CZ290096B6 - Analogy vitaminu D, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi - Google Patents
Analogy vitaminu D, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290096B6 CZ290096B6 CZ19973593A CZ359397A CZ290096B6 CZ 290096 B6 CZ290096 B6 CZ 290096B6 CZ 19973593 A CZ19973593 A CZ 19973593A CZ 359397 A CZ359397 A CZ 359397A CZ 290096 B6 CZ290096 B6 CZ 290096B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- vitamin
- hydroxy
- group
- diseases
- Prior art date
Links
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 title claims abstract description 43
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 title claims abstract description 35
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 title claims abstract description 35
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 176
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 35
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 125000000743 hydrocarbylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 130
- -1 3-oxo-4-hydroxy-4-ethyl-1-hexyloxy Chemical group 0.000 claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 8
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 claims description 7
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 claims description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 3
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 3
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 3
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000011164 ossification Effects 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 claims description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 2
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001650 tertiary alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 26
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 25
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 22
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 20
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical group C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 2
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QSRRZKPKHJHIRB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(2,5-dichloro-4-methylthiophen-3-yl)sulfonylamino]-2-hydroxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=C(Cl)SC(Cl)=C1C QSRRZKPKHJHIRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 238000007699 photoisomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- BWFQMABKLLTETH-YGQRWWDYSA-N (1S)-1,25-dihydroxy-24-oxocalciol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCC(=O)C(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C BWFQMABKLLTETH-YGQRWWDYSA-N 0.000 description 1
- MHOKEDZUBNFWLW-UHFFFAOYSA-N (6-bromo-2-methylhexan-2-yl)oxy-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)(C)CCCCBr MHOKEDZUBNFWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXXNVJDXUHMAHU-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-ylethanone Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 NXXNVJDXUHMAHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGYNIFWIKSEESD-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanal Chemical compound CCCCC(CC)C=O LGYNIFWIKSEESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTOQFOCYBTVOJZ-UHFFFAOYSA-N 3-bromopentane Chemical compound CCC(Br)CC VTOQFOCYBTVOJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000004936 Bromus mango Nutrition 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000007228 Mangifera indica Species 0.000 description 1
- 235000014826 Mangifera indica Nutrition 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 235000009184 Spondias indica Nutrition 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical class F* 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 231100000619 immunotoxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000324 minimal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- KCDXJAYRVLXPFO-UHFFFAOYSA-N syringaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1O KCDXJAYRVLXPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- UMMDBKGUDMBUSR-UHFFFAOYSA-M tris-decyl(methyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCCCC)CCCCCCCCCC UMMDBKGUDMBUSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000000450 urinary calcium excretion Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
- A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Analogy vitaminu D obecn ho vzorce I, kde X je H nebo OH; R.sup.1.n. a R.sup.2.n. znamen methyl nebo ethyl, nebo tyto skupiny spole n s atomem uhl ku nesouc m skupinu X mohou tvo°it C.sub.3.n. a C.sub.5.n. karbocyklick² kruh; Q znamen bu jednoduchou vazbu nebo C.sub.1.n. a C.sub.8.n. hydrokarbylen, kde kter koliv jedna methylenskupina, kter nen p° mo v z na na karbonylovou skupinu, m e b²t p° padn nahrazena atomem kysl ku nebo methylskupina m e b²t nahrazena hydroxyskupinou; Y znamen bu jednoduchou vazbu nebo C.sub.1.n. a C.sub.8.n. hydrokarbylen; a deriv ty slou enin vzorce I, kde jedna nebo v ce hydroxyskupin je maskov na ve form skupin, kter lze p°ev st na hydroxyskupiny in vivo; v etn diastereoizomer uveden²ch analog vitaminu D v ist form nebo sm s takov²ch diastereoizomer . Zp sob v²roby t chto slou enin n kolikastup ovou synt zou a jejich pou it pro v²robu l iva pro l en a/nebo profylaxi chorob charakterizovan²ch abnorm ln diferenciac bun k a/nebo proliferac bun k, jako jsou nap° klad psori za a jin poruchy keratinizace, dermat z souvisej c ch s HIV, hojen ran, rakoviny, a imunitn ch chorob a dal ch chorob. Farmaceutick kompozice obsahuj c v² e uvedenou slou eninu spole n s farmaceuticky p°ijateln²mi, netoxick²mi nosi i a/nebo pomocn²mi l tkami.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká určitých analogů vitaminu D, způsobu jejich výroby a použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi. Výše uvedené látky představují dosud neznámou skupinu sloučenin vykazujících významnou účinnost při indukci diferenciace a inhibici proliferace určitých buněk, zahrnujících kožní buňky a rakovinové buňky, jakož i imunomodulační a protizánětlivé účinky a lze jich proto použít například pro léčení a/nebo profylaxi chorob charakterizovaných abnormální diferenciací buněk a/nebo proliferaci buněk jako je například psoriáza a další poruchy keratinizace, dermatózy související sHTV, hojení ran, rakovina, zahrnující rakovinu kůže a imunitní choroby nebo choroby související s porušenou rovnováhou imunitního systému jako jsou reakce hostitel versus transplantát nebo transplantát versus hostitel a rejekce transplantátu, autoimunitní choroby jako je diskoidní a systemický lupus erythematodes, diabetes melitus, a chronické dermatózy autoimunitního typu například sklerodermie, obecný pemfígus a zánětlivé choroby jako revmatoidní artritida a astma, rovněž jako mnoho dalších chorob zahrnujících hyperparathyreoidismus, zejména sekundární hyperparathyreoidismus spojený s renálním selháváním, snížení poznávacích schopností nebo senilní demence (Alzheimerova choroba) a další neurodegenerativní choroby, hypertenze, akné, alopecie, atrofíe kůže, například atrofie kůže vyvolaná steroidy, stárnutí kůže, včetně stárnutí vyvolaném zářením. Také jich lze použít pro podporu osteogeneze a léčení/prevenci osteoporózy a osteomalacie.
Dosavadní stav techniky
V poslední době bylo popsáno více analogů vitaminu D, které vykazovaly určitý stupeň selektivity ve prospěch podpory diferenciace buněk/inhibice proliferace buněk in vitro s porovnáním s in vivo účinky na metabolismus vápníku (hodnocenými zvýšenou hladinou vápníků v séru a/nebo zvýšeným vylučováním vápníku močí), které nežádoucím způsobem omezují dávku, kterou lze bezpečně podávat. Jednou z prvních těchto látek, které se tak objevily, je kalcipotriol (INN) nebo kalcipotrien (USÁN), který byl vyvinut na základě této selektivity a je nyní ve světě uznáván jako účinné a bezpečné léčivo pro léčení psoriázy.
Studie s dalším analogem (EB 1089) vybraným na těchto základech podpořila názor, že systemické podávání analogů vitaminu D může inhibovat proliferaci buněk rakoviny prsu in vivo v subtoxických dávkách (Colston K. W. a sp., Biochem. Pharmacol. 44,2273-2280 (1992)).
Zveřejněny a shrnuty byly také slibné imunosupresivní účinky analogů vitaminu D (Binderup L. a sp., Biochem. Pharmacol. 43, 1885-1892 (1992)). U skupiny 20-epi-analogů vitaminu D byly zjištěny účinné inhibiční vlastnosti aktivace T-lymfocytů in vitro (Binderup L. a sp., Biochem. Pharmacol. 42, 1569-1575 (1991)). U dvou z těchto analogů MC 1288 a KH 1060 byly zjištěny při systemickém podávání in vivo na pokusných zvířecích modelech imunosupresivní účinky.
V kombinaci s nízkou dávkou cyklosporinu A byly pozorovány aditivní nebo synergické účinky. U KH 1060, samotném nebo v kombinaci s cyklosporinem A bylo rovněž zjištěno, že zabraňuje autoimunitní destrukci ostrůvků transplantovaných diabetickým NOD myším (Bouillon R a sp., Vitamin D, Proceedings of the Ninth Workshop on Vitamin D, Orlando, Florida, Walter de Gruyter, Berlin, 1994, str. 551-552). MC 1288 umožnil prodloužit přežití štěpů srdce a tenkého střeva na krysách (Johnsson C. a sp., Vitamin D, Proceedings of the Ninth Workshop on Vitamin D, Orlando, Florida, Walter de Gruyter, Berlin, 1994, str. 549-550). Nicméně ve všech uvedených studiích, dávky těchto analogů které poskytly významnou imunosupresi tak také vyvolaly zvýšení hladin vápníku v séru. Proto stále přetrvává potřeba nových analogů s vysokou potencí, vykazujících přijatelnou kombinaci prodloužené terapeutické účinnosti a minimálních toxických projevů.
-1 CZ 290096 B6
Předložený vynález poskytuje dosud neuzavřenou sérii analogů 20-epicholekalciferolu, které jsou charakterizovány přítomnosti ketonické funkční skupiny v postranním řetězci. Analogy vitaminu D s ketoskupinou (karbonylovou skupinou vázanou na dva atomy uhlíku) v postranním řetězci nejsou nové. Viz například Kureha Chemical Industries KK v japonské patentové přihlášce č. 210016/1983 uvádí použití 23-oxo-l,25,26-trihydroxycholekalciferolu jako protinádorového léčiva. Norman A.W. a Mayer E., University of California popisují syntézy 1,25-dihydroxy-24-oxo-vitaminu D3 a l,23,25-trihydroxy-24-oxo-vitaminu D3 (US 4 495 181, 1985). Teijin Company uvádí v japonské patentové přihlášce č. 067 423/1985 deriváty 24-oxo-vitaminu D3 jako inhibitory tvorby neoplasmy. Hamma N. a sp., popisují fluorderiváty vitaminu D3 a způsob jejich výroby (EP 250 755, 1988). McLane J.A. a sp., uvádějí stabilní a aktivní metabolity l,25-dihydroxy-16-en-cholekalciferolu (US 5 401 733, 1995). Příklad 22-oxa-24-ketonu s účinností na diferenciaci buněk uvádí Chugai Pharmaceutical Company v japonské patentové přihlášce č. 8 113 559/1996. Nicméně je třeba poznamenat, že tyto a další dosud známé sloučeniny s ketoskupinou v postranním řetězci, uvedené jako příklady, jsou charakterizovány konfigurací přirozeného vitaminu D na methylskupině na C-20. Dále tyto sloučeniny obsahují ketoskupinu buď na druhém nebo na třetím atomu od atomu C-20 (v poloze 23 nebo v poloze 24).
