · ·« « * * ·
Příklad 1 :
24-oxo-l(S) , 3(R)-dihydroxy-20(S)-9,10-seko-cholesta-5(Z), 7 (E) , 10(19)-trien (sloučenina 101)
TBS-ether; sloučenina 0013 (0,050 g) , 0,078 mmol); t i tulní sloučenina: olej; δ 0,56 (3H, s), 0,83 (3H, d), 1,09 (6H, d), 1,15 až 2,1 (18H, m), 2,31 (IH, dd), 2,4 (IH, ddd), 2,5 (IH, m) , 2,59 (IH, dd), 2,61 (IH, m) , 2,82 (IH, dd), 4,23 (IH, m), 4,43 . (IH, m), 5 (IH, m), 5,32 (IH, m), 6,02 (IH, d), 6,37 (IH, d).
Příklad 2
1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(6-hydroxy-6methy1-1-heptanoy1)-
9.10- seko-pregna-5(Z),7(E),10(19-trien (sloučenina 102)
TBS-ether: sloučenina 0014 (0,065 g, 0,095 mmol); títulní sloučenina.: olej; ó 0,52 (3H, s), 1,02 (3H, d) , 1,1 až 2,05 (22H, m), 1,21 (6H, s), 2,3 (IH, s), 2,37 až 2,65 (4H, m), 2,81 (IH, m), 4,22 (IH, m), 4,42 (IH, m), 4,99 (IH, m), 5,33 (IH, m), 6,01 (IH, d), 6,35 (IH, d) .
Příklad 3
1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(5-hydroxy-5-ethyl-2-heptin-l-oyl)-
9.10- seko-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 103)
TBS-ether: sloučenina 0015 (0,07 g, 0,1 mmol); titulní sloučenina: olej; δ 0,55 (3H, s), 0,93 (6H, t), 1,1 až 2,1 (20H, m), 1,14 (3H, d), 2,31 (IH, dd), 2,53 (IH, m), 2,57 (2H, s), 2,59
5,33 (IH, m), 6,01 (IH, d), 6,36 (IH, d).
Příklad 4:
24-oxo-l(S),3 (R),25-trihydroxy-20(S)-9,10-seko-chólesta-5(Z),7(E),10(19-trien (sloučenina 104) • ·· · • ··
TBS-ether: sloučenina 0016 (0,053 g, 0,073 mmol); titulní
Ί sloučenina: olej: Ó 0,57 (3H, s), 0,85 (3H, d), 1,2 až 2,1 (18H, m), 1,39 (6H, s), 2,31 (1H, dd), 2,55 (3H, m), 2,83 (1H, m), 3,83 (1H, s), 4,23 (1H, m), 4,43 (1H, m), 5 (1H, m), 5,33 (1H, m), 6,02 (1H, d), 6,38 (1H, d).
Příklad 5:
24-(1-hydroxy-c.yklopentyl)-24-oxo-l(S),3(R)-dihydroxy-20(S)-
9,10-seko-chola-5-(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 105
TBS-ether: sloučenina 0034 (0,05 g, 0,066 mmol); titulní sloučenina: olej; 6 0,57 (3H, s), 0,85 (3H, d), 1,2 až 2,1 (26H, m), 2,31 (1H, dd), 2,55 (3H, m), 2,83 (1H, m), 3,83 (1H, s) , 4,23 (1H, m), 4,43 (1H, m), 5 (1H, m), 5,33 (1H, m), 6,02 (1H, d), 6,38 (1H, d).
Příklad 6
24-oxo-l(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-9,10-seko-cholesta-5(Z),7ťE).~ 10(19,22(E)-tetraen (sloučenina 106)
TBS-ether: sloučenina 0033 (0,050 g, 0,078 mmol); titulní sloučenina: olej; <5 0,56 (3H, s), 1 (3H, d), 1,09 (6H, d), 1,15 až 2,1 (16H, ni), 2,25 (1H, m) , 2,31 (1H, dd) , 2,59 (1H, dd) , 2,81 (1H, m), 2,82 (1H, dd), 4,23 (1H, m), 4,43 (1H, m), 5 (1H, m), dd).
