PT865428E - Analogos de vitamina d - Google Patents

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Description

¢0542^ | L-Cj ^^ DESCRIÇÃO «ANÁLOGOS DE VITAMINA D» A presente invenção refere-se a uma classe de compostos até aqui desconhecidos, que apresentam uma fcrte actividade na indução da diferenciação e inibição da proliferação não desejada de algumas células, incluindo células da pele e células cancerosas, bem como efeitos imunomodulatórios e anti-inflamatórios, a preparações farmacêuticas que contêm estes compostos, a unidades de dosagem destas preparações e à sua utilização no tratamento e/ou profilaxia de doenças caracterizadas por diferenciação celular e/ou proliferação celular anormal, como e.g. a psoríase e outros distúrbios da queratinização, dermatoses associadas com HIV, cura de feridas, cancro, incluindo cancro da pele e outras doenças ou distúrbios do sistema imunitário, como a reacção hospedeiro versus enxerto e enxerto versus hospedeiro e rejeição de transplantes e doenças auto-imunes, como o lupus eritematoso discóide e sistémico, diabetes melitus e dermatioses crónicas do tipo auto-imune, e.g. escleroderma e pemphigus. vulgaris, e doenças inflamatórias, como a artrite reumatóide e asma, bem como várias outros estados . de doença, incluindo o hiperparatiroidismo, particularmente hiperparatiroidismo secundário associado com deficiência renal, distúrbios cognitivos ou demência senil (doença de Alzheimer) e outras doenças neurodegenerativas, hipertensão, acne, alopecia, atrofia da pele, e.g. atrofia da pele induzida por esteróides, envelhecimento da pele, incluindo foto-envelhecimento e à sua utilização para a promoção da osteogénese e tratamento/prevenção da osteroporose e osteomalacia. 1
Os compostos de acordo com a invenção constituem uma nova classe de análogos de vitamina D representados pela fórmula geral I: 0
(Q)—C-(Y) —C—X
I em que X é hidrogénio ou hidroxi, R1 e R2 são metilo ou etilo, ou, quando tomados em conjunto com o átomo de carbono que possui o grupo X, podem formar um anel carbociclico C3-C5; Q ou é uma ligação simples ou um hidrocarbileno Ci-Ce em que um de qualquer dos grupos metileno não directamente ligado ao grupo carbonilo pode ser opcionalmente substituído por um átomo de oxigénio (ou metilo por hidroxi) ; Y é quer uma ligação simples, quer hidrocarbileno Ci-C8.
No contexto da presente invenção, a expressão hidrocarbileno indica o diradical obtido após remoção de 2 átomos de hidrogénio de um hidrocarbonetc saturado ou insaturado, linear, ramificado ou cíclico.
Exemplos de Q e Y (no caso de não serem uma ligação simples) incluem, mas não se limitam a, metileno, etileno, CH=CH, C=C, trimetileno, CH-CHCH2 , CH2CH=CH, C=CCH2, CH2-C=C, diradicais C4 (tetrametileno) e C5, derivados de forma 2 4 ν
u t análoga, e adicionalmente para Q: 0-CH2, 0-CH2CH2, CH2-0- CH2CH2/ CH2CH2-0-CH2, CH (OEt)-C=CH, CH(OH)-CH2, CH(OEt)-C=C e para Y: fenileno (o-, m-, p-).
Os compostos de acordo com a invenção podem compreender mais que uma forma diastereoisomérica (e.g. as configurações E ou Z, quando está presente uma ligação dupla no grupo Q ou Y; configurações R e S, quando está presente um carbono de ramificação). A invenção cobre todos estes diastereoisómeros na forma pura e também misturas suas derivadas. Para além disso, os pró-medicamentos de I, em que um ou mais dos grupos hidroxi estão mascarados como grupos que podem ser reconvertidos em grupos hidroxi in vivo, também se incluem no âmbito da invenção.
Os compostos I podem ser obtidos na forma cristalina, quer directamente por concentração a partir de um solvente orgânico, quer por cristalização ou recristalização a partir de um solvente orgânico, ou mistura do referido solvente e um co-solvente, que pode ser orgânico ou inorgânico, como água. r
Os cristais podem ser isolados na forma essencialmente isenta de solvente, ou como um solvato, tal como um hidrato. A invenção cobre todas as modificações e formas cristalinas e também as misturas suas derivadas.
Foram recentemente descritos vários análocros de vitamina D que apresentam algum grau de selectividade a favor da actividade de indução da diferenciação celular/inibição da proliferação celular, in vitro, quando comparados com os efeitos no metabolismo do cálcio in vivo (tal como determinado, por uma maior concentração de cálcio sérico e/ou maior excreção de cálcio na urina) , o que limita de forma adversa a dosagem que pode ser administrada com segurança. Um dos primeiros exemplos destes análogos a aparecer, o 3
V
V
L-Cj ^ calcipotriol (INN) ou calcipotrieno (USAN), foi desenvolvido com base na sua selectividade e é agora reconhecido em todo o mundo como um medicamento seguro para o tratamento tópico da psoriase.
Um estudo desenvolvido com outro análogo (EB 1089) seleccionado nesta base suporta o conceito de que os análogos de vitamina D administrados sistemicamente podem inibir a proliferação de células de cancro da mama in vivo, a doses sub-tóxicas (Colston, K.W. et al. Biochem. Pharmacol. AA 2273-2280 (1992)).
As actividades imunosupressoras promissorcis dos análogos de vitamina D foram já revistas (Binderup, L. Biochem. Pharmacol. 43y 1885-1892 (1992)). Deste modo, identificou-se uma série de 20 análogos de epi-vitamina D como inibidores potentes da activação de linfócitos-T in vitro (Binderup, L. et al., Biochem. Pharmacol. 42, 1569-1575 (1991)). Dois destes análogos, o MC 1288 e o KH 1060, administrados sistemicamente, mostraram actividades imunosupressoras in vivo em modelos animais experimentais. Observaram-se efeitos aditivos ou sinergisticos em combinação com ciclosporina A a uma dose baixa. Também se verificou que o KH 1060, sozinho ou em combinação com a ciclosporina A, impede a destruição auto-imune de ilhéus transplantados em ratinhos NOD diabéticos (Bouillon, R. et al. In: Vitamin D, Proceedings of the Ninth Workshop on Vitamin D, Orlando, Florida, Wlater de Gruyter, Berlin, 1994, pp 551-552). O MC 1288 era capaz de prolongar a sobrevivência de enxertos cardíacos e de intestino delgado em ratos (Johnsson, C. et al. In: Vitamin D, Proceedings of the Ninth Workshop on Vitamin D, Orlando, Florida, Walter de Gruyter, Berlin, 1994, pp 549-550) . No entanto, em todos estes estudos, as dosagens de análogos que produziram uma imunosupressão significativa, induziram também aumentos nós 4 L-Cj r níveis de cálcio no soro. Existe, portanto, uma necessidade crescente de novos análogos com uma potência elevada, que apresentem uma combinação aceitável entre uma actividade terapêutica prolongada e efeitos tóxicos mínimos. A presente invenção proporciona uma série de análogos de 20-epicolecalciferol nunca descritos até agora, que se caracterizam pela presença de uma função ceto na cadeia lateral. Os análogos de vitamina D com uma porção ceto (um grupo carbonilo ligado a dois átomos de carbono) na cadeia lateral não são novos: Por exemplo, a Kureha Chemical Industries KK no pedido de Patente Japonesa No; 210016/1983 descreve a utilização de 23-oxo-l,25,26-trihidroxicolecalciferol como um medicamento anti-tumor. Norman, A.W. e Mayer, E. da Universiddae da Califórnia descrevem a síntese de 1,25-dihidroxi-24-oxo-vitamina D3 e 1,23,25-trihidroxi-24-oxo-vitamina D3 (US 4,495,181, 1985). A Teijin Company descreve derivados de 24-oxo-vitamina D3 como inibidores de neoplasma no pedido de patente Japonesa No. 067,423/1985. Hamma, N. et al. descrevem derivados de flúor de vitamina D3 e um processo para a produção dos mesmos (EP 250,755, 1988). McLane, J.A. et al. descrevem metabolitos estáveis e activos de 1,25-dihidroxi-16-eno-colecalciferol (US 5,401,733, 1995). A Chugai Pharmaceutical Company descreve, no pedido de patente Japonesa No. 8,113,559/1996, um exemplo de uma 22-oxa-24-cetona com actividade de diferenciação celular. No entanto, deverá ter-se em conta que estes compostos de cadeia lateral ceto e outros da arte anterior, que foram exemplificados, são caracterizados pela presença da configuração natural do grupo metilo C-20 da vitamina D. Para além disso, estes compostos contêm a função ceto localizada, ou no segundo, ou no terceiro átomo para além do C-20 (posição 23 ou posição 24). 5 I—^