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu se liší od dosud známých sloučenin s ketoskupinou v postranním řetězci v konfiguraci methylskupiny C-20; uvedená skupina má β-polohu jak je znázorněno v obvykle používaném zobrazení ve vzorci I. Kromě toho, skelet dalšího substituentu na C-20 (zbytek postranního řetězce) není omezen na podmínku že má být buď alifatický nebo o šesti atomech uhlíku, ani umístění ketoskupiny není omezeno na druhý nebo třetí atom od atomu C20. Bylo zjištěno, že tyto sloučeniny mají výjimečně vysokou imunosupresivní účinnost současně s vysokou inhibiční účinnosti na proliferaci nádorových buněk. Například sloučenina podle příkladu 4 (sloučenina 104) se ukázala být účinnější než analogy MC 1288 a KH 1060 (dosud nejúčinnější testovaná sloučenina) uváděné ve výše uvedeném přehledu (Binderup 1992) v inhibici alogenní aktivace T-lymfocytů (směsná lymfocytová reakce) in vitro při menším zvyšování hladin vápníku in vivo. Dále bylo zjištěno, že sloučenina 104 je v této imunologické zkoušce nejméně desetkrát účinnější než její odpovídající izomer s obvyklou konfigurací v poloze 20 (20R). Stejné pořadí účinnosti bylo zjištěno v dalších in vitro imunologických zkouškách jako je inhibice proliferativní odezvy lidských lymfocytů vyvolané fytohemaglutininem (při použití způsobu uvedeného v práci Piekoszoevski W. a sp., Immunopharmacology and Immunotoxicology, 16, 389-401 (1994)). Bylo také zjištěno, že sloučeniny podle příkladů 1 a 2 (sloučeniny 101 a 102) jsou více než desetkrát účinnější než jejich 20-izomery, které byly připraveny za účelem srovnání. Tyto sloučeniny se navíc ukázaly být vysoce účinné v testu diferenciace U937 rakovinových buněk, rovněž uváděném ve výše uvedeném přehledu (Binderup (1992), přičemž sloučeniny podle vynálezu byly asi desetkrát účinnější než jejich odpovídající 20-izomery.
-2CZ 290096 B6
Předmětem vynálezu jsou analogy vitaminu D obecného vzorce I
kde
X znamená vodík nebo hydroxyskupinu;
R1 a R2 znamená methylskupinu nebo ethylskupinu, nebo tyto skupiny společně s atomem uhlíku nesoucím skupinu X mohou tvořit C3 až C5 karbocyklický kruh;
Q znamená buď jednoduchou vazbu nebo Cj až Cg hydrokarbylen, kde kterákoliv jedna methylenskpina, která není přímo vázána na karbonylovou skupinu, může být případně nahrazena atomem kyslíku nebo methylskupina může být nahrazena hydroxyskupinou; Y znamená buď jednoduchou vazbu nebo C] až C8 hydrokarbylen;
a deriváty sloučenin vzorce I, kde jedna nebo více hydroxyskupin je maskována ve formě skupin, které lze převést na hydroxyskupiny in vivo; včetně diastereoizomerů uvedených analogů vitaminu D v čisté formě nebo směsí takových diastereoizomerů.
Z analogů vitaminu D obecného vzorce I podle vynálezu se dává přednost sloučeninám, v nichž X znamená hydroxyskupinu a Y znamená jednoduchou vazbu.
Jako zvláště výhodné konkrétní sloučeniny spadají do rozsahu výše uvedených přednostních analogů vitaminu D podle vynálezu, je možno uvést
24-oxo-l (S),3(R),25-trihydroxy-20(S)-9,10-seko-cholesta-5(Z),7(E), 10( 19)-trien a (S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(3-oxo4-hydroxy-4-ethyl-l-hexyloxy)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien.
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby analogů vitaminu D obecného vzorce I, jehož podstata spočívá vtom, že l(S),3(R)-bis(terc.butyldimethylsilyloxy)-20(R)-formyl-9,10-sekopregna-5(E),7(E),10(19)trien nebo aldehyd s homologovaným postranním řetězcem, jako je l(S),3(R)-bis(terc.butyldimethyl-silyloxy)-20(S)-(2-formylethyl)-9,10-seko-pregna5(E),7(E), 10(19)-trien nebo 1 (S),3(R)-bis(terc.butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(2-formylethoxy)9,10-seko-pregna-5(E),7(E),10(19)-trien, kde posledně uvedená sloučenina se připravuje z 1 (S),3(R)-bis(terc.butyldimethylsilyloxy)-20(R)-hydroxy-9,10-seko-pregna5(E),7(E),10(19)-trienu kyanethylací akrylonitrilem za bazických katalytických podmínek s následnou redukcí nitrilu pomocí diisobutylaluminiumhydridu a hydrolýzou, nechá reagovat s Grig nardovým činidlem nebo organolithným činidlem, případně obsahujícím chráněnou, například silylovanou nebo tetrahydropyranylovou, terciární alkoholovou skupinu, s případnou následnou deprotekcí této skupiny, za získání sekundárního alkoholu, který se podrobí oxidaci, například l,l,l-triacetoxy-l,l-dihydro-l,2-benzjodoxol-3(lH)-onem, za vzniku ketonu, který se popřípadě alfa-trimethylsilyloxyluje sledem reakcí zahrnujícím konverzi na silylenolether, například působením jodtrimethylsilanu a báze, a oxidaci, například kyselinou eroxykarboxylovou; přičemž takto získaný produkt se v libovolném pořadí podrobí izomerizaci UV světlem za přítomnosti tripletového senzibilátoru, například anthracenu, a odstranění silylskupin, například fluorovodíkem.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá vtom, že obsahuje účinné množství alespoň jednoho analogu vitaminu D definovaného výše, společně s farmaceuticky přijatelnými, netoxickými nosiči a/nebo pomocnými látkami.
Farmaceutická kompozice podle vynálezu je s výhodou v podobě jednotkové dávkovači formy, přičemž obsahuje 0,1 ppm až 0,1 % hmotnostního, vztaženo na tuto formu, analogu vitaminu D obecného vzorce I.
Konečně je předmětem vynálezu také použití analogu vitaminu D definovaného výše pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo profylaxi chorob charakterizovaných abnormální diferenciací buněk a/nebo proliferací buněk, jako jsou například psoriáza a jiné poruchy keratinizace, dermatóz souvisejících s HTV, hojení ran, rakoviny, zahrnující rakovinu kůže a imunitních chorob nebo chorob souvisejících s porušenou rovnováhou imunitního systému, jako jsou reakce host-versustransplantát a transplantát-versus-host a odmítání transplantátu, autoimunitních chorob, jako je diskoidní a systemický lupus erythematosus, diabetes mellitus, a chronických dermatóz autoimunitního typu, například sklerodermie a pemphigus vulgaris, a zánětlivých chorob, jako je revmatoidní artritida a astma, rovněž jako mnoha dalších chorob zahrnujících hyperparathyreoidismus, zejména sekundární hyperparathyreoidismus spojený s renálním selháváním, zhoršení poznávacích schopností nebo senilní demenci, tj. Alzheimerovu chorobu, a jiné neurodegenerativní choroby, hypertenzi, akné, alopecii, atrofii kůže, například atrofii kůže vyvolanou steroidy, stárnutí kůže, včetně stárnutí vyvolaného zářením, a jejich použití pro podporu osteogeneze a léčení/prevenci osteoporózy a osteomalacie.
V souvislosti s tímto vynálezem výraz hydrokarbylen znamená diradikál získaný odštěpením dvou atomů vodíku z přímého, rozvětveného nebo cyklického, nasyceného nebo nenasyceného uhlovodíku.
Příklady Q a Y (pokud neznamenají jednoduchou vazbu) zahrnují, ale nejsou omezeny na ně, skupinu vybranou ze skupiny zahrnující methylen, ethylen CH=CH, C=C, trimethylen, CH=CHCH2, CH2CH=CH, C=CCH2, CHr-CsC, a analogicky odvozené C4-(tetramethylen) a Cr-diradikály a kromě toho v případě Q: O-CH2, O-CH2CH2, CH2-O-CH2CH2, CH2CH2-OCH2, CH(OEt)-C=CH, CH(OH)-CH2, CH(OEt)-C=C, a v případě Y: fenylen (o-, m-, p-).
Sloučeniny podle vynálezu mohou tvořit více než jednu diastereomemí formu (například konfigurace E a Z při přítomnosti dvojné vazby ve skupině Q nebo Y;Ra S konfigurace při přítomnosti rozvětveného uhlíku). Vynález zahrnuje všechny tyto diastereomery v čisté formě a také jejich směsi. Kromě toho vynález zahrnuje proléčiva sloučenin vzorce I ve kterých jedna nebo více hydroxyskupin je maskovaných a lze je převést na hydroxyskupiny in vivo.
Sloučeniny vzorce I lze získat v krystalické formě buď přímo zahuštěním z organického rozpouštědla nebo krystalizací nebo rekiystalizací z organického rozpouštědla nebo směsi tohoto rozpouštědla s korozpouštědlem kterým může být organické rozpouštědlo nebo anorganické rozpouštědlo jako voda. Krystaly lze izolovat ve formě v podstatě prosté rozpouštědla nebo ve formě solvátu jako je hydrát. Vynález zahrnuje všechny krystalické modifikace a formy a také jejich směsi.
-4CZ 290096 B6
Způsob výroby sloučenin podle vynálezu je ilustrován ve schématu 1.
Schéma 1
II (R= CHO) Ha (R= H)
-5CZ 290096 B6
Sloučeninu vzorce I lze připravit obecným způsobem znázorněným na schématu 1. Podle tohoto schématu je výchozí sloučeninou aldehyd II skupiny výstavby jádra vitaminu D, kde uhlík aldehydu je v poloze vhodné stát se ketonickým uhlíkem v postranním řetězci cílené sloučeniny I. Tento aldehyd II je buď jednou sloučeninou, ve které Qa znamená jednoduchou vazbu nebo známý derivát, nebo znamená nový derivát připravený standardním sledem reakcí. Podle dále uvedeného vyplývá, že symbol Qa ve vzorci II znamená, že tato spojovací skupina může být buď totožná se skupinou Q ve sloučenině vzorce I, nebo alternativně to může být skupina, která může být v kterémkoli z následujících stupňů syntézy být na skupinu Q převedena. Dále, totožnost Qa se může v reakčním sledu měnit od meziproduktu k meziproduktu. Nicméně skutečná totožnost bude zřejmá z následujícího kontextu.