Příklad 7 (S) , 3 (R)-dihydroxy-20(R)-(3-oxo-4-ethyl-l-hexyloxy)-9:, 10-sekopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 108)
TBS-ether: sloučenina 0021, surový produkt z přípravy 20;
• v titulní sloučenina: olej; ó 0,55 (s, 3H), 0,84 (t, 3H), 0,85 (t,
3H), 1,08 (d, 3H), 1,10-1,80 (m, 15H), 1,90-2,07 (m, 4H) ,
2,25-2,35 (m, 2H), 2,60 (bd, 1H), 2,75 (bq, 2H), 2,82 (bd, 1H),
3,29 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,42 (m,
1H), 5,00 (bs, 1H), 5,33 (bs, IH) , 5,99 (d, 1H), 6,38 (d, 1H).
Příklad 8:
j 1 (S),3(K)-dihydroxy-20(R)-(3-oxo-4-hvdroxy-4-ethy1-1-hexyloxy)-
9,10-seko-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 109)
TBS-ether: sloučenina 0022, surový produkt z přípravy 21; titulní sloučenina: olej; δ 0,54 (s, 3H) , 0,77 (t, 3H) , 0,79 (,t, 3H), 1,07 (d, 3H), 1,05-2,10 (m, 19H), 2,30 (dd, ΪΗ), 2,58 (m, 2H), 2,81 (m, 2H) , 3,28 (m, 1H) , 3,50 (m, IH) , 3,83 (s, 1H)., 3,85 (m, IH), 4,22 (m, IH), 4,41 (m, IH), 4,98 (m, IH), 5,31 (m, IH),
5,98 (d, IH), 6,37 (d, IH).
Příklad 7:
tobolky obsahující sloučeninu 104
Sloučenina 104 se rozpustí v arašídovém oleji na konečnou koncentraci 1 pg/ml oleje. Deset hmotnostních dílů želatiny, 5 hmotnostních dílů glycerinu, 0,08 hmotnostních dílů sorbatu ? draselného a 14 hmotnostních dílů vody se za tepla smísí a zformuje se do tvaru měkkých želatinových tobolek. Ty se pak naplní 100 μ.1 olejového roztoku sloučeniny 104 na jednu tobolku.
Přiklaď 8:
Krém pro dermatologické použití s obsahem sloučeniny 104
Sloučenina 104 (0,05 mg) se rozpustí v mandlovém oleji (1 g). K tomuto roztoku se přidá minerální olej (40 g) a samoemulgovatelný včelí vosk (20 g). Tato směs se zahřívá až do » ·
vzniku tekutého stavu. Přidá se horká voda (40 ml) a směs dobře promísí. Získaný krém obsahuje přibližně 0,5 pg sloučeniny 104 v jednom gramu krému.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ
    1. Sloučenina vzorce I ·· ·· ·· ♦♦ • ♦ · · · · * • · · · ·*·
    0 0 ·>·♦·· 0 0 0 · · · · «0 0·0· 0« ♦ · v
    vodík nebo hydroxyskupinu; R1 ethylskupinu, nebo tyto skupiny a R2 kde skupina X znamená znamená methyl skupinu nebo společně s atomem uhlíku nesoucím skupinu X mohou tvořit C3-C5 karbocyklický kruh; Q znamená bud jednoduchou vazbu nebo Ci-Cs hydrokarbylen, kde jedná z některých methylenových skupin která není přímo vázána na karbonylovou skupinu může být případně nahrazena atomem kyslíku (nebo methylskupinou nebo __ hy._dr.ox.y.s.ku.p.i-nour).-;^Y—z-namená-.bud^-j-ednoduchOu—vaz^u-ne-bO^CT-Gí·™“77 hydrokarbylen; a deriváty sloučeniny vzorce I kde jedna nebo více hydroxyskupin je maskována ve formě skupin, které lze převést na hydroxyskupiny in vivo.
  2. 2, Sloučenina vzorce I podle nároku 1 ve které X znamená hydroxyskupinu a Y znamená jednoduchou vazbu.
