KR19990028583A - 비타민 d 동족체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 및 하나 이상의 하이드록시 그룹이 생체내에서 하이드록시 그룹으로 재전환될 수 있는 그룹으로 차단되어 있는 이의 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 특정한 세포의 분화를 유도하고 바람직하지 않은 증식을 억제시키는 강력한 활성뿐만 아니라 소염 및 면역조절 효과를 나타낸다.
화학식 Ⅰ
상기식에서,
X는 수소 또는 하이드록시이고,
R1및 R2는 메틸 또는 에틸이거나, 그룹 X를 포함하는 탄소 원자와 함께 C3-C5카보사이클릭 환을 형성할 수 있으며,
Q는 단일 결합 또는 카보닐 그룹에 직접 결합되지 않은 메틸렌 그룹중의 하나가 비치환되거나 산소 원자(또는 메틸이 하이드록시에 의해)로 치환될 수 있는 C1-C8하이드로카빌렌이고,
Y는 단일 결합 또는 C1-C8하이드로카빌렌이다.
Description
본 발명은 피부 세포 및 암 세포를 포함하는 특정한 세포의 분화를 유도하고 상기 세포의 바람직하지 않은 증식을 억제하는 강력한 활성 및 면역 조절 효과와 소염 효과를 나타내는 이제까지 알려져 있는 않은 부류의 화합물, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 제제, 이와 같은 제제의 투여 단위형, 및 예를 들어 건선 및 다른 각화 장해와 같은 이상 세포 분화 및/또는 세포 증식, HIV-관련된 피부병, 창상 치유, 피부암을 포함하는 암으로 특징지워지는 질환; 숙주 대 조직 이식과 조직 이식 대 숙주 반응 및 이식조직 거부반응과 같은 면역계 질환 또는 면역계에서의 불균형; 및 원판상 및 전신성 낭창 홍반, 진성 당뇨병 및 자가면역 유형의 만성 피부병, 예를 들어 경화부종 및 심상성천포창과 같은 자가면역 질환; 및 류마티스성 관절염 및 천식과 같은 염증 질환; 및 부갑상선기능항진증, 특히 신부전과 관련된 속발성 부갑상선기능항진증을 포함하는 다수의 기타 질환 상태, 인식 장애 또는 노인성 치매(알츠하이머 질환) 및 기타 신경변성 질환, 고혈압, 여드름, 탈모증, 피부 위축, 예를 들어 스테로이드 유도된 피부 위축, 광선-노화를 포함하는 피부 노화를 치료 및/또는 예방하고, 골형성을 촉진하고 골다공증 및 골연화증을 치료/예방하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ⅰ로 나타나는 신규한 부류의 비타민 D 동족체를 구성한다.
상기식에서,
X는 수소 또는 하이드록시이고,
R1및 R2는 메틸 또는 에틸이거나, 그룹 X를 포함하는 탄소 원자와 함께 C3-C5카보사이클릭 환을 형성할 수 있으며,
Q는 단일 결합 또는 카보닐 그룹에 직접 결합되지 않은 임의의 메틸렌 그룹중의 하나가 비치환되거나 산소 원자(또는 메틸이 하이드록시에 의해)로 치환될 수 있는 C1-C8하이드로카빌렌이고,
Y는 단일 결합 또는 C1-C8하이드로카빌렌이다.
본 발명의 관계에서, 표현 하이드로카빌렌은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭, 포화된 또는 불포화된 탄화수소로부터 2개의 수소 원자를 제거한 후에 수득된 이중 라디칼을 의미한다.
Q 및 Y(단일 결합이 아닌 경우)의 예에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 메틸렌, 에틸렌, CH=CH, C≡C, 트리메틸렌, CH=CHCH2, CH2CH=CH, C≡CCH2, CH2-C≡C, 유사하게 유도된 C4-(테트라메틸렌) 및 C5-이중 라디칼이 포함되고, 추가로 Q에는 O-CH2, O-CH2CH2, CH2-O-CH2CH2, CH2CH2-O-CH2, CH(OEt)-C=CH, CH(OH)-CH2, CH(OEt)-C≡C이 포함되고, Y에는 페닐렌(o-, m-, p-)이 포함된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 입체이성체 형태(예: 이중 결합이 그룹 Q 또는 Y에 존재하는 경우 E 또는 Z 배위; 측쇄 탄소가 존재하는 경우 R 및 S 배위)를 포함할 수 있다. 본 발명은 순수한 형태 및 또한 이의 혼합물 형태의 이들 모든 부분입체이성질체를 포함한다. 또한, 생체내에서 하이드록시 그룹으로 재전환될 수 있는 그룹과 같이 하이드록시 그룹이 차단되어 있는 화학식 Ⅰ의 화합물의 프로드럭도 본 발명의 범위내에 포함된다.
화합물 Ⅰ은 유기 용매로부터의 농축 또는 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물 및 물과 같은 유기 또는 무기성인 공용매로부터의 결정화 또는 재결정화에 의해 직접 결정 형태로 수득할 수 있다. 결정은 본질적으로 용매-유리 형태 또는 수화물과 같은 용매화물로서 분리될 수 있다. 본 발명은 모든 결정 변형물 및 형태 및 또한 이의 혼합물을 포함한다.
다수의 비타민 D 동족체는 생체내에서 칼슘 대사에 미치는 효과와 비교(증가된 혈청 칼슘 농도 및/또는 증가된 뇨 칼슘 분비로 측정)하여 시험관내에서 세포의 분화 유도/세포의 증식 억제 활성에서 다소 선택성을 나타내는 것으로 최근 보고되었는데, 이는 안전하게 투여될 수 있는 용량을 역으로 제한한다. 최초로 등장하는 것들중의 하나, 즉 칼시포트리올(INN) 또는 칼시포트리엔(USAN)은 이러한 선택성에 기초하여 개발되었으며, 현재 건선의 국소 치료를 위한 효과적이고 안전한 약물로서 현재 세계적으로 인정되고 있다.
이러한 바탕에서 선택된 또다른 동족체를 사용한 연구(EB 1089)는 전신적으로 투여된 비타민 D 동족체가 생체내에서 유방암 세포의 증식을 저독성 용량에서 억제시킬 수 있다는 개념을 지지한다[참조: Colston, K. W. et al., Biochem. Pharmacol. 44, 2273-2280(1992)].
비타민 D 동족체의 예상되는 면역억제 활성은 문헌[참조: Binderup, L., Biochem. Pharmacol. 43, 1885-1892(1992)]에서 고찰되었다. 따라서, 일련의 20-에피-비타민 D 동족체가 시험관내에서 T-림파구 활성의 효능있는 억제제로서 확인되었다[참조: Binderup, L. et al, Biochem. Pharmacol. 42, 1569-1575(1991)]. 이들 동족체중 2개, 즉 MC 1288 및 KH 1060은 전신적으로 투여되는 경우 실험 동물 모델에서 생체내에서 면역억제 활성을 나타냈다. 추가의 또는 상승 효과가 저용량의 사이클로스포린 A와의 배합에서 관찰되었다. KH 1060은 단독으로 또는 사이클로스포린 A와 함께 당뇨성 NOD 마우스에서 조직이식된 소도의 자가면역 파괴를 억제하는 것으로 밝혀졌다[참조: Bouillon, R. et al. In: Vitamin D, Proceedings of the Ninth Workshop on Vitamin D, Orlando, Florida, Walter de Gruyter, Berlin, 1994, pp 551-552]. MC 1288은 랫트에서 심장 및 소장 조직이식물의 생존을 연장시킬 수 있다[참조: Johnsson, C. et al. In: Vitamin D, Proceedings of the Ninth Workshop on Vitamin D, Orlando, Florida, Walter de Gruyter, Berlin, 1994, pp 549-550]. 그러나, 이러한 모든 연구에서 현저한 면역억제를 나타낸 동족체의 용량은 또한 혈청 칼슘 수준을 증가시켰다. 따라서, 연장된 치료 활성과 최소 독성 효과의 허용가능한 조합을 나타내는, 고도의 효능을 갖는 신규한 동족체가 계속해서 요구되고 있다.