Os compostos de acordo com a presente invenção diferem dos compostos de cadeia lateral ceto da arte anterior na configuração do grupo metilo C-20; este tem a projecção-β, como mostrado na representação convencional utilizada na fórmula I. Para além disso, o esqueleto dos outros substituintes de C-20 (o resto da cadeia lateral) não se restringe a ser ou alifático, ou de seis carbonos, nem a localização do grupo ceto está limitada ao segundo, ou ao terceiro átomo para além do C-20. Verificou-se que estes compostos possuem actividades iraunosupressoras excepcionalmente elevadas, juntamente com uma actividade elevada de inibição da proliferação de células de tumcr. Por exemplo, verificou-se que o composto do exemplo 4 (composto 104) é mais potente do que os análogos MC 1288 e KH 1060 (o composto mais potente até agora testado) enumerado na revisão acima mencionada (Binderup, 1992), em inibir a activação de linfócitos-T alogénicos (reacção de linfócitos mista) in vitro, ao mesmo tempo que era menos calcémico in vivo. Para além disso, verificou-se que o composto 104 era pelo menos dez vezes mais potente do que o seu isómero 20-configurado de forma normal (20R), correspondente, neste sistema teste imunológico. Observaram-se as mesmas ordens de actividade noutros sistemas teste imunológicos in vitro, tais como a inibição da resposta proliferativa de linfócitos humanos induzida pela fitohemaglutinina (utilizando o método descrito em Piekoszeswski', W. et al., Immunopharmacology and Immunotoxicology, H), 389-401 (1994)). Também se verificou que os compostos dos Exemplos 1 e 2 (compostos 101 e 102) eram dez vezes mais potentes do que os seus 20-isómeros, que foram sintetizados para fins de comparação. Os compostos eram adicionalmente altamente activos no teste de diferenciação de células cancerosas U937, também referidas na mesma revisão (Binderup, 1992), sendo os compostos de acordo com a-presente 6
?. L u, K. invenção aproximadamente dez vezes mais potentes do que os seus 20-isómeros.
Esquema 1
II (R= CHO) II a (R= H)
OH
H
-(Ya)-Z 7
III
U t
IV
(Qa)—C-(Ya) —Z
V 8
Pode-se preparar um composto de fórmula I pelo método geral do Esquema 1. Neste esquema, o material de partida é o aldeído II do bloco de construção do núcleo de vitamina D, em que o carbono do aldeído está posicionado de forma adequada para se tornar o carbono ceto da cadeia lateral, no composto alvo I. Este aldeído II ou é o composto simples, em que Qa representa uma ligação simples, ou um derivado conhecido, ou um novo derivado preparado por uma sequência convencional de reacções. No que se segue, o símbolo Qa em II indica que o grupo de ligação pode ser idêntico a Q no composto I, ou alternativamente, pode ser um grupo que pode ser convertido a Q em qualquer fase subsequente na sintese. Além disso, a identidade de Qa pode variar, de intermediário para intermediário, ao longo da sequência reaccional. No entanto, a identidade efectiva será evidente a partir do contexto particular.
Seguindo o esquema reaccional, como apresentado:- 9 r
1 II é reagido com um reagente organometálico de fórmula Z-(Ya)-M (em que o radical metálico M representa opcionalmente Li ou Mg-Hal; Hal = Cl, Br ou I), derivado de um bloco de construção de cadeia lateral de fórmula Z-(Ya)-H ou Z-(Ya)-Hal, para estabelecer o remanescente do esqueleto da cadeia lateral de carbono no intermediário III. A configuração do álcool de cadeia lateral pode ser R ou S, ou uma mistura, sendo isso irrelevante para a síntese. Mais uma vez, o símbolo Ya é utilizado para indicar a identidade opcional com, ou interconversão em, Y (veja--se acima para utilizações análogas de Qa) e o símbolo Z acarreta uma relação análoga com o grupo C(RX) (R2) (X) . Numa aproximação complementar ao intermediário III, o radical metálico (-M) substitui a função aldeído (-CHO) no material de partida II, que é reagido com um bloco de construção de cadeia lateral de aldeído de fórmula Z-(Ya)-CHO. 0 precursor lia do derivado metalado II (R = M) é preparado por meio de uma sequência reaccional convencional, a partir de um aldeído do tipo II.
Os restantes passos da síntese envolvem: 2 Oxidação do álcool a cetona; 3 conversão opcional do grupo Qa a Q; 4 conversão opcional do grupo Ya a Y; 5 conversão opcional do grupo Z a CÍR1) (R2.· (X); 6 fotoisomerização sensibilizada com tripleto do trieno de vitamina D (5E a 5Z); e 7 remoção dos grupos protectores de sililo do núcleo da vitamina D; A sequência de passos 1 a 7 pode ser alterada (e.g. o passo de fotoisomerização (6) pode preceder a reacção (passo 1) com o bloco de construção da cadeia lateral) e podem-se 10 combinar vários passos (e.g. as condições do passo de desasililação (7) podem também efectuar uma desprotecção do grupo álcool X (passo 5) . Exemplos de condições e reagentes para as reacções especificadas (i.e. para os passos 2, 6, e 7) são bem conhecidas da técnica anterior de síntese de análogos de vitamina D. Existem vias alternativas a qualquer um dos intermediários II a V, ou do composto I, e estas serão evidentes para o perito na técnica.
Os presentes compostos são destinados para utilização em composições farmacêuticas que são úteis no tratamento de doenças humanas e veterinárias, como acima descrito. A quantidade necessária de um composto de fórmula I (daqui para a frente referido como ingrediente activo) para efeitos terapêuticos irá variar, obviamente, tanto com o composto particular, como com a via de administração e mamífero a ser tratado. Os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados por via parentérica, intra-articular, entérica ou tópica. Eles são bem absorvidos quando fornecidos entericamente e esta é a via de administração preferida no tratamento de doenças sistémicas. No tratamento de doenças dermatológicas, como a psoríase ou doenças dos olhos, preferem-se as formas tópica ou entérica.
No tratamento de doenças respiratórias como a asma, prefere-se um aerossol.
Apesar de ser possível um ingrediente activo ser administrado sozinho na forma de um químico bruto, é preferível apresentá-lo na forma de uma formulação farmacêutica. De forma conveniente, o ingrediente activo compreende de 0,1 ppm a 0,1% em peso da formulação. 11 rp ^^ 0 termo "unidade de dosagem" significa uma dose unitária, i.e. uma dose única que pode ser administrada a um paciente e que pode ser facilmente manuseada e empacotada, permanecendo na forma de uma dose unitária física e quimicamente estável, compreendendo ou o macerial activo, como tal, ou uma mistura deste com diluentes ou veículos farmacêuticos, sólidos ou líquidos.