Podle znázorněného schématu syntézy:
1. sloučenina II reaguje s organokovovým činidlem vzorce Z-(Ya)-M (ve kterém kovový radikál M znamená volitelně Li nebo Mg-Hal; Hal=Cl, Br, nebo I), odvozeném od skupiny výstavby postranního řetězce vzorce Z-(Ya)-H nebo Z-(Ya)-Hal, za připojení zbytku postranního uhlíkového řetězce a tvorby meziproduktu III. Konfigurace alkoholu postranního řetězce může být R nebo S nebo směsná a je irelevantní vůči syntéze. Symbol Ya opět indikuje volitelnou totožnost s Y nebo konvertibilitu na Y (viz analogické použití Qa uvedené výše) a symbol Z má analogický vztah se skupinou C(R*)(R2)(X). V doplňujícím přístupu k mezi produktu III, kovový radikál (-M) nahrazuje aldehydickou (-CHO) funkční skupinu ve výchozí sloučenině II, která reaguje s aldehydem skupiny výstavby postranního řetězce vzorce Z-(Ya)-CHO. Prekurzor Ha pro metalovaný derivát II (R=M) se připraví standardním sledem reakcí z aldehydu typu II.
Zbývající stupně syntézy zahrnují:
2. oxidaci alkoholu na keton;
3. případnou konverzi skupiny Qa na Q;
4. případnou konverzi skupiny Ya na Y;
5. případnou konverzi skupiny Z na C(R’)(R2)(X);
6. triplet-senzibilizovanou fotoizomerizaci vitamin D-trienu (5E na 5Z); a
7. odstranění silylových chránících skupin z jádra vitaminu D.
Pořadí stupňů 1 až 7 lze změnit (například stupeň fotoizomerizace (6) může předcházet reakci se skupinou výstavby postranního řetězce (stupeň 1)) a může také dojít ke spojení několika stupňů (například podmínky v desilylačním stupni (7) mohou rovněž vyvolat odstranění skupiny chránící alkohol X (stupeň 5). Příklady podmínek a činidel pro specifikované reakce (tj. pro stupně 2, 6 a 7) jsou z dosavadního stavu znalostí syntéz analogů vitaminu D dobře známé. Jsou dostupné i alternativní způsoby vedoucí ke kterémukoli z meziproduktů II až V, nebo sloučenině I zřejmé pracovníkům v oboru.
Sloučeniny podle vynálezu jsou určeny pro aplikaci ve farmaceutických kompozicích vhodných k léčení výše uvedených poruch v humánním i veterinárním lékařství.
Potřebné množství sloučeniny vzorce I (dále označované jako účinné složky) pro terapeutický účinek bude ovšem kolísat v závislosti na konkrétní sloučenině, způsobu podání a druhu savce který bude léčen. Sloučeniny podle vynálezu lze podávat parenterálně, intraartikulámě, enterálně nebo topicky. Tyto sloučeniny se velmi dobře absorbují při enterálním podání, které je výhodným způsobem podání při léčbě systemických poruch. Při léčbě dermatologických poruch, jako psoriázy nebo očních chorob, jsou výhodné topické nebo enterální formy.
-6CZ 290096 B6
Při léčbě respiračních chorob jako je astma, je výhodnou formou aerosol.
I když je možné, aby účinná složka byla podávána samotná, ve formě suroviny, výhodné je její podávání ve formě farmaceutického přípravku. Výhodně účinná složka tvoří od 0,1 ppm do 0,1 % hmotnostního hmotnosti přípravku.
Výraz „dávková jednotka“ znamená jednotnou, tj. jednu dávku kterou je možné podat pacientovi, a s kterou se snadno zachází a snadno se balí, ve formě fyzikálně a chemicky stabilní jednotky dávky obsahující buď účinnou složku jako takovou nebo její směs s pevnými nebo tekutými farmaceutickými ředidly nebo nosiči.
Tyto přípravky, jak pro humánní tak pro veterinární použití, podle vynálezu, obsahují účinnou složku ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem a případně další terapeuticky účinnou složku (složkami). Tento nosič (nosiče) musí být „přijatelný“ ve smyslu kompatibility s ostatními složkami přípravků a nesmí poškozovat jeho příjemce.
Tyto přípravky zahrnují formy přípravků vhodných pro orální, rektální, parenterální (zahrnující subkutánní, intramuskulámí a intravenosní) intraartikulámí a topické podání.
Tyto přípravky mohou výhodně být zpracovány ve formě jednodávkových přípravků a mohou být připraveny kterýmkoli ze způsobů v oboru farmacie dobře známých. Všechny tyto způsoby zahrnují spojení účinné složky s nosičem, který obsahuje jednu nebo více dalších pomocných složek. Obecně se tyto přípravky připraví homogenním vzájemným spojením účinné látky s tekutým nosičem nebo s jemně děleným pevným nosičem nebo s oběma, a potom je-li to nutné, tvarováním produktu na požadovaný tvar.
Přípravky podle vynálezu vhodné pro orální podání mohou být ve formě oddělených jednotek jako jsou tobolky, sáčky, tablety nebo pastilky, z nichž každá obsahuje předem stanovené množství účinné složky; ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné tekutině nebo v nevodné tekutině; nebo ve formě emulze typu olej ve vodě nebo emulze typu voda v oleji. Účinná složka může také být podávána ve formě bolu, lektvaru nebo pasty.
Tabletu lze připravit lisováním nebo tvarováním účinné složky případně s jednou nebo více pomocnými složkami. Lisované tablety lze připravit lisováním účinné složky v sypké formě jako je prášek nebo granule ve vodném zařízení, popřípadě ve směsi s pojivém, kluzným prostředkem, inertním ředidlem, povrchově aktivní látkou nebo dispergačním prostředkem. Tvarované tablety lze připravit tvarováním směsi upráškované účinné složky a vhodného nosiče zvlhčeného inertním tekutým ředidlem ve vhodném zařízení.
Přípravky pro rektální podání mohou být ve formě čípků obsahujících účinnou složku a nosič jako je kakaové máslo, neboje lze podávat formou klystýru.
Přípravky vhodné pro parenterální podání výhodně zahrnují olejové nebo vodné přípravky s obsahem účinné složky, které jsou výhodně isotonické s krví příjemce.
Přípravky vhodné pro itraartikulámí podání mohou být ve formě sterilního vodného přípravku obsahujícího účinnou složku, který může být v mikrokrystalické formě, například ve formě mikrokrystalické suspenze. Jak pro intraartikulámí tak pro oftalmické podání lze účinnou složku formulovat do liposomálních nebo do biodegradovatelných polymemích systémů.
Přípravky vhodné pro topické podání včetně oční masti, zahrnují tekuté nebo polotekuté přípravky jako jsou mazání, lotia, gely, obklady, emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji jako jsou krémy, masti nebo pasty; nebo roztoky nebo suspenze jako jsou kapky.
-7CZ 290096 B6
Pro léčbu astma lze použít inhalačních přípravků pro podání prášků, ve formě tlakových přípravků nebo rozprašovacích přípravků, s výtokem dávkovaným z nádobky, kde lze užít rozprašovače nebo atomizéru. U těchto přípravků je po výtoku výhodná velikost částic v rozmezí od 10 do 100 pm.
Tyto přípravky jsou výhodně ve formě jemně rozetřeného prášku určeného pro pulmonámí podání z inhalátoru pro suchý prášek nebo ve formě tlakových přípravků pro dávkování prášků.
V případě tlakových roztoků a rozprašovacích přípravků lze požadovaného účinku docílit volbou ventilu majícího požadované rozprašovací parametry (tj. majícího schopnost vytvořit rozprášený systém o požadované velikosti částic), nebo včleněním účinné složky ve formě suspendovaného prášku o řízené velikosti částic. Tyto tlakové přípravky mohou být buď přípravky dávkujícími prášek nebo přípravky dávkujícími účinnou látku ve formě kapiček roztoku nebo suspenze.
Tlakové přípravky pro dávkování prášků výhodně obsahují dispergované částice pevných účinných složek a kapalný propelent mající při atmosférickém tlaku teplotu varu pod 18 °C. Obecně tento propelent tvoří 45 až 99,9 % hmotn./hmotn. hmotnosti přípravku přičemž účinná složka tvoří 1 ppm až 0,1 % hmotn./hmotn. přípravku.
Kromě výše zmíněných přísad mohou přípravky podle vynálezu zahrnovat jednu nebo více dalších přísad jako jsou ředidla, pufřy, látky ovlivňující chuť a čich, pojivá, povrchově aktivní látky, zahušťovadla, kluzné látky, konzervační prostředky, například methylhydroxybenzoat (včetně antioxidantů), emulgační prostředky a podobně. Tyto kompozice mohou dále obsahovat další terapeuticky účinné sloučeniny obvykle aplikované při léčbě výše uvedených patologických stavů.
Vynález se dále týká způsobu léčby pacientů trpících jedním z výše uvedených patologických stavů, kde uvedený způsob zahrnuje podávání účinného množství jedné nebo více sloučenin vzorce I, samotných nebo v kombinaci s jednou nebo více terapeuticky účinnými sloučeninami obvykle aplikovanými při léčbě uvedených patologických stavů pacientovi, který potřebuje tuto léčbu. Tato léčba se sloučeninami podle vynálezu a/nebo s dalšími terapeuticky účinnými sloučeninami může být současná a nebo v intervalech.
Při léčbě systemických poruch se podávají denní dávky od 0,1 až 100 pg, výhodně od 0,2 až 25 pg sloučeniny vzorce I. Při topické léčbě dermatologických poruch se podávají masti, krémy, nebo lotiony, obsahující od 0,1 až 500 pg/g a výhodně od 0,1 až 100 pg/g sloučeniny vzorce I. Při topické oftalmologické léčbě se podávají masti, kapky nebo gely obsahující od 0,1 až 500 pg/g a výhodně od 0,1 až 100 pg/g sloučeniny vzorce I. Orální kompozice se formulují výhodně jako tablety, tobolky, nebo kapky, obsahující od 0,05 až 50 pg, výhodně 0,1 až 25 pg sloučeniny vzorce I na dávkovou jednotku.
Vynález je dále doložen následujícími přípravami a příklady které však vynález neomezují:
Příklady provedení vynálezu a způsobů přípravy
Sloučeniny I uvedené v příkladech jsou uvedeny v tabulce 1, zatímco výchozí složky a meziprodukty obecných vzorců Π, III, IV a V jsou uvedeny v tabulce 2.
V této příloze jsou používány následující standardní zkratky: Me = methyl; Et = ethyl; TBS = terc.butyldimethylsilyl; THP = tetrahydro-4H-pyran-2-yl; THF = tetrahydrofuran.
Obecně:
Ether znamená diethylether. Tetrahydrofuran (THF) se suší nad sodíkem/benzofenonem. Reakce se obvykle provádějí v atmosféře argonu pokud není uvedeno jinak. Při standardním zpracování
-8CZ 290096 B6 se organická vrstva oddělí, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu za získání produktu.
