PL185100B1 - Nowy związek będący analogiem witaminy D, sposób wytwarzania związku, kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowy związek oraz zastosowanie związku - Google Patents
Nowy związek będący analogiem witaminy D, sposób wytwarzania związku, kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowy związek oraz zastosowanie związkuInfo
- Publication number
- PL185100B1 PL185100B1 PL96324920A PL32492096A PL185100B1 PL 185100 B1 PL185100 B1 PL 185100B1 PL 96324920 A PL96324920 A PL 96324920A PL 32492096 A PL32492096 A PL 32492096A PL 185100 B1 PL185100 B1 PL 185100B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- single bond
- group
- formula
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 title abstract description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 186
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 142
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 22
- -1 3-oxo-4-hydroxy-4-ethyl-1-hexyloxy Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 claims description 3
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 claims description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 claims description 2
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001650 tertiary alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 claims 1
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical group [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 claims 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 abstract description 26
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 abstract description 26
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 abstract description 25
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 abstract description 25
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 abstract description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 31
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- UNNGUFMVYQJGTD-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanal Chemical compound CCC(CC)C=O UNNGUFMVYQJGTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- QSRRZKPKHJHIRB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(2,5-dichloro-4-methylthiophen-3-yl)sulfonylamino]-2-hydroxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=C(Cl)SC(Cl)=C1C QSRRZKPKHJHIRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWFQMABKLLTETH-YGQRWWDYSA-N (1S)-1,25-dihydroxy-24-oxocalciol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCC(=O)C(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C BWFQMABKLLTETH-YGQRWWDYSA-N 0.000 description 1
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXXNVJDXUHMAHU-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-ylethanone Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 NXXNVJDXUHMAHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000125 calcaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000668 effect on calcium Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical class F* 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 231100000619 immunotoxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- QQBPIHBUCMDKFG-UHFFFAOYSA-N phenazopyridine hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC(N)=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 QQBPIHBUCMDKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000005672 tetraenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003608 titanium Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- UMMDBKGUDMBUSR-UHFFFAOYSA-M tris-decyl(methyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCCCC)CCCCCCCCCC UMMDBKGUDMBUSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000000450 urinary calcium excretion Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
- A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
1 Z w iazek o w zo rze (I) bedacy analogiem w itam iny D ( 5 4 ) Nowy zwiazek bedacy analogiem witaminy D, sposób wytwarzania zwiazku, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca nowy zwiazek oraz zastosowanie zwiazku PL PL PL
Description
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nieznana dotychczas grupa związków wykazujących silne zdolności dyferencjacji i hamujących niepożądaną proliferację pewnych komórek, w tym komórek skóry i komórek nowotworowych jak również działanie immunomodulacyjne i przeciwzapalne, farmaceutyczne preparaty zawierające takie związki, jednostki dawkowania takich preparatów i ich zastosowanie do zwalczania i/lub zapobiegania chorobom, które charakteryzuje nienormalna dyferencjacja komórek i/lub nienormalna proliferacja komórek, takim jak,
185 100 łuszczyca i inne zaburzenia keratynizacji, dermatozy towarzyszące HIV, leczenie kości, nowotwór, w tym nowotwory skóry, oraz choroby lub zaburzenia w układzie immunologicznym, takiejak, reakcja gospodarza na przeszczep i przeszczepu na gospodarza, odrzucenie przeszczepu, choroby autoimmunologiczne, takie jak, krążkowy i układowy toczeń rumieniowaty, cukrzyca i przewlekłe dermatozy typu autoimmunologicznego, takiejak, twardzina skóry i pęcherzyca pospolita, oraz choroby zapalne, takie jak, reumatoidalne zapalenie stawów i astma, jak również liczne inne stany chorobowe obejmujące nadczynność gruczołu przytarczycznego, zwłaszcza drugorzędowe zaburzenia związane z nadczynnością gruczołu przytarczycznego związane z uszkodzeniem nerek, zaburzenia świadomości lub starcze otępienie umysłowe (choroba /Alzheimera) i inne choroby związane z degeneracją układu nerwowego, nadciśnienie, trądzik, łysienie, zanik skóry, zwłaszcza zanik skóry wywołany steroidami, starzenie się skóry, obejmujące starzenie pod wpływem światła, oraz ich zastosowanie w celu ułatwienia osteogenezy i leczenia/zapobiegania osteoporozie i osteomalacji.
Związki według niniejszego wynalazku stanowią nową grupę analogów witaminy D o wzorze ogólnym (I): j
O R
2 w którym X oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową; R i R oznaczają grupę metylową lub etylową lub łącznie z atomem węgla, do którego przyłączony jest podstawnik X mogą tworzyć cykliczny pierścień o 3-5 atomach węgla; Q oznacza wiązanie pojedyncze lub prosty albo rozgałęziony łańcuch alkilenowy zawierający 1-8 atomów węgla, w którym jedna z możliwych grup metylenowych nie połączona bezpośrednio z grupą karbonylową może być ewentualnie zastąpiona atomem tlenu lub grupa metylowa może być ewentualnie zastąpiona przez grupę hydroksylową lub C1-C 3 alkoksylową; Y oznacza wiązanie poj edyncze lub łańcuch alkilenowy zawierający 1-8 atomów węgla.
Korzystnymi związkami są: 24-okso-1(S),3(R),25-trihydroksy-20(S)-9,10-sekocholesta-5(Z),7(E), 10( 19)trien, oraz 1 (S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(3-okso-4-hydroksy-4-etylo-1 -heksyloksy)-9,10-sekopregna-5(Z), 1 (E), 10( 19)trien.
Sposób wytwarzania związku o wzorze I, według wynalazku polega na tym, że 1(S),3(R)-bis-(III-rz.butylodimetylosililoksy)-20(R)-formylo-9,10-sekopregna-5(E),7(E),10(19)trien lub aldehyd z homologicznym łańcuchem bocznym o wzorze II, korzystnie 1 (S),3(R)-(IIIrz. butylodimetylosilii(^oks;y)-^i^(0))S)^(^^'foi^imyflo|^tty10-sekopregna-5(E),7(E),10(19)trien lub 1(S),3(R)-bis-(IHrz.butylodimetylosililoksy)-20(R)-(2-formyloetoksy)-9,10-sekopregna-5(E),7(E),10(19)trien poddaje się reakcji ze związkiem Grignarda lub związkiem litoorganicznym o wzorze Z-(Ya)-Li ewentualnie zawierającym zabezpieczoną IIIrzędową grupę alkoholową, korzystnie sililowaną lub tetrahydropiranylowaną, którą następnie ewentualnie uwalnia się, a uzyskany drugorzędowy alkohol o wzorze III, korzystnie 1 S),(3S)-bii--terr-bbtylooimetylosillloksy)20-(hydroksy-podstawion y-C j-Cg-alkilo/alkoksylo)-9,10-tekoooegna-5tE),7(E), 10(19)trien, utlenia się korzystnie za pomocą 1,1,16
I8f5100 triacetoksy-1,1 -dihy- dro-1,2-benziodoksol-3-(lH)onu i uzyskuje się keton o wzorze IV, korzystnie lCSLBfRj-bis-etertj-butylodimetylosililoksyj-OO-Ookso-podstawiony-Ci-Cs.-alkiloalkoksylo)-9,10-sekopregna-5(E),7(E),10(19)trien, ewentualnie podstawiony grupąαr·trimetylosilitoksylową kolejno przez przekształcenie w eter sililoenolowy korzystnie za pymycąjodotrimetylosilanu i zasady oraz utlenianie korzystnie za pomocą kwasu peroksykarbokkytowego; następnie ewentualnie poddaje się izomeryzacji światłem UV w obecności tripletowego sensytyzera -korzystnie antracenu) do związku o wzorze V i przeprowadza się usuwanie grup sitilowech, korzystnie za pomocą fluorowodoru.
Farmaceutyczna kompozycja według wynalazku zawiera skuteczną ilość związku przedstawionego wyżej, łącznie z dopuszczonymi do stosowania w farmacji nietoksycznymi nośnikami i/lub czynnikami pomocniczymi, przy czym w postaci jednostki dawkowania kompozycja zawiera od 0,1 ppm do 0,1% wagowego związku o wzorze 1 w jednostce dawkowania.
W niniejszym opisie określenie grupa aS0itenowa oznacza dwuwartościową grupę uzyskaną po usunięciu dwóch atomów wodoru z cząsteczki węglowodoru o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, lub nasyconego albo nienasyconego węglowodoru cyklicznego.
Przykłady Q i Y -jeśli nie oznaczają wiązania pojedynczego), obejmu-ąlecz nie ograniczają się do grupy metylenowej, etylenowej, trimetylenowej, grupy o wzorze CH=CH, C=C, grupy grup o wzorach CH=CHCH-, CH-CH=CH, C=CCH-, CH--C=C, analogicznie uzyskanej dwuwartościowej grupy C4s-tetrametytenowej) i C5 dirodnikowej, a ponadto Q oznacza grupy o wzorach: O-CH-, O-CH-CH-, CH--O-CH-CH-, CH-CH--O-CH-, CH(OEt)-C=CH, CH-OH^CH-, CH-OEt)-C=C, oraz Y oznacza grupę fenylenową (o-, m- i p-).
Związki według wynalazku mogą występować w więcej niż jednej postaci diastereoizomerycznej -przykładowo w konfiguracji E lub Z, jeśli podwójne wiązanie występuje w grupie Q lub Y; lub w konfiguracji R i S jeśli występuje rozgałęzienie przy atomie węgla). Wynalazek obejmuje wszystkie te diaktereoizomery w czystej postaci i ich mieszanin.
Związki o wzorze -I) można otrzymywać w postaci krystalicznej zarówno bezpośrednio przez zatężanie z organicznego rozpuszczalnika lub za pomocą krystalizacji lub ponownej krystalizacji z organicznego rozpuszczalnika lub z mieszaniny wymienionego rozpuszczalnika i współrozpuszczatniOa, którym może być rozpuszczalnik organiczny lub nieorganiczny, taki jak woda. Krystaliczny produkt można izolować w postaci wolnej od rozpuszczalnika lub w postaci solwatu, takiego jak, hydrat. Wynalazek obejmuje wszystkie krystaliczne modyfikacje i postacie oraz ich mieszaniny.
Ostatnio opisano liczne analogi witaminy D wykazujące pewien stopień selektywności działania w kierunku wywoływania dyferencjacji komórek i hamowania proliferacji komórek w badaniach in vitro w porównaniu z działaniem na metabolizm wapniowy in vivo -mierzony za pomocąwzrostu stężenia wapnia w kurowice krwi i/lub zwiększenia wydzielania wapnia z moczem), które limitująbezpieczne dawkowanie. Jednym z pierwszych analogów witaminy D był kalcipotriol -INN) lub kalcipotrien -USAN) rozwijany w oparciu o selektywność i obecnie szeroko propagowany] ako skuteczny i bezpieczny lek przeznaczony do miej scowego zwalczania łuszczycy.
Badania nad innym analogiem -EB 1089) wybranym na powyższej zasadzie dowodzą, że ogólnoustrojowe podawanie analogów witaminy D pozwala na hamowanie proliferacji komórek raka sutka in vivo w dawkach poniżej toksycznych -K. W. Colston i współpracownicy, Biochem. Pharmacol. 44, 2273-2280, 1992).