As formulações, quer para utilização em medicina, quer veterinária, quer humana, de acordo com a presente invenção compreendem um ingrediente activo em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável e opcionalmente outro(s) ingrediente(s) terapêutico(s). 0(s) veículo(s) deverá(ão) ser "aceitável(eis)" na medida em que é(são) compatível(is) com os outros ingredientes das formulações e não prejudicial(is) para o receptor.
As formulações incluem, e.g. as que se apresentam numa forma adequada para administração oral, rectal, parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa), intra-articular e tópica.
As formulações podem ser apresentadas, de forma conveniente, na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Todos os métodos incluem os passos de associar o ingrediente activo com o veículo que constitui um ou mais dos ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas por associação uniforme e íntima do ingrediente activo com um veículo líquido ou um veículo sólido finamente dividido, ou ambos, e em seguida, se necessário, molda-se o produto na formulação desejada. 12 Γ
As formulações de acordo com a presente invenção adequadas para administração oral podem apresentar-se na forma de unidades discretas, como cápsulas, saquetas, comprimidos ou losangos, contendo cada um uma quantidade pré--determinada de ingrediente activo; na forma de um pó ou grânulos; na forma de uma solução ou suspensão num liquido aquoso ou não aquoso; ou na forma de uma emulsão de óleo-em--água ou emulsão água-em-óleo. 0 ingrediente activo pode também ser administrado na forma de um bolo, electuário ou pasta.
Pode-se produzir um comprimido por compressão ou moldagem do ingrediente activo, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos, obtidos por compressão, podem ser preparados numa máquina adequada, do ingrediente activo numa forma de fluência livre, como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado por um ligante, lubrificante, diluente inerte, agente tensioactivo ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser produzidos por moldagem, numa máquina adequada, de uma mistura de um ingrediente activo em pó e um veiculo adequado humidificado com um diluente liquido inerte.
As formulações para administração rectal podem apresentar-se na forma de um supositório que incorpora um ingrediente activo e um veiculo como manteiga de cacau, ou na forma de um clister.
As formulações adequadas para administração parentérica compreendem convenientemente uma preparação oleosa ou aquosa estéril do ingrediente activo, que é de preferencia isotónica com o sangue do receptor. 13 ^ Lc, —ç,
As formulações adequadas para a administração intra-articular podem apresentar-se na forma de uma preparação aquosa estéril de ingrediente activo, que pode estar na forma microcristalina, por exemplo, na forma de uma suspensão microcristalina aquosa. As formulações lipossomais, ou sistemas de polímeros biodegradáveis também podem ser utilizadas para apresentar o ingrediente activo tanto para administração intra-articular, como oftálmica.
As formulações adequadas para administração tópica, incluindo o tratamento dos olhos, incluem preparações líquidas ou semi-líquidas como unguentos, Loções, geles, aplicadores, emulsões de óleo-em-água e água-em-óleo, tal como cremes, unguentos ou pastas; ou soluções ou suspensões, tal como gotas.
Para o tratamento de asma pode-se utilizar a inalação de pó, formulações auto-propulsoras ou pulverizantes, dispensadas com um tubo de pulverização, um nebulizador ou atomizador. As formulações, quando dispensadas, têm de preferência um tamanho de partícula na gama de 10 a 100 μ.
Estas formulações estão de preferência na forma de um pó finamente pulverizado para administração pulmonar, a partir de um dispositivo de inalação de pó ou formulações dispensadoras de pó autopropulsoras. No caso de uma solução auto-propulsora e formulações para pulverização, o efeito pode ser alcançado, quer por escolha de uma válvula com características de pulverização desejadas (isto é capaz de produzir uma pulverização com partículas de tamanho desejado), ou por incorporação do ingrediente activo na forma de um pó suspenso com um tamanho de partícula controlado. Estas formulações auto-propulsoras podem ser, ou formulações dispensadoras de pó, ou formulações dispensadoras de 14 L-^i )=^>—— ingrediente activo, tal como gotas de uma solução ou dispersão.
As formulações dispensadoras de pó auto-propulsoras compreendem preferencialmente partículas dispersas de ingredientes activos sólidos e um propulsor líquido com um ponto de ebulição abaixo de 18°C à pressão atmosférica. De um modo geral, o propulsor constitui 45 a 99,9% p/p da formulação, enquanto que o ingrediente activo constitui 0,1 ppm a 0,1 % p/p da formulação.
Para além dos ingredientes acima mencionados, as formulações de acordo com a invenção podem incluir um ou mais ingredientes adicionais, como diluentes, tampões, agentes aromatizantes, ligantes, agentes tensioactivos, espessantes, lubrificantes, preservantes, e.g. hidroxibenzoato de metilo (incluindo anti-oxidantes), agentes emulsionantes e semelhantes. As composições podem ainda conter outros compostos terapeuticamente activos normalmente utilizados no tratamento das condições patológicas acima mencionadas. A presente invenção refere-se ainda a um método para o tratamento de pacientes que sofrem de uma das condições patológicas acima mencionadas, constituindo o referido método na administração a um paciente em necessidade de tratamento, de uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de fórmula I, sozinho ou em combinação com um ou mais outros compostos terapeuticamente activos, normalmente utilizados no tratamento das referidas condições patológicas. 0 tratamento com os compostos presentes e/ou com outros compostos terapeuticamente activos, pode ser em simultâneo, ou com intervalos. 15 r
Uj
No tratamento de doenças sistémicas, administram-se doses diárias de 0,1-100 μς, de preferência de 0,2-0,25 μg de um composto de fórmula I. No tratamento tópico de doenças dermatológicas, administram-se unguentos, cremes ou loções que contêm de 0,1 - 500 μg/g, e de preferência de 0,1 - 100 μg/g de um composto de fórmula I. Para utilização tópica em oftalmologia, administram-se unguentos, gotas ou geles que contêm desde 0,1 - 500 μg/g e de preferência de 0,1 - 100 μg/g de um composto de fórmula I. As composições orais são formuladas de preferência como comprimidos, cápsulas ou gotas, contendo de 0,05-50 μg/ de preferência de 0,1-25 μg, de um composto de fórmula I, por unidade de dosagem. A invenção é ainda ilustrada pelas preparações e exemplos seguintes, não limitantes:
Preparações e Exemplos
Os compostos I exemplificados são listados na Tabela 1, e os materiais de partida e intermediários de fórmulas gerais II, III, IV e V são listados na Tabela. 2.
Utilizam-se as seguintes abreviaturas convencionais ao longo da descrição: Me = metilo; Et = etilo; TBS = t-butildimetilsililo; THP = tetra-hidro-4H-piran-2-ilo; THF = tetrahidrofurano.
Geral: O termo éter refere-se a éter dietilico. O tetrahidrofurano (THF) foi seco sobre sódio/tenzofenona. As reacções foram realizadas de forma rotineira sob atmosfera de árgon, salvo indicação em contrário. No processo de produção 16 f Γ convencional/ a camada orgânica foi separada, lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob vácuo para originar o produto.