*H spektra nukleární magnetické rezonance (300 MHz) jsou hodnoty chemických posunů (δ) (v ppm) zaznamenány pokud není uvedeno jinak pro deuteriochloroformové roztoky vzhledem k internímu tetramethylsilanu (δ = 0,00) nebo chloroformu (δ = 7,25). Hodnota pro multiplet, buď definovaná, dublet (d), triplet (t), kvartet (q) nebo nedefinovaná (m) uvádí přibližně střední bod pokud není uvedeno rozmezí (s = singlet, b = široký).
Tabulka 1
Příklady sloučenin I (podrobnosti jsou uvedeny u těch sloučenin, kde je uvedeno číslo příkladu; ostatní sloučeniny lze připravit analogickým sledem reakcí z příslušných sloučenin II nebo Ha).
| sloučenina č. | příklad č. | Q | Y | R1 | R2 | X |
| 101 | 1 | (CH2)2 | jednoduchá vazba | Me | Me | H |
| 102 | 2 | jednoduchá vazba | (CH2)4 | Me | Me | OH |
| 103 | 3 | jednoduchá vazba | cdc-ch2 | Et | Et | OH |
| 104 | 4 | (CH2)2 | jednoduchá vazba | Me | Me | OH |
| 105 | 5 | (CH2)2 | jednoduchá vazba | -(CH2)4- | OH | |
| 106 | 6 | *CH=CH | jednoduchá vazba | Me | Me | H |
| 107 | *CH=CH | jednoduchá vazba | Me | Me | OH | |
| 108 | 7 | O-(CH2)2 | jednoduchá vazba | Et | Et | H |
| 109 | 8 | O-(CH2)2 | jednoduchá vazba | Et | Et | OH |
| 110. | CH2-O-(CH2)2 | jednoduchá vazba | Me | Me | OH | |
| 111 | *CH=CH | jednoduchá vazba | -ÍCH2)2- | H | ||
| 112 | |=CH(OEt)-C=CH* | jednoduchá vazba | Et | Et | OH | |
| 113 | #CH(OH)-CH2 | jednoduchá vazba | Me | Me | OH | |
| 114 | |=CH(OEt)-C=C | jednoduchá vazba | Et | Et | OH | |
| 115 | ch2 | (CH2)2 | Me | Me | OH | |
| 116 | (CH2)3 | jednoduchá vazba | Et | Et | OH | |
| 117 | ch2 | ch2 | Me | Me | OH |
* E-konfigurace uvedené dvojné vazby, # R-konfigurace na označeném uhlíku, |= S-konfígurace na označeném uhlíku.
-9CZ 290096 B6
Tabulka 2
Příklady meziproduktů vzorce II až V (schéma 1) (podrobnosti jsou uvedeny u těch sloučenin, kde je uvedeno číslo příkladu; ostatní sloučeniny lze připravit analogickým sledem reakcí pokud 5 není uvedeno jinak.
| příprava č. | sloučenina sloučeni- | (Qa) | (Ya) | Z | |
| č. | na typ | ||||
| * | 0001 | II | jednoduchá vazba | ||
| ** | 0002 | II | (CH2)2 | ||
| 01 | 0003 | ΙΠ | jednoduchá vazba | (CH2)4 | C(OSi(CH3)3)(Me)2 |
| 02 | 0004 | III | (CH2)2 | jednoduchá vazba | CH(Me)2 |
| 03 | 0005 | III | jednoduchá vazba | c=c-ch2 | C(O-THP)(Et)2 |
| 04 | 0006 | III | jednoduchá vazba | (CH2)4 | C(OH)(Me)2 |
| 05 | 0007 | III | jednoduchá vazba | c=c-ch2 | C(OH)(Et)2 |
| 06 | 0008 | IV | CH=CH*** | jednoduchá vazba | CH(Me)2 |
| 07 | 0009 | IV | jednoduchá vazba | (CH2)4 | C(OH)(Me)2 |
| 08 | 0010 | IV | jednoduchá vazba | oc-ch2 | C(OH)(Et)2 |
| 09 | 0011 | IV | (CH,), | jednoduchá vazba | CH(Me)2 |
| 10 | 0011 | IV | (CH2)2 | jednoduchá vazba | CH(Me)2 |
| 11a | 0012a | **** | |||
| 11b | 0012 | IV | (CH2)2 | jednoduchá vazba | C(OSi(CH3)3(Me)2 |
| 12 | 0013 | v | (CH2)2 | jednoduchá vazba | CH(Me)2 |
| 13 | 0014 | v | jednoduchá vazba | (CH2)4 | C(OH)(Me)2 |
| 14 | 0015 | v | jednoduchá vazba | c=c-ch2 | C(OH)(Et)2 |
| 15 | 0016 | v | (CH2)2 | jednoduchá vazba | C(OSi(CH3)3(Me)2 |
| 16a | 0017a | **** | |||
| 16b | 0017 | II | 0-(0¾¼ | ||
| 17 | 0018 | III | O-ÍCH,), | jednoduchá vazba | CH(Et)2 |
| 18 | 0019 | rv | O-(CH2)2 | jednoduchá vazba | CH(Et)2 |
| 19 | 0020a | **** | |||
| 19b | 0020 | IV | o-(ch2)2 | jednoduchá vazba | C(OSi(CH3)3)(Et)2 |
| 20 | 0021 | v | 0-(0¾¼ | jednoduchá vazba | CH(Et)2 |
| 21 | 0022 | v | O-(CH2)2 | jednoduchá vazba | C(OSi(CH3)3)(Et)2 |
| 0023 | II | (CH2)-O-(CH2)2 | |||
| ** | 0024 | II | ch2 | ||
| ** | 0025 | II | (CH2)3 | ||
| * | 0029 | IV | CH=CH*** | jednoduchá vazba | cyklopropyl |
| 22 | 0030 | IV | CH=CH*** | jednoduchá vazba | cyklopentyl |
| 0031 | IV | (CH,), | jednoduchá vazba | cyklopentyl | |
| 0032 | IV | (CH2)2 | jednoduchá vazba | C(OSi(CH3)3(CH2)4 | |
| 23 | 0033 | v | CH=CH*** | jednoduchá vazba | CH(Me)2 |
| 0034 | v | (CH2)2 | jednoduchá vazba | C(OSi(CH3)3)(CH2)4 | |
| 24 | 0035 | Π | CH(OEt)-CH=CH*** | ||
| 25 | 0036 | II | #CH(OTBS)-CH2 | ||
| 26 | 0037 | Ha | |=CH(OEt)-CDC | ||
| 27 | 0038 | ΠΙ | |=CH(OEt)-CaC | jednoduchá | CH(Et)2 |
Poznámky k tabulce 2:
io Popisy pokud není uvedeno jinak jsou vztaženy ke schématu 1.
* Výchozí složka (sloučenina 0001) nebo meziprodukt (sloučenina 0029) jsou popsány v práci: Calverley M.J., Tetrahedron, Vol.43, str. 4609-4619 (1987).
- 10CZ 290096 B6
Výchozí složka je popsána v práci: Calverley M.J. a Pedersen H., Novel Vitamin D
Analogues, Intemational Patent Application WO 9 410 139-A1 (1994); příprava 1, 2 a 3 (sloučeniny 0024, 0002 a 0025).
*** E-konfigurace označené dvojné vazby.
**** Meziprodukt, jehož struktura postranního řetězce není znázorněna ve schématu 1. Úplný název sloučeniny je uveden v „přípravě“.
# R-konfígurace na označeném uhlíku. |= S-konfigurace na označeném uhlíku.
Obecný postup 1 (příprav 01, 02, 17)
K roztoku Grignardova činidla připraveného z hořčíku (3,3 mmol) a skupiny pro výstavbu postranního řetězce (3 mmol) v suchém THF (3 ml) udržovaném při asi 5 °C se přidá injekční stříkačkou aldehyd (asi 1 mmol) v suchém THF (5 ml). Po 30 minutovém míchání při výše uvedené teplotě se reakční směs rozdělí mezi ether a nasycený roztok chloridu amonného. Standardním zpracováním se získá olej ovitý produkt.
Příprava 01:
sloučenina 0003 (Tento způsob přípravy je modifikovaný způsob syntézy bez separace izomerů popsané v práci Calverley M.J. a Binderup E.T., Novel Vitamin D Analogues. Intemational Patent Application WO 9, 100, 271-A: (1991), příprava 32). Skupina pro výstavbu postranního řetězce: 6-brom-2methyl-2(trimethylsilyloxy)hexan (0,80 g); aldehyd: sloučenina 0001 (0,55 g, 0,96 mmol); produkt obsahující titulní sloučeninu se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
Příprava 02:
sloučenina 0004
Skupina pro výstavbu postranního řetězce: 2-brompropan (0,37 g); aldehyd: sloučenina 0002 (0,60 g); produkt se přečistí chromatografii na silikagelu (50 g) (eluční činidlo: 15% ether v petroletheru) a získá se tak titulní sloučenina; olej; δ 0,05 (12H, m), 0,54 (3H, s), 0,75 až 1,0 (9H, m), 0,85 (9H, s), 0,9 (9H, s), 1,05 až 2,1 (20H, m), 2,3 (1H, bd), 2,55 (1H, dd), 2,87 (1H, bd), 3,31 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,93 (1H, m), 4,98 (1H, m), 5,81 (1H, d), 6,45 (lH,d).
Příprava 03:
sloučenina 0005 (Tento způsob přípravy je modifikovaný způsob syntézy bez separace izomerů popsané v práci Bretting C.A.S. a Grue-S^l rensen G., Intemational Patent Application WO 9 319 044-A1 (1993), příprava 13). K roztoku derivátu lithia připraveného z n-butyllithia (1,6 M v hexanech; 3 mmol) a skupiny pro výstavbu postranního řetězce, 4-ethyl-4-(tetrahydropyranyloxy)-hex-linu (0,65 g, 3,1 mmol) v suchém THF (5 ml), udržovaném při teplotě asi -70 °C se přidá injekční stříkačkou sloučenina 0001 (0,575 g, 1 mmol) v suchém THF (2 ml) Po 10 minutovém míchání při výše uvedené teplotě a potom po 45 minutovém míchání při 0 °C se reakční směs rozdělí
-11 CZ 290096 B6 rafií na silikagelu (50 g) (eluční činidlo: 30% ether v petroletheru) se získá titulní sloučenina ve formě oleje.
Obecný postup 2 (příprav 04, 05)
K roztoku trimethylsilyletheru (0,96 mmol) nebo THP etheru (0,22 mmol) v THF (2 ml) udržovaném při asi 25 °C se přidá p-toluensulfonat pyridinia (0,010 g, 0,04 mmol pro trimethylsilylether; 0,150 g, 0,6 mmol pro THP ether) v ethanolu (10 ml). Po 15 minutovém míchání (pro trimethylsilylether) nebo 2 hodinovém míchání (pro THP ether) při výše uvedené teplotě se směs rozdělí mezi ethylacetát a 5% roztok hydrogenuhličitanu sodného. Standardním zpracováním se získá olej ovitý produkt.