Opisano immunosupresyjne właściwości analogów witaminy D -L. Binderup, Biochem. Pharmacol. 43,1885-1892, 1992). Serie 20-epianalogów witaminy D określono jako silne inhibitory aktywacji T-limfocytów w badaniach in vitro -L. Binderup i współpracownicy, Biochem. Pharmacol. 42, 1569-1575,1991). Dwa z tych analogów, MC 1288 i KH 1060, podawane ogólnoustrojowo wykazują działanie immunosupresyjne in vivo w doświadczeniach na zwierzętach. Działanie addytywne lub synergistyczne obserwuje się w kombinacjach z niewielkimi dawkami cyktosporeny A. Związek KH 1060, sam lub w kombinacji z cyktokpyryną A wykazuje zdolność do zapobiegania autoimmunylogicznej destrukcji przeszczepionych wysepek komórek u cukrzycowych myszy NOD -R. Bouillon i jego współpracownicy, Vitamin D, Proceedings of the
185 100
Ninth Workshop on Vitamin D, Orlando, Florida, Walter deGruyter, Berlin, 1994, strony 551552). Związek MC 1288 zdolny był do przedłużania życia kardiologicznych i niewielkich jelitowych przeszczepów u szczurów (C. Johnsson i współpracownicy, w: Vitamin D, Proceedings of the Ninth Workshop on Vitamin D, Orlando, Florida, Walter de Gruyter, Berlin, 1994, str. 549550). We wszystkich tych badaniach podawanie analogów powoduje znaczną immunosupresję, j ednak wywołuje również zwiększenie poziomu wapnia w surowicy krwi. Zachodzi więc konieczność dalszych poszukiwań nowych analogów o wysokiej mocy, wykazujących korzystne połączenie przedłużonego działania leczniczego i minimalne działania uboczne.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest grupa dotychczas nieopatentowanych analogów 20-epicholekalciferolu charakteryzujących się obecnością grupy ketonowej w łańcuchu bocznym. Analogi witaminy D z grupą ketonową (grupa karbonylowa połączona z dwoma atomami węgla) w łańcuchu bocznym nie są związkami nowymi. Kureha Chemical Industries KK w japońskim opisie patentowym 210016/1983 zastrzega zastosowanie 23-okso-1,25,26-trihydroksycholekalciferolujako leku przeciwnowotworowego. A. W. Norman i E. Mayer z University of California opisują syntezę 1,25-dihydroksy-24-oksowitaminy D3 i 1,23,25-trihydroksy-24oksowitaminy D3 (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 4495181,1985). Teijin Company w japońskim zgłoszeniu patentowym numer 067423/1985 ujawnia pochodne 24okso-witaminy D3jako inhibitory neoplazmowe. N. Hamma i współpracownicy opisali fluorowe pochodne witaminy D3 i sposób ich wytwarzania (opis patentowy EP 250755, 1988 r). J.A. McLane i współpracownicy zastrzegli trwałe i aktywne metabolity l,25-dihydroksy-16-encholekalciferolu (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 401 733, 1995 r). Przykład 22-oksa-24-ketonu zdolnego do dyferencjacji komórek opisała Chugai Pharmaceutical Company w japońskim zgłoszeniu patentowym nr 8113559/1996. Jednak stwierdzić należy, że wymienione i inne uprzednio opisane związki, dające w łańcuchu bocznym grupę ketonową, charakteryzuje również występowanie naturalnej dla witaminy D3 konfiguracji grupy 20metylowej. Ponadto związki te zawierają grupę ketonową zlokalizowaną przy drugim lub trzecim atomie licząc od atomu C-20 (położenie 23 lub położenie 24).
Ketonowe pochodne według niniejszego wynalazku różnią się od uprzednio opisywanych konfiguracją grupy C-20 metylowej; mają (kprojekcję zgodnie z konwencjonalnym sposobem przedstawiania wzorów stosowanym dla wzoru (I). Ponadto szkielet innego podstawnika przy C-20 (reszta łańcucha bocznego) nie ogranicza się do grupy alifatycznej lub grupy o 6 atomach węgla, ani lokalizacja grupy ketonowej nie jest ograniczona do drugiego lub trzeciego atomu węgla licząc od C-20. Odkryto, że związki te wykazują wyjątkowo wysoką aktywność immunosupresywną, łącznie z wysoką zdolnością do hamowania proliferacji komórek nowotworowych. Przykładowo stwierdzono, że związek według przykładu 4 (związek 104) silniej niż analogi MC 1288 i KH 1060 (dotychczas najsilniejszy z badanych) zestawione w wymienionym artykule przeglądowym (Binderup, 1992) hamuje aktywację allogenicznych T-limfocytów (reakcja mieszanych limfocytów) in vitro, a jednocześnie jest mniej kalcemiczny w badaniach in vivo. Ponadto stwierdzono, że związek 104 wykazuje przynajmniej dziesięciokrotnie silniejsze działanie w badanym układzie immunologicznym, w porównaniu z odpowiednim normalnym izomerem o konffguracj i 20R. Ten sam rząd aktywności obserwuje się w badani ach in viiro w innych testach immunologicznych, takich jak, hamowanie proliferatywnej odpowiedzi w ludzkich limfocytach, wywołanej fitohemaglutyniną (zastosowanie metody opisanej przez W. Piekoszewskiego i współpracowników, Immunopharmacology and Immunotoxicology, 16, 389-401, 1994). Stwierdza się, że związki według przykładów 1 i 2 (związki 101 i 102) wykazują powyżej dziesięciokrotnie wyższe działanie w porównaniu z ich 20-izomerami, które w tym celu syntetyzowano. Związki te były również silnie aktywne w teście dyferencjacji komórek nowotworowych U937, opisanym w wymienionym powyżej artykule przeglądowym (Binderup, 1992). Związki według niniejszego wynalazku były około dziesięciokrotnie silniejsze niż ich 20-izomery.
185 100
V I
Związek o wzorze I można wytwarzać za pomocą ogólnej metody, którąprzedstawia się na schemacie 1. Zgodnie z tym schematem cząsteczkę witaminy D blokuje się grupą aldehydową, a uzyskany związek aldehydowy II, będący związkiem wyjściowym, posiada aldehydowy atom węgla w położeniu grupy ketonowej pożądanego związku I. Aldehyd II jest prostym związkiem, w którym Qa oznacza pojedyncze wiązanie, lub znaną pochodną, lub nową pochodną uzyskaną za pomocą standardowego ciągu reakcji. Symbol Qa w związku II oznacza, że ta grupa wiążąca może mieć znaczenie identyczne jak podawane dla Q w związkach I, lub alternatywnie może oznaczać grupę, którą można przekształcić w podstawnik Q w dowolnym kolejnym etapie syntezy. Ponadto znaczenie Qa może zmieniać się dla poszczególnych związków pośrednich w czasie prowadzenia ciągu reakcji. Rodzaj grupy może zależeć od szczególnych potrzeb.
Schemat syntezy obejmuje poniższy ciąg reakcji.
1. Związek II poddaje się reakcji ze związkiem metaloorganicznym o wzorze Z-(Ya)-M (w którym rodnik metalu M oznacza Li lub Mg-Hal; gdzie Hal oznacza Cl, Br lub J), uzyskanym
185 100 z grupy tworzącej łańcuch boczny, o wzorze Z-(Ya)-H lub Z-(Ya)-Hal, w celu uzyskania węglowego szkieletu łańcucha bocznego w związku pośrednim III. Grupa alkoholowa w łańcuchu bocznym może występować w konfiguracji R lub S, lub w ich mieszaninie, co nie ma znaczenia dla syntezy. Symbol Ya stosuje się w celu określenia izomeru optycznego identycznego lub przeciwnego do Y (patrz, analogicznie do stosowania Qa), oraz symbol Z stosuje się odpowiednio do grupy C (R1) (R2) (X). W komplementarnej próbie ze związkiem pośrednim III, rodnik metalu (-M) zastępuje grupę aldehydową (-CHO) w związku wyjściowym II, który wchodzi w reakcję z aldehydowym łańcuchem bocznym, tworząc układ o wzorze Z-(Ya)-CHQ. Prekursor Ha dla metalicznej pochodnej II (R=M) wytwarza się za pomocą standardowego ciągu reakcji z aldehydu II.
Pozostałe etapy syntezy obejmują:
2. Utlenianie alkoholu do ketonu;
3. Ewentualną konwersję grupy Qa do Q;
4. Ewentualną konwersję grupy Ya do Y;
5. Ewentualną konwersję grupy Z do C(RJ (R2) (X);
6. Tripletową, sensytybilizowamifotoizomeryzację trienu witaminy D (5E do 5Z); oraz
7. Usuwanie sililowych grup ochraniających cząsteczkę witaminy D.
Można zmieniać sekwencję etapów od 1 do 7, na przykład, etap f^^ome^zac^ (6) może poprzedzać etap wbudowywania łańcucha bocznego (1) i szereg etapów można łączyć, na przykład, w warunkach etapu desililowania (7) można przeprowadzać odblokowanie grupy alkoholowej X (etap 5). Przykłady warunków i reagentów dla poszczególnych reakcji (na przykład, dla etapu 2, 6 i 7) są dobrze znane w dziedzinie syntezy analogów witaminy D. Alternatywne drogi do jakiegokolwiek ze związków pośrednich od II do V, lub do związku I są znane specjalistom w tej dziedzinie.
Związki według niniejszego wynalazku przeznaczone są do zastosowania w kompozycjach farmaceutycznych stosowanych do leczenia chorób ludzi i zwierząt, jakie opisuje się powyżej.
Pożądana ilość związku o wzorze I (w niniejszym opisie określa się go jako składnik aktywny) konieczna do uzyskania efektu leczniczego będzie oczywiście zmieniać się w zależności od rodzaju związku, drogi podawania i rodzaju leczonego ssaka. Związki według niniejszego wynalazku można podawać pozajelitowo, dostawowo, dojelitowo lub miejscowo. Związki według niniejszego wynalazku dobrze adsorbują się z przewodu pokarmowego i droga ta jest korzystna w przypadkach leczenia chorób kgólnoustrojkwych. W przypadkach leczenia chorób dermatologicznych, typu łuszczycy lub chorób oczu, związki korzystnie podaje się miejscowo lub dojelitowo.
W przypadkach leczenia dróg oddechowych typu astmy korzystnie stosuje się w postaci aerozoli.
Jeślijesito możliwe, aktywny składnik podaje się sam, jako surowy związek chemiczny, co jest korzystne w porównaniu z podawaniem w preparacie farmaceutycznym. Zwykle, aktywny składnik stanowi od 0,1 ppm do 0,1% wagowego w preparacie farmaceutycznym.
Określenie ,jednostka dawkowania” oznacza jednostkę, na przykład, pojedynczą dawkę, którą można podawać pacjentowi, którą można łatwo operować i pakować, która pozostaje jako fizycznie i chemicznie trwała jednostka dawkowania, obejmująca zarówno aktywny składnik, sam lub w mieszaninie ze stałym lub ciekłym rozcieńczalnikiem łub nośnikiem farmaceutycznym.
Preparaty farmaceutyczne według niniejszego wynalazku, zarówno weterynaryjne jak i dla ludzi zawierają aktywny składnik w połączeniu z nośnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji i ewentualnie z innymi składnikami terapeutycznymi. Nośnik lub nośniki muszą być dopuszczone w sensie zgodności z innymi składnikami preparatu farmaceutycznego i nieszkodliwymi dla pacjenta.