Para os espectros de ressonância magnética nuclear ΧΗ (300 MHz) são descritos os desvios químicos (δ) (em ppm) , salvo indicação em contrário, para soluções de deuterioclorofórmio relativas a tetrametilsilano interno (5=0,000) ou clorofórmio (0=7,25). É dado o valor para um multipleto, quer definido (dubleto(d), tripleto(t), quarteto (q) ) ou não definido (m) , no ponto médio aproximado, a menos que seja descrita uma gama (s = singleto, b = largo). 17
Γ
Tabela 1: Compostos I exemplificados (sâo fornecidos os pormenores para os compostos em que é dado um número de exemplo; os outros compostos podem ser preparados utilizando sequências reaccionais análogas, a partir do composto II ou lia adequado)
Compost o No. Exempl o No. Q Y R1 X 101 1 (CH2)2 ligação simples Me Me H 102 2 ligação (CH2)2 Me Me OH 103 3 simples c=c-ch2 Et Et OH 104 4 ligação ligação simples Me Me OH 105 5 simples ligação simples — — OH 106 6 (CH2)2 ligação simples (CH2)4 Me H 107 (ch2)2 ligação simples Me Me OH 108 7 *CH=CH ligação simples Me Et H 109 8 * o K II o X ligação simples Et Et OH 110 0-(CH2)2 ligação simples Et Me OH 111 0- (CH2)2 ligação simples Me — H 112 ch2-o- (CH2)2 ligação simples - Et OH 113 *CH=CH ligação simples (CH2)2 Me OH 114 nCH(OEt)-C=CH1 ligação simples Et Et OH 115 #CH(OH)-CH2 (CH2)2 Me Me OH 116 nCH(OEt)-C=C ligação simples Et Et OH 117 ch2 CH2 Me Me OH (CH2)3 Et ch2 Me 18 1
Configuração E desta ligação dupla # Configuração-R neste carbono π Configuração-S neste carbono
Tabela 2 Exemplos de intermediários de fórmula II a IV (Esquema 1) (Fornecem-se pormenores para os compostos em que é dado o número de preparação; os outros compostos opdem ser o •H £ '<0 £ P £ Ou o í£p (0υ -£ Ρ £ •H O > Γ—I £ m £ (0 Po i-1 £ £ £ Η £ £ο -Ηυ ο <ο φ £ £ £ -Η Ο £ <φ £ Ρ Φ £ ο Ρ £ £ DC -Η ι—I •Η ρ £ cη ο Ρ £ £ £ a φ £ a f “ - U ) "t CM y CM -— φ Φ g CM g Ρ Γ0 ω CM CsJ CM CM CM S3 — .»— ..— CO '''"'Ή a ___ φ P Φ +- ) a Φ υ CM a g w CM g ω CM CM u CM g __.. a ---- '—" — Φ Η Φ —. φ Φ •H Φ rn g I a a g a a g g CO g a Ο ο o o o o O ' " o κ •—· a — 'w* a a -—' a Ο ο u o o o o O o o u u o C0 CO CO CO CO CO φ Φ φ Φ φ φ rH 1-1 1-1 rH rH a a a a a a g g £ e g g Ή •Η Ή Ή •H 03 >Η CO CO C0 CO CO C0 ο o CM 0 0 o 0 »fd a a Kd a ad <íd (£ i£ Ρ ο u P u P P P P ____ <d | | cd Csl 1 £ £ £ £ CM a Ρ ο a o P a u P P P P a ο III o III H o III ♦Η -H •H •H u 1-1 u υ —1 u ι—1 ι—1 ι—1 ι—1 C0 C0 C0 CO CO CO CO CO φ φ φ φ Φ φ φ φ (TJ *—1 a ι—1 a 1—1 a l—1 & 1—1 & I-1 a ι—1 a rH g* σ g g g e e g g g —" •Η H ♦H •H •H CO C0 £ £ £ £ C0 CO * ο ο O O O -X O o o *cd *cd *cd i£ i£ -X l£ i£ ^ ft| (£ Ρ Ρ P P P a P P _ O cd cd (d (d (d o <d £ CM CM CM CM cd a Ρ a P P P II P P a a a a P ο Η υ H -H Ή a •H •H o u o o •H ί-1 ι—! <—1 l—1 i—1 o 1—1 ι—1 l—1 φ Ρ ο -Ρ (0 ο ο a -X a g Η Η H H H •X ο Μ Μ Μ Μ M M H > > > > > * > Η ο Η Μ Μ Μ M H M H H H Μ Μ -K M > > φ Ρ ο Ρ ο £ £ Ο cd 0) a rH C\] 00 lO r- 00 <T) o Η H Csl CsJ 00 £ Ο Ο Ο Ο O O O O O 1—\ i—1 \—1 rH rH rH —1 ο Ο Ο Ο Ο O O O O O O o o o O O o a υ ο ο ο ο o o o o o o o o o o o o φ Ρ ο <cd Ρ £ ο £ £ £ 0) a 0) cd X) ^rjj Η -χ ι—1 Os] 00 lO <£> Γ— oo CT> O I-H rH Os] 00 a a •X -κ Ο Ο o o O O o o O 1-H 1—1 \—1 \—l —1 19 u CN CM CM rr ^^ —.. CM <D -P -P w X ω tf o o O O -—. .—- »—- f—| 1—1 I-1 '""N ro CO ro •H •H •H ro CM ro ro ro & CL CL ro P X X 0 O O w W u CM CM O CM u P Cl P o .—. ,-- —- '— CL CL CL _. -H P P P •H O O O W CO ω ω CO ω to r—1 1—1 rH ω o O O '—^ O υ υ u O X x — x '—* •H •H -H o u o o L) u o U υ U o
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CM CM xo O Csj CM CM CM CM CM 1 o -K -X *03 CN CM CM CM CM CM CM | -K K CM CM O X X X X X X m 05 CM O O O υ υ υ CM K u o CM CM X —* — X CM II II W W •H o 1 1 1 1 1 1 o X o K u υ rH o o o o o o '— O —" o CJ '— CL) TSo -P too
Tabela 2 continuação
o CL -K * CL H g O -K * H M H > * * > > 1—1 H M > > > > H u > > -K M H H * H > M H H H H H H d) Tl o P O to 03 Γ' 03 O P 0) o CL LO l> 00 cn O i—1 tS] 00 lO <T) O 1—1 CN g i—1 1—1 rH rH rH ϊ—1 C-J Os] Cs] CSI CN CN CN CN CO 00 00 O O o O O O o O O o o O O O O O o O 3 u O o O O O o O O o o O O O O O o O tu TS
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Tabela 2 continuação CN CN X O co co ffi CN o CN ^—~s H-* --« d) •H -P g CO w O —" X — w o O υ to w to d) <D φ 1-1 1—1 i—1 O- Q* & g 6 g Ή •H •H (0 CO W O O O «d titi t(ti o O O (ti (ti (ti tn tn t7> •H •H •H f—1 i—i •—1
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Procedimento geral 1 (Preparações 01,-02, 17)
Adicionou-se, por meio de uma seringa, o aldeído (ca. 1 mmol) em THF seco (5 ml) a uma solução, mantida a cerca de 5°C, de reagente de Grignard, preparado a partir de magnésio (3,3 mmol) e o bloco de construção da cadeia lateral (3 mmol) em THF seco (3 ml). Após agitação à mesma temperatura durante 30 min, a mistura reaccional foi repartida entre éter e solução saturada de cloreto de amónio. Por tratamento convencional obteve-se o produto oleoso.
Preparação 01: composto 0003 (Esta preparação é uma modificação sem separação de isómeros, da síntese descrita em Calverley, M.J. e Binderup, E.T. Novel vitamin D analogues. Pedido de patente Internacional WO 9,100,271-A: (1991), Preparação 32:) bloco de construção da cadeia lateral: 6-bromo-2-metil-2- (trimetilsililoxi)hexano (0,80 g) ; aldeído: composto 0001 (0,55 g, 0,96 mmol); sem nova purificação, o produto contendo o composto em título foi utilizado no passo seguinte.