본 발명은 측쇄에 케토 작용기의 존재로 특징지워지는, 지금까지 알려져 있지 않은 일련의 20-에피콜레칼시페롤 동족체를 제공한다. 측쇄에 케토 잔기(2개의 탄소 원자에 결합된 카보닐 그룹)을 갖는 비타민 D의 동족체는 신규하지 않다. 예를 들어, 구레아 케미칼 인더스트리즈 가부시키가이샤(Kureha Chemical Industries KK)의 일본 특허원 제210016/1983호는 항종양 약물로서 23-옥소-1,25,26-트리하이드록시콜레칼시페롤의 용도를 기술한다. 캘리포니아 대학의 노만, 에이 더블유 및 메이어, 이(Norman, A. W. and Mayer, E.)는 1,25-디하이드록시-24-옥소-비타민 D3및 1,23,25-트리하이드록시-24-옥소-비타민 D3의 합성법(미국 특허 제4,495,181호, 1985)을 기술한다. 테이진 캄파니(Teijin Company)는 일본 특허원 제067,423/1985호에서 신생물 억제제로서의 24-옥소-비타민 D3유도체를 기술한다. 햄마, 엔(Hamma, N.) 등은 비타민 D3의 불소 유도체 및 이의 제조 방법(EP 250,755, 1988)을 기술한다. 맥레인, 제이 에이(McLane, J. A.) 등은 1,25-디하이드록시-16-엔-콜레칼시페롤의 안정하고 활성적인 대사산물을 기술한다(US 5,401,733, 1995). 세포 분화 활성을 갖는 22-옥사-24-케톤의 예는 추가이 파마슈티칼 캄파니(Chugai Pharmaceutical Company)의 일본 특허원 제8,113,559/1996호에 기술되어 있다. 그러나, 예시되어 있는 이들 및 기타 선행 기술의 측쇄 케토 화합물은 C-20 메틸 그룹의 천연 비타민 D 배열의 존재에 의해 특징지워짐에 주목하여야 한다. 추가로, 이들 화합물은 C-20(위치 23 또는 위치 24)으로부터 떨어져서 제2 또는 제3 원자에 위치된 케토 작용기를 함유한다.
본 발명의 화합물은 C-20 메틸 그룹의 배위에서 선행 기술의 측쇄 케토 화합물과 다르다. 이는 화학식 Ⅰ에서 사용된 통상의 표시로 제시된 β-돌출부를 갖는다. 또한, 다른 C-20 치환체의 골격(측쇄의 나머지)은 지방족 또는 6개의 탄소로 한정되지 않으며, 케토 그룹의 위치도 C-20으로부터 떨어져 있는 제2 또는 제3 원자로 한정되지 않는다. 이들 화합물은 고도의 종양 세포 증식 억제 활성과 함께 예외적으로 고도의 면역억제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 실시예 4의 화합물(화합물 104)은 시험관내에서 동종 T-림파구 활성화(혼합된 림파구 반응)을 억제시키면서 생체내에서의 칼슘혈증을 저하시키는데 있어서 상술된 문헌(Binderup, 1992)에서 도표화된 동족체 MC 1288 및 KH 1060(지금까지 가장 효능있는 시험 화합물)보다 더욱 효능있음이 밝혀졌다. 추가로, 화합물 104는 이러한 면역학적 시험 시스템에서 이의 상응하는 20-정상-배위의 (20R) 이성체보다 10배 이상 효능이 있는 것으로 밝혀졌다. 식물성적혈구응집소에 의해 유도된 사람 림파구의 증식 반응 억제와 같은 동일한 상태의 활성이 다른 시험관내 면역학적 시험 시스템에서 관찰되었다(문헌[참조: Piekoszewski, W. et al., Immunopharmacology and Immunotoxicology, 16, 389-401(1994)]에 기술된 방법을 사용함). 또한, 실시예 1 및 실시예 2의 화합물(화합물 101 및 102)는 비교용으로 합성된 이들의 20-이성체보다 10배 이상 효능이 있는 것으로 밝혀졌다. 당해 화합물은 또한 상기 문헌[참조: Binderup, 1992]에 언급된 U937 암세포 분화 시험에 있어서 고도로 활성적인데, 본 발명의 화합물은 이들의 20-이성체보다 약 10배의 효능이 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 반응식 1의 일반적 방법에 의해 제조할 수 있다. 상기 반응식에서, 알데히드 탄소가 적절히 위치되어 목적 화합물 Ⅰ에서 측쇄 케토 탄소가 되는 비타민 D 핵 구조 블록 알데히드 Ⅱ가 출발 물질이다. 이 알데히드 Ⅱ는 Qa가 단일 결합 또는 공지된 유도체인 단순한 화합물 또는 표준 순서의 반응에 의해 제조된 신규한 유도체이다. 하기에, 화합물 Ⅱ중의 기호 Qa는 이러한 연결 그룹이 화합물 Ⅰ중의 Q와 동일하거나, 다른 한편으로 임의의 후속 합성 단계에서 Q로 전환될 수 있는 그룹일 수 있음을 나타낸다. 추가로, Qa의 성질은 반응 순서와 중간체에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 실제적인 성질은 특정한 관계에서 명백해질 것이다.
도시된 반응식은 다음과 같다:
1. 화합물 Ⅱ를 화학식 Z-(Ya)-H 또는 Z-(Ya)-Hal의 측쇄 구조 블록으로부터 유도된 화학식 Z-(Ya)-M(여기서, 금속 라디칼 M은 임의의 Li 또는 Mg-Hal이고, Hal은 Cl, Br, 또는 I이다)의 유기금속 시약과 반응시켜 중간체 Ⅲ중의 나머지 탄소 측쇄 골격을 확정한다. 측쇄 알콜 배위는 R 또는 S 또는 혼합물일 수 있고, 합성과는 무관하다. 또한, 기호 Ya는 Y(Qa의 유사한 용도에 대한 상기 참조)와의 임의의 동일성 또는 Y에 대한 전환성을 나타내기 위해 사용되고, 기호 Z는 그룹 C(R1)(R2)(X)와 유사한 관계를 나타낸다. 중간체 Ⅲ에 대한 부차적인 접근에 있어서, 금속 라디칼(-M)은 화학식 Z-(Ya)-CHO의 알데히드 측쇄 구조 블록과 반응하는 출발 물질 Ⅱ에서 알데히드 (-CHO) 작용기를 대체한다. 금속 유도체 Ⅱ(R=M)에 대한 전구체 Ⅱa는 유형 Ⅱ의 알데히드로부터 표준 반응 순서에 의해 제조한다.
합성의 나머지 단계는 다음과 같다:
2. 알콜의 케톤으로의 산화;
3. 그룹 Qa의 Q로의 임의의 전환;
4. 그룹 Ya의 Y로의 임의의 전환;
5. 그룹 Z의 C(R1)(R2)(X)로의 임의의 전환;
6. 비타민 D 트리엔(5E 내지 5Z)의 삼중-증감된 광선 이성체화 및
7. 비타민 D 핵 실릴 보호 그룹의 제거.
단계 1 내지 단계 7의 순서는 변경(예를 들어 광선 이성체화 단계(6)은 측쇄 구조 블록을 사용한 반응(단계 1)을 선행할 수 있다)될 수 있으며, 몇몇 단계를 조합(예를 들어, 탈실릴화 단계(7)의 조건은 알콜 그룹 X(단계 5)의 탈보호를 또한 수행할 수 있다)할 수 있다. 특정한 반응(즉, 단계 2, 6 및 7)의 조건 및 시약의 예는 비타민 D 동족체 합성의 선행 기술에 공지되어 있다. 중간체 Ⅱ 내지 Ⅴ 또는 화합물 Ⅰ에 대한 또다른 경로는 이용가능하고, 본 기술분야의 통상의 지식을 가진자에게 명백할 것이다.
본 발명의 화합물은 상술된 사람 및 수의학 질환의 치료에 유용한 약제학적 조성물로 사용하기 위한 것이다.
물론, 치료학적 효과에 대한 화학식 Ⅰ의 화합물(이후, 활성 성분으로 언급된다)의 필요량은 특정 화합물, 투여 경로 및 치료하의 포유동물 모두에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 비경구, 관절내, 장내 또는 국소 경로에 의해 투여될 수 있다. 이들은 장내 투여되는 경우 우수하게 흡수되며, 장내 투여는 전신성 질환의 치료에 바람직한 투여 경로이다. 건선과 같은 피부 질환 또는 안과 질환의 치료는 국소 또는 장내 형태가 바람직하다.