Preparaty farmaceutyczne obejmują, na przykład, postacie odpowiednie do podawania doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo (w tym podskórnie, domięśniowo i dożylnie) dostawowo i mięjscowk.
185 100
Preparaty farmaceutyczne można zwykle przygotowywać w postaci jednostek dawkowania i można je wytwarzać sposobami dobrze znanymi w farmacji. Wszystkie metody obejmują etap włączenia aktywnego składnika w mieszaninę z nośnikiem, który obejmuje jeden lub większą ilość składników. Zwykle, preparaty farmaceutyczne wytwarza się za pomocą ujednolicenia i dokładnego zmieszania aktywnego składnika z ciekłym nośnikiem lub z dokładnie rozdrobnionym stałym nośnikiem lub z obydwoma i jeśli jest to konieczne nadania mieszaninie odpowiedniego kształtu.
Preparatami farmaceutycznymi według niniejszego wynalazku, odpowiednimi do podawania doustnie mogą być podzielone jednostki, takie jak, kapsułki, saszetki, tabletki i tabletki romboidalne, w których każda zawiera określoną ilość aktywnego składnika; w postaci proszku lub granulek; w postaci roztworu lub zawiesiny w wodnej cieczy lub niewodnej cieczy; lub w postaci emulsji typu olej w wodzie lub emulsji typu woda w oleju. Aktywny składnik można również podawać w postaci piguły, powidełka lub pasty.
Tabletki można wytwarzać za pomocą wytłaczania lub wytapiania aktywnego składnika ewentualnie z jednym lub większą ilością dodatkowych składników. Tabletki wytłaczane można wytwarzać za pomocą wytłaczania, w odpowiednim urządzeniu, aktywnego składnika w postaci swobodnie płynącej, takiej jak, proszek lub granulki, ewentualnie zmieszanego z czynnikiem wiążącym, czynnikiem poślizgowym, obojętnym rozcieńczalnikiem, czynnikiem powierzchniowo czynnym lub czynnikiem zawieszającym. Tabletki wytapiane możha wytwarzać w odpowiednim urządzeniu, z mieszaniny sproszkowanego aktywnego składnika i odpowiedniego nośnika zwilżonego obojętnym ciekłym rozcieńczalnikiem.
Preparaty farmaceutyczne do podawania doodbytniczo można przygotowywać w postaci czopków, zawierających aktywny składnik i nośnik taki jak, masło kakaowe lub w postaci lewatywy.
Preparaty farmaceutyczne odpowiednie do podawania pozajelitowo, zwykle obejmują wyjałowione preparaty olejowe lub wodne, zawierające aktywny składnik, korzystnie izotoniczne w odniesieniu do krwi.
Preparaty odpowiednie do podawania dostawowo, można przygotować w postaci wyjałowionych wodnych roztworów aktywnego składnika, który może być w postaci mikrokrystalicznej, na przykład w postaci wodnej zawiesiny mikrokrystalicznej. Aktywne składniki według niniej szego wynalazku w celu podania dostawowo lub oftalmicznie, można również stosować w postaci liposomalnej lub w układach biodegradowalnych polimerów.
Preparaty farmaceutyczne do podawania miejscowego obejmują środki odpowiednie do leczenia oczu i są ciekłymi lub półciekłymi preparatami, takimi jak, płyny do nacierania, płyny, żele, zawiesiny typu olej w wodzie lub woda w oleju, takie jak, kremy, maści lub pasty; lub roztwory lub zawiesiny, takie jak, krople.
W celu leczenia astmy stosuje się inhalacje proszkowe, preparaty samonapędzane lub rozpylane, przy użyciu rozpylacza lub atomizera. Preparaty takie, jeśli są zawieszane, korzystnie posiadają ziarna o wielkości w zakresie od 10 do 100 μ.
Takie preparaty najkorzystniej stosuje się w postaci dokładnie rozdrobnionego proszku, do podawania do płuc z odpowiedniego mechanicznego proszkowego urządzenia inhalacyjnego lub za pomocązawiesinowych preparatów samonapędzanych. W przypadku samonapędzanych roztworów lub preparatów rozpylanych uzyskany efekt zależy od wybranego zaworu zapewniaj ącego pożądane cechy mieszaniny rozpylonej (na przykład, zdolnego do wytwarzania rozpylonej mieszaniny o pożądanej wielkości ziarna) lub od stosowania aktywnego składnika w postaci zawieszonego proszku o określonej wielkości ziarna. Takie preparaty samonapędzane mogą być preparatami zawieszonego proszku lub preparatami zawieszającymi aktywny składnik w postaci kropelek roztworu lub zawiesiny.
Samonapędzane preparaty zawieszonego proszku korzystnie zawierają zawieszone cząstki stałego aktywnego składnika i ciekłego środka pędnego o temperaturze wrzenia niższej niż 18°C pod ciśnieniem atmosferycznym. Zwykle środek pędny stanowi 45 do 99,9% wagowo-wagowych preparatu, podczas gdy aktywny składnik stanowi 0,1 ppm do 0,1 % wagowo-wagowych preparatu.
Poza wymienionymi powyżej składnikami, preparaty farmaceutyczne według niniejszego wynalazku zawierająjeden lub większą ilość dodatkowych składników, takich jak, rozcieńczalniki, bufory, środki zapachowe, środki wiążące, środki powierzchniowo czynne, środki zagęszczające, środki poślizgowe, środki konserwujące, na przykład, hydroksybenzoesan metylu (w tym przeciwutleniacze), środki emulgujące i tym podobne. Kompozycje mogązawierać również inne aktywne związki lecznicze zwykle stosowane do zwalczania wymienionych powyżej objawów patologicznych.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również sposób leczenia chorych cierpiących na jedną w wymienionych powyżej chorób, przy czym wymieniony sposób obejmuje podawanie choremu wymagającemu takiego leczenia, skutecznej dawki jednego lub większej ilości związków o wzorze I, samych lub w kombinacji z jednym lub większą ilością innych terapeutycznie skutecznych związków zwykle stosowanych w leczeniu wymienionych patologicznych objawów. Leczenie za pomocą związku według niniejszego wynalazku i/lub innymi terapeutycznie aktywnymi związkami można prowadzić sposobem ciągłym lub okresowo.
W leczeniu chorób ustrojowych dzienna dawka waha się od 0,1 do 100 pg, korzystnie 0,2-25 pg związku o wzorze I. W leczeniu miejscowym chorób dermatologicznych, maści, kremy lub płyny zawierają w granicach 0,1 - 500 pg/g, korzystnie 0,1 - 100 pg/g związku o wzorze I. W stosowanych miejscowo w oftalmologii maściach, kroplach lub żelach, związek o wzorze I podaje się w ilości 0,1 - 500 pg/g i korzystnie 0,1-100 pg/g. Kompozycje do podania doustnie korzystnie obejmują tabletki, kapsułki lub krople, zawierające 0,05 - 50 pg, korzystnie 0,1 - 25 pg związku o wzorze I w jednostce dawkowania.
Związek niniej szy ilustruje się za pomocąponiższych nieograniczaj ących przykładów preparatywnych i przykładów'.
' - Przykłady preparatywne i przykłady.
Przykłady związku o wzorze I zamieszcza się w tabeli 1, zaś związki wyjściowe i związki pośrednie o wzorach ogólnych II, III, IV i V zamieszcza się w tabeli 2.
W niniejszym opisie stosuje się następujące standardowe skróty: Me oznacza grupę metylową; Et oznacza grupę etylową; TBS oznacza grupę IIIrz.butylodimetylosililową; THP oznacza grypę tetrahydro-4H-piranylową-2; THF oznacza grupę tetrahydrofuranylową.
Ogólnie:
Eter oznacza eter dietylowy. Tetrahydrofuran (THF) suszy się nad sodem/benzofenonem. Reakcje zwykle prowadzi się w atmosferze argonu, jeśli nie zaznacza się inaczej. Zgodnie ze standardowym sposobem izolowania : organiczną warstwę oddziela się, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem w celu uzyskania produktu.
Dla widm protonowego rezonansu magnetycznego (300 MHz) wartości przesunięć chemicznych (δ) podaje się w ppm, jeśli nie zamieszcza się inaczej, z wewnętrznym wzorcem dla roztworów deuterochloroformu - tetrametylosilanem (δ = 0,00) lub chloroformem (δ = 7,25). Wartość dla multipletu, określanego jako dublet (d), triplet (t), kwartet (q) lub (m) określa się w punkcie środkowym, jeśli nie podaje się zakresu (s oznacza singlet, zaś b oznacza szeroki).
Tabela 1. Przykłady związków o wzorze I (Szczegółowe wartości podano dla związków dla których podano numer przykładu; inne związki można wytwarzać stosując analogiczny ciąg reakcji z odpowiednich związków o wzorze II lub IIa).
| Numer związku | Numer przykładu | Q | Y | R1 | R2 | X |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 101 | 1 | (CH2)2 | wiązanie pojedyncze | Me | Me | H |
| 102 | 2 | Wiązanie pojedyncze | (CH2)4 | Me | Me | OH |
185 100 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 103 | 3 | Wiązanie pojedyncze | C=C-CH2 | Et | Et | OH |
| 104 | 4 | (CH2)2 | wiązanie pojedyncze | Me | Me | OH |
| 105 | 5 | (CH2)2 | wiązanie pojedyncze | -(CH2)4- | OH | |
| 106 | 6 | *CH=CH | wiązanie pojedyncze | Me | Me | H |
| 107 | *CH=CH | wiązanie pojedyncze | Me | Me | OH | |
| 108 | 7 | O-(CH2)2 | wiązanie pojedyncze | Et | Et | H |
| 109 | 8 | O-(CH2)2 | wiązanie pojedyncze | Et | Et | OH |
| 110 | CH2-O-(CH2)2 | wiązanie pojedyncze | Me | Me | OH | |
| 111 | *CH=CH | wiązanie pojedyncze | -(CH2)2- | H | ||
| 112 | & CH(OEt)-C=CH* | wiązanie pojedyncze | Et | Et | OH | |
| 113 | # CH(OH)-CH2 | wiązanie pojedyncze | Me | Me | OH | |
| 114 | &CH(OEt)-C=C | wiązanie pojedyncze | Et | Et | OH | |
| 115 | ch2 | (CH2)2 | Me | Me | OH | |
| 116 | (CH2)3 | wiązanie pojedyncze | Et | Et | OH | |
| 117 | CH2 | ch2 | Me | Me | OH |
* Konfiguracja E przy wiązaniu podwójnym # Konfiguracja R przy tym atomie węgla.
& Konfiguracja S przy tym atomie węgla.