Preparação 02: composto 0004
Bloco de construção da cadeia lateral: 2-bromopropano (0,37 g); aldeído: composto 0002 (0, 60 g) ; Por purificação do produto por cromatografia em silica gel (50 g) (eluente: 15% de éter em éter de petróleo) obteve-se o composto em título. Óleo; : δ 0 , 05 (12H, r m) , 0,54 i í 3H, s) , 0,75 a 1, Ci (9H, m) , 0, 85 (0H, s) , 0,9 (9H, s) , 1,05 a 2, 1 (20H, m), 2,3 (1H, bd) , 2,55 (1H, dd) , 2, 87 ( 1H, bd) , 3, 31 (1H, m), 4,21 (1H, m) , 4,52 (1H, m) , 4,93 (1H , m) , 4,98 (1H, m) , 5,81 ( !H, d) , 6, 45 (1H, d) 22
Lc, ^
Preparação 03: composto 0005
(Esta preparação é uma modificação sem . separação de isómeros, da síntese descrita em Bretting, C.A.S. e Grue-Serensen, G., Pedido de patente Internacional WO 9,319,044-A1 (1993), Preparação 13:). Adicionou-se, por meio de uma seringa, o composto 0001 (0,575 g, 1 mmol) em THF seco (2 ml) a uma solução, mantida a cerca de -70°C, do derivado de lítio preparado a partir de n-butil-lítio (1,6 M em hexanos; 3 mmol) e o bloco de construção da cadeia latéral 4-etil-4-(tetrahidropiraniloxi)-hex-l-ino (0,65g,' 3,1 mmol) em THF seco (5 ml).. Após agitação à mesma temperatura durante 10 min e em seguida a 0°C, durante 45 min, a mistura reaccional foi repartida entre éter e água. Por tratamento convencional obteve-se o produto oleoso. A purificação por cromatografia em sílica gel (50 g) (eluente: éter a 30% em éter de petróleo) originou o composto em título, na foi:ma de um óleo.
Procedimento geral 2 (Preparação 04, 05)
Adicionou-se p-toluenossulfonato de piridinio (0,010 g, 0,04 mmol, para éter de trimetilsililo; 0,150g, 0,6 mmol, para éter de THP) em etanol (10 ml) a uma solução, mantida a cerca de 25°C, de éter de trimetilsililo (0,96 mmol) ou de éter de THP (0,22 mmol) em THF (2ml). Após agitação à mesma temperatura durante 15 min (éter de trimetilsililo) ou 2 h (éter de THP), a mistura reaccional foi repartida entre acetato de etilo e solução de hidrogenocarbonato de sódio a 5%. Por tratamento convencional obteve-se o produto oleoso.
Preparação 04: composto 0006 Éter de trimetilsililo: composto 0003, o produto bruto do composto 0001, (0,96 mmol); Por purificação do produto por cromatograf ia em sílica gel (50 g) (eluente: 40% de acetato de etilo em éter de petróleo) obteve-se o composto em título. Óleo; δ 0,06 (12H, m) , 0,54 (3H, s), 0,83 (3H, d), 0,86 (9H, 23 t P u κ s), 0,89 (9H, s), 1,01 a 2,15 (24H, m) , 1,2 (6H,s), 2,31(1H, bd), 2,55( 1H, dd), 2,88( 1H, bd) , 3,85(1H, m) , 4,21(1H, m) , 4,52 (1H, m) , 4,93(1H, m) , 4,98(1H, m) , 5,83(111, d), 6,45(1H, d) .
Preparação 05: Composto 0007 Éter de THP: composto 0005 (0, 170g, 0,217 mmol) ; sem nova purificação, o produto que contém o composto em titulo foi utilizado para o passo seguinte, δ 0,05 (12H,· m), 0,55 (3H, s), 0,85 (9H, s), 0,88 (6H, t), 0,89 (9H, s), 1,03 (3H, d), 1,15 a 2,1 (20H, m) , 2,31(1H, bd) , 2,37 (2H, m) , 2,54 (1H, dd), 2,87 (1H, m), 4,21 (1H, m) , 4,52 (1H, m) , 4,61 (1H, m) , 4,93 (1H, m) , 4,98 (1H, m) , 5,82 (1H, d), 6,44 (1H, d).
Preparação 06: composto 0008
Adicionou-se o bloco de construção de cadeia lateral 2-propilcarbonilmetilenotrifenilfosforano (0,60 q, 1,72 mmol) a uma solução, mantida a cerca de 25°C, do composto 0001 (0,481 g, 0,84 mmol) em tolueno seco (3 ml). Após agitação à mesma temperatura, durante 10 min, e em seguida a ]10°C durante 5 h, concentrou-se parcialmente a mistura reaccional sob vácuo e diluiu-se com éter. Deixou-se a solução em repouso para cristalizar e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado sob vácuo para originar um óleo. Por purificação por cromatografia em sílica gel (50 g) (eluente; éter a 10% em éter de petróleo) obteve-se o composto em título. Agulhas (a partir de metanol); p.f. 123-124 °C; δ 0,05 (12H, m), 0,5 (3H, s) , 0,85 (9H, s), 0,89 (9H, s), 1 (3H, d) , 1 a 1,82 (10H, m) , 1,09 (6H, d), 1,95 (3H, m), 2,25 (1H, m) , 2,3 (1H, bd) , 2,54 (1H, dd), 2,81 (1H, m), 2,84 (1H, bd), 4,21 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,93 (1H, m), 4,97 (1H, m) , 5,81 (1H, d), 6,1 (1H, d), 6,43 (1H, d), 6,77 (1H, dd) 24 Γ
f
Preparação 07: composto 0009
Adicionou-se clorocromato de piridinio sólido (0,04 g, 0,19 mmol) a uma solução, mantida a cerca de 25°C, do composto 0006 (0,69 g, 0,1 mmol) em diclorometano seco (2 ml). Após agitação à mesma temperatura, durante lh, extraiu-se a mistura reaccional com éter. A camada orgânica foi separada, filtrada e concentrada sob vácuo para originar um óleo. A purificação por cromatografia em sílica gel (15 g) (eluente: acetato de etilo a 20% em éter de petróleo) originou o composto em título. Óleo; δ 0,06 (12H, m) , 0,51 (3H, s), 0,85 (9H, s), 0,88 (9H, s) , 1,02 (3H, d), 1,1 a 2,1 (20H, m) , 1,2 (6H, s) , 2,31 (1H, bd) , 2,5 (4H, m) , 2,85 (1H, m) , 4,21 (1H, m) , 4,51 (1H, m) , 4,93 (1H, m) , 4,97 (1H, m) , 5,81 (1H, d) , 6,43 (1H, d) .
Procedimento geral 3 (Preparações 08, 09, 18) Adicionou-se, em porções, 1,1,1-triacetoxi-l,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona (1,2 equiv. mol) a uma solução, mantida a cerca de 25°C, do álcool (0,2 a 0,5 mmol) em diclorometano seco (10 ml). Após agitação à mesma temperatura durante 15 min, repartiu-se a mistura reaccional entre éter e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5%, contendo também um excesso de tiossulfato de sódio. Por tratamento convencional obteve-se o Produto oleoso.