천식과 같은 호흡기 질환의 치료는 분무약이 바람직하다.
활성 성분을 생 화학물로서 단독으로 투여할 수도 있으나, 활성 성분이 약제학적 제형으로서 존재하는 것이 바람직하다. 통상적으로, 활성 성분은 제형에 대해 0.1ppm 내지 0.1중량% 포함한다.
용어 "단위 용량"은 단일, 즉 환자에게 투여될 수 있고 용이하게 조작 및 충전될 수 있는 단일 용량을 의미하는데, 이는 활성 물질 자체 또는 이의 혼합물을 고체 또는 액체의 약제학적 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 물리적 및 화학적으로 안정한 단위 용량으로서 잔류한다.
수의학 및 사람 의학 용도 모두를 위한 본 발명의 제형은 활성 성분을 이에 대한 약제학적으로 허용되는 담체 또는 임의의 기타 치료학적 성분(들)과 함께 포함한다. 담체(들)은 제형중의 다른 성분과 혼화성이고 이의 수용체에 무해하다는 측면에서 "허용"되어야 한다.
제형에는 예를 들어 경구, 직장, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함), 관절내 및 국소 투여에 적합한 형태로 활성 성분을 포함한다.
제형은 투여 단위 형태로 존재하는 것이 편리하며, 약학 분야에 공지된 모든 방법에 의해 제조할 수 있다. 모든 방법은 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 활성 성분을 배합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 담체 또는 둘 모두와 균일하게 및 친밀하게 배합한 후 필요한 경우 목적하는 제형으로 생성물을 성형함으로써 제조한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 각각 예비결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캅셀제, 사세츠, 정제 또는 로젠지제와 같은 분리된 단위 형태; 산제 또는 과립제의 형태; 수성 액제 또는 비-수성 액체중의 용액제 또는 현탁제의 형태; 또는 유중수 유제 또는 수중유 유제의 형태일 수 있다. 또한, 활성 성분은 거환, 지약 또는 페이스트의 형태로 투여될 수 있다.
정제는 활성 성분을 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압착 또는 성형함으로써 제조할 수 있다. 압착된 정제는 적합한 기계에서 활성 성분을 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 산제 또는 과립제와 같은 비유동 형태로 압착함으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 분말화된 활성 성분 및 불활성 액체 희석제로 습윤화된 적합한 담체의 혼합물을 성형함으로써 제조할 수 있다.
직장 투여용 제형은 활성 성분 및 코코아 버터와 같은 담체를 혼입한 좌제의 형태 또는 관장제의 형태일 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 바람직하게는 수용자의 혈액과 등장성인 활성 성분의 멸균 오일성 또는 수성 제제를 포함하는 것이 편리하다.
관절내 투여에 적합한 제형은 미소결정질 형태, 예를 들어 수성 미소결정질 현탁액의 형태일 수 있는 활성 성분의 멸균 수성 제제의 형태일 수 있다. 또한, 관절내 및 안내 투여 모두를 위해 리포솜 제형 또는 생물분해성 중합체 시스템을 사용하여 활성 성분을 제공할 수 있다.
안과 치료를 포함하는 국소 투여에 적합한 제형은 도고제, 로숀, 젤, 도포제, 유중수 또는 수중유 유화제(예: 크림, 연고 또는 페이스트)와 같은 고체 또는 반고체 제제 또는 점적제와 같은 용액제 또는 현탁제를 포함한다.
천식의 치료를 위해서는 산제의 흡입, 자가-추진성 제형 또는 분무캔, 연무기 또는 분무기로 분산시키는 분무 제형을 사용할 수 있다. 분산시키는 경우, 제형의 입자 크기는 10 내지 100μ인 것이 바람직하다.
이와 같은 제형은 산제 흡입 장치로부터 폐 투여를 위한 미분된 산제의 형태 또는 자가-추진성 산제-분산성 제형의 형태인 것이 가장 바람직하다. 자가-추진성 액제 및 분무 제형의 경우에는 목적하는 분무 특성을 갖는(즉, 목적하는 입자 크기를 갖는 분무를 생성할 수 있는) 밸브를 선택하거나 조절된 입자 크기중에 현탁된 산제로서 활성 성분을 혼입함으로써 이러한 효과를 달성할 수 있다. 이들 자가-추진성 제형은 산제-분산성 제형이거나 용액 또는 현탁액의 소적으로서 활성 성분을 분산시키는 제형일 수 있다.
자가-추진성 산제-분산성 제형은 고체 활성 성분의 분산된 입자, 및 대기압에서 비점이 18℃ 이하인 액체 추진제를 포함하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 추진제는 제형에 대해 45 내지 99.9중량%를 구성하는 반면, 활성 성분은 제형에 대해 0.1ppm 내지 0.1중량%를 구성한다.
상술된 성분 이외에도 본 발명의 제형은 하나 이상의 추가 성분, 예를 들어 희석제, 완충제, 향미제, 결합제, 표면 활성제, 농조화제, 윤활제, 보존제(예: 메틸 하이드록시 벤조에이트)(항산화제 포함), 유화제 등을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 상술된 병리 질환의 치료에 통상적으로 적용되는 다른 치료학적 활성 화합물을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 병리학적 조건중의 어느 하나를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것으로, 당해 방법은 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물 하나 이상을 단독으로 또는 상기 병리학적 질환의 치료에 통상적으로 적용되는 하나 이상의 기타 치료학적 활성 화합물과 함께 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것이다. 본 발명의 화합물 및/또는 추가의 치료학적 활성 화합물을 사용한 치료는 동시에 또는 간격을 두고 수행될 수 있다.
전신 질환의 치료에 있어서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 0.1 내지 100㎍, 바람직하게는 0.2 내지 25㎍의 1일 용량이 투여된다. 피부 질환의 국소 치료에는 화학식 Ⅰ의 화합물 0.1 내지 500㎍/g, 및 바람직하게는 0.1 내지 100㎍/g을 함유하는 연고, 크림 또는 로숀으로 투여된다. 안과에서 국소 사용하기 위해서는 화학식 Ⅰ의 화합물 0.1 내지 500㎍/g, 바람직하게는 0.1 내지 100㎍/g을 함유하는 연고, 점적제 또는 젤이 투여된다. 경구 조성물은 투여 단위당 화학식 Ⅰ의 화합물 0.05 내지 50㎍, 바람직하게는 0.1 내지 25㎍을 함유하는 정제, 캅셀제 또는 점적제로 제형화하는 것이 바람직하다.
본 발명은 하기 비제한적인 제조예 및 실시예에 의해 추가로 상세히 설명된다.
제조예 및 실시예
예시된 화합물 Ⅰ은 표 1에 수록되어 있는 반면, 출발 물질 및 화학식 Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 및 Ⅴ의 중간체는 표 2에 수록되어 있다.
다음과 같은 표준 약어가 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된다: Me는 메틸이고, Et는 에틸이며, TBS는 3급-부틸디메틸실릴이고, THP는 테트라하이드로-4H-피란-2-일이며, THF는 테트라하이드로푸란이다.
일반:
에테르는 디에틸 에테르를 의미한다. 테트라하이드로푸란(THF)는 나트륨/벤조페논상에서 건조시킨다. 반응은 달리 언급되지 않는한 통상적으로 아르곤 대기하에 수행된다. 표준 후처리 공정에서는 유기층을 분리하여 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 진공하에 농축시켜 생성물을 수득한다.