Tabela 2. Przykłady związków pośrednich o wzorze II-V (schemat 1) (Szczegółowe wartości podaje się dla związków dla których podano numer przykładu preparatywnego; inne związki można wytwarzać za pomocą stosowania analogicznego ciągu reakcji jeśli nie podaje się inaczej).
| Numer przykładu preparatywnego | Numer związku | Typ związku | (Qa) | (Ya) | Z |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| * | 0001 | II | wiązanie pojedyncze | ||
| ** | 0002 | II | (CH2)2 | ||
| 01 | 0003 | III | wiązanie pojedyncze | (CH© | C(OSi(CH3)a)(Me)2 |
| 02 | 0004 | III | (CH2)2 | wiązanie pojedyncze | CH(Me)2 |
| 03 | 0005 | III | wiązanie pojedyncze | C=C-CH2 | C(O-THP)(Et)2 |
| 04 | 0006 | III | wiązanie pojedyncze | (CH2)4 | C(OH)(Me)2 |
| 05 | 0007 | III | wiązanie pojedyncze | c=c-ch2 | C(OH)(Et)2 |
| 06 | 0008 | IV | CH=CH*** | wiązanie pojedyncze | CH(Me)2 |
| 07 | 0009 | IV | wiązanie pojedyncze | (CH2)4 | C(OH)(Me)2 |
| 08 | 0010 | IV | wiązanie pojedyncze | c=c-ch2 | C(OH)(Et)2 |
185 100 cd. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 09 | 0011 | IV | (CH2)2 | wiązanie pojedyncze | CH(Me)2 |
| 10 | 0011 | IV | (CH2)2 | wiązanie pojedyncze | H(Me)2 |
| 11a | 0012a | **** | |||
| 11b | 0012 | IV | (CH2)2 | wiązanie pojedyncze | C(OSi(CH3)3)(Me)2 |
| 12 | 0013 | V | (CH2)2 | wiązanie pojedyncze | CH(Me)2 |
| 13 | 0014 | V | wiązanie pojedyncze | (CH2)4 | C(OH)(Me)2 |
| 14 | 0015 | V | wiązanie pojedyncze | C=C-CH2 | C(OH)(Et)2 |
| 15 | 0016 | V | (CH2)2 | wiązanie pojedyncze | C(OSi(CH3)3)(Me)2 |
| 16a | 0017a | **** | |||
| 16b | 0017 | II | O-(CH2)2 | ||
| 17 | 0018 | III | O-(CH2)2 | wiązanie pojedyncze | CH(Et)2 |
| 18 | 0019 | IV | O-(CH2)2 | wiązanie pojedyncze | CH(Et)2 |
| 19a | 0020a | **** | |||
| 19b | 0020 | IV | O-(CH2)2 | wiązanie pojedyncze | C(OSi(CH3)3)(Et)2 |
| 20 | 0021 | V | O-(CH2)2 | wiązanie pojedyncze | CH(Et)2 |
| 21 | 0022 | V | O-(CH2)2 | wiązanie pojedyncze | C(OSi(CH3)3)(Et)2 |
| 0023 | II | (CH2)-O-(CH2)2 | |||
| ** | 0024 | II | CH2 | ||
| ** | 0025 | II | (CH2)s | ||
| * | 0029 | IV | CH=CH*** | wiązanie pojedyncze | Cyklopropyl |
| 22 | 0030 | IV | CH=CH*** | wiązanie pojedyncze | Cyklopentyl |
| 0031 | IV | (CH2)2 | wiązanie pojedyncze | Cyklopentyl | |
| 0032 | IV | (CH2)2 | wiązanie pojedyncze | C(OSi(CH3)3)(CH2)4 | |
| 23 | 0033 | V | CH=CH*** | wiązanie pojedyncze | CH(Me)2 |
| 0034 | V | (CH2)2 | wiązanie pojedyncze | C(OSi(CH3)3)(CH2)4 | |
| 24 | 0035 | II | CH(OEt)-CH=CH* * * | ||
| 25 | 0036 | II | # CH(OTBS)-CH2 | ||
| 26 | 0037 | IIa | & CH(OEt)-C=C | ||
| 27 | 0038 | III | & CH(OEt)-C-C | wiązanie pojedyncze | CH(Et)2 |
Uwagi do tabeli 2.
Przypisy dotyczące schematu 1.
* Związek wyjściowy (związek 0001) lub związek pośredni (związek 0029), opisany w:
M.J. Calverley, Tetrahedron, tom 43, str. 4609-4619 (1987).
* * Związek wyjściowy, opisany w:
M.J. Calverley i H. Pedersen, Novel vitamin D analogues, międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 9 410 139-A1 (1994); przykład preparatywny 1, 2 i 3 (związki 0024, 0002 i 0025).
*** Wiązanie podwójne o konfiguracji E.
**** Związek pośredni, którego łańcuch boczny nie został przedstawiony na schemacie 1. Pełną nazwę związku podaje się w przykładzie preparatywnym.
* Konfiigiraaja R przy tym atomie węgla.
& Koofl^raaja S p^ tym atomiewęgla.
185 100
Procedura ogólna 1. -Przykłady preparatywne 01, 02, 17).
Do utrzymywanego w temperaturze 5°C roztworu związku Grignarda uzyskanego z magnezu -3,3 milimoli) i pochodnej tworzącej łańcuch boczny -3 milimyler w bezwodnym THF -3 ml) za pomocą strzykawki dodaje się aldehyd -około 1 milimolr w bezwodnym THF -5 ml). Całość miesza się w tej samej temperaturze w czasie 30 minut i mieszaninę reakcyjną miesza z eterem i nasyconym roztworem chlorku amonowego. Za pomocą standardowego sposobu izolowania uzyskuje się produkt w postaci oleju.
Przykład preparaty wny 01 : związek 0003.
-Ten przykład preparatywny jest modyfikacją, bez rozdzielania izomerów···, syntezy opisanej przez MJ. Calverley'a i E.T. Binderupa w Nowel vitamin D analogues, w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 91/00271-A, 1991, w przykładzie preparatywnym 32). Pochodna tworząca łańcuch boczny: 6sbΓomo-2-me1ylo-2-(trimetylokililokse)sheksan -0,80g); aldehyd: związek 0001 -0,55 g, 0,96 milimoli); bez oczyszczania produkt zawierający związek tytułowy stosuje się w następnym etapie.
Przykład preparatywny 02: związek 0004.
Pochodna tworząca łańcuch boczny: 2-brymypropan -0,37 g); aldehyd: związek 0002 -0,60 g; oczyszczanie produktu za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym -50 g) -eluent: 15% eteru w eterze naftowym) daje związek tytułowy w postaci oleju; δ 0,05 -12H, m), 0,54 -3H, s), 0,75 do 1,0 -9H, m), 0,85 -9H, s), 0,9 -9H, s), 1,05 do 2,1 -20H, m), 2,3 -1H, bd), 2,55 -1H, dd), 2,87 -1H,bd), 3,31 -1H, m), 4,21 -1H, m), 4,52-1H, m), 4,93 -1H, m), 5,81-1H, d), 6,45-1H, d).
Przykład preparatywny 03: związek 0005.
-Ten przykład preparatywny jest modyfikacją, bez rozdzielania izomerów, syntezy opisanej przez C.A.S. Brettinga i G. Grue-Sorensena, w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym numer WO 9 319 044-A1, 1993, w przykładzie preparatywnym 13). Do roztworu titopochodnej uzyskanej z nsbutyly|itu -1,6 molowy w heksanach; 3 milimyler i pochodnej tworzącej łańcuch boczny: 4setelos4s(tetrahedropiranelokserhekkynu-1 -0,65 g, 3,1 milimoli) w bezwodnym THF -5 ml) w temperaturze -70°C, - strzykawką dodaje się związek 0001 -0,575 g, 1 milimol) w bezwodnym THF -2 ml). Całość miesza się w tej samej temperaturze w czasie 10 minut i miesza w eterem i wodą. Za pomocą standardowego sposobu izolowania uzyskuje się produkt w postaci oleju. Oczyszczanie produktu prowadzi się metodą chromatografii na żelu krzemionkowym -50 g) -eluent: 30% eter w eterze naftowym) i uzyskuje związek tytułowy w postaci oleju.
Procedura ogólna 2 -przykład preparatywny 04 i 05).
Do roztworu eteru trimetylokililywegy -0,96 milimoli) lub eteru THP -0,22 milimotir w THF -2 ml) w temperaturze 25°C dodaje się p-toluenosulfonian pirydeniywe -0,010 g, 0,04 mitimoli dla eteru trimetelosititowego; oraz 0,150 g, 0,6 milimoli, dla eteru THP) w etanolu -10 ml). Całość miesza się w tej samej temperaturze w czasie 15 minut -eter trimetylokililowy) lub 2 godziny -eter THP). Mieszaninę reakcyjną miesza się z octanem etylu i 5% roztworem wodorowęglanu sodowego. Standardowym sposobem izolowania uzyskuje się produkt w postaci oleju.
Przykład preparatywny 04; związek 0006.
Eter trimetelysililowe; związek 0003, surowy produkt ze związku 0001 -0,96 milimoli); oczyszczanie produktu za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym -50 g) -eluent: 40% octan etylu w eterze naftowym); uzyskuje się związek tytułowy w postaci oleju. δ 0,06 -12H, m), 0,54 -3H, s), 0,83 -3H, d), 0,86 -9H, s), 0,89 -9H, s), 1,01 do 2,15 -24H, m), 1,2 -6H, s), 2,31 -1H, bd), 2,55 -1H, dd), 2,88 -1H, bd), 3,85 -1H, m), 4,21 -1H, m), 4,52 -1H, m), 4,93 -1H, m), 4,98 -1H, m), 5,83 -1H, d), 6,45 -1H, d).
Przykład preparatywny 05; związek 0007.
Eter THP; związek 0005 -0,170 g, 0,217 milimyli); bez oczyszczania produkt zawierający związek tytułowy stosuje się w następnym etapie. δ 0,05 -12H, m), 0,55 -3H, s), 0,85 -9H, s), 0,88 -6H, t), 0,89 -9H, s), 1,03 -3H, d), 1,15 do 2,1 -20H, m), 2,31 -1H, bd), 2,31 -2H, m), 2,54 -1H, dd), 2,87 -1H, m), 4,21 -1H, m), 4,52 -1H, m), 4,61 -1H, m), 4,93 -1H, m), 4,98 -1H, m), 5,82 -1H, d), 6,44 -1H, d).
1855100
Przykład preparatywny 06; związek 0008.
Do roztworu związku 0001 (0,481 g, 0,84 milimoli) w bezwodnym toluenie (3 ml) w temperaturze 25°C dodaje się pochodną tworzącą łańcuch boczny: 2-propylokarbonylo-metylenotrifenylofosforan (0,60 g, 1,72 milimoli). Całość miesza się w tej samej temperaturze w czasie 10 minut i następnie w temperaturze 110°C w czasie 5 godzin, po czym z mieszaniny reakcyjnej częściowo oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozcieńcza się eterem. Roztwór pozostawia się do krystalizacji i sączy. Z przesączu oddestylowuje się rozpuszczalnik i uzyskuje produkt w postaci oleju. Produkt ten oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (50 g) (eluent: 10% eter w eterze naftowym) i uzyskuje związek tytułowy. Produkt otrzymuje się w postaci igieł o temperaturze topnienia 123-124°C; δ 0,05 (12H, m), 0,5 (3H, s), 0,85 (9H, s), 0,89 (9H, s), 1 (3H, d), 1 do 1,82 (10H, m), 1,09 (6H, d), 1,95 (3H, m), 2,25 (1H, m), 2,3 (1H, bd), 2,54 (1H, dd), 2,81 (1H, m), 2,84 (1H, bd), 4,21 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,93 (1H, m), 4,97 (1H, m), 5,81 (1H, d), 6,1 (1H, d), 6,43 (1H, d), 6,77 (1H, dd).