Příprava 04:
sloučenina 0006
Trimethylsilylether: sloučenina 0003, surový produkt ze sloučeniny 0001, (0,96 mmol); přečištěním produktu chromatografii na silikagelu (50 g) (eluční činidlo: 40% ethylacetát v petroletheru) se získá titulní sloučenina; olej; δ 0,06 (12H, m), 0,54 (3H, s), 0,83 (3H, d), 0,86 (3H, s), 0,89 (9H, s, 1,01 až 2,15 (24H, m), 1,2 (6H, s), 2,31 (1H, bd), 2,55 (1H, dd), 2,88 (1H, bd), 3,85 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,93 (1H, m), 4,98 (1H, m), 5,83 (1H, d), 6,45 (1H, d).
Příprava 05:
sloučenina 0007
THP ether: sloučenina 0005 (0,170 g, 0,217 mmol); produkt obsahující titulní sloučeninu se použije v dalším stupni bez dalšího čištění, δ 0,05 (12H, m), 0,55 (3H, s), 0,85 (3H, s), 0,88 (6H, t), 0,89 (9H, s), 1,03 (3H, d), 1,15 až 2,1 (20H, m), 2,31 (1H, bd), 2,37 (2H, m), 2,54 (1H, dd), 2,87 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,61 (1H, m), 4,93 (1H, m), 4,98 (1H, m), 5,82 (1H, d), 6,44 (1H, d).
Příprava 06: sloučenina 0008
K roztoku sloučeniny 0001 (0,481 g, 0,84 mmol) v suchém toluenu (3 ml) při asi 25 °C se přidá skupina pro výstavbu postranního řetězce, 2-propylkarbonylmethylentrifenylfosfoman (0,60 g, 1,72 mmol). Po 10 minutovém míchání při výše uvedené teplotě a potom po 5 hodinovém míchání při 110 °C se reakční směs částečně zahustí ve vakuu a zředí se etherem. Tento roztok se pak nechá krystalizovat a zfiltruje se. Filtrát se pak zahustí ve vakuu a získá se olej. Přečištěním chromatografii na silikagelu (50 g) (eluční činidlo: 10% ether v petroletheru) se získá titulní sloučenina ve formě jehliček (z methanolu); t.t. 123 až 124 °C; δ 0,05 (12H, m), 0,5 (3H, s), 0,85 (9H, s), 0,89 (9H, s), 1 (3H, d), 1 až 1,82 (10H, m), 1,09 (6H, d), 1,95 (3H, m), 2,25 (1H, m), 2,3 (1H, bd), 2,54 (1H, dd), 2,81 (1H, m), 2,84 (1H, bd), 4,21 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,93 (1H, m), 4,97 (1H, m), 5,81 (1H, d), 6,1 (1H, d), 6,43 (1H, d), 6,77 (1H, dd).
Příprava 07:
sloučenina 0009
K roztoku sloučeniny 0006 (0,69 g, 0,1 mmol) v suchém dichlormethanu (2 ml) při 25 °C se přidá pevný chlorchroman pyridinia (0,04 g, 0,19 mmol). Po 1 hodinovém míchání při výše
-12CZ 290096 B6 uvedené teplotě se reakční směs extrahuje etherem. Organická vrstva se oddělí a zfiltruje a zahustí se ve vakuu na olejový zbytek. Přečištěním chromatografií na silikagelu (15 g) (eluční činidlo: 20% ethylacetát v petroletheru) se získá titulní sloučenina; olej; δ 0,06 (12H, m), 0,51 (3H, s), 0,85 (9H, s), 0,88 (9H, s), 1,02 (3H, d), 1,1 až 2,1 (20H, m), 1,2 (6H, s), 2,31 (1H, bd), 2,5 (4H, m), 2,85 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,51 (1H, m), 4,93 (1H, m), 4,97 (1H, m), 5,81 (1H, d), 6,43 (1H, d).
Obecný postup 3 (přípravy 08, 09,18)
K roztoku alkoholu (0,2 až 0,5 mmol) v suchém dichlormethanu (10 ml) při asi 25 °C se po částech přidá l,l,l-triacetoxy-l,l-dihydro-l,2-benz-jodoxol-3(lH)-on (1,2 ekvivalentu). Po 15 minutách míchání při výše uvedené teplotě se reakční směs rozdělí mezi ether a 5% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného který také obsahuje nadbytek thiosíranu sodného. Standardním zpracováním se získá olejovitý produkt.
Příprava 08:
Sloučenina 0010
Alkohol: sloučenina 0007, surový produkt ze sloučeniny 0005 (0,217 mmol); produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (30 g) (eluční činidlo: 40% ether v petroletheru) za získání titulní sloučeniny; olej; δ 0,05 (12H, m), 0,54 (3H, s), 0,85 (9H, s), 0,88 (9H, s), 0,92 (6H, t), 1,1 až 2,1 (14H, m), 1,14 (3H, d), 2,3 (1H, bd), 2,52 (2H, m), 2,56 (2H, s), 2,86 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,51 (1H, m), 4,93 (1H, m), 4,97 (1H, m), 5,81 (1H, d), 6,43 (1H, d).
Příprava 09:
Sloučenina 0011
Alkohol: sloučenina 0004 (0,322 g, 0,5 mmol); produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (30 g) (eluční činidlo: 5% ether v petroletheru) a získá se tak titulní sloučenina. Jehličky (z methanolu); t.t. 95 až 96 °C; δ 0,05 (12H, m), 0,55 (3H, s), 0,83 (3H, d), 0,85 (9H, s), 0,89 (9H, s), 1,08 (6H, d), 1,2 až 2,1 (16H, m), 2,25 až 2,7 (5H, m), 2,86 (1H, bd), 4,21 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,93 (1H, m), 4,98 (1H, m), 5,81 (1H, d), 6,45 (1H, d).
Příprava 10:
sloučenina 0011 (alternativní syntéza)
K roztoku sloučeniny 0008 (1,15 g, 1,79 mmol) v toluenu (50 ml) při 25 °C se přidá vodný roztok dithioničitanu sodného (5,45 g, 31 mmol) obsahující hydrogenuhličitan sodný (5,5 g) a methyltridecylamoniumchlorid (0,55 g). Po 5 minutovém intenzivním míchání při výše uvedené teplotě a potom 3 hodinovém při teplotě 80 °C se reakční směs rozdělí mezi ether a vodu. Standardním zpracováním se získá olejovitý produkt. Přečištěním chromatografií na silikagelu (30 g) (eluční činidlo: 30% ether v petroletheru) se získá titulní sloučenina. Jehličky (z methanolu); t.t. 95 až 96 °C; δ 0,05 (12H, m), 0,55 (3H, s), 0,83 (3H, d), 0,85 (9H, s), 0,89 (9H, s), 1,08 (6H, d), 1,2 až 2,1 (16H, m), 2,25 až 2,7 (5H, m), 2,86 (1H, bd), 4,21 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,93 (1H, m), 4,98 (1H, m), 5,81 (1H, d), 6,45 (1H, d).
-13CZ 290096 B6
Obecný postup 4 (příprava 11a, 19a)
K roztoku ketonu (asi 0,5 mmol) v suchém dichlormethanu (3 ml) při asi 0 °C se přidá hexamethyldisilazan (2 molámí ekvivalenty) a potom jodtrimethylsilan (0,6 molámích ekvivalentů). Po 1 hodinovém míchání při výše uvedené teplotě a potom míchání přes noc při teplotě -20 °C se směs rozdělí mezi ether a 5% roztok hydrogenuhličitanu sodného. Standardním zpracováním se získá olejovitý produkt.
Příprava 1 la:
24-Trimethylsilyloxy-l (S),3(R)-bis(TBS-oxy)-20(S)-9,10-sekocholesta-5(E),7(E), 10( 19),24tetraen (sloučenina 0012a)
Keton: sloučenina 0011 (0,395 g, 0,61 mmol); přečištěním produktu chromatografií na silikagelu (30 g) (eluční činidlo: 1% ether v petroletheru) se získá titulní sloučenina. Jehličky (z methanolu); t.t. 69 až 71 °C; δ 0,05 (12H, m), 0,15 (9H, s), 0,53 (3H, s), 0,86 (3H, d), 0,86 (9H, s), 0,96 (9H, s), 1 až 2,08 (17H, m), 1,56 (3H, s), 1,59 (3H, s), 2,16 (1H, m), 2,3 (1H, bd), 2,55 (1H, dd), 2,86 (1H, bd), 4,21 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,93 (1H, m), 4,98 (1H, m), 5,81 (1H, d), 6,45 (1H, d).
Obecný postup 5 (příprava 1 lb, 19b)
K roztoku enoletheru (asi 0,2 mmol) v suchém dichlormethanu (5 ml) při 5 °C se přidá pevná kyselina m-chlorperbenzoová (85%) (1,1 molámího ekvivalentu). Po 15 minutovém míchání při výše uvedené teplotě se reakční směs rozdělí mezi ether a 5% roztok hydrogenuhličitanu sodného. Standardním zpracováním se získá produkt v olejovité formě.
Příprava 11b:
sloučenina 0012
Enolether: sloučenina 0012a (0,152 g, 0,21 mmol); přečištěním produktu chromatografií na silikagelu (15 g) (eluční činidlo: 5% ether v petroletheru) se získá titulní sloučenina. Jehličky (z methanolu); t.t. 82 až 84 °C; δ 0,05 (12H, m), 0,15 (9H, s), 0,55 (3H, s), 0,84 (3H, d), 0,85 (9H, s), 0,89 (9H, s), 1,15 až 2,08 (16H, m), 1,32 (6H, s), 2,3 (1H, bd), 2,56 1H, dd), 2,62 (2H, m), 2,86 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,93 (1H, m), 4,98 (1H, m), 5,81 (1H, d), 6,45 (1H, d).
Obecný postup 6 (přípravy 12 až 15,20,21,23
Roztok 5E-vitamin D-sloučeniny (asi 0,1 mmol), anthracenu (9-acetylanthracenu v přípravě 20 a 21) (0,03 g) a triethylaminu (0,1 ml) v toluenu nebo dichlormethanu (5 ml) v Pyrexové nádobce se ozařuje světlem z vysokotlaké ultrafialové lampy typu TQ718Z2 (Hanau) při teplotě asi 10 °C 30 minut. Pak se reakční směs částečně zahustí ve vakuu a získá se olejovitý produkt.