1H 핵 자기 공명 스펙트럼(300MHz)에 대한 화학적 이동 값(δ)(ppm)은 달리 구체화되지 않는한, 내부 테트라메틸실란(δ=0.00) 또는 클로로포름(δ=7.25)에 대한 중수소클로로포름 용해를 의미한다. 범위가 인용되지 않는 한(s=단일선, b-광범위), 대략 중앙점에서 정의[이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q)]되거나 정의되지 않은(m) 다중선에 대한 값이 제공된다.
| 화합물번호 | 실시예번호 | Q | Y | R1 | R2 | X |
| 101102103104105106107108109110111112113114115116117 | 12345678 | (CH2)2단일 결합단일 결합(CH2)2(CH2)2*CH=CH*CH=CHO-(CH2)2O-(CH2)2CH2-O-(CH2)2*CH=CH¤CH(OEt)-C=CH*#CH(OH)-CH2¤CH(OEt)-C≡CCH2(CH2)3CH2 | 단일 결합(CH2)4C≡C-CH2단일 결합단일 결합단일 결합단일 결합단일 결합단일 결합단일 결합단일 결합단일 결합단일 결합단일 결합(CH2)2단일 결합CH2 | MeMeEtMe-(CH2)4-MeMeEtEtMe-(CH2)2-EtMeEtMeEtMe | MeMeEtMe-(CH2)4-MeMeEtEtMe-(CH2)2-EtMeEtMeEtMe | HOHOHOHOHHOHHOHOHHOHOHOHOHOHOH |
| * 당해 이중 결합의 E-배위# 당해 탄소의 R-배위¤ 당해 탄소의 S-배위 |
| 제조예번호 | 화합물번호 | 화합물유형 | (Qa) | (Ya) | Z |
| ***1234567891011a11b1213 | 1234567891011110012a121314 | IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIVIVIVIVIV****IVVV | 단일 결합(CH2)2단일 결합(CH2)2단일 결합단일 결합단일 결합CH=CH***단일 결합단일 결합(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2단일 결합 | (CH2)4단일 결합C≡C-CH2(CH2)4C≡C-CH2단일 결합(CH2)4C≡C-CH2단일 결합단일 결합단일 결합단일 결합(CH2)4 | C(OSi(CH3)3)(Me)2CH(Me)2C(O-THP)(Et)2C(OH)(Me)2C(OH)(Et)2CH(Me)2C(OH)(Me)2C(OH)(Et)2CH(Me)2CH(Me)2C(OSi(CH3)3)(Me)2CH(Me)2C(OH)(Me)2 |
| 제조예번호 | 화합물번호 | 화합물유형 | (Qa) | (Ya) | Z |
| 141516a16b171819a19b2021*****22 | 15160017a1718190020a20212223242529303132 | VV****IIIIIIV****IVVVIIIIIIIVIVIVIV | 단일 결합(CH2)2O-(CH2)2O-(CH2)2O-(CH2)2O-(CH2)2O-(CH2)2O-(CH2)2(CH2)-O-(CH2)2CH2(CH2)3CH=CH***CH=CH***(CH2)2(CH2)2 | C≡C-CH2단일 결합단일 결합단일 결합단일 결합단일 결합단일 결합단일 결합단일 결합단일 결합단일 결합 | C(OH)(Et)2C(OSi(CH3)3)(Me)2CH(Et)2CH(Et)2C(OSi(CH3)3)(Et)2CH(Et)2C(OSi(CH3)3)(Et)2사이클로프로필사이클로펜틸사이클로펜틸C(OSi(CH3)3)(CH2)4 |
| 제조예번호 | 화합물번호 | 화합물유형 | (Qa) | (Ya) | Z |
| 2324252627 | 333435363738 | VVIIIIIIaIII | CH=CH***(CH2)2CH(OEt)-CH=CH***#CH(OTBS)-CH2¤CH(OET)-C≡C¤CH(OEt)-C≡C | 단일 결합단일 결합단일 결합 | CH(Me)2C(OSi(CH3)3(CH2)4CH(Et)2 |
| 표 2에 대한 주적용가능하다면, 기술내용은 반응식 1을 언급한다.* 문헌[참조: Calverley, M. J., Tetrahedron, Vol. 43, pp. 4609-4619(1987)]에기술된 출발 물질(화합물 0001) 또는 중간체(화합물 0029)** 문헌[참조: Calverley, M. J. and Pedersen, H. Novel vitamin D analogues, 국제 특허원 제WO 9,410,139-A1(1994)]에 기술된 출발 물질; 제조예 1, 2 및3(화합물 0024, 0002 및 0025)*** 당해 이중 결합의 E-배위**** 측쇄의 구조가 반응식 1에 기술되지 않은 중간체.완전한 화합물 명칭은 제조예에 포함되어 있다.# 당해 탄소의 R-배위¤ 당해 탄소의 S-배위 |
일반 공정 1(제조예 01, 02, 17)
약 5℃로 유지시킨, 무수 THF(3ml)중의 마그네슘(3.3mol) 및 측쇄 구조 블록(3mmol)으로부터 제조된 그리냐드 시약의 용액에 주사기를 통해 무수 THF(5ml)중의 알데히드(약 1mmol)을 가한다. 상기 온도에서 30분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 에테르 및 염화암모늄 포화 용액 사이에 분배한다. 표준 후처리하여 오일성 생성물을 수득한다.
제조예 01: 화합물 0003
본 제조예는 문헌[참조: Calverley, M. J. and Binderup, E. T. Novel vitamin D analogues. International Patent Application WO 9,100,271-A:(1991), Preparation 32:]에 기술된 합성법의 이성체를 분리시키지 않고서 변형시킨다. 측쇄 구조 블록: 6-브로모-2-메틸-2(트리메틸실릴옥시)헥산(0.80g); 알데히드: 화합물 0001(0.55g, 0.96mmol); 추가로 정제하지 않고서 표제 화합물을 함유하는 생성물을 다음 단계에 사용한다.
제조예 02: 화합물 0004
측쇄 구조 블록: 2-브로모프로판(0.37g); 알데히드: 화합물 0002(0.60g); 실리카 겔(50g)(용출제: 석유 에테르중의 15% 에테르)상에서 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다. δ0.05(12H, m), 0.54(3H, s), 0.75 내지 1.0(9H, m), 0.85(9H, s), 0.9(9H, s), 1.05 내지 2.1(20H, m), 2.3(1H, bd), 2.55(1H, dd), 2.87(1H, bd), 3.31(1H, m), 4.21(1H, m), 4.52(1H, m), 4.93(1H, m), 4.98(1H, m), 5.81(1H, d), 6.45(1H, d).
제조예 03: 화합물 0005
본 제조예는 문헌[참조: Bretting, C.A.S. and Grue-SΦrensen, G., 국제 특허원 WO 9,319,044-A1(1993), 제조예 13:)에 기술된 합성법의 이성체를 분리하지 않고 변형시킨다. 약 -70℃로 유지시킨, 무수 THF(5ml)중의 n-부틸-리튬(헥산중의 1.6M, 3mmol) 및 측쇄 구조 블록 4-에틸-4-(테트라하이드로피라닐옥시)-헥스-1-인(0.65g, 3.1mmol)로부터 제조된 리티오-유도체의 용액에 주사기를 통해 무수 THF(2ml)중의 화합물 0001(0.575g, 1mmol)을 가한다. 상기 온도에서 10분 동안, 이어서 0℃에서 45분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 에테르와 물 사이에 분배한다. 표준 후처리하여 오일성 생성물을 수득한다. 실리카 겔(50g)(용출제: 석유 에테르중의 30% 에테르)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다.
일반 공정 2(제조예 04, 05)
약 25℃로 유지시킨, THF(2ml)중의 트리메틸실릴 에테르(0.96mmol) 또는 THP 에테르(0.22mmol)의 용액에 에탄올(10ml)중의 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(트리메틸실릴 에테르의 경우 0.010g, 0.04mmol; THP 에테르의 경우 0.150g, 0.6mmol)를 가한다. 상기 온도에서 15분(트리메틸실릴 에테르) 또는 2시간(THP 에테르) 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 5% 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배한다. 표준 후처리하여 오일성 생성물을 수득한다.
제조예 04: 화합물 0006
트리메틸실릴 에테르: 화합물 0003, 화합물 0001로부터의 조 생성물(0.96mmol); 실리카 겔(50g)(용출제: 석유 에테르중의 40% 에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다. δ0.06(12H, m), 0.54(3H, s), 0.83(3H, d), 0.86(9H, s), 0.89(9H, s), 1.01 내지 2.15(24H, m), 1.2(6H, s), 2.31(1H, bd), 2.55(1H, dd), 2.88(1H, bd), 3.85(1H, m), 4.21(1H, m), 4.52(1H, m), 4.93(1H, m), 4.98(1H, m), 5.83(1H, d), 6.45(1H, d).