Przykład preparatywny 07; związek 0009.
Do roztworu związku 0006 (0,69 g, 0,1 milimoli) w bezwodnym chlorku metylenu (2 ml) w temperaturze 25°C dodaje się stały chlorochromian pirydyniowy (0,04 g, 0,19 milimoli). Całość miesza się w tej samej temperaturze w czasie 1 godziny i następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahuje eterem. Organiczną warstwę oddziela się, sączy i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując produkt w postaci oleju. Produkt ten oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (15 g) (eluent : 20% octan etylu w eterze naftowym) i uzyskuje związek tytułowy w postaci oleju. δ 0,06 (12H, m), 0,51 (3H, s), 0,85 (9H, s), 0,88 (9H, s), 1,02 (3H, d), 1,1 do 2,1 (20H, m), 1,2 (6H, s), 2,31 (1H, bd), 2,5 (4H, m), 2,85 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,51 (1H, m), 4,93 (1H, m), 4,97 (1H, m), 5,81 (1H, d), 6,43 (1H, d).
Procedura ogólna 3 (przykład preparatywny 08, 09,18).
Do roztworu alkoholu (0,2 do 0,5 milimoli) w bezwodnym chlorku metylenu (10 ml) porcjami dodaje się 1,1,1-triacetoksy-1,1-dihydro-1,2-benziodoksol-3(lH)on (1,2 równoważnika molowego). Po wymieszaniu w tej samej temperaturze w czasie 15 minut, mieszaninę reakcyjną miesza się z eterem i 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego zawierającym również nadmiar tiosiarczanu sodowego. Standardowym sposobem izolowania uzyskuje się produkt w postaci oleju.
Przykład preparatywny 08: związek 0010.
Alkohol: związek 0007, surowy produkt ze związku 0005 (0,217 milimoli); produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (30g) (eluent: 40% eter w eterze naftowym) uzyskując związek tytułowy w postaci oleju. 8 0,05 (12H, m), 0,54 (3H, s), 0,85 (9H, s), 0,88 (9H, s), 0,92 (6H, t), 1,1 do 2,1 (14H, m), 1,14 (3H, d), 2,3 (1H, bd), 2,52 (2H, m), 2,56 (2H, s), 2,86 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,51 (1H, m), 4,93 (1H, m), 4,97 (1H, m), 5,81 (1H, d), 6,43 (1H, d).
Przykład preparatywny 09: związek 0011.
Alkohol: związek 0004 (0,322 g, 0,5 milimoli); produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (30 g) (eluent: 5% eteru w eterze naftowym) i uzyskuje związek tytułowy w postaci igieł o temperaturze topnienia 95-96°C. 8 0,05 (12H, m), 0,55 (3H, s), 0,83 (3H, d), 0,85 (9H, s), 0,89 (9H, s), 1,08 (6H, d), 1,2 do 2,1 (16H, m), 2,25 do 2,7 (5H, m), 2,86 (1H, bd), 4,21 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,93 (1H, m), 4,98 (1H, m), 5,81 (1H, d), 6,45 (1H, d).
Przykład preparatywny 10: związek 0011 (synteza alternatywna).
Do roztworu związku 0008 (1,15 g, 1,79 milimoli) w toluenie (50 ml) w temperaturze 25°C dodaje się wodny roztwór ditionianu sodowego (5,45 g, 31 milimoli) zawierający wodorowęglan sodowy (5,5 g) i chlorek metylotridecyloamoniowy (0,55 g). Całość silnie miesza się w podanej temperaturze w czasie 5 minut i następnie w temperaturze 80°C w czasie 3 godzin i mieszaninę reakcyjną miesza się z eterem i wodą. Z mieszaniny produkt w postaci oleju izoluje się standardowym sposobem. Następnie produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (30 g) (eluent: 30% eter w eterze naftowym) i uzyskuje związek tytułowy w postaci igieł (z metanolu) o temperaturze topnienia 95-96°C. δ 0,05 (12H, m), 0,55 (3H, s), 0,83 (3H, d), 0,85
185 100 (9H, s), 0,89 (9H, s), 1,08 (6H, d), 1,2 do 2,1 (16H, m), 2,25 do 2,7 (5H, m), 2,86 (1H, bd), 4,21 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,93 (1H, m), 4,98 (1H, m), 5,81 (1H, d), 6,45 (1H, d).
Procedura ogólna 4 (przykłady preparatywne 11a, 19a).
Do roztworu ketonu (ok. 0,5 milimola) w bezwodnym chlorku metylenu (3 ml) w temperaturze 5°C dodaje się heksametylodisilazan (2 równoważniki molowe) i następnie jodotrimetylosilan (0,6 równoważników molowych). Całość miesza się w tej samej temperaturze w czasie 1 godziny i następnie w temperaturze -20°C w czasie nocy, po czym mieszaninę reakcyjną miesza się z eterem i 5% roztworem wodorowęglanu sodowego. Produkt w postaci oleju uzyskuje się za pomocą standardowego sposobu izolowania.
Przykład preparatywny 11a: 24-trimetylosililoksy-1(S), 3(R)-bis-(TBSoksy)-20(S)-9,10-sekocholesta-5(E), 7(E),10(19)-24-tetraen (związek 0012a).
Keton: związek 0011 (0,395 g, 0,61 milimoli), oczyszczanie prowadzi się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (30 g) (eluent: 1% eter w eterze naftowym) i uzyskuje związek tytułowy w postaci igieł (z metanolu) o temperaturze topnienia 69-71°C. δ 0,05 (12H, m), 0,15 (9H, s), 0,53 (3H, s), 0,86 (3H, d), 0,86 (9H, s), 0,89 (9H, s), 1 do 2,08 (17H, m), 1,56 (3H, s), 1,59 (3H, s), 2,16 (1H, m), 2,3 (1H, bd), 2,55 (1H, dd), 2,86 (1H, bd), 4,21 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,93 (1H, m), 4,98 (1H, m), 5,81 (1H, d), 6,45 (1H, d).
Procedura ogólna 5 (przykład preparatywny 11b, 19b).
Do roztworu enolu eteru (ok. 0,2 milimola) w bezwodnym chlorku metylenu (5 ml) w temperaturze 5°C dodaje się stały kwas m-chloronadbenzoesowy (85%) (1,1 molowy równoważnik). Całość miesza się w tej samej temperaturze w czasie 15 minut i mieszaninę reakcyjną mieszą z eterem i 5% roztworem wodorowęglanu sodowego. Produkt w postaci oleju uzyskuje się za pomocą standardowej metody izolowania.
Przykład preparatywny 11b : związek 0012.
Enol eteru : związek 0012a (0,152 g, 0,21 milimoli); oczyszczanie za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (15 g) (eluent: 5% eter w eterze naftowym) co pozwala uzyskać związek tytułowy w postaci igieł (z metanolu) o temperaturze topnienia 82-84°C. δ 0,05 (3H, s), 0,15 (9H, s), 0,55 (3H, s), 0,84 (3H, d), 0,85 (9H, s), 0,89 (9H, s), 1,15 do 2,08 (16H, m), 1,32 (6H, s), 2,3 (1H, bd), 2,56 (1H, dd), 2,62 (2H, m), 2,86 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,93 (1H, m), 4,98 (1H, m), 5,81 (1H, d), 6,45 (1H, d).
Procedura ogólna 6 (przykład preparatywny 12 do 15, 20, 21 i 23).
Roztwór związku 5E-witaminy D (ok 0,1 milimoli), antracenu (9-acetyloantracenu w przykładach preparatywnych 20 i 21) (0,03 g) i trietyloaminy (0,1 ml) w toluenie lub chlorku metylenu (5 ml) w kolbie firmy Pyrex naświetla się światłem wysokociśnieniowej lampy ultrafioletowej, typu TQ 718Z2 (Hanau) w temperaturze około 10°C w czasie 30 minut. Z mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik i uzyskuje produkt w postaci oleju.
Przykład preparatywny 12 : związek 0013.
Związek 5E witaminy D: związek 0011 (0,067 g, 0,104 milimoli) (w toluenie); oczyszczanie produktu za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (15 g) (eluent: 5 % eter w eterze naftowym) daje związek tytułowy w postaci oleju. δ 0,05 (12H, m), 0,53 (3H, s), 0,82 (3H, d), 0,87 (18H, s), 1,05 do 2,05 (16H, m), 1,08 (6H, d), 2,2 (1H, dd), 2,3 do 2,67 (4H, m), 2,81 (1H, m), 4,18 (1H, m), 4,36 (1H, m), 4,85 (1H, m), 5,17 (1H, m), 6,00 (1H, d), 6,22 (1H, d).
Przykład preparatywny 13: związek 0014.
Związek 5E witaminy D: związek 0009 (0,080 g, 0,116 milimoli) (w chlorku metylenu); oczyszczanie produktu za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (15 g) (cluern: 30% octanu etylu w eterze naftowym) daje związek tytułowy w postaci oleju. 8 0,05 (12H, m), 0,49 (3H, s), 0,87 (9H, s), 0,87 (9H, s), 1 (3H, d), 1,19 (3H, s), 1,19 (3H, s), 2,2 (1H, dd), 2,3 do 2,7 (4H, m),
2,81 (1H, m), 4,18 (1H, m), 4,36 (1H, m), 4,85 (1H, m), 5,17 (1H, m), 6 (1H, d), 6,22 (1H, d).
Przykład preparatywny 14: związek 0015.
Związek 5E witaminy D: związek 0010 (0,076 g, 0,109 milimoli) (w chlorku metylenu); oczyszczanie produktu za pomocą chromatografu na żelu krzemionkowym (15 g) (eluent: 50% eteru w eterze naftowym) daje związek tytułowy w postaci oleju. 8 0,05 (12H, m), 0,53 (3H, s),
185 100
0,87 (18H, s), 0,92 (6H, t), 1,14 (3H, d), 2,2 (1H, dd), 2,4 (1H, dd), 2,53 (1H, m), 2,57 (2H, s), 2,81 (1H, m), 4,18 (1H, m), 4,36 (1H, m), 4,85 (1H, m), 5,17 (1H, m), 6 (1H, d), 6,22 (1H, d).
Przykład preparatywny 15 : związek 0016.
Związek 5E witaminy D: związek 0012 (0,062 g, 0,085 milimoli) (w toluenie); oczyszczanie produktu za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (15 g) (eluent: 2% eteru w eterze naftowym) daje związek tytułowy w postaci oleju. δ 0,05 (12h, m), 0,15 (9H, s), 0,53 (3H, s), 0,84 (3H, d), 0,87 (18H, s), 1,32 (3H, s), 1,32 (1H, s), 2,2 (1H, dd), 2,4 (1H, m), 2,62 (2H, m),
2,81 (1H, m), 4,18 (1H, m), 4,36 (1H, m), 4,85 (1H, m), 5,17 (1H, m), 6 (1H, d), 6,22 (1H, d).
Przykład preparatywny 16a: (2-cyjanoetoksy-1(S), 3(R--bis-(TBS-okyy)-9,1020(R)-stkoprtgna-5(E),7(E),10(19),24trien (związek 0017a).