Preparação 08: composto 0010 Álcool: composto 0007, o produto bruto do composto 0005, (0,217 mmol); O produto foi purificado por cromatografia em sílica gel (30 g) (eluente: éter a 40% em éter de petróleo) e obteve-se o composto em título. Óleo; δ 0,05 (12H, m) , 0,54 (3H, s), 0,85 (9H, s), 0,88 (9H, s) , 0,92 (6H, t) , 1,1 a 2,1 (14H, m) , 1,14 (3H, d), 2,3 (1H, bd) , 2,52 (2H, m) , 2,56 (2H, s), 2,86 (1H, m) , 4,21 (1H, m) , 4,51 (1H, m) , 4,93 (1H, m) , 4,97 (1H, m) , 5,81 (1H, d), 6,43 (1H, d). 25
Preparação 09: composto 0011 Álcool: composto 0004 (0,322 g, 0,5 mmol); o produto foi purificado por cromatografia em sílica gel (30 g) (eluente: éter a 5% em éter de petróleo) e obteve-se o composto em título. Agulhas (a partir de metanol); p.f. 95-96°C; δ 0,05 (12H, m), 0,55 (3H, s), 0,83 (3H, d), 0,85 (9H, s), 0,89 (9H, s), 1,08 (6H, d), 1,2 a 2,1 (16H, m) , 2,25 a 2,7 (5H, m) , 2,86 (1H, bd), 4,21 (1H, m) , 4,52 (1H, m) , 4,93 (1H, m) , 4,98 (1H, m), 5,81 (1H, d), 6,45 (1H, d).
Preparação 10: composto 0011 (síntese alt€;rnativa)
Adicionou-se uma solução aquosa de ditionito de sódio (5,45 g, 31 mmol) contendo hidrogenocarbonato de sódio (5,5 g) e cloreto de metiltridecilamónio (0,55 g) a uma solução, mantida a cerca de 25°C, de composto 0008 (1,15 g, 1,79 mmol) em tolueno (50 ml). Após agitação vigorosa à mesma temperatura durante 5 min e em seguida a 8 0°C durante 3 h, repartiu-se a mistura reaccional entre éter e água. Por tratamento convencional obteve-se o produto oleoso. Por purificação por cromatografia em sílica gel (30 g) (eluente: éter a 30% em éter de petróleo) obteve-se o composto em título. Agulhas (a partir de metanol); p.f. 95-96°C; δ 0,05 (12H , m) , 0,55 (3H, s) , 0,83 (3H, d), 0,85 (9H, s), 0,89 (9H, S) , 1,08 (6H, d), 1,2 a 2,1 (16H, m), 2, 25 a 2,7 (5H, m), 2, 86 (1H, bd) , 4,21 (1H, m) , 4,52 (1H, m) , 4,93 (1H, m) , 4,98 (1H, m) , 5,81 (1H, d), 6,45 ( 1H, d).
Procedimento geral 4 (Preparações 11a, 19a)
Adicionou-se hexametildisilazano (2 equiv. molares) e em seguida iodotrimetilsilano (0,6 equiv. molares) a uma solução, mantida a cerca de 5°C da Cetona (ca. 0,5 mmol) em diclorometano seco (3 ml) . Após agitação à mesma temperatura durante 1 h, e em seguida a -20°C durante a noite, a mistura U, reaccional foi repartida entre éter e solução de hidrogenocarbonato de sódio a 5%. Por tratamento convencional obteve-se o Produto oleoso.
Preparação 11a: 24-trimetilsililoxi-l(S),3(R)-bis-(TBS- oxi)-20(S)-9,10-seco-colesta-5(E),1(E), 10 (19), 24-tetraeno (composto 0012a)
Cetona: composto 0011 (0,395g, 0,61 mmol); Por purificação do produto por cromatografia em sílica gel (30 g) (eluente: éter a 1% em éter de petróleo) obteve-se o composto em título. Agulhas (a partir de metanol); p.f. 69-71 °C; δ 0,05 (12H, m), 0,15 (9H, s) , 0,53 (3H, s) , 0,8b (3H, d), 0,86 (9H, s), 0,89 (9H, s) , 1 a 2,08 (17H, m) , 1,56 (3H, s) , 1,59 (3H, s), 2,16 (1H, m) , 2,3 (1H, bd) , 2,55 (1H, dd) , 2,8.6 (1H, bd) , 4,21 (1H, m) , 4,52 (1H, m), 4,93 (1H, m) , 4,98 (1H, m) , 5, 81 (1H, d) , 6,45 (1H, d) .
Procedimento geral 5 (Preparações 11b, 19b)
Adicionou-se ácido m-cloroperbenzóico sólido (85%) (1,1 equiv. molares) a uma solução, mantida a cerca de 5°C, do enol-éter (ca. 0,2 mmol) em diclorometano seco (5 ml) . Após agitação à mesma temperatura, durante 15 min, repartiu-se a mistura reaccional entre éter e solução de hidrogenocarbonato de sódio a 5%. Por tratamento convencional obteve-se o produto oleoso.
Preparação 11b: composto 0012
Enol-éter: composto 0012a (0,152 g, 0,21 mmol); Por purificação do produto por cromatografia em sílica gel (15 g) (eluente: éter a 5% em éter de petróleo) obteve-se o composto em título. Agulhas (a partir de metanol); p.f. 82-84°C; δ 0,05 (12H, m), 0,15 (9H, s), 0,55 (3H, s), 0,84 (3H, d), 0,85 (9H, s), 0,89 (9H, s) , 1,15 a 2,08 (16H, m) , 1,32 (6H, s) , 27 Γ
U 2,3 (1H, bd), 2,56 (1H, dd) , 2,62 (2H, m) , 2,86 (1H, m) , 4,21 (1H, m) , 4,52 (1H, m) , 4,93 (1H, m) , 4,98 (1H, m) , 5,81 (1H, d) , 6,45 (1H, d) .
Procedimento geral 6 (Preparações 12 a 15, 20, 21, 23)
Irradiou-se uma solução do composto de vitamina D-5E (ca. 0,1 mmol), antraceno (9-acetilantraceno nas preparações 20 e 21) (0,03 g) e trietilamina (0,1 ml) em tolueno ou diclorometano (5 ml), num frasco pirex, com luz de uma lâmpada de ultravioletas de alta pressão, tipo TQ718Z2 (Hanau) a cerca de 10°C, durante 30 minutos. A mistura reaccional foi parcialmente concentrada sob vácuo para originar o Produto oleoso.
Preparação 12 : Composto 0013
Composto de vitamina D-5E: Composto 0011 (0,067 g, 0,104 mmol) (em tolueno); Por purificação do produto por cromatografia em sílica gel (15 g) (eluente: éter a 5% em éter de petróleo) obteve-se o composto em título. Óleo; δ 0,05 (12 H, m) , 0,53 (3H, s) , 0,82 (3H, d), 0,87 (18H, s) , 1,05 a 2,05 (16H, m) , 1,08 (6H, d), 2,2 (1H, dd) , 2,3 a 2,67 (4H, m), 2,81 (1H, m), 4,18 (1H, m), 4,36 (1H, m) , 4,85 (1H, m) , 5,17 (1H, m) , 6,00 (1H, d), 6,22 (1H, d).
Preparação 13: composto 0014
Composto de vitamina D-5E: Composto 0009 (0,080 g, 0,116 mmol) (em diclorometano); Por purificação do produto por cromatografia em sílica gel (15 g) (eluente: acetato de etilo a 30 % em éter de petróleo) obteve-se o composto em título. Óleo δ 0,05 (12H, m) , 0,49 (3H, s) , 0,87 (9H, s) , 0,87 (9H, s), 1 (3H, d), 1,19 (3H, s), 1,19 (3H, s), 2,2 (1H, dd), 2,3 a 2,7 (4H, m) , 2,81 (1H, m) , 4,18 (1H, m) , 4,36 (1H, m) , 4,85 (1H, m), 5,17 (1H, m), 6 (1H, d), 6,22 (1H, d). 28 Γ u
Preparação 14: composto 0015
Composto de vitamina D-5E: composto 0010 ·;0,076 g, 0,109 mmol) (em diclorometano); Por purificação do produto por cromatografia em sílica gel (15 g) (eluente: éter a 50% em éter de petróleo) obteve-se o composto em título. Óleo; δ 0,05 (12H, m) , 0,53 (3H, s) , 0,87 (18H, s) , 0,92 (6H, t) , 1,14 (3H, d), 2,2 (1H, dd) , 2,4 (1H, dd), 2,53 (1H, m), 2,57 (2H, s), 2,81 (1H, m), 4,18 (1H, m), 4,36 (1H, m) , 4,85 (1H, m) , 5,17 (1H, m) , 6 (1H, d), 6,22 (1H, d).