제조예 05: 화합물 0007
THF 에테르: 화합물 0005(0.170g, 0.217mmol); 추가로 정제하지 않고서 표제 화합물을 함유하는 생성물을 다음 단계에 사용한다. δ0.05(12H, m), 0.55(3H, s), 0.85(9H, s), 0.88(6H, t), 0.89(9H, s), 1.03(3H, d), 1.15 내지 2.1(20H, m), 2.31(1H, bd), 2.37(2H, m), 2.54(1H, dd), 2.87(1H, m), 4.21(1H, m), 4.52(1H, m), 4.61(1H, m), 4.93(1H, m), 4.98(1H, m), 5.82(1H, d), 6.44(1H, d).
제조예 06: 화합물 0008
약 25℃로 유지시킨, 무수 톨루엔(3ml)중의 화합물 0001(0.481g, 0.84mmol)의 용액에 측쇄 구조 블록 2-프로필카보닐메틸렌트리페닐포스포란(0.60g, 1.72mmol)을 가한다. 상기 온도에서 10분 및 이어서 110℃에서 5시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 진공하에 부분적으로 농축시키고, 에테르로 희석한다. 용액을 결정으로 제거하고, 여과한다. 여액을 진공하에 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔(50g)(용출제: 석유 에테르중의 10% 에테르)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 침상(메탄올로부터)으로서 수득한다. 융점: 123 내지 124℃; δ0.05(12H, m), 0.5(3H, s), 0.85(9H, s), 0.89(9H, s), 1(3H, d), 1 내지 1.82(10H, m), 1.09(6H, d), 1.95(3H, m), 2.25(1H, m), 2.3(1H, bd), 2.54(1H, dd), 2.81(1H, m), 2.84(1H, bd), 4.21(1H, m), 4.52(1H, m), 4.93(1H, m), 4.97(1H, m), 5.81(1H, d), 6.1(1H, d), 6.43(1H, d), 6.77(1H, dd).
제조예 07: 화합물 0009
약 25℃로 유지시킨, 무수 디클로로메탄(2ml)중의 화합물 0006(0.69g, 0.1mmol)의 용액에 고체 피리디늄 클로로크로메이트(0.04g, 0.19mmol)를 가한다. 상기 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 에테르로 추출한다. 유기층을 분리하여 여과하고, 진공하에 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔(15g)(용출제: 석유 에테르중의 20% 에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다. δ0.06(12H, m), 0.51(3H, s), 0.85(9H, s), 0.88(9H, s), 1.02(3H, d), 1.1 내지 2.1(20H, m), 1.2(6H, s), 2.31(1H, bd), 2.5(4H, m), 2.85(1H, m), 4.21(1H, m), 4.51(1H, m), 4.93(1H, m), 4.97(1H, m), 5.81(1H, d), 6.43(1H, d).
일반 공정 3(제조예 08, 09, 18)
약 25℃로 유지시킨, 무수 디클로로메탄(10ml)중의 알콜(0.2 내지 0.5mmol)의 용액에 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온(1.2mol 당량)을 일부분씩 가한다. 상기 온도에서 15분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 에테르 및 과량의 나트륨 티오설페이트를 함유하는 5% 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배한다. 표준 후처리하여 오일성 생성물을 수득한다.
제조예 08: 화합물 0010
알콜: 화합물 0007, 화합물 0005로부터의 조 생성물(0.217mmol); 생성물을 실리카 겔(30g)(용출제: 석유 에테르중의 40% 에테르)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다. δ0.05(12H, m), 0.54(3H, s), 0.85(9H, s), 0.88(9H, s), 0.92(6H, t), 1.1 내지 2.1(14H, m), 1.14(3H, d), 2.3(1H, bd), 2.52(2H, m), 2.56(2H, s), 2.86(1H, m), 4.21(1H, m), 4.51(1H, m), 4.93(1H, m), 4.97(1H, m), 5.81(1H, d), 6.43(1H, d).
제조예 09: 화합물 0011
알콜: 화합물 0004(0.322g, 0.5mmol); 생성물을 실리카 겔(30g)(용출제: 석유 에테르중의 5% 에테르)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 침상으로서 수득한다(메탄올로부터). 융점: 95 내지 96℃; δ0.05(12H, m), 0.55(3H, s), 0.83(3H, d), 0.85(9H, s), 0.89(9H, s), 1.08(6H, d), 1.2 내지 2.1(16H, m), 2.25 내지 2.7(5H, m), 2.86(1H, bd), 4.21(1H, m), 4.52(1H, m), 4.93(1H, m), 4.98(1H, m), 5.81(1H, d), 6.45(1H, d).
제조예 10: 화합물 0011(다른 합성법)
약 25℃로 유지시킨, 톨루엔(50ml)중의 화합물 0008(1.15g, 1.79mmol)의 용액에 탄산수소나트륨(5.5g) 및 메틸트리데실암모늄 클로라이드(0.55g)을 함유하는 나트륨 디티오나이트(5.45g, 31mmol)의 수용액을 가한다. 상기 온도에서 5분 및 이어서 80℃에서 3시간 동안 격렬하게 교반시킨 후, 반응 혼합물을 에테르 및 물 사이에 분배한다. 표준 후처리하여 오일성 생성물을 수득한다. 실리카 겔(30g)(용출제: 석유 에테르중의 30% 에테르)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 침상으로서 수득한다(메탄올로부터). 융점: 95 내지 96℃; δ0.05(12H, m), 0.55(3H, s), 0.83(3H, d), 0.85(9H, s), 0.89(9H, s), 1.08(6H, d), 1.2 내지 2.1(16H, m), 2.25 내지 2.7(5H, m), 2.86(1H, bd), 4.21(1H, m), 4.52(1H, m), 4.93(1H, m), 4.98(1H, m), 5.81(1H, d), 6.45(1H, d).
일반 공정 4(제조예 11a, 19a)
약 5℃로 유지시킨, 무수 디클로로메탄(3ml)중의 케톤(약 0.5mmol)의 용액에 헥사메틸디실라잔(2mol 당량) 및 이어서 요오도트리메틸실란(0.6mol 당량)을 가한다. 상기 온도에서 1시간 동안 및 이어서 -20℃에서 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 에테르 및 5% 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배한다. 표준 후처리하여 오일성 생성물을 수득한다.
제조예 11a: 24-트리메틸실릴옥시-1(S),3(R)-비스-(TBS-옥시)-20(S)-9,10-세코-콜레스타-5(E),7(E),10(19),24-테트라엔(화합물 0012a)
케톤: 화합물 0011(0.395g, 0.61mmol); 생성물을 실리카 겔(30g)(용출제: 석유 에테르중의 1% 에테르)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 침상(메탄올로부터)으로서 수득한다. 융점: 69 내지 71℃; δ0.05(12H, m), 0.15(9H, s), 0.53(3H, s), 0.86(3H, d), 0.86(9H, s), 0.89(9H, s), 1 내지 2.08(17H, m), 1.56(3H, s), 1.59(3H, s), 2.16(1H, m), 2.3(1H, bd), 2.55(1H, dd), 2.86(1H, bd), 4.21(1H, m), 4.52(1H, m), 4.93(1H, m), 4.98(1H, m), 5.81(1H, d), 6.45(1H, d).
일반 공정 5(제조예 11b, 19b)
약 5℃로 유지시킨, 무수 디클로로메탄(5ml)중의 에놀 에테르(약 0.2mmol)의 용액에 고체 m-클로로퍼벤조산(85%)(1.1mol 당량)을 가한다. 상기 온도에서 15분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 에테르 및 5% 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배한다. 표준 후처리하여 오일성 생성물을 수득한다.
제조예 11b: 화합물 0012
에놀-에테르: 화합물 0012a(0.152g, 0.21mmol); 생성물을 실리카 겔(15g)(용출제: 석유 에테르중의 5% 에테르)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 침상(메탄올로부터)으로서 수득한다. 융점: 82 내지 84℃; δ0.05(12H, m), 0.15(9H, s), 0.55(3H, s), 0.84(3H, d), 0.85(9H, s), 0.89(9H, s), 1.15 내지 2.08(16H, m), 1.32(6H, s), 2.3(1H, bd), 2.56(1H, dd), 2.62(2H, m), 2.86(1H, m), 4.21(1H, m), 4.52(1H, m), 4.93(1H, m), 4.98(1H, m), 5.81(1H, d), 6.45(1H, d).