Do roztworu 20(R)-hydroksy-1(S), 3(R)-bis-(TBS-kksy)-9,10-20(R)-stkoprtgna-5(E),7(E), 10(19),24trienu (1,3 g, 2,32 milimoli) w chlorku metylenu (40 ml) w temperaturze 25°C dodaje się 40% wodny roztwór wodorotlenku tetrabutylkamknlowegk (20 ml, 15 m^ImoH) i acetonitryl (4,84 g, 91 milimoli). Całość silnie miesza się w tej temperaturze w czasie nocy i mieszaninę reakcyjną miesza z eterem i wodą. Standardowym sposobem produkt izoluje się z mieszaniny i oczyszcza za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (80 g) (eluent : 20% eteru w eterze naftowym) co daje związek tytułowy. δ 0,05 (12H, m), 0,56 (3H, s), 0,86 (9H, d), 0,88 (9H, s), 1,10(3H,d), 1,10dk2,20(13H,m),2,30(1H,bd),2,55 (2H,t), 2,56 (2H,t), 2,87 (1H,bd), 3,34 (1H, m), 3,44 (1H, m), 3,75 (1H, m), 4,20 (1H, m), 4,52 (1H, dd), 4,92 (1H, bt), 4,98 (1H, bs), 5,79 (1H, d), 6,45 (1H, d).
Przykład preparatywny 16b: związek 0017.
Do roztworu związku 0017a (0,9 g, 1,46 milimoli) w bezwodnym eterze (45 ml) w temperaturze około -70°C, za pomocą strzykawki dodaje się wodorek diizobutyloglinowy (1 molowy roztwór w heksanach; 2 milimole). Całość miesza się w tej samej temperaturze w czasie 1 godziny, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodaje eter i nasycony roztwór chlorku amonowego. Produkt izoluje się standardowym sposobem i oczyszcza za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (50 g) (eluent: 30% eteru w eterze naftowym) co daje związek tytułowy w postaci oleju. δ 0,05 (12H, m), 0,53 (3H, s), 0,86 (9H, s), 0,88 (9H, s), 1,09 (3H, d), 1,05 do 2,10 (13H, m), 2,30 (1H, bd), 2,54 (1H, dd), 2, 62 (2H, dt), 2,86 (1H, bd), 3,30 (1H, m), 3,55 (1H, m), 3,88 (1H, m), 4,20 (1H, m), 4,52 (1H, dd), 4,93 (1H, bt), 4,98 (1H, bt), 5,79 (1H, d), 6,44 (1H, d), 9,78 (1H, t).
Przykład preparatywny 17 : związek 0018 (procedura ogólna 1).
Pochodna tworząca łańcuch boczny: 3-bromkpentan (0,45 g); aldehyd: związek 0017 (0,49 g, 0,8 milimoli); oczyszczanie produktu za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (50 g) (eluent: 20% eteru w eterze naftowym) daje związek tytułowy w postaci oddzielnych izomerów, które łączy się przed zastosowaniem w następnym etapie. Pierwszy eluowany izomer w postaci oleju. 80,05 (12H, m), 0,54 (3H, s), 1,85 (6H, m), 0,86 (9H, s), 0,88 (9H, s), 1,11 (3H, d), 1,10 do 2,15 (20H, m), 2,30 (1H, bd), 2,54 (1H, dd), 2,86 (1H, bd), 3,18 (1H, bs), 3,26 (1H, m), 3,49 (1H, m), 3,75 (2H, m), 4,21 (1H, m), 4,52 (1H, dd), 4,93 (1H, bt), 4,98 (1H, bs), 5,79 (1H, d), 6,45 (1H, d). Drugi eluowany izomer w postaci oleju: δ 0,05 (12H, m), 0,55 (3H, s), 0,87 (6H,m), 0,86 (9H, s), 0,88 (9H, s), 1,09 (3H, d), 1,10 do 2,15 (21H, m), 2,30 (1H, bd), 2,54 (1H, dd), 2,86 (1H, bd), 3,29 (1H, m), 3,44 (1H, m), 3,72 (2H, m), 4,21 (1H, m), 4,52 (1H, dd), 4,93 (1H, bs), 4,98 (1H, bs), 5,79 (1H, d), 6,45 (1H, d).
Przykład preparatywny 18: związek 0019 (procedura ogólna 3).
Alkohol: związek 0018 (0,22 g, 0,32 milimoli); produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (30 g) (eluent: 10% eteru w eterze naftowym) co daje związek tytułowy. 80,05 (12H, m), 0,54 (3H, s), 0,83 (3H, t), 0,84 (3H, t), 0,86 (9H, s), 0,89 (9H, s), 1,07 (3H, d), 1,05 do 1,80 (16H, m), 1,85 do 2,07 (3H, m), 2,25 do 2,35 (2H, m), 2,55 (1H, m), 2,86 (1H, bd), 3,29 (1H, m), 3,46 (1H, m), 3,79 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,51 (1H, dd), 4,93 (1H, m), 4,97 (1H,m), 5,79 (1H, d), 6,45 (1H,d).
Przykład preparatywny 19a: (3-trimetylosihloksy-4-etylkheks-3enyloksy)-1(S),3(R)-bis(TBS-oksy--20(R)-9,10-sekopregna-5(E-,7(E),10(19-trien (związek 0020a)(proctdura ogólna 4).
185 100
Keton: związek 0019 (0,178 g, 0,25 milimoli); produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (30 g) (ell^^nt: 1% eteru w eterze naftowym) co daje związek tytułowy, δ 0,06 (12H, m), 0,55 (3H, s), 0,86 (9H, s), 0,90 (9H, s), 0,92 (3H, t), 0,93 (3H, t), 1,08 (3H, d), 1,16 (9H, s), 1,00 do 2,25 (17H, m), 2,31 (1H, bd), 2,37 (2H, m), 2,55 (1H, dd), 2,86 (1H, bd), 3,31 (2H, m), 3,63 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,53 (1H, m), 4,93 (1H, m), 4,98 (1H, m), 5,79 (1H, d), 6,46 (1H, d).
Przykład preparaty wny 19b: Związek 0020 (procedura ogólna 5).
Enol eteru: związek 0012a (0,1 g, 0,13 milimoli); produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (15 g) (elu<^i^t: 5% eteru w eterze naftowym) co daje związek tytułowy. δ 0,06 (12H, m), 0,17 (9H, s), 0,55 (3H, s), 0,77 (3H, t), 0,78 (3H, t), 0,86 (9H, s), 0,89 (9H, s), 1,08 (3H, d), 1,00 do 2,15 (17H, m), 2,29 (1H,bd), 2,55 (1H, dd), 2,70-2,92 (3H, m), 3,30 (1H, m), 4,45 (1H, m), 3,78 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,53 (1H, m), 4,93 (1H, m), 4,98 (1H, m), 5,79 (1H, d), 6,45 (1H, d).
Przykład preparatywny 20: związek 0021 (procedura ogólna 6).
Związek 5E witaminy D: związek 0019 (0,06g, 0,87 milimoli) (w toluenie); bez oczyszczania produkt zawieraj ący związek tytułowy stosuj e się w następnym etapie. δ zgodne z budową.
Przykład preparatywny 21: związek 0022 (procedura ogólna 6).
Związek 5E witaminy D: związek 0020 (0,07 g, 0,09 milimoli) (w toluenie); bez oczyszczania produkt zawierający związek tytułowy stosuje się w następnym etapie. Uzyskuje się następujące sygnały związku tytułowego: δ 0,06 (12H, m), 0,17 (9H, s), 0,56 (3h, s), 0,78 (3H, t), 0,79 (3H, t), 0,88 (18H, s), 1,08 (3H, d), 1,00 do 2,15 (17H, m), 2,22 (1H, dd), 2,45 (1H, dd) 2,80 (3H, m), 3,30 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,79 (1H, m), 4,19 (1H, m), 4,38 (1H, m), 4,87 (1H, m), 5,18 (1H, m), 6,00 (1H, d), 6,25 (1H, d).
Przykład preparatywny 22: związek 0030.
Stosując jako pochodną do budowania łańcucha bocznego cyklopentylokarbonylometylenotrifenylefosforan zamiast 2-propylokarbonylometylenotrifenylofosforanu w przykładzie preparatywnym 06, uzyskuje się związek tytułowy'.
Przykład preparatywny 23: związek 0033.
Związek 5E witaminy D: związek 0008 (0,09 g, 0,14 milimoli) (w chlorku metylenu); produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (15 g) (eluent: 30% eteru w eterze naftowym) i uzyskuje związek tytułowy. δ zgodne z budową.
Przykład preparatywny 24: związek 0035.
Związek wytwarza się ze związku 0001 zapomocąciągu reakcji: 1. CH2=CH-MgBr; 2. rozdzielanie izomerów za pomocą chromatografii; 3. EtBr, KH; 4. SO2; 5. O3; 6. PPh3; 7. ogrzewanie, NaHCO3; 8 PH3PCHCOOMe; 9. wodorek diizobutyloglinowy; 10. 1,1,1-triaceto^^-1,1dihydro-1,2-benzjodoksol-3(1 H)on.
Przykład preparatywny 25: związek 0036.
Związek wytwarza się ze związku 0001 za pomocą następującego ciągu reakcji:
1. CH3HOOEt, LiN(SiMe3)2; 2. TBS-trifruorometanatelfonian, 2,6-lutydyna; 3. wodorek di izobutyloglinowy.
Przykład preparatywny 26: związek 0037.
Związek wytwarza się ze związku 0001 za pomocą następującego ciągu reakcji:
1. Me^SiCUCH, n-butylolit; 2. EtBr, KH ; 3. fluorek tetrabutyloamoniowy.
Przykład preparatywny 27: związek 0038.
Do roztworu litepochedn2j uzyskanej z n-butylolitu (1,6 molowy roztwór w heksanach;
milimol) i związku 0037 (1 milimol) w bezwodnym THF (5 ml) w temperaturze około -70°C, strzykawką dodaje się 2-etylobutanal (1 milimol) w bezwodnym THF (2 ml). Całość miesza się w tej samej temperaturze w czasie 10 minut i następnie w temperaturze 0°C w czasie 45 minut, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodaje wodę i eter. Standardowym sposobem izolowania uzyskuje się olejowy produkt. Produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (50 g) ('eduent: 30% eteru w eterze naftowym) i uzyskuje związek tytułowy w postaci oleju.
185! 100
Procedura ogólna 7 (przykłady).
W temperaturze około 25°C, do mieszaniny roztworu TBS-eteru (około 0,1 milimola) w octanu etylu (około 0,3 ml) w acetonitrylu (5 ml) dodaje się 48% wodny roztwór kwasu fluorowodorowego (0,5 g, 12 milimoli). Całość miesza się w czasie 1 godziny w tej samej temperaturze i do mieszaniny reakcyjnej dodaje octan etylu i 1 normalny roztwór wodorotlenku sodowego. Produkt izoluje się standardowym sposobem i uzyskany olejowy produkt oczyszcza za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (15 g) (eluent: octan etylu) uzyskując związek tytułowy.
Przykład 124-okso-1 (S),3(R)-dihydroks>y-20(S)-9,10-sekocholesta-5 (Z),7 (E), 10(19)trien (związek 101).