Preparação 15: composto 0016 composto de vitamina D-5E: composto 0012 (0,062 g, 0,085 mmol) (em tolueno); Por purificação do produto por cromatograf ia em sílica gel (15 g) (eluente: éter a 2% em éter de petróleo) obteve-se o composto em título. Óleo; δ 0,05 (12H, m), 0,15 (9H, s), 0,53 (3H, s), 0,84 (3H, d), 0,87 (18H, s), 1,32 (3H, s), 1,32 (3H, s), 2,2 (1H, dd), 2,4 (1H, m) , 2,62 (2H, m) , '2,81 (1H, m) , 4,18 (1H, m) , 4,36 (1H, m) , 4,85 (1H, m), 5,17 (1H, m), 6 (1H, d), 6,22 (1H, d)
Preparação 16a: (2-cianoetoxi-l(S),3(R)-bis(TBS-oxi)-9,10- 20(R)-seco-pregna-5(E),-7(E),10(19),24-trieno (composto 0017a)
Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de tetrabutilamónio a 40% (20 ml, 15 mmol) , seguido de acetonitrilo (4,84 g, 91 mmol), a uma solução, mantida a cerca de 25°C, de 20(R)-hidroxi-1(S), 3(R)-bis-(TBS-oxi)- 9,10-20(R)-seco-pregna-5 (E), 7 (E), 10(19), 24-trieno (1,3 g, 2,32 mmol) em diclorometano (40 ml). Após agitação vigorosa à mesma temperatura, durante a noite, a mistura reaccional foi repartida entre éter e água. Por tratamento convencional obteve-se o produto oleoso. Por purificação por cromatografia em sílica gel (80 g) (eluente: éter a 20% em éter de petróleo) obteve-se o composto em título; δ = 0,05 (m, 12H) , 29 0,56 (s, 3H) , 0,86 (s, 9H) , 0,88 (S, 9H) , 1,10 (d, 3H), 1,10- 2,20 (m, 13H) , 2,30 (bd, 1H), 2, 55 (dd, 1H) , 2,56 (t, 2H) , 2, 87 (bd, 1H) , 3,34 (m, 1H) , 3,44 (m, 1H) , 3, 11 > (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,52 (dd, 1H) , 4,92 (bt, 1H) , 4,98 (bs, 1H) , 5,79 (d, 1H), 6,45 (d, 1H).
Preparação 16b: composto 0017
Adicionou-se, apor ,meio de uma seringa, hidreto de diisobutilalumínio (1M em hexanos; 2 mmol) a uma solução, mantida a cerca de -70°C do composto 0017a (0,9 g, 1,46 mmol) em éter seco (45 ml) . Após agitação à mesma temperatura durante 1 h, a mistura reaccional foi repartida entre éter e solução saturada de cloreto de amónio. Após tratamento convencional, purificou-se o produto oleoso por cromatografia em sílica gel (50 g) (eluente: éter a 30% em éter de petróleo) obtendo-se o composto en título na forma de um óleo; δ = 0,05 (m, 12H), 0,53(s, 3H) , 0,86 (s, 9H), 0,88 (s, 9H) , 1,09 (d, 3H) , 1,05-2,10 (m, 13H) , 2,30 (bd, 1H) , 2,54 (dd, 1H) , 2,62 (dt, 2H) , 2,86 (bd, 1H) , 3,30 (m, 1H) , 3,55 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,52 (dd, 1H), 4,93 (bt, 1H) , 4,98 (bt, 1H) , 5,79 (d, 1H) , 6,44 (d, 1H) , 9,78 (t, 1H) .
Preparação 17: Composto 0018 (procedimento geral 1)
Bloco de construção da cadeia lateral; 3-bromopentano (0,45 g);
Aldeído: Composto 0017 (0,49 g, 0,8 mmol); Por purificação do produto por cromatografia em sílica gel (50 g) (eluente: éter a 20% em éter de petróleo) obteve-se o composto em título na forma de isómeros separados, que foram combinados para utilização no passo seguinte. Primeiro isómerc eluído: Óleo; Ô = 0,05 (m, 12H), 0,54 (s, 3H), 1,85 (m, 6H), 0,86 (s, 9H) , 0,88 (s, 9H), 1,11 (d, 3H), 1,10-2,15 (m, 20H), 2,30 (bd,1H), 2,54 (dd, 1H) , 2,86 (bd, 1H) , 3,18 (bs, 1H) , 3,26 (m, 1H) , 3,49 (m, 1H) , 3,75 (m, 2H) , 4,21 (m, 1H) , 4,52 (dd, 1H) , 4,93 30
Γ (bt, 1H) , 4,98 (bs, 1H), 5, 79 (d, 1H), 6, 45 (ci l, 1H) ; segundo isómero eluído : Óleo; δ = = 0,05 (m, 12H) , 0,55 (s, 3H ) , 0, 87 (m, 6H) , 0, 86 (s, 9H), 0, 88 (s, r ?H) , 1, 09 (d, 3H) , 1/ 10- 2,15 (m, 21H) , 2,30 (bd, 1H), 2, 54 (dd, 1H) , 2 , 86 (bd, 1H) , 3, 29 (m, 1H) , 3, 44 (m, 1H), 3, 72 (m, , 2H) , 4, 21 (m, 1H) , 4, 52 (dd, 1H) , 4,93 (bs, 1H) , 4,98 (bs, 1H) , , 5, 79 (d, 1H) , 6 ,45 (d, 1Η) .
Preparação 18: Composto 0019 (Procedimento geral 3) Álcool: composto 0018 (0,22 g, 0,32 mmol); Purificou-se o produto por cromatografia em sílica gel (30 g) (eluente: éter a 10% em éter de petróleo) e obteve-se o composto em título; δ = 0,05 (m, 12H),.0,54 (s, 3H) , 0,83 (t, 3H) , 0,84 (t, 3H) , 0,86 (s, 9H) , 0,89 (s, 9H) , 1,07 (d, 3H) , 1,05-1,80 (m, 16H) , 1, 85-2, 07 (m, 3H) , 2,25-2,35 (m, 2H) ,· 2,55 (m, 1H) , 2,86 (bd, 1H) , 3,29 (m, 1H) , 3,46 (m, 1H) , 3,79 (m, 1H) , 4,21 (m, 1H) , 4,51 (dd, 1H) , 4,93 (m,'< 1H) , 4,97 (m, 1H) , 5,79 (d, 1H), 6,45 (d, 1H).