일반 공정 6(제조예 12 내지 15, 20, 21, 23)
톨루엔중의 5E-비타민 D 화합물(약 0.1mmol), 안트라센(제조예 20 및 21중의 9-아세틸안트라센)(0.03g) 및 트리에틸아민(0.1ml) 또는 피렉스 플라스크중의 디클로로메탄(5ml)의 용액에 고압 자외선 램프, 유형 TQ718Z2(Hanau)로부터의 광선으로 약 10℃에서 30분 동안 조사한다. 반응 혼합물을 진공하에 부분적으로 농축시켜 오일성 생성물을 수득한다.
제조예 12: 화합물 0013
5E-비타민 D 화합물: 화합물 0011(0.067g, 0.104mmol)(톨루엔중); 생성물을 실리카 겔(15g)(용출제: 석유 에테르중의 5% 에테르)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다. δ0.05(12H, m), 0.53(3H, s), 0.82(3H, d), 0.87(18H, s), 1.05 내지 2.05(16H, m), 1.08(6H, d), 2.2(1H, dd), 2.3 내지 2.67(4H, m), 2.81(1H, m), 4.18(1H, m), 4.36(1H, m), 4.85(1H, m), 5.17(1H, m), 6.00(1H, d), 6.22(1H, d).
제조예 13: 화합물 0014
5E-비타민 D 화합물: 화합물 0009(0.080g, 0.116mmol)(디클로로메탄중); 생성물을 실리카 겔(15g)(용출제: 석유 에테르중의 30% 에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다. δ0.05(12H, m), 0.49(3H, s), 0.87(9H, s), 0.87(9H, s), 1(3H, d), 1.19(3H, s), 1.19(3H, s), 2.2(1H, dd), 2.3 내지 2.7(4H, m), 2.81(1H, m), 4.18(1H, m), 4.36(1H, m), 4.85(1H, m), 5.17(1H, m), 6(1H, d), 6.22(1H, d).
제조예 14: 화합물 0015
5E-비타민 D 화합물: 화합물 0010(0.076g, 0.109mmol)(디클로로메탄중); 생성물을 실리카 겔(15g)(용출제: 석유 에테르중의 50% 에테르)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다. δ0.05(12H, m), 0.53(3H, s), 0.87(18H, s), 0.92(6H, t), 1.14(3H, d), 2.2(1H, dd), 2.4(1H, dd), 2.53(1H, m), 2.57(2H, s), 2.81(1H, m), 4.18(1H, m), 4.36(1H, m), 4.85(1H, m), 5.17(1H, m), 6(1H, d), 6.22(1H, d).
제조예 15: 화합물 0016
5E-비타민 D 화합물: 화합물 0012(0.062g, 0.085mmol)(톨루엔중); 생성물을 실리카 겔(15g)(용출제: 석유 에테르중의 2% 에테르)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다. δ0.05(12H, m), 0.15(9H, s), 0.53(3H, s), 0.84(3H, d), 0.87(18H, s), 1.32(3H, s), 1.32(3H, s), 2.2(1H, dd), 2.4(1H, m), 2.62(2H, m), 2.81(1H, m), 4.18(1H, m), 4.36(1H, m), 4.85(1H, m), 5.17(1H, m), 6(1H, d), 6.22(1H, d).
제조예 16a: (2-시아노에톡시-1(S),3(R)-비스(TBS-옥시)-9,10-20(R)-세코-프레그나-5(E),7(E),10(19),24-트리엔(화합물 0017a)
약 25℃로 유지시킨, 디클로로메탄(40ml)중의 20(R)-하이드록시-1(S),3(R)-비스-(TBS-옥시)-9,10-20(R)-세코-프레그나-5(E),7(E),10(19),24-트리엔(1.3g, 2.32mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 하이드록사이드(20ml, 15mmol)의 40% 수용액 및 이어서 아크릴로니트릴(4.84g, 91mmol)을 가한다. 상기 온도에서 밤새 격력히 교반시킨 후, 반응 혼합물을 에테르 및 물 사이에 분배한다. 표준 후처리하여 오일성 생성물을 수득한다. 실리카 겔(80g)(용출제: 석유 에테르중의 20% 에테르)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다. δ=0.05(m, 12H), 0.56(s, 3H), 0.86(s, 9H), 0.88(s, 9H), 1.10(d, 3H), 1.10-2.20(m, 13H), 2.30(bd, 1H), 2.55(dd, 1H), 2.56(t, 2H), 2.87(bd, 1H), 3.34(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.75(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.52(dd, 1H), 4.92(bt, 1H), 4.98(bs, 1H), 5.79(d, 1H), 6.45(d, 1H).
제조예 16b: 화합물 0017
약 -70℃로 유지시킨, 무수 에테르(45ml)중의 화합물 0017a(0.9g, 1.46mmol)의 용액에 주사기를 통해 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(헥산중의 1M; 2mmol)을 가한다. 상기 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 에테르 및 염화암모늄 포화 용액 사이에 분배한다. 표준 후처리한 후, 오일성 생성물을 실리카 겔(50g)(용출제: 석유 에테르중의 30% 에테르)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다. δ=0.05(m, 12H), 0.53(s, 3H), 0.86(s, 9H), 0.88(s, 9H), 1.09(d, 3H), 1.05-2.10(m, 13H), 2.30(bd, 1H), 2.54(dd, 1H), 2.62(dt, 2H), 2.86(bd, 1H), 3.30(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.88(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.52(dd, 1H), 4.93(bt, 1H), 4.98(bt, 1H), 5.79(d, 1H), 6.44(d, 1H), 9.78(t, 1H).
제조예 17: 화합물 0018(일반 공정 1)
측쇄 구조 블록: 3-브로모펜탄(0.45g); 알데히드: 화합물 0017(0.49g, 0.8mmol); 생성물을 실리카 겔(50g)(용출제: 석유 에테르중의 20% 에테르)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 분리된 이성체로서 수득하고, 다시 합하여 다음 단계에 사용한다. 처음 용출된 이성체: 오일; δ=0.05(m, 12H), 0.54(s, 3H), 1.85(m, 6H), 0.86(s, 9H), 0.88(s, 9H), 1.11(d, 3H), 1.10-2.15(m, 20H), 2.30(bd, 1H), 2.54(dd, 1H), 2.86(bd, 1H), 3.18(bs, 1H), 3.26(m, 1H), 3.49(m, 1H), 3.75(m, 2H), 4.21(m, 1H), 4.52(dd, 1H), 4.93(bt, 1H), 4.98(bs, 1H), 5.79(d, 1H), 6.45(d, 1H); 두번째 용출된 이성체: 오일; δ=0.05(m, 12H), 0.55(s, 3H), 0.87(m, 6H), 0.86(s, 9H), 0.88(s, 9H), 1.09(d, 3H), 1.10-2.15(m, 21H), 2.30(bd, 1H), 2.54(dd, 1H), 2.86(bd, 1H), 3.29(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.72(m, 2H), 4.21(m, 1H), 4.52(dd, 1H), 4.93(bs, 1H), 4.98(bs, 1H), 5.79(d, 1H), 6.45(d, 1H).
제조예 18: 화합물 0019(일반 공정 3)
알콜: 화합물 0018(0.22g, 0.32mmol); 생성물을 실리카 겔(30g)(용출제: 석유 에테르중의 10% 에테르)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다. δ=0.05(m, 12H), 0.54(s, 3H), 0.83(t, 3H), 0.84(t, 3H), 0.86(s, 9H), 0.89(s, 9H), 1.07(d, 3H), 1.05-1.80(m, 16H), 1.85-2.07(m, 3H), 2.25-2.35(m, 2H), 2.55(m, 1H), 2.86(bd, 1H), 3.29(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.79(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.51(dd, 1H), 4.93(m, 1H), 4.97(m, 1H), 5.79(d, 1H), 6.45(d, 1H).
제조예 19a: (3-트리메틸실릴옥시-4-에틸-헥스-3-에닐옥시)-1(S),3(R)-비스(TBS-옥시)-20(R)-9,10-세코-프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 0020a)(일반 공정 4)
케톤: 화합물 0019(0.178g, 0.25mmol); 생성물을 실리카 겔(30g)(용출제: 석유 에테르중의 1% 에테르)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다. δ=0.06(m, 12H), 0.55(s, 3H), 0.86(s, 9H), 0.90(s, 9H), 0.92(t, 3H), 0.93(t, 3H), 1.08(d, 3H), 1.16(s, 9H), 1.00-2.25(m, 17H), 2.31(bd, 1H), 2.37(m, 2H), 2.55(dd, 1H), 2.86(bd, 1H), 3.31(m, 2H), 3.63(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.53(m, 1H), 4.93(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.79(d, 1H), 6.46(d, 1H).