  3. 3. Diastereoisomer sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1-2, v • *<
    čisté formě; nebo směs těchto diastereoisomerů.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 2 která znamená 24-oxo-l(S),3(R),25trihydroxy-20(S)-9,10-seko-cholesta-5(Z),7(E),10(19)-trien.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 2 která znamená 1(S),3(R)-dihydroxy20(R)-(3-oxo-4-hydroxy-4-ethyl-l-hexyloxy)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien.
  6. 6. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I podle nároku 1 vyznačující se tím, že l(S),3(R)-bis(terc.butyldimethylsilyloxy)-20(R)-formy1-9,10-seko-pregna-5(E),7(E),10(19)trien nebo aldehyd s homologovaným postranním řetězcem jako je
    1(S),3(R)-bis(terc.butyldimethylsilyloxy)-20(S)-(2-formylethyl)-
    9,10-seko-pregna-5(E),7(E),10(19)-trien nebo 1(S),3(R)bis(terč.butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(2-formylethoxy)-9,10seko-pregna-5(E),7(E),10(19)-trien (tato sloučenina se připraví z 1(S),3(R)-bis(terc.butyldimethylsilyloxy)-20(R)-hydroxy-9,10seko-pregna-5(E),7(E),10(19)-trienu kyanethylací s akrylonitrilem za bazických katalytických podmínek s následující redukcí nitrilu pomocí diisobutylaluminiumhydridu a hydrolýzou) reaguje s Grignardovým činidlem nebo organolithným činidlem, případně obsahujícím chráněnou (například silylanovou nebo tetrahydropyranylovanou) terciární alkoholovou skupinu, s případným následným odstraněním chránící skupiny za získání sekundárního alkoholu, který oxidací (například pomocí .,„._Á.>4.-»J.7-tr-iAC-e-t.ax.y=..l.,-lřd4-h-y<ii?o=^-F-2.-r.benž’i-oďaxO-t--3r{-l:B)--onu:)-s”po:s-feytuŤe· keton, který může být případně alfa-trimethylsilyloxylován postupnou konverzí na silylenolether (například pomocí jodtrimethylsilanu a baze) a oxidací (například kyselinou peroxykarboxylovou); který se podrobí svémocné postupné \ • 1 isomerisaci UV světlem v přítomnosti tripletového senzibilátoru (například anthracenu) a odstranění silylskupin například fluorovodíkem.
  7. 7. Farmaceutická kompozice obsahující účinné množství jedné nebo více sloučenin podle nároku 1-5, společně s farmaceuticky přijatelnými, netoxickými nosiči a /nebo pomocnými prostředky.
  8. 8. Farmaceutická kompozice podle nároku 7 v jednodávkové formě obsahující od 0,1 ppm do 0,1 % hmotnostního sloučeniny vzorce I na dávkovou jednotku.
  9. 9. Způsob léčby a/nebo profylaxe chorob charakterizovaných / abnormální diferenciací buněk a/nebo proliferací buněk jako je například psoriasa a další poruchy keratinisace, dermakosy související s HIV, hojení ran, rakovina, zahrnující/rakovinu kůže a imunitní choroby nebo choroby související s podušenou rovnováhou imunitního systému jako jsou reakce hostitel versus transplantát nebo transplantát versus hostitel a rejekce transplantátu, autoimunitní choroby jako je diskoidní a sy^temický lupus erythematodes, diabetes mellitus, a chronické jďermatosy autoimunitního typu například sklerodermi e, obecný penťTigus a zánětlivé choroby jako revmatoidní artritida a astma,/rovněž jako mnoho dalších chorob zahrnujících hyperparathyraďídismus, zejména sekundární hyperparathyreoidismus sí<ojený s renálním selháváním, snížení poznávacích schopnostmi nebo senilní demence (Alzheimerova choroba) a další ryéurodegenerativní choroby, hypertense, akné, ;al.o.p.ec.i-e;,^-a.trQ^íe:.-k-ů-že7, - napřá-kTl-aď-a-t-rOfi-e-kůže^vyvol-aná^s-terordy^· stárnutí ku^e, včetně stárnutí vyvolaném zářením, a jejich použití pro podporu osteogenese a léčení/prevenci osteoporesy a osteopralacie, vyznačující se tím, že pacientovi vyžadujícímu tuto léčbu se podává účinné množství farmaceutické kompozice podle nároku 7.