Příprava 12:
sloučenina 0013
5E-Vitamin D-sloučenina: sloučenina 0011 (0,067 g, 0,104 mmol) (v toluenu); přečištěním produktu chromatografií na silikagelu (15 g) (eluční činidlo: 5% ether v petroletheru) se získá
-14CZ 290096 B6 titulní sloučenina. Olej; δ 0,05 (12H, m), 0,53 (3H, s), 0,82 (3H, d), 0,87 (18H, s), 1,05 až 2,05 (16H, m), 1,08 (6H, d), 2,2 (IH, dd), 2,3 až 2,67 (4H, m), 2,81 (IH, m), 4,18 (IH, m), 4,36 (IH, m), 4,85 (IH, m), 5,17 (IH, m), 6,00 (IH, d), 6,22 (IH, d),
Příprava 13: sloučenina 0014
5E-Vitamin D-sloučenina: sloučenina 0009 (0,080 g, 0,116 mmol) (v dichlormethanu); přečištěním produktu chromatografii na silikagelu (15 g) (eluční činidlo: 30% ethylacetat v petroletheru) se získá titulní sloučenina. Olej; δ 0,05 (12H, m), 0,49 (3H, s), 0,87 (9H, s), 0,87 (9H, s}, 1 (3H, d), 1,19 (3H, s), 1,19 (3H, s), 2,2 (IH, dd), 2,3 až 2,7 (4H, m), 2,81 (IH, m), 4,18 (IH, m), 4,36 (IH, m), 4,85 (IH, m), 5,17 (IH, m), 6 (IH, d), 6,22 (IH, d).
Příprava 14:
sloučenina 0015
5E-Vitamin D-sloučenina: sloučenina 0010 (0,076 g, 0,109 mmol) (v dichlormethanu); přečištěním produktu chromatografíí na silikagelu (15 g) (eluční činidlo: 50% ether v petroletheru) se získá titulní sloučenina. Olej; δ 0,05 (12H, m), 0,53 (3H, s), 0,87 (18H, s), 0,92 (6H, t), 1,14 (3H, d), 2,2 (IH, dd), 2,4 (IH, dd), 2,53 (IH, m), 2,57 (2H, s), 2,81 (IH, m), 4,18 (IH, m), 4,36 (IH, m), 4,85 (IH, m), 5,17 (IH, m), 6 (IH, d), 6,22 (IH, d).
Příprava 15: sloučenina 0016
5E-Vitamin D-sloučenina: sloučenina 0012 (0,062 g, 0,085 mmol) (v toluenu); přečištěním produktu chromatografíí na silikagelu (15 g) (eluční činidlo: 2% ether v petroletheru) se získá titulní sloučenina. Olej; δ 0,05 (12H, m), 0,15 (9H, s), 0,53 (3H, s), 0,84 (3H, d), 0,87 (18H, s), 1,32 (3H, s), 1,32 (3H, s), 2,2 (IH, dd), 2,4 (IH, m), 2,62 (2H, m), 2,81 (IH, m), 4,18 (IH, m), 4,36 (IH, m), 4,85 (IH, m), 5,17 (IH, m), 6 (IH, d), 6,22 (IH, d).
Příprava 16a:
(2-Kyanethoxy-l (S),3(R)-bis(TBS-oxy)-9,10-20(R)-seko-pregna-5(E),7(E), 10( 19),24-trien (sloučenina 0017a)
K roztoku 20(R)-hydroxy-l(S),3(R)-bis(TBS-oxy)-9,10-20(R)-seko-pregna-5(E),7(E),10(19),24-trienu (1,3 g, 2,32 mmol) v dichlormethanu (40 ml) při asi 25 °C se přidá 40% vodný roztok tetrabutylamoniumhydroxidu (20 ml, 15 mmol) a potom akrylonitril (4,84 g, 91 mmol). Po intenzivním míchání přes nos při výše uvedené teplotě se reakční směs rozdělí mezi ether a vodu. Standardním zpracováním se získá olej ovitý produkt. Přečištěním chromatografíí na silikagelu (80 g) (eluční činidlo: 20% ether v petroletheru) se získá titulní sloučenina; δ = 0,05 (m, 12H), 0,56 (S, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 1,10 (d, 3H), 1,10-2,20 (m, 13H), 2,30 (bd, IH), 2,55 (dd, IH), 2,56 (t, 2H), 2,87 (bd, IH), 3,34 (m, IH), 3,44 (m, IH), 3,75 (m, IH), 4,20 (m, IH), 4,52 (dd, IH), 4,92 (b, IH), 4,98 (bs, IH), 5,70 (d, IH), 6,45 (d, IH).
-15CZ 290096 B6
Příprava 16b: sloučenina 0017
K roztoku sloučeniny 0017a (0,9 g, 1,46 mmol) v suchém etheru (45 ml), při asi -70 °C se přidá injekční stříkačkou diisobutylaluminiumhydrid (1 M v hexanech; 2 mmol). Po 1 hodinovém míchání při výše uvedené teplotě se směs rozdělí mezi ether a nasycený roztok chloridu amonného. Standardním zpracováním se získá olejovitý produkt, který se přečistí chromatografií na silikagelu (50 g) (eluční činidlo: 30% ether v petroletheru) a získá se tak titulní sloučenina ve formě oleje; δ = 0,05 (m, 12H), 0,53 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 1,09 (d, 3H), 1,05-2,10 (m, 13H), 2,30 (bd, 1H), 2,54 (dd, 1H), 2,62 (dt, 2H), 2,86 (bd, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,52 (dd, 1H), 4,93 (bt, 1H), 4,98 (bt, 1H), 5,79 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 9,78 (t, 1H).
Příprava 17:
Sloučenina 0018 (obecný postup 1)
Skupina pro výstavbu postranního řetězce: 3-brompentan (0,45 g); aldehyd: sloučenina 0017 (0,49 g, 0,8 mmol); přečištěním produktu chromatografií na silikagelu (50 g) (elučního činidlo: 20% ether v petroletheru) se získá titulní sloučenina ve formě oddělených izomerů které se pro použití v dalším stupni spojí. Izomer první v pořadí eluce: olej; δ = 0,05 (m, 12H), 0,54 (s, 3H), 1,85 (m, 6H), 0,86 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 1,11 (d, 3H), 1,10-2,15 (m, 20H), 2,30 (bd, 1H), 2,54 (dd, 1H), 2,86 (bd, 1H), 3,18 (bs, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,52 (dd, 1H), 4,93 (bt, 1H), 4,98 (bs, 1H), 5,79 (d, 1H), 6,45 (d, 1H); izomer druhý v pořadí eluce: olej; δ = 0,05 (m, 12H), 0,55 (s, 3H), 0,87 (m, 6H), 0,86 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 1,09 (d, 3H), 1,10-2,15 (m, 21H), 2,30 (bd, 1H), 2,54 (dd, 1H), 2,86 (bd, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,52 (dd, 1H), 4,93 (bs, 1H), 4,98 (bs, 1H), 5,79 (d, 1H), 6,45 (d, 1H).
Příprava 18: sloučenina 0019 (obecný postup 3)
Alkohol: sloučenina 0018 (0,22 g, 0,32 mmol); produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (30 g) (eluční činidlo: 10% ether v petroletheru) a získá se tak titulní sloučenina; δ = 0,05 (m, 12H), 0,54 (s, 3H), 0,83 (t, 3H), 0,84 (t, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,07 (d, 3H), 1,05-1,80 (m, 16H), 1,85-2,07 (m, 3H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,86 (bd, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,51 (dd, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 5,79 (d, 1H), 6,45 (d, 1H).
Příprava 19a:
(3-Trimethylsilyloxy-4-ethyl-hex-3-enyloxy)-l(S),3(R)-bis(TBS-oxy)-20(R)-9,10-sekopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (sloučenina 0020a) (obecný postup 4)
Keton: sloučenina 0019 (0,178 g, 0,25 mmol); přečištěním produktu chromatografií na silikagelu (30 g) (eluční činidlo: 1% ether v petroletheru) se získá titulní sloučenina; δ = 0,06 (m, 12H), 0,55 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,92 (t, 3H), 0,93 (t, 3H), 1,08 (d, 3H), 1,16 (s, 9H), 1,002,25 (m, 17H), 2,31 (bd, 1H), 2,37 (m, 2H), 2,55 (dd, 1H), 2,86 (bd, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,79 (d, 1H), 6,46 (d, 1H).
-16CZ 290096 B6
Příprava 19b:
sloučenina 0020 (obecný postup 5)
Enolether: sloučenina 0012a (0,1 g, 0,13 mmol); přečištěním produktu chromatografii na silikagelu (15 g) (eluční činidlo: 5% ether v petroletheru) se získá titulní sloučenina; δ = 0,06 (m, 12H), 0,17 (s, 9H), 0,55 (s, 3H), 0,77 (t, 3H), 0,78 (t, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,08 (d, 3H), 1,00-2,15 (m, 17H), 2,29 (bd, 1H), 2,55 (dd, 1H), 2,70-2,92 (m, 3H), 3,30 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,79 (d, 1H), 6,45 (d, 1H).
Příprava 20:
sloučenina 0021 (obecný postup 6)
5E-Vitamin D-sloučenina: sloučenina 0019 (0,06 g, 0,87 mmol) (v toluenu). Produkt obsahující titulní sloučeninu se použije v následujícím stupni bez přečištění, δ je v souladu se strukturou.
Příprava 21:
sloučenina 0022 (obecný postup 6)
5E-Vitamin D-sloučenina: sloučenina 0020 (0,07 g, 0,09 mmol) (v toluenu). Produkt obsahující titulní sloučeninu se použije v následujícím stupni bez přečištění. Titulní sloučenina vykazuje následující signály: δ = 0,06 (m, 12H), 0,17 (s, OH), 0,56 (s, 3H), 0,78 (t, 3H), 0,79 (t, 3H), 0,88 (s, 18H), 1,08 (d, 3H), 1,00-2,15 (m, 17H), 2,22 (dd, 1H), 2,45 (dd, 1H), 2,80 (m, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 6,00 (d, 1H),.6,25 (d, 1H).
Příprava 22:
sloučenina 0030
Titulní sloučenina se připraví podle přípravy 06 s tím, že jako skupina pro výstavbu postranního řetězce se použije cyklopentylkarbonylmethylentrifenylfosfoman místo 2-propylkarbonylmethylentrifenylfosfomanu.
Příprava 23:
sloučenina 0030
5E-Vitamin D-sloučenina: sloučenina 0008 (0,9 g, 0,14 mmol) (v dichlormethanu); přečištěním produktu chromatografíí na silikagelu (15 g) (elučního činidlo: 30% ether v petroletheru) se získá titulní sloučenina; δ odpovídá struktuře.
Příprava 24: sloučenina 0035
Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny 0001 následující sekvencí: 1. CH2=CH-MgBr; 2. chromatografícká separace izomerů; 3. EtBr, KH; 4. SO2; 5. O3; 6. PPh3; 7. ohřev, NaHCO3; 8. Ph3PCHCO2Me; 9. di-isobutylaluminiumhydrid; 10. l,l,l-triacetoxy-l,l-dihydro-l,2-benziodoxol-3( 1 H)-on.