TBS-eter: związek 0013 (0,050 g, 0,078 milimoli); związek tytułowy w postaci oleju : δ 0,56 (3H, s), 0,83 (3H, d), 1,09 (6H, d), 1,15 do 2,1 (18H, m), 2,31 (1H, dd), 2,4 (1H, ddd), 2,5 (1H, m), 2,59 (1H, dd), 2,61 (1H, m), 2,82 (1H, dd), 4,23 (1H, m), 4,43 (1H, m), 5 (1H, m), 5,32 (1H, m), 6,02 (1H, d), 6,37 (1H, d).
Przykład 2: l(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(6-^ydi^i^ok:^;^-^i^-^im^^;^l^(^^1-heptanoilo)-9,10sekopregna-5 (Z),7(E),10(19)trien (związek 102).
TBS-eter: związek 0014 (0,065 g, 0,095 milimoli); związek tytułowy w postaci oleju: 50,52 (3H, s), 1,02 (3H, d), 1,1 do 2,05 (22H, m), 1,21 (6H, s), 2,3 (1H, s), 2,37 do 2,65 (4H, m),
2,81 (1H, m), 4,22 (1H, m), 4,42 (1H, m), 4,99 (1H, m), 5,33 (1H, m), 6,01 (1H, d), 6,35 (1H, d).
Przykład 3: 1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(5-hydroksy-5-etylo-2-heptyn-1 -oil)-9,10sekpregna-5(Z),7(E),10(19)trien (związek 103).
TBS-eter: związek 0015 (0,07 g, 0,1 milimoli); związek tytułowy w postaci oleju : δ 0,55 (3H, s), 0,93 (6H, t), 1,1 do 2,1 (20H, m), 1,14 (3H, d), 2,31 (1H, dd), 2,53 (1H, m), 2,57 (2H, s), 2,59 (1H, m), 2,82 (1H, dd), 4,23 (1H, m), 4,42 (1H, m), 4,99 (1H, m), 5,33 (1H, m), 6,01 (1H, d), 6,36 (1H, d).
Przykład 4: 24-okso-l(S),3(R),25-trihydroksy-20(S)-9,10-sekocholesta-5(Z),7(E),10(19)trien (związek 104).
TBS-eter: związek 0016 (0,053 g, 0,073 milimoli); związek tytułowy w postaci oleju: δ 0,57 (3H, s), 0,85 (3H, d). 1,2 do 2,1 (18H, m), 1,39 (6H, s), 2,31 (1H, dd), 2,55 (3H, m), 2,83 (1H, m), 3,83 (1H, s), 4,23 (1H, m), 4,43 (1H, m), 5 (1H, m), 5,33 (1H, m), 6,02 (1H, d), 6,38 (1H, d).
Przykła d5:24-(1 -hydroksy-cyklopentylo)-24-okso-1(S),3(R)dihydroksy-20(S)-9,10sekochola-5(Z),7(E),10(19)trien (związek 105).
TBS-eter: związek 0034 (0,05 g, 0,066 milimoli); związek tytułowy w postaci oleju: δ 0,57 (3H, s), 0,85 (3H, d), 1,2 do 2,1 (26H, m), 2,31 (1H, dd), 2,55 (3H, m), 2,83 (1H, m), 3,83 (1H, s), 4,23 (1H, m), 4,43 (1H, m), 5 (1H, m), 5,33 (1H, m), 6,02 (1H, d), 6,38 (1H, d).
Przykład 6: 24-okso-l(S),3(R)-dihydroksy-00(R)-9,10-ekkocholesta-5(Z),7(E), 10(19),22(E)tetraen (związek 106).
TBS-eter: związek 0033 (0,050 g, 0,078 milimoli); związek tytułowy w postaci oleju: 50,56 (3H, s), 1 (3H, d), 1,09 (6H, d), 1,15 do 2,1 (16H, m), 2,25 (1H, m), 2,31 (1H, dd), 2,59 (1H, dd), 2,81 (1H, m), 2,82 (1H, m), 4,23 (1H, m), 4,43 (1H, m), 5 (1H, m), 5,32 (1H, m), 6,02 (1H, d), 6,1 (1H, d), 6,37 (1H, d), 6,77(1H, dd).
Przykład 7: 1(S),3(R)-dihydrok-y-20(R))9,10-sekochole-ta-5(Z),7(E),10(19),22(E)) -tetraen (związek 108).
TBS-eter: związek 0021, surowy produkt z przykładu preparatywnego 20); związek tytułowy w postaci oleju: δ 0,55 (3H, s), 0,84 (3H, t), 0,85 (3H, t), 1,08 (3H, d), 1,10 do 1,80 (15H, m), 1,90 do 2,07 (4H, m), 2,25 do 2,35 (2H, m), 2,60 (1H, bd), 2,75 (2H, bq), 2,82 (1H, bd), 3,29 (1H, m), 3,47 (1H, m), 3,79 (1H, m), 4,23 (1H, m), 4,42 (1H, m), 5,00 (1H, bs), 5,33 (1H, bs), 5,99 (1H, d), 6,38 (1H, d).
Przykład 8: 1(S),3(R)-dihydro0sy-20(R)-(3-okso-4-hydroksy-)4-etylo-1)he0sylo0ss))9,10-se0opregna-5(Z),7(E),10(19)trien (związek 109).
TBS-eter: związek 0022 surowy związek z przykładu preparatywnego 21; związek tytułowy w postaci oleju: δ 0,54 (3H, s), 0,77 (3H, t), 0,79 (3H, t), 1,07 (3H, d), 1,05 do 2,10 (19H, m), 2,30
185 100 (1H, dd), 2,58 (2H, m), 2,81 (2H, m), 3,28 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,83 (1H, s), 3,85 (1H, m), 4,22 (1H, m), 4,41 (1H, m), 4,98 (1H, m), 5,31 (1H, m), 5,98 (1H, d), 6,37 (1H, d).
Przykład 9. Kapsułki zawierające związek 104.
Związek 104 rozpuszcza się w oleju arachidowym do uzyskania końcowego stężenia 1 μ/rnl. DzleotyO czczci wagowych żelely-y, 5 częzci wagowych gliciryny, 0,08 czczci wagowych soobinianu oo-asowygo i 14 części wagowych ryt-dlowanej wody miesza się w czasie ogrzewania i formuujy w oottyęi kapsułek z miękkiej żyla-yny. Następnie każdą z nich napełnia się 100 pl olejowego rdz-wdou związku 104.
Przykład 10. Dermytologicznd krem zawierający związek 104.
Związek 104 (0,05 mg) rozpuszcza się w oleju migdałowym (1 g). Do tego roztworu dodaje się olej mineralny (40 g) i zemulgowany wosk pszczeli (20 g). Mieszaninę ogrzewa się do upłynnienia. dodaje się gorącą wodę (40 ml) i całość dobrze mietzy. Otrzymany krem zawiera około 0,5 mg związku 104 w jednym gramie kremu.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe w którym X oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową; R1 i R2 oznaczajągrupę metylową lub etylową lub łącznie z atomem węgla, do którego przyłączony jest podstawnik X mogą tworzyć cykliczny pierścień o 3-5 atomach węgla; Q oznacza wiązanie pojedyncze lub prosty albo rozgałęziony łańcuch alkilenowy zawierający 1 -8 atomów węgla, w którym jedna z możliwych grup metylenowych nie połączona bezpośrednio z grupą karbonylową może być ewentualnie zastąpiona atomem tlenu lub grupa metylowa może być ewentualnie zastąpiona przez grupę hydroksylową lub CrC3 alkoksylową; Y oznacza wiązanie pojedyncze lub łańcuch alkilenowy zawierający 1 -8 atomów węgla.
- 2. Związek o wzorze I według zastrz. 1, znamienny tym, że X oznacza grupę hydroksylową, zaś Y oznacza wiązanie pojedyncze.
- 3. Dizastereoizomer związku według zastrz. 1 albo 2, w czystej postaci lub mieszanina takich diastereoizomerów.
- 4. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że jest nim 24-okso-1(S),3(R),25-trihydroksy-20(S)-9,10-sekocholesta-5(Z),7(E), 10( 19)1rien.
- 5. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że jest nim l(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-(3-okso-4-hydroksy-4-etylo-1 -heksyloksy)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E), 10(19)trien.
- 6. Sposób wytwarzania związku o wzorze IO R1OHHO185 10012 · w którym X oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową; R i R oznaczają grupę metylową lub etylową lub łącznie z atomem węgla, do którego przyłączony jest podstawnik X mogą tworzyć cykliczny pierścień o 3-5 atomach węgla; Q oznacza wiązanie pojedyncze lub prosty albo rozgałęziony łańcuch alkilenowy zawierający 1-8 atomów węgla, w którym jedna z możliwych grup metylenowych nie połączona bezpośrednio z grupą karbonylową może być ewentualnie zastąpiona atomem tlenu lub grupa metylowa może być ewentualnie zastąpiona przez grupę hydroksylową lub C1-C3 alkoksylową; Y oznacza wiązanie pojedyncze lub łańcuch alkilenowy zawierający 1-8 atomów węgla, znamienny tym, że 1(S),3(R)-bis-(IIIrz. butylocdmetylosililoksy)-20(R)-formylo-9,10-sekopregna-5(E),7(E), 10( 19)trien lub aldehyd z homologicznym łańcuchem boicznym o wzorze II, korzystnie 1(S),3(R)-(IIIrz. butylkdimetylosiilloSsιy)-20(S))(2-formyloetylo)-9,10-se^pragna^E-JCE-JO^-trien lub 1(S),3(R)-bis-(IIIrz. butylodimttylkyililkksy)-20(R)-(2-formylottokyy)-9.10-sekΌpregna-5(E),7(E-,10(19)tritn poddaje się reakcji ze związkiem Grignarda lub związkiem litoorganicznym o wzorze Z-(Ya)-Li ewentualnie zawierającym zabezpieczoną III-rzędową grupę alkoholową, korzystnie sililowanąlub tetrahydropiranylowaną, którą następnie ewentualnie uwalnia się, a uzyskany drugorzędowy alkohol o wzorze III, korzystnie 1(S), (3S)-bis-(tert-butylkdimetylosililoksy)20-(hydroksypodstawiony-Cl-C8-alkilo/alkoksylo)-9,10)-sekoptegnH-5(E),7(Π), 10(19)^^π, utlenia się korzystnie za pomocą 1,1,1-tri-acetokyy-1,1-dihydro-1,2-benziodoksol-3-(1H-knu i uzyskuje się keton o wzorze IV, korzystnie 1(S),3(R)-bis-(ttrt)-butylssdi]^mct;)l^)silil<sksy)-20-(oSsk^podsl^^'wiony-Cl-C^^^^^il<^^//alSssksylo--9, 10-stkopregna-5(E-,7(E),10(19)trien, ewentualnie podstawiony grupą α-trimetyloyililkksylową przez kolejno przekształcenie w eter sililoenolkwy korzystnie za pomocą jkdotrimetylkyilanu i zasady oraz utlenianie korzystnie za pomocą kwasu ptrkksykarboksylowegk; następnie ewentualnie poddaje się izomeryzacji światłem UV w obecności tripletowego sensytyzera (korzystnie antracenu) do związku o wzorze V i przeprowadza się usuwanie grup sililowych, korzystnie za pomocą fluorowodoru.