제조예 19b: 화합물 0020(일반 공정 5)
에놀-에테르: 화합물 0012a(0.1g, 0.13mmol); 생성물을 실리카 겔(15g)(용출제: 석유 에테르중의 5% 에테르)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다. δ=0.06(m, 12H), 0.17(s, 9H), 0.55(s, 3H), 0.77(t, 3H), 0.78(t, 3H), 0.86(s, 9H), 0.89(s, 9H), 1.08(d, 3H), 1.00-2.15(m, 17H), 2.29(bd, 1H), 2.55(dd, 1H), 2.70-2.92(m, 3H), 3.30(m, 1H), 4.45(m, 1H), 3.78(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.53(m, 1H), 4.93(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.79(d, 1H), 6.45(d, 1H).
제조예 20: 화합물 0021(일반 공정 6)
5E-비타민 D 화합물: 화합물 0019(0.06g, 0.87mmol)(톨루엔중); 추가의 정제없이 표제 화합물을 함유하는 생성물을 다음 단계에 사용한다. 구조에 따른 δ.
제조예 21: 화합물 0022(일반 공정 6)
5E-비타민 D 화합물: 화합물 0020(0.07g, 0.09mmol)(톨루엔중); 추가의 정제없이 표제 화합물을 함유하는 생성물을 다음 단계에 사용한다. 표제 화합물에 대한 하기 시그날을 확인할 수 있다: δ=0.06(m, 12H), 0.17(s, 9H), 0.56(s, 3H), 0.78(t, 3H), 0.79(t, 3H), 0.88(s, 18H), 1.08(d, 3H), 1.00-2.15(m, 17H), 2.22(dd, 1H), 2.45(dd, 1H), 2.80(m, 3H), 3.30(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.79(m, 1H), 4.19(m, 1H), 4.38(m, 1H), 4.87(m, 1H), 5.18(m, 1H), 6.00(d, 1H), 6.25(d, 1H).
제조예 22: 화합물 0030
제조예 06에서 측쇄 구조 블록 사이클로펜틸카보닐메틸렌트리페닐포스포란을 2-프로필카보닐메틸렌트리페닐포스포란으로 대체하여 표제 화합물을 제조한다.
제조예 23: 화합물 0033
5E-비타민 D 화합물: 화합물 0008(0.09g, 0.14mmol)(디클로로메탄중); 생성물을 실리카 겔(15g)(용출제: 석유 에테르중의 30% 에테르)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다: 구조에 따른 δ.
제조예 24: 화합물 0035
화합물을 1. CH2=CH-MgBr; 2. 크로마토그래피에 의한 이성체의 분리; 3. EtBr, KH; 4. SO2; 5. O3; 6. PPh3; 7. 가열, NaHCO3; 8. Ph3PCHCO2Me; 9. 디-이소부틸알루미늄 하이드라이드; 10. 1,1,1,-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온의 순서로 화합물 0001로부터 제조한다.
제조예 25: 화합물 0036
화합물을 1. CH3CO2Et, LiN(SiMe3)2; 3. TBS-트리플루오로메탄설포네이트, 2,6-루티딘; 3. 디-이소부틸알루미늄 하이드라이드의 순서로 화합물 0001로부터 제조한다.
제조예 26: 화합물 0037
화합물을 1. Me3SiC≡CH, n-부틸-리튬; 2. EtBr, KH; 3. 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 순서로 화합물 0001로부터 제조한다.
제조예 27: 화합물 0038
약 -70℃로 유지시킨, 무수 THF(5ml)중의 n-부틸-리튬(헥산중의 1.6M; 1mmol) 및 화합물 0037(1mmol)로부터 제조된 리티오-유도체의 용액에 주사기를 통해 무수 THF(2ml)중의 2-에틸부탄알(1mmol)을 가한다. 상기 온도에서 10분 및 이어서 0℃에서 45분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 에테르 및 물 사이에 분배한다. 표준 후처리하여 오일성 생성물을 수득한다. 실리카 겔(50g)(용출제: 석유 에테르중의 30% 에테르)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다.
일반 공정 7(실시예)
약 25℃로 유지시킨, 아세토니트릴(5ml)중의 TBS-에테르(약 0.1mmol)의 에틸 아세테이트 용액(약 0.3ml) 혼합물에 48% 수성 불화수소산(0.5g, 12mmol)을 가한다. 상기 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 1N 수산화나트륨 용액 사이에 분배한다. 표준 후처리한 후 오일성 생성물을 수득하고, 실리카 겔(15g)(용출제: 에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 1
24-옥소-1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-9,10-세코-콜레스타-5(Z),7(E), 10(19)-트리엔(화합물 101)
TBS-에테르: 화합물 0013(0.050g, 0.078mmol); 표제 화합물: 오일; δ0.56(3H, s), 0.83(3H, d), 1.09(6H, d), 1.15 내지 2.1(18H, m), 2.31(1H, dd), 2.4(1H, ddd), 2.5(1H, m), 2.59(1H, dd), 2.61(1H, m), 2.82(1H, dd), 4.23(1H, m), 4.43(1H, m), 5(1H, m), 5.32(1H, m), 6.02(1H, d), 6.37(1H, d).
실시예 2
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(6-하이드록시-6-메틸-1-헵타노일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 102)
TBS-에테르: 화합물 0014(0.065g, 0.095mmol); 표제 화합물: 오일; δ0.52(3H, s), 1.02(3H, d), 1.1 내지 2.05(22H, m), 1.21(6H, s), 2.3(1H, s), 2.37 내지 2.65(4H, m), 2.81(1H, m), 4.22(1H, m), 4.42(1H, m), 4.99(1H, m), 5.33(1H, m), 6.01(1H, d), 6.35(1H, d).
실시예 3
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5-하이드록시-5-에틸-2-헵틴-1-오일)-9, 10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 103)
TBS-에테르: 화합물 0015(0.07g, 0.1mmol); 표제 화합물: 오일; δ 0.55(3H, s), 0.93(6H, t), 1.1 내지 2.1(20H, m), 1.14(3H, d), 2.31(1H, dd), 2.53(1H, m), 2.57(2H, s), 2.59(1H, m), 2.82(1H, dd), 4.23(1H, m), 4.42(1H, m), 4.99(1H, m), 5.33(1H, m), 6.01(1H, d), 6.36(1H, d).
실시예 4
24-옥소-1(S),3(R),25-트리하이드록시-20(S)-9,10-세코-콜레스타-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 104)
TBS-에테르: 화합물 0016(0.053g, 0.073mmol); 표제 화합물: 오일; δ 0.57(3H, s), 0.85(3H, d), 1.2 내지 2.1(18H, m), 1.39(6H, s), 2.31(1H, dd), 2.55(3H, m), 2.83(1H, m), 3.83(1H, s), 4.23(1H, m), 4.43(1H, m), 5(1H, m), 5.33(1H, m), 6.02(1H, d), 6.38(1H, d).
실시예 5
24-(1-하이드록시-사이클로펜틸)-24-옥소-1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-9,10-세코-콜라-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 105)
TBS-에테르: 화합물 0034(0.05g, 0.066mmol); 표제 화합물: 오일; δ0.57(3H, s), 0.85(3H, d), 1.2 내지 2.1(26H, m), 2.31(1H, dd), 2.55(3H, m), 2.83(1H, m), 3.83(1H, s), 4.23(1H, m), 4.43(1H, m), 5(1H, m), 5.33(1H, m), 6.02(1H, d), 6.38(1H, d).
실시예 6
24-옥소-1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-9,10-세코-콜레스타-5(Z),7(E),10(19),22(E)-테트라엔(화합물 106)
TBS-에테르: 화합물 0033(0.050g, 0.078mmol); 표제 화합물: 오일; δ0.56(3H, s), 1(3H, d), 1.09(6H, d), 1.15 내지 2.1(16H, m), 2.25(1H, m), 2.31(1H, dd), 2.59(1H, dd), 2.81(1H, m), 2.82(1H, dd), 4.23(1H, m), 4.43(1H, m), 5(1H, m), 5.32(1H, m), 6.02(1H, d), 6.1(1H, d), 6.37(1H, d), 6.77(1H, dd).