-17CZ 290096 B6
Příprava 25: sloučenina 0036
Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny 0001 následující sekvencí: 1. CH3CO2Et, LiN(SiMe3)2;
2. TBS-trifluormethansulfonat, 2,6-lutidin; 3. di-isobutylaluminumhydrid.
Příprava 26: sloučenina 0037
Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny 0001 následující sekvencí: 1. Me3SiC CH, n-butyllithium; 2. EtBr, KH; 3. tetrabutylamoniumfluorid.
Příprava 27: sloučenina 0038
K roztoku derivátu lithia připraveného z n-butyllithia (1,6 M v hexanech; 1 mmol) a ze sloučeniny 0037 (1 mol) v suchém THF (5 ml) při asi -70 °C se přidá injekční stříkačkou 2ethylbutanal (1 mmol) v suchém THF (2 ml). Po 10 minutovém míchání při výše uvedené teplotě a potom po 45 minutovém míchání při 0 °C se reakční směs rozdělí mezi ether a vodu. Standardním zpracováním se získá olejovitý produkt. Přečištěním chromatografíí na silikagelu (50 g) (eluční činidlo: 30% ether v petroletheru) se získá titulní sloučenina ve formě oleje.
Obecný postup 7 příklady
Ke směsi ethylacetatového roztoku (asi 0,3 ml) TBS-etheru (asi 0,1 mmol) v acetonitrilu (5 ml) udržované při asi 25 °C se přidá 48% vodná kyselina fluorovodíková (0,5 g, 12 mmol). Po 1 hodinovém míchání při výše uvedené teplotě se reakční směs rozdělí mezi ethylacetát a roztok IN hydroxidu sodného. Standardním zpracováním se získá olejovitý produkt, ze kterého se přečištěním chromatografíí na silikagelu (15 g) (eluční činidlo: ethylacetát) získá titulní sloučenina.
Příklad 1:
24-Oxo-l (S),3(R)-dihydroxy-20(S)-9,10-seko-cholesta-5(Z),7(E)-l 0( 19)-trien (sloučenina 101)
TBS-ether: sloučenina 0013 (0,050 g), 0,078 mmol); titulní sloučenina: olej; δ 0,56 (3H, s), 0,83 (3H, d), 1,09 (6H, d), 1,15 až 2,1 (18H, m), 2,31 (1H, dd), 2,4 (1H, ddd), 2,5 (1H, m), 2,59 (1H, dd), 2,61 (1H, m), 2,82 (1H, dd), 4,23 (1H, m), 4,43 (1H, m), 5 (1H, m), 5,32 (1H, m), 6,02 (1H, d), 6,37 (lH,d).
-18CZ 290096 B6
Příklad 2:
(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(6-hydroxy-6methyl-l-heptanoyl)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19-trien (sloučenina 102)
TBS-ether: sloučenina 0014 (0,065 g, 0,095 mmol); titulní sloučenina: olej; δ 0,52 (3H, s), 1,02 (3H, d), 1,1 až 2,05 (22H, m), 1,21 (6H, s), 2,3 (1H, s), 2,37 až 2,65 (4H, m), 2,81 (1H, m), 4,22 (1H, m), 4,42 (1H, m), 4,99 (1H, m), 5,33 (1H, m), 6,01 (1H, d), 6,35 (1H, d).
Příklad 3:
(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(5-hydroxy-5-ethyl-2-heptin-l-oyl)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 103)
TBS-ether: sloučenina 0015 (0,07 g, 0,1 mmol); titulní sloučenina: olej; δ 0,55 (3H, s), 0,93 (6H, t), 1,1 až 2,1 (20H, m), 1,14 (3H, d), 2,31 (1H, dd), 2,53 (1H, m), 2,57 (2H, s), 2,59 (1H, m), 2,82 (1H, dd), 4,23 (1H, m), 4,42 (1H, m), 4,99 (1H, m), 5,33 (1H, m), 6,01 (1H, d), 6,36 (1H, d).
Příklad 4:
24-Oxo-l(S),3(R),25-trihydroxy-20(S)-9,10-seko-cholesta-5(Z),7(E)-10(19-trien (sloučenina 104)
TBS-ether: sloučenina 0016 (0,053 g, 0,073 mmol); titulní sloučenina: olej; δ 0,57 (3H, s), 0,85 (3H, d), 1,2 až 2,1 (18H, m), 1,39 (6H, s), 2,31 (1H, dd), 2,55 (3H, m), 2,83 (1H, m), 3,83 (1H, s), 4,23 (1H, m), 4,43 (1H, m), 5 (1H, m), 5,33 (1H, m), 6,02 (1H, d), 6,38 (1H, d).
Příklad 5:
24-(l-Hydroxy-cyklopentyl)-24-oxo-l (S),3(R)-dihydroxy-20(S)-9,10-seko-chola-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 105)
TBS-ether: sloučenina 0034 (0,05 g, 0,066 mmol); titulní sloučenina: olej; δ 0,57 (3H, s), 0,85 (3H, d), 1,2 až 2,1 (26H, m), 2,31 (1H, dd), 2,55 (3H, m), 2,83 (1H, m), 3,83 (1H, s), 4,23 (1H, m), 4,43 (1H, m), 5 (1H, m), 5,33 (1H, m), 6,02 (1H, d), 6,38 (1H, d).
Příklad 6:
24-Oxo-l (S),3(R)-dihydroxy-20(R)-9,10-seko-cholesta-5(Z),7(E)-l 0( 19,22(E)-tetraen (sloučenina 106)
TBS-ether: sloučenina 0033 (0,050 g, 0,078 mmol); titulní sloučenina: olej; δ 0,56 (3H, s), 1 (3H, d), 1,09 (6H, d), 1,1 až 2,1 (16H, m), 2,26 (1H, m), 2,31 (1H, dd), 2,59 (1H, dd), 2,81 (1H, m), 2,82 (1H, dd), 4,23 (1H, m), 4,43 (1H, m), 5 (1H, m>, 5,32 (1H, m), 6,02 (1H, d), 6,1 (1H, d), 6,37 (1H, d), 6,77 (1H, dd).
-19CZ 290096 B6
Příklad 7:
(S),3 (R)-Dihydroxy-20(R)-(3-oxo-4-ethyl-l -hexyloxy)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E), 10( 19)-trien (sloučenina 108)
TBS-ether: sloučenina 0021, surový produkt z přípravy 20; titulní sloučenina: olej; δ 0,55 (s, 3H), 0,84 (t, 3H), 0,85 (t, 3H), 1,08 (d, 3H), 1,10-1,80 (m, 15H), 1,90-2,07 (m, 4H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,60 (bd, 1H), 2,75 (bq, 2H), 2,82 (bd, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 5,00 (bs, 1H), 5,33 (bs, 1H), 5,99 (d, 1H), 6,38 (d, 1H).
Příklad 8:
(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(3-oxo-4-hydroxy-4-ethyl-l-hexyloxy)-9,10-seko-pregna5(Z),7(E), 10(19)-trien (sloučenina 109)
TBS-ether: sloučenina 0022, surový produkt z přípravy 21; titulní sloučenina: olej; δ 0,54 (s, 3H), 0,77 (t, 3H), 0,79 (t, 3H), 1,07 (d, 3H), 1,05-2,10 (m, 19H), 2,30 (dd, 1H), 2,58 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,83 (s, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 5,98 (d, 1H), 6,37 (d, 1H).
Příklad 7:
tobolky obsahující sloučeninu 104
Sloučenina 104 se rozpustí v arašídovém oleji na konečnou koncentraci 1 pg/ml oleje. Deset hmotnostních dílů želatiny, 5 hmotnostních dílů glycerinu, 0,08 hmotnostních dílů sorbatu draselného a 14 hmotnostních dílů vody se za tepla smísí a zformuje se do tvaru měkkých želatinových tobolek. Ty se pak naplní 100 μΐ olejového roztoku sloučeniny 104 na jednu tobolku.
Příklad 8:
Krém pro dermatologické použití s obsahem sloučeniny 104
Sloučenina 104 (0,05 mg) se rozpustí v manglovém oleji (1 g). K tomuto roztoku se přidá minerální olej (40 g) a samoemulgovatelný včelí vosk (20 g). Tato směs se zahřívá až do vzniku tekutého stavu. Přidá se horká voda (40 ml) a směs dobře promísí. Získaný krém obsahuje přibližně 0,5 pg sloučeniny 104 v jednom gramu krému.
Claims (8)
- X znamená vodík nebo hydroxyskupinu;R1 a R2 znamená methylskupinu nebo ethylskupinu, nebo tyto skupiny společně s atomem uhlíku nesoucím skupinu X mohou tvořit C3 až C5 karbocyklický kruh;Q znamená buď jednoduchou vazbu nebo Ci až Cg hydrokarbylen, kde kterákoliv jedna methylenskpina, která není přímo vázána na karbonylovou skupinu, může být případně nahrazena atomem kyslíku nebo methylskupina může být nahrazena hydroxyskupinou; Y znamená buď jednoduchou vazbu nebo Cj až Cg hydrokarbylen;a deriváty sloučenin vzorce I, kde jedna nebo více hydroxyskupin je maskována ve formě skupin, které lze převést na hydroxyskupiny in vivo; včetně diastereoizomerů uvedených analogů vitaminu D v čisté formě nebo směsí takových diastereoizomerů.
- 2. Analogy vitaminu D obecného vzorce I podle nároku 1, kde X znamená hydroxyskupinu a Y znamená jednoduchou vazbu.
- 3. Analog vitaminu D podle nároku 2, kteiým je 24-oxo-l(S),3(R),25-trihydroxy-20(S)9,10-seko-cholesta-5(Z),7(E), 10( 19)-trien.
- 4. Analog vitaminu D podle nároku 2, kterým je l(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(3-oxo-4hydroxy-4-ethyl-l-hexyloxy)-9,10-seko-pregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien.