- 7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną łącznie z dopuszczonymi do stosowania w farmacji nietoksycznymi nośnikami i/lub czynnikami pomocniczymi, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera skuteczną ilość związku o wzorze 1 w którym X oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową; R’i R2 oznaczają grupę metylową lub etylową lub łącznie z atomem węgla, do którego przyłączony jest podstawnik X mogą tworzyć cykliczny pierścień o 3-5 atomach węgla; Q oznacza wiązanie pojedyncze lub prosty albo rozgałęziony łańcuch alkilenowy zawierający 1-8 atomów węgla, w którym jedna z możliwych grup metylenowych nie połączona bezpośrednio z grupą karbonylową może być ewentualnie zastąpiona atomem tlenu lub grupa metylowa może być ewentualnie zastąpiona przez grupę hy4185 100 droksylową lub C1-C3 alkoksylową; Y oznacza wiązanie pojedyncze lub łańcuch alkilenowy zawierający 1-8 atomów węgla.
- 8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że w postaci jednostki dawkowania zawiera od 0,1 ppm do 0,1% wagowego związku o wzorze 1.
- 9. Związek o wzorze 11 2 w którym X oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową; R i R oznaczają grupę metylową lub etylową lub łącznie z atomem węgla, do którego przyłączony jest podstawnik X mogą tworzyć cykliczny pierścień o 3-5 atomach węgla; Q oznacza wiązanie pojedyncze lub prosty albo rozgałęziony łańcuch alkilenowy zawierający 1-8 atomów węgla, w którym jedna z możliwych grup metylenowych nie połączona bezpośrednio z grupą karbonylową może być ewentualnie zastąpiona atomem tlenu lub grupa metylowa może być ewentualnie zastąpiona przez grupę hydroksylową lub Ci-C3 alkoksylową; Y oznacza wiązanie pojedyncze lub łańcuch alkilenowy zawierający 1-8 atomów węgla, przeznaczony do wytwarzania leku do leczenia i/lub zapobiegania chorobom, charakteryzującym się nienormalną dyferencjacjąkomórek i/lub proliferacją komórek, zwłaszcza łuszczycy i innych zaburzeń keratynizacji, dermatoz towarzyszących HTV, leczenia kości, nowotworu, w tym nowotworu skóry, oraz choroby lub zaburzenia w układzie immunologicznym, zwłaszcza reakcji gospodarza na przeszczep i przeszczepu na gospodarza, odrzucenie przeszczepu, choroby autoimmunologiczne, zwłaszcza krążkowy i układowy toczeń rumieniowaty, cukrzyca i przewlekłe dermatozy typu autoimmunologicznego, zwłaszcza twardzina skóry i pęcherzyca pospolita, oraz choroby zapalne, zwłaszcza reumatyczne zapalenie stawów i astma, oraz liczne inne stany chorobowe obejmujące nadczynność gruczołu przytarczycznego, zwłaszcza drugorzędowe zaburzenia związane z nadczynnością gruczołu przytarczycznego związane z uszkodzeniem nerek, zaburzenia świadomości lub starcze otępienie umysłowe (choroba Alzheimera) i inne choroby związane z degeneracją układu nerwowego, nadciśnienie, trądzik, łysienie, zanik skóry, zwłaszcza zanik skóry wywołany steroidami, starzenie się skóry, obejmujące starzenie pod wpływem światła, oraz ich zastosowanie w celu ułatwienia osteogenezy i leczenia/zapobiegania osteoporozie i osteomalacji.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9524812.6A GB9524812D0 (en) | 1995-12-05 | 1995-12-05 | Chemical compounds |
| PCT/DK1996/000502 WO1997020811A1 (en) | 1995-12-05 | 1996-12-02 | Vitamin d analogues |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL324920A1 PL324920A1 (en) | 1998-06-22 |
| PL185100B1 true PL185100B1 (pl) | 2003-02-28 |
Family
ID=10784912
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96324920A PL185100B1 (pl) | 1995-12-05 | 1996-12-02 | Nowy związek będący analogiem witaminy D, sposób wytwarzania związku, kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowy związek oraz zastosowanie związku |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5994332A (pl) |
| EP (1) | EP0865428B1 (pl) |
| JP (1) | JP2000502063A (pl) |
| KR (1) | KR100548972B1 (pl) |
| CN (1) | CN1079791C (pl) |
| AT (1) | ATE193528T1 (pl) |
| AU (1) | AU701108B2 (pl) |
| CZ (1) | CZ290096B6 (pl) |
| DE (1) | DE69608701T2 (pl) |
| DK (1) | DK0865428T3 (pl) |
| ES (1) | ES2148816T3 (pl) |
| GB (1) | GB9524812D0 (pl) |
| GR (1) | GR3034198T3 (pl) |
| HU (1) | HUP9802731A3 (pl) |
| NZ (1) | NZ322878A (pl) |
| PL (1) | PL185100B1 (pl) |
| PT (1) | PT865428E (pl) |
| RO (1) | RO117616B1 (pl) |
| RU (1) | RU2194694C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997020811A1 (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5972917A (en) * | 1998-05-29 | 1999-10-26 | Bone Care Int Inc | 1 α-hydroxy-25-ene-vitamin D, analogs and uses thereof |
| EP1458678A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-09-22 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | A crystallization method for purification of calcipotriene |
| JP4667450B2 (ja) * | 2004-03-18 | 2011-04-13 | レオ ファーマ アクティーゼルスカブ | ビタミンｄ類似体の立体選択的合成 |
| CA2571710A1 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| EP1888575A2 (en) | 2005-05-09 | 2008-02-20 | Hydra Biosciences, Inc. | Compounds for modulating trpv3 function |
| WO2008027532A2 (en) * | 2006-08-29 | 2008-03-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical compositions including vitamin d and corticosteroid |
| CN104825457B (zh) | 2007-06-22 | 2019-11-19 | 伊莱利利公司 | 用于治疗病症的方法和组合物 |
| EA026334B1 (ru) | 2009-01-27 | 2017-03-31 | БЕРГ ЭлЭлСи | Применение соединения витамина d для предотвращения или снижения развития химиотерапевтически индуцированной нейтропении |
| CN102655869B (zh) | 2009-08-14 | 2016-08-10 | 博格有限责任公司 | 用于治疗脱发的维生素d3及其类似物 |
| CN112156097A (zh) | 2013-05-29 | 2021-01-01 | 博格有限责任公司 | 使用维生素d预防或减轻化疗诱发的脱发 |
| US20190354482A1 (en) * | 2018-05-21 | 2019-11-21 | Microsoft Technology Licensing, Llc | Time-based mechanism supporting flush operation |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4495181A (en) * | 1983-10-03 | 1985-01-22 | The Regents Of The University Of California | 1,25-Dihydroxy-24-oxo-vitamin D3 and 1,23,25-trihydroxy-24-oxo-vitamin D3 |
| GB8914963D0 (en) * | 1989-06-29 | 1989-08-23 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| EP0441467B1 (de) * | 1990-02-06 | 1994-06-01 | Schering Aktiengesellschaft | Seitenketten-homologe Vitamin-D-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate, sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US5362719A (en) * | 1990-03-01 | 1994-11-08 | Leo Pharmaceutical Products, Ltd. A/S Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) | Use of vitamin-D analogues in the treatment of acne |
| GB9206648D0 (en) * | 1992-03-26 | 1992-05-06 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| US5401733A (en) * | 1993-10-01 | 1995-03-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable and active metabolites of 1,25-dihydroxy-16-ene-cholecalciferol |
-
1995
- 1995-12-05 GB GBGB9524812.6A patent/GB9524812D0/en active Pending
-
1996
- 1996-12-02 KR KR1019970709904A patent/KR100548972B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-02 JP JP9520882A patent/JP2000502063A/ja not_active Ceased
- 1996-12-02 HU HU9802731A patent/HUP9802731A3/hu unknown
- 1996-12-02 DE DE69608701T patent/DE69608701T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-02 NZ NZ322878A patent/NZ322878A/en unknown
- 1996-12-02 PL PL96324920A patent/PL185100B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-02 EP EP96939817A patent/EP0865428B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-02 WO PCT/DK1996/000502 patent/WO1997020811A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-02 RU RU98112341/04A patent/RU2194694C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-02 DK DK96939817T patent/DK0865428T3/da active
- 1996-12-02 RO RO97-02190A patent/RO117616B1/ro unknown
- 1996-12-02 US US08/981,646 patent/US5994332A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-02 ES ES96939817T patent/ES2148816T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-02 PT PT96939817T patent/PT865428E/pt unknown
- 1996-12-02 AT AT96939817T patent/ATE193528T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-02 CZ CZ19973593A patent/CZ290096B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-02 AU AU76913/96A patent/AU701108B2/en not_active Ceased
- 1996-12-02 CN CN96195083A patent/CN1079791C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-08-14 GR GR20000401892T patent/GR3034198T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT865428E (pt) | 2000-09-29 |
| DE69608701D1 (de) | 2000-07-06 |
| HUP9802731A2 (hu) | 1999-02-01 |
| EP0865428B1 (en) | 2000-05-31 |
| WO1997020811A1 (en) | 1997-06-12 |
| CZ290096B6 (cs) | 2002-05-15 |
| EP0865428A1 (en) | 1998-09-23 |
| KR100548972B1 (ko) | 2006-10-24 |
| ATE193528T1 (de) | 2000-06-15 |
| AU7691396A (en) | 1997-06-27 |
| RO117616B1 (ro) | 2002-05-30 |
| DE69608701T2 (de) | 2001-02-08 |
| GB9524812D0 (en) | 1996-02-07 |
| CN1189151A (zh) | 1998-07-29 |
| NZ322878A (en) | 2001-03-30 |
| AU701108B2 (en) | 1999-01-21 |
| DK0865428T3 (da) | 2000-09-25 |
| HUP9802731A3 (en) | 1999-06-28 |
| ES2148816T3 (es) | 2000-10-16 |
| CN1079791C (zh) | 2002-02-27 |
| GR3034198T3 (en) | 2000-11-30 |
| RU2194694C2 (ru) | 2002-12-20 |
| CZ359397A3 (cs) | 1998-09-16 |
| PL324920A1 (en) | 1998-06-22 |
| JP2000502063A (ja) | 2000-02-22 |
| KR19990028583A (ko) | 1999-04-15 |
| US5994332A (en) | 1999-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0144358B1 (ko) | 비타민 d 동족체 | |
| ES2291305T3 (es) | Compuestos 2-alquiliden-19-nor-vitamina d y sus usos terapeuticos. | |
| JP4035143B2 (ja) | ２−アルキル−１９−ノル−ビタミンｄ化合物 | |
| RU2037484C1 (ru) | Аналог витамина д | |
| US7531527B2 (en) | 2-Propylidene-19-nor-vitamin D compounds | |
| JP3773253B2 (ja) | 新規ビタミンｄ類似体 | |
| JPH08503700A (ja) | 新規ビタミンｄ類似体 | |
| US5401732A (en) | Vitamin D analogues | |
| JP3907010B2 (ja) | ビタミンｄ類似体 | |
| PL185100B1 (pl) | Nowy związek będący analogiem witaminy D, sposób wytwarzania związku, kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowy związek oraz zastosowanie związku | |
| RU2165923C2 (ru) | Аналоги витамина d, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
| RU2163234C2 (ru) | Аналоги витамина d, способ их получения, диастереоизомер, фармацевтическая композиция | |
| RU2175318C2 (ru) | Производные витамина d3, способы его получения, фармацевтическая композиция |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20061202 |