    • 0 • · * · • · ♦
  10. 10. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1-5 při výrobě^ léčiva určeného pro^ léčbu a/nebo profylaxi chorob charakterizovaných abnormální diferenciací buněk a/nebo proliferací buněk jako je například psoriasa a další poruchy keratinisace, dermatosy související s HIV, hojení ran, rakovina, zahrnující rakovinu kůže a imunitní choroby nebo choroby související s porušenou rovnováhou imunitního systému jako jsou reakce hostitel versus transplantát nebo transplantát versus hostitel a rejekce transplantátu, autoimunitní choroby jako je diskoidní a systemický lupus erythematodes, diabetes mellitus, a chronické dermatosy autoimunitni ho typu například skierodermie, obecný pemfigus a zánětlivé choroby jako revmatoidní artritida a astma, rovněž jako mnoho dalších chorob zahrnujících hyperparathyreoidísmus, zejména sekundární 1 hyperparathyreoidismus spojený s renálním selháváním, snížení poznávacích schopností nebo senilní demence (Alzheimerova choroba) a další neurodegenerativní choroby, hypertense, akné, alopecie, atrofie kůže, například atrofie kůže vyvolaná steroidy, stárnutí kůže,, včetně stárnutí vyvolaném zářením, a jejich použití pro podporu osteogenese a léčení/prevenči osteoporesy a ostéomalacie.
CZ19973593A 1995-12-05 1996-12-02 Analogy vitaminu D, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi CZ290096B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9524812.6A GB9524812D0 (en) 1995-12-05 1995-12-05 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ359397A3 true CZ359397A3 (cs) 1998-09-16
CZ290096B6 CZ290096B6 (cs) 2002-05-15

Family

ID=10784912

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973593A CZ290096B6 (cs) 1995-12-05 1996-12-02 Analogy vitaminu D, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5994332A (cs)
EP (1) EP0865428B1 (cs)
JP (1) JP2000502063A (cs)
KR (1) KR100548972B1 (cs)
CN (1) CN1079791C (cs)
AT (1) ATE193528T1 (cs)
AU (1) AU701108B2 (cs)
CZ (1) CZ290096B6 (cs)
DE (1) DE69608701T2 (cs)
DK (1) DK0865428T3 (cs)
ES (1) ES2148816T3 (cs)
GB (1) GB9524812D0 (cs)
GR (1) GR3034198T3 (cs)
HU (1) HUP9802731A3 (cs)
NZ (1) NZ322878A (cs)
PL (1) PL185100B1 (cs)
PT (1) PT865428E (cs)
RO (1) RO117616B1 (cs)
RU (1) RU2194694C2 (cs)
WO (1) WO1997020811A1 (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5972917A (en) * 1998-05-29 1999-10-26 Bone Care Int Inc 1 α-hydroxy-25-ene-vitamin D, analogs and uses thereof
EP1458678A1 (en) * 2002-11-18 2004-09-22 Teva Pharmaceutical Industries Limited A crystallization method for purification of calcipotriene
JP4667450B2 (ja) * 2004-03-18 2011-04-13 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ ビタミンｄ類似体の立体選択的合成
CA2571710A1 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
EP1888575A2 (en) 2005-05-09 2008-02-20 Hydra Biosciences, Inc. Compounds for modulating trpv3 function
WO2008027532A2 (en) * 2006-08-29 2008-03-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical compositions including vitamin d and corticosteroid
CN104825457B (zh) 2007-06-22 2019-11-19 伊莱利利公司 用于治疗病症的方法和组合物
EA026334B1 (ru) 2009-01-27 2017-03-31 БЕРГ ЭлЭлСи Применение соединения витамина d для предотвращения или снижения развития химиотерапевтически индуцированной нейтропении