- 5. Způsob výroby analogů vitaminu D obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že l(S),3(R)-bis(terc.butyldimethylsilyloxy)-20(R)-formyl-9,10-seko-pregna5(E),7(E),10(19)trien nebo aldehyd s homologovaným postranním řetězcem, jako je 1(S),3(R)— bis(terc.butyldimethyl-silyloxy)-20(S)-(2-formylethyl)-9,10-seko-pregna-5(E),7(E), 10( 19)trien nebo 1 (S),3(R)-bis(terc.butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(2-formylethoxy)-9,10-seko-pregna-5(E),7(E),10(19)-trien, kde posledně uvedená sloučenina se připravuje z l(S),3(R)-bis(terc.butyldimethylsilyloxy)-20(R)-hydroxy-9,10-seko-pregna-5(E),7(E), 10( 19ý-trienu kyanethylací akrylonitrilem za bazických katalytických podmínek s následnou redukcí nitrilu pomocí diiso-21 CZ 290096 B6 butylaluminiumhydridu a hydrolýzou, nechá reagovat s Grignardovým činidlem nebo organolithným činidlem, případně obsahujícím chráněnou, například silylovanou nebo tetrahydropyranylovanou, terciární alkoholovou skupinu, s případnou následnou deprotekcí této skupiny, za získání sekundárního alkoholu, kteiý se podrobí oxidaci, například l,l,l-triacetoxy-l,l-dihydro-l,2-benzjodoxol-3(lH)-onem, za vzniku ketonu, který se popřípadě alfa-trimethylsilyloxyluje sledem reakcí zahrnujícím konverzi na silylenolether, například působením jodtrimethylsilanu a báze, a oxidaci, například kyselinou peroxykarboxylovou; přičemž takto získaný produkt se v libovolném pořadí podrobí izomerizaci UV světlem za přítomnosti tripletového senzibilátoru, například anthracenu, a odstranění silylskupin, například fluorovodíkem.
- 6. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství alespoň jednoho analogu vitaminu D podle některého z nároků 1 až 4, společně s farmaceuticky přijatelnými, netoxickými nosiči a/nebo pomocnými látkami.
- 7. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že je v podobě jednotkové dávkovači formy, přičemž obsahuje 0,1 ppm až 0,1 % hmotnostního, vztaženo na tuto formu, analogu vitaminu D obecného vzorce I.
- 8. Použití analogu vitaminu D podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo profylaxi chorob charakterizovaných abnormální diferenciací buněk a/nebo proliferací buněk, jako jsou například psoriáza a jiné poruchy keratinizace, dermatóz souvisejících sHTV, hojení ran, rakoviny, zahrnující rakovinu kůže a imunitních chorob nebo chorob souvisejících s porušenou rovnováhou imunitního systému, jako jsou reakce host-versus-transplantát a transplantát-versus-host a odmítání transplantátu, autoimunitních chorob, jako je diskoidní a systemický lupus erythematosus, diabetes mellitus, a chronických dermatóz autoimunitního typu, například sklerodermie a pemphigus vulgaris, a zánětlivých chorob, jako je revmatoidní artritida a astma, rovněž jako mnoha dalších chorob zahrnujících hyperparathyreoidismus, zejména sekundární hyperparathyreoidismus spojený s renálním selháváním, zhoršení poznávacích schopností nebo senilní demenci, tj. Alzheimerovu chorobu, a jiné neurodegenerativní choroby, hypertenzi, akné, alopecii, atrofii kůže, například atrofii kůže vyvolanou steroidy, stárnutí kůže, včetně stárnutí vyvolaného zářením, a jejich použití pro podporu osteogeneze a léčení/prevenci osteoporózy a osteomalacie.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9524812.6A GB9524812D0 (en) | 1995-12-05 | 1995-12-05 | Chemical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ359397A3 CZ359397A3 (cs) | 1998-09-16 |
| CZ290096B6 true CZ290096B6 (cs) | 2002-05-15 |
Family
ID=10784912
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973593A CZ290096B6 (cs) | 1995-12-05 | 1996-12-02 | Analogy vitaminu D, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5994332A (cs) |
| EP (1) | EP0865428B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000502063A (cs) |
| KR (1) | KR100548972B1 (cs) |
| CN (1) | CN1079791C (cs) |
| AT (1) | ATE193528T1 (cs) |
| AU (1) | AU701108B2 (cs) |
| CZ (1) | CZ290096B6 (cs) |
| DE (1) | DE69608701T2 (cs) |
| DK (1) | DK0865428T3 (cs) |
| ES (1) | ES2148816T3 (cs) |
| GB (1) | GB9524812D0 (cs) |
| GR (1) | GR3034198T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9802731A3 (cs) |
| NZ (1) | NZ322878A (cs) |
| PL (1) | PL185100B1 (cs) |
| PT (1) | PT865428E (cs) |
| RO (1) | RO117616B1 (cs) |
| RU (1) | RU2194694C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997020811A1 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5972917A (en) * | 1998-05-29 | 1999-10-26 | Bone Care Int Inc | 1 α-hydroxy-25-ene-vitamin D, analogs and uses thereof |
| EP1458678A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-09-22 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | A crystallization method for purification of calcipotriene |
| JP4667450B2 (ja) * | 2004-03-18 | 2011-04-13 | レオ ファーマ アクティーゼルスカブ | ビタミンｄ類似体の立体選択的合成 |
| CA2571710A1 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| EP1888575A2 (en) | 2005-05-09 | 2008-02-20 | Hydra Biosciences, Inc. | Compounds for modulating trpv3 function |
| WO2008027532A2 (en) * | 2006-08-29 | 2008-03-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical compositions including vitamin d and corticosteroid |
| CN104825457B (zh) | 2007-06-22 | 2019-11-19 | 伊莱利利公司 | 用于治疗病症的方法和组合物 |
| EA026334B1 (ru) | 2009-01-27 | 2017-03-31 | БЕРГ ЭлЭлСи | Применение соединения витамина d для предотвращения или снижения развития химиотерапевтически индуцированной нейтропении |
| CN102655869B (zh) | 2009-08-14 | 2016-08-10 | 博格有限责任公司 | 用于治疗脱发的维生素d3及其类似物 |
| CN112156097A (zh) | 2013-05-29 | 2021-01-01 | 博格有限责任公司 | 使用维生素d预防或减轻化疗诱发的脱发 |
| US20190354482A1 (en) * | 2018-05-21 | 2019-11-21 | Microsoft Technology Licensing, Llc | Time-based mechanism supporting flush operation |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4495181A (en) * | 1983-10-03 | 1985-01-22 | The Regents Of The University Of California | 1,25-Dihydroxy-24-oxo-vitamin D3 and 1,23,25-trihydroxy-24-oxo-vitamin D3 |
| GB8914963D0 (en) * | 1989-06-29 | 1989-08-23 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| EP0441467B1 (de) * | 1990-02-06 | 1994-06-01 | Schering Aktiengesellschaft | Seitenketten-homologe Vitamin-D-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate, sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US5362719A (en) * | 1990-03-01 | 1994-11-08 | Leo Pharmaceutical Products, Ltd. A/S Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) | Use of vitamin-D analogues in the treatment of acne |
| GB9206648D0 (en) * | 1992-03-26 | 1992-05-06 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| US5401733A (en) * | 1993-10-01 | 1995-03-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable and active metabolites of 1,25-dihydroxy-16-ene-cholecalciferol |
-
1995
- 1995-12-05 GB GBGB9524812.6A patent/GB9524812D0/en active Pending
-
1996
- 1996-12-02 KR KR1019970709904A patent/KR100548972B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-02 JP JP9520882A patent/JP2000502063A/ja not_active Ceased
- 1996-12-02 HU HU9802731A patent/HUP9802731A3/hu unknown
- 1996-12-02 DE DE69608701T patent/DE69608701T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-02 NZ NZ322878A patent/NZ322878A/en unknown
- 1996-12-02 PL PL96324920A patent/PL185100B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-02 EP EP96939817A patent/EP0865428B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-02 WO PCT/DK1996/000502 patent/WO1997020811A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-02 RU RU98112341/04A patent/RU2194694C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-02 DK DK96939817T patent/DK0865428T3/da active
- 1996-12-02 RO RO97-02190A patent/RO117616B1/ro unknown
- 1996-12-02 US US08/981,646 patent/US5994332A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-02 ES ES96939817T patent/ES2148816T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-02 PT PT96939817T patent/PT865428E/pt unknown
- 1996-12-02 AT AT96939817T patent/ATE193528T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-02 CZ CZ19973593A patent/CZ290096B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-02 AU AU76913/96A patent/AU701108B2/en not_active Ceased
- 1996-12-02 CN CN96195083A patent/CN1079791C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-08-14 GR GR20000401892T patent/GR3034198T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL185100B1 (pl) | 2003-02-28 |
| PT865428E (pt) | 2000-09-29 |
| DE69608701D1 (de) | 2000-07-06 |
| HUP9802731A2 (hu) | 1999-02-01 |
| EP0865428B1 (en) | 2000-05-31 |
| WO1997020811A1 (en) | 1997-06-12 |
| EP0865428A1 (en) | 1998-09-23 |
| KR100548972B1 (ko) | 2006-10-24 |
| ATE193528T1 (de) | 2000-06-15 |
| AU7691396A (en) | 1997-06-27 |
| RO117616B1 (ro) | 2002-05-30 |
| DE69608701T2 (de) | 2001-02-08 |
| GB9524812D0 (en) | 1996-02-07 |
| CN1189151A (zh) | 1998-07-29 |
| NZ322878A (en) | 2001-03-30 |
| AU701108B2 (en) | 1999-01-21 |
| DK0865428T3 (da) | 2000-09-25 |
| HUP9802731A3 (en) | 1999-06-28 |
| ES2148816T3 (es) | 2000-10-16 |
| CN1079791C (zh) | 2002-02-27 |
| GR3034198T3 (en) | 2000-11-30 |
| RU2194694C2 (ru) | 2002-12-20 |
| CZ359397A3 (cs) | 1998-09-16 |
| PL324920A1 (en) | 1998-06-22 |
| JP2000502063A (ja) | 2000-02-22 |
| KR19990028583A (ko) | 1999-04-15 |
| US5994332A (en) | 1999-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2114825C1 (ru) | Производные витамина d | |
| JP3786712B2 (ja) | ２−アルキル−１９−ノル−ビタミンｄ化合物 | |
| FI92929B (fi) | Menetelmä uusien farmaseuttisesti vaikuttavien vitamiini D analogien valmistamiseksi | |
| JP3553591B2 (ja) | 新規ビタミンｄ類似体 | |
| RU2196132C2 (ru) | Аналоги витамина d, способы его получения, промежуточное соединение, фармацевтическая композиция | |
| JP3773253B2 (ja) | 新規ビタミンｄ類似体 | |
| RU2128168C1 (ru) | Аналоги витамина d3, способы из получения, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
| RU2165413C2 (ru) | Аналоги витамина d, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
| US5401732A (en) | Vitamin D analogues | |
| RU2183622C2 (ru) | Аналоги витамина d, способ их получения, фармацевтическая комопзиция | |
| US5994332A (en) | Vitamin D analogues | |
| RU2165923C2 (ru) | Аналоги витамина d, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
| RU2175318C2 (ru) | Производные витамина d3, способы его получения, фармацевтическая композиция | |
| CA2222785C (en) | Vitamin d analogues |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20061202 |