실시예 7
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(3-옥소-4-에틸-1-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 108)
TBS-에테르: 화합물 0021, 제조예 20으로부터의 조 생성물; 표제 화합물: 오일; δ0.55(s, 3H), 0.84(t, 3H), 0.85(t, 3H), 1.08(d, 3H), 1.10-1.80(m, 15H), 1.90-2.07(m, 4H), 2.25-2.35(m, 2H), 2.60(bd, 1H), 2.75(bq, 2H), 2.82(bd, 1H), 3.29(m, 1H), 3.47(m, 1H), 3.79(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.42(m, 1H), 5.00(bs, 1H), 5.33(bs, 1H), 5.99(d, 1H), 6.38(d, 1H).
실시예 8
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(3-옥소-4-하이드록시-4-에틸-1-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 109)
TBS-에테르: 화합물 0022, 제조예 21로부터의 조 생성물; 표제 화합물: 오일; δ0.54(s, 3H), 0.77(t, 3H), 0.79(t, 3H), 1.07(d, 3H), 1.05-2.10(m, 19H), 2.30(dd, 1H), 2.58(m, 2H), 2.81(m, 2H), 3.28(m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.83(s, 1H), 3.85(m, 1H), 4.22(m, 1H), 4.41(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.31(m, 1H), 5.98(d, 1H), 6.37(d, 1H).
실시예 7
화합물 104를 함유하는 캅셀제
화합물 104를 아라키스 오일에 최종 농도 1㎍/오일 ml로 용해시킨다. 젤라틴 10중량부, 글리세린 5중량부, 칼륨 솔베이트 0.08중량부, 및 증류수 14중량부를 가열하면서 혼합하고, 연질 젤라틴 캅셀로 형성한다. 이어서, 이들을 각각 화합물 104의 오일성 용액 100㎕로 충전시킨다.
실시예 8
화합물 104를 함유하는 피부용 크림
화합물 104(0.05mg)를 아몬드 오일(1g)에 용해시킨다. 이 용액에 광유(40g) 및 자가-유화성 밀랍(20g)을 가한다. 혼합물을 가열하여 액화시킨다. 온수(40ml)를 첨가한 후, 혼합물을 잘 혼합한다. 생성된 크림은 크림 g당 화합물 104를 약 0.5㎍ 함유한다.
Claims (10)
- 화학식 Ⅰ의 화합물 및 하나 이상의 하이드록시 그룹이 생체내에서 하이드록시 그룹으로 재전환될 수 있는 그룹으로 차단되어 있는 이의 유도체.화학식 Ⅰ상기식에서,X는 수소 또는 하이드록시이고,R1및 R2는 메틸 또는 에틸이거나, 그룹 X를 포함하는 탄소 원자와 함께 C3-C5카보사이클릭 환을 형성할 수 있으며,Q는 단일 결합 또는 카보닐 그룹에 직접 결합되지 않은 메틸렌 그룹중의 하나가 비치환되거나 산소 원자(또는 메틸이 하이드록시에 의해)로 치환될 수 있는 C1-C8하이드로카빌렌이고,Y는 단일 결합 또는 C1-C8하이드로카빌렌이다.
- 제1항에 있어서, X가 하이드록시이고, Y가 단일 결합인 화학식 Ⅰ의 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 순수한 형태의 부분입체이성질체 또는 이러한 부분입체이성질체의 혼합물.
- 제2항에 있어서, 24-옥소-1(S),3(R),25-트리하이드록시-20(S)-9,10-세코-콜레스타-5(Z),7(E),10(19)-트리엔인 화합물.
- 제2항에 있어서, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(3-옥소-4-하이드록시-4-에틸-1-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔인 화합물.
- 1(S),3(R)-비스-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-포르밀-9,10-세코-프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔 또는 1(S),3(R)-비스-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-하이드록시-9,10-세코-프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔을 염기성 촉매하에 아크릴로니트릴로 시아노에틸화시킨 후 디-이소부틸-알루미늄 하이드라이드를 사용한 니트릴의 환원 및 가수분해에 의해 제조한 1(S),3(R)-비스-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-(2-포르밀에틸)-9,10-세코-프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔 또는 1(S),3(R)-비스-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20(R)-(2-포르밀에톡시)-9,10-세코-프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔을 포함한 측쇄 동족화된 알데히드를, 그리냐드 시약 또는 보호된 오가노리튬 시약(임의로 탈보호되는 예를 들어 실리화되거나 테트라하이드로피라닐화된 3급 알콜 작용기를 함유)과 반응시켜 2차 알콜을 수득한 다음, 예를 들어 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온으로 산화시켜 케톤을 수득하고, 임의로 예를 들어 요오도트리메틸실란 및 염기를 사용한 실릴 에놀 에테르로의 전환 및 예를 들어 퍼옥시카복실산을 사용한 산화에 의해 알파-트리메틸-실릴옥실화시킨 다음, 삼중선 증감제(예: 안트라센)의 존재하에 UV-광을 사용하여 이성체화한후 예를 들어 불화수소를 사용하여 실릴 그룹을 제거하거나 예를 들어 불화 수소를 사용하여 실릴 그룹을 제거시킨 후 삼중선 증감제(예: 안트라센)의 존재하에 UV-광을 사용하여 이성체화하는 단계를 포함하여, 제1항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 방법.
- 제1항 내지 제5항중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 유효량을 약제학적으로 허용되는 무독성 담체 및/또는 보조제와 함께 함유하는 약제학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 투여 단위 0.1ppm 내지 0.1중량%를 함유하는 투여 단위 형태의 약제학적 조성물.
- 제7항에 따른 유효량의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 예를 들어 건선 및 다른 각화 장해와 같은 이상 세포 분화 및/또는 세포 증식, HIV-관련된 피부병, 창상 치유, 피부암을 포함하는 암으로 특징지워지는 질환; 숙주 대 조직 이식과 조직 이식 대 숙주 및 이식조직 거부반응과 같은 면역계 질환 또는 면역계에서의 불균형; 및 원판상 및 전신성 낭창 홍반, 진성 당뇨병 및 자가면역 유형의 만성 피부병, 예를 들어 경화부종 및 심상성천포창과 같은 자가면역 질환; 및 류마티스성 관절염 및 천식과 같은 염증 질환; 및 부갑상선기능항진증, 특히 신부전과 관련된 속발성 부갑상선기능항진증을 포함하는 다수의 기타 질환 상태, 인식 장애 또는 노인성 치매(알츠하이머 질환) 및 기타 신경변성 질환, 고혈압, 여드름, 탈모증, 피부 위축, 예를 들어 스테로이드 유도된 피부 위축, 광선-노화를 포함하는 피부 노화를 치료 및/또는 예방하고, 골형성을 촉진하고 골다공증 및 골연화증을 치료/예방하는 방법.
- 예를 들어 건선 및 다른 각화 장해와 같은 이상 세포 분화 및/또는 세포 증식, HIV-관련된 피부병, 창상 치유, 피부암을 포함하는 암으로 특징지워지는 질환; 숙주 대 조직 이식과 조직 이식 대 숙주 및 이식조직 거부반응과 같은 면역계 질환 또는 면역계에서의 불균형; 및 원판상 및 전신성 낭창 홍반, 진성 당뇨병 및 자가면역 유형의 만성 피부병, 예를 들어 경화부종 및 심상성천포창과 같은 자가면역 질환; 및 류마티스성 관절염 및 천식과 같은 염증 질환; 및 부갑상선기능항진증, 특히 신부전과 관련된 속발성 부갑상선기능항진증을 포함하는 다수의 기타 질환 상태, 인식 장애 또는 노인성 치매(알츠하이머 질환) 및 기타 신경변성 질환, 고혈압, 여드름, 탈모증, 피부 위축, 예를 들어 스테로이드 유도된 피부 위축, 광선-노화를 포함하는 피부 노화를 치료 및/또는 예방하고, 골형성을 촉진하고 골다공증 및 골연화증을 치료/예방하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제5항중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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