CN102655869B (zh) 2009-08-14 2016-08-10 博格有限责任公司 用于治疗脱发的维生素d3及其类似物
CN112156097A (zh) 2013-05-29 2021-01-01 博格有限责任公司 使用维生素d预防或减轻化疗诱发的脱发
US20190354482A1 (en) * 2018-05-21 2019-11-21 Microsoft Technology Licensing, Llc Time-based mechanism supporting flush operation

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4495181A (en) * 1983-10-03 1985-01-22 The Regents Of The University Of California 1,25-Dihydroxy-24-oxo-vitamin D3 and 1,23,25-trihydroxy-24-oxo-vitamin D3
GB8914963D0 (en) * 1989-06-29 1989-08-23 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
EP0441467B1 (de) * 1990-02-06 1994-06-01 Schering Aktiengesellschaft Seitenketten-homologe Vitamin-D-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate, sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US5362719A (en) * 1990-03-01 1994-11-08 Leo Pharmaceutical Products, Ltd. A/S Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) Use of vitamin-D analogues in the treatment of acne
GB9206648D0 (en) * 1992-03-26 1992-05-06 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
US5401733A (en) * 1993-10-01 1995-03-28 Hoffmann-La Roche Inc. Stable and active metabolites of 1,25-dihydroxy-16-ene-cholecalciferol

Also Published As

Publication number Publication date
PL185100B1 (pl) 2003-02-28
PT865428E (pt) 2000-09-29
DE69608701D1 (de) 2000-07-06
HUP9802731A2 (hu) 1999-02-01
EP0865428B1 (en) 2000-05-31
WO1997020811A1 (en) 1997-06-12
CZ290096B6 (cs) 2002-05-15
EP0865428A1 (en) 1998-09-23
KR100548972B1 (ko) 2006-10-24
ATE193528T1 (de) 2000-06-15
AU7691396A (en) 1997-06-27
RO117616B1 (ro) 2002-05-30
DE69608701T2 (de) 2001-02-08
GB9524812D0 (en) 1996-02-07
CN1189151A (zh) 1998-07-29
NZ322878A (en) 2001-03-30
AU701108B2 (en) 1999-01-21
DK0865428T3 (da) 2000-09-25
HUP9802731A3 (en) 1999-06-28
ES2148816T3 (es) 2000-10-16
CN1079791C (zh) 2002-02-27
GR3034198T3 (en) 2000-11-30
RU2194694C2 (ru) 2002-12-20
PL324920A1 (en) 1998-06-22
JP2000502063A (ja) 2000-02-22
KR19990028583A (ko) 1999-04-15
US5994332A (en) 1999-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2114825C1 (ru) Производные витамина d
JP3786712B2 (ja) ２−アルキル−１９−ノル−ビタミンｄ化合物
AU630804B2 (en) Novel vitamin d analogues
FI92929B (fi) Menetelmä uusien farmaseuttisesti vaikuttavien vitamiini D analogien valmistamiseksi
KR100321414B1 (ko) 비타민d아미드유도체
RU2128168C1 (ru) Аналоги витамина d3, способы из получения, фармацевтическая композиция и способ лечения
CZ286485B6 (en) Analog of vitamin D, process and intermediate for its preparation, its use and pharmaceutical preparation containing thereof
CZ286579B6 (cs) 20-methylsubstituované deriváty vitaminu D, způsob jejich výroby, farmaceutické preparáty tyto látky obsahující a jejich použití
JP3773253B2 (ja) 新規ビタミンｄ類似体
US5401732A (en) Vitamin D analogues
CZ359397A3 (cs) Analogy vitamínu D
RU2165923C2 (ru) Аналоги витамина d, способ их получения, фармацевтическая композиция
RU2183622C2 (ru) Аналоги витамина d, способ их получения, фармацевтическая комопзиция
JP5005340B2 (ja) ２−プロピリデン−１９−ノル−ビタミンｄ化合物
RU2175318C2 (ru) Производные витамина d3, способы его получения, фармацевтическая композиция
CA2222785C (en) Vitamin d analogues

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20061202