Preparação 19a: (3-trimetilsililoxi-4-etil-hex-3-eniloxi)- 1-(5),3(R)-bis(TBS-oxi)-20(R)-9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19)-trieno (composto 0020a) (Procedimento geral 4)
Cetona: composto 0019 (0,178g, 0,25 mmol); Por purificação do produto por cromatografia em sílica gel (30 g) (eluente: éter a 1% em éter de petróleo) obteve-se o composto em título; δ = = 0,06 (m, 12H) , 0,55 (s, 3H) , 0, 86 (s, 9H) , 0,90 (s, 9H) , 0,92 (t, 3H), 0,93 (t, 3H) , 1,08 (d, 3H) , 1,16 (s, 9H) , 1,00- -2,25 (m, 17H) , 2,31 (bd, 1H) , 2, 37 (m, 2H) , 2,55 (dd, 1H), 2,86 (bd, 1H) , 3,31 (m, 2H) , 3, 63 (m, 1H) , 4,21(m, 1H), 4 , 53 (m, 1H) , 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,79 (d, 1H), 6,46 (d, 1H). 31 Ϊ Γ
Preparação 19b: composto 0020 (Procedimento geral 5) Enol-éter: Composto 0012a (0,1 g, 0,13 mmol); Por purificação do produto por cromatografia em sílica gel (15 g) (eluente: éter a 5% em éter de petróleo) obteve-se o composto em título; δ = 0,06 (m, 12H) , Ò, 17 (s, 9H) , 0,55 (s, 3H) , 0,77 (t, 3H) , 0,78 (t, 3H) , 0,86 (s, 9H) , 0,89 (s, 9H) , 1,08 (d, 3H) , 1,00-2,15 (m, 17H) , 2,29 (bd, 1H) , 2,55 (dd, 1H) , 2, 70-2, 92 (m, 3H) , 3,30 (m, 1H) , 4,45 (m, 1H) , 3,78 (m, 1H) , 4,21 (m, 1H) , 4,53 (m, 1H) , 4,93 (m, 1H) , 4,98 (m, 1H) , 5,79 (d, 1H) , 6,45 (d, 1H) .
Preparação 20: Composto 0021 (Procedimento geral 6) Composto de vitamina D-5E: composto 0019 (0,06 g, .0,87 mmol) (em tolueno) ; sem mais purificação, o produto que contém o composto em título foi utilizado no passo seguinte, δ de acordo com a estrutura.
Preparação 21: composto 0022 (Procedimento geral 6)
Composto de vitamina D-5E:. Composto 0020 (0, 07g, 0,09 mmol) (em tolueno); o produto que contém o composto em título foi utilizado no passo seguinte, sem posterior purificação. Foi possível discernir os seguintes sinais para o composto em título: δ = 0,06 (m, 12H) , 0,17 (s, 9H) , 0,56 (s, 3H) , 0,78 (t, 3H), 0,79 (t, 3H), 0,88 (s, 18H), 1,08 (d, 3H), 1,00-2,15 (m, 17H) , 2,22 (dd, 1H) , 2,45 (dd, 1H) , 2,80 (m, 3H) , 3,30 (m, 1H), 3,45 (m, 1H) , 3,79 (m, 1H) , 4,19 (m, 1H) , 4,38 (m, 1H) , 4,87 (m, 1H) , 5,18 (m, 1H) , 6,00 (d, 1H) , 6,25 (d, 1H) .
Preparação 22: composto 0030
Substituindo o bloco de construção da cadeia lateral de ciclopentilcarbonilmetilenotrifenilfosforano por 2- propilcarbonilmetilenotrifenilfosforano na preparação 06, preparou-se o composto em título·. 32
p —f·
Preparação 23: composto 0033 composto de vitamina D-5E: composto 0008 (0,09 g, 0,14 mmol) (em diclorometano); por purificação do produto por cromatografia em sílica gel (15 g) (eluente: éter a 30% em éter de petróleo) obteve-se o composto em título; δ de acordo com a estrutura.
Preparação 24: composto 0035
Preparou-se o composto a partir do composto 0001, pela sequência: 1. CH2=CH-MgBr, 2. separação de isómeros por cromatografia; 3. EtBr, KH; 4. SO2; 5. 03; 6. PPh3; 7. calor; MaHC03; 8. Ph3PHC02Me; 9. hidreto de di-isobutilalumínio;· 10. 1,1,1-triacetoxi-l,1-dihidro-l,2-benziodoxol-3(1H)-ona)
Preparação 25: composto 0036
Preparou-se o composto a partir do composto 0001 pela sequência: 1. CH3C02Et, LiN(SiMe3)2; 2. TBS- trifluorometanosulfonato, 2,6-lutidina; 3. hidreto de di-isobutilalumínio .
Preparação 26: composto 0037
Preparou-se o composto a partir do composto 0001 pela sequência: 1. Me3SiC=CH, n-butil-lítio; 2. EtBr, KH; 3. fluoreto de tetrabutilamónio.
Preparação 27: composto 0038
Adicionou-se, por meio de uma seringa, 2-etilbutanal (1 mmol) em THF seco (2 ml) a uma solução, mantida a cerca de -70°C, do derivado de lítio preparado a partir de n-butil lítio (1,6 M em hexanos, 1 mmol) e composto 0037 (1 mmol) em THF seco (5 ml) . Após agitação à mesma temperatura, durante 10 min, e em seguida a 0°C, durante 45 minutos, repartiu-se a mistura reaccional entre éter e água. Por tratamento convencional obteve-se o produto oleoso. Por purificação por 33
L-Ci 3=^». cromatografia em sílica gel (50 g) (eluente: éter a 30% em éter de petróleo) obteve-se o composto em título, na forma de um óleo.
Procedimento geral 7 (Exemplos)
Adicionou-se ácido fluorídrico aquoso a 48% (0,5 g, 12 mmol) a uma mistura de uma solução de acetato de etilo (cerca de 0,3 ml) do TBS-éter (ca. 0,1 mmol) em acetonitrilo (5 ml), mantendo a cerca de 25°C. Após agitação à mesma temperatura durante lh, repartiu-se a mistura reaccional entre acetato de etilo e uma solução de hidróxido de sódio IN. Após tratamento convencional, obteve-se o produto oleoso que foi purificado por cromatografia em sílica gel (15 g) (eluente: acetato de etilo) para originar o composto em título
Exemplo 1: 24-oxo-l(S), 3(R)-dihidroxi-20(S)-9,10-seco-colesta-5 (Z), 7(E), 10(19)-trieno (composto 101) TBS-éter composto 0013 (0,050 g, 0,078 mmol); composto em título: Óleo; δ 0,56 (3H, s) , 0,83 (3H, d), 1,09 (6H, d), 1,5 a 2,1 (18H, m) , 2,31 (1H, dd) , 2,4 (1H, ddd) , 2,5 (1H, m) , 2,59 (1H, dd) , 2,61 (1H, m) , 2,82 (1H, dd) , 4,23 (1H, m) , 4,43 (1H, m) , 5 (1H, m) , 5,32 (1H, m) , 6,02 (1H, d), 6,37 (1H, d).
Exemplo 2: 1(S),3(R)-dihidroxi-20(R)-(6-hidroxi-6-metil-l-heptanoil-9,10-seco-pregna-5(Z), 7 (E), 10(19)-trieno (composto 102) TBS-éter: composto 0014 (0,065g, 0,095 mmol); composto em título: Óleo; δ 0,52 (3H, s), 1,02 (3H, cl), 1,1 a 2,05 (22H, m) , 1,21 (6H, s), 2,3 (1H, s) , 2,37 a 2,65 (4H, m) , 2,81 (1H, m) , 4,22 (1H, m) , 4,42 (1H, m) , 4,99 (1H, m) , 5,33 (1H, m), 6,01 (1H, d), 6,35 (1H, d). 34 Γ L-Zj t
Exemplo 3: 1(S),3(R)-dihidroxi-20(R)-(5-hidroxi-5-metil-l-etil-2-heptin-l-oil)-9,10-seco-pregna-5(Z), 7(E) , 10(19)-trieno (composto 103) TBS-éter: composto 0015 (0,07g, 0,1 mmol); composto em título: Óleo; δ 0,55 (3H, s) , 0,93 (6H, t), 1,1 a 2,1 (20H, m), 1,14 (3H, d), 2,31 (1H,.dd), 2,53 (1H, m), 2,57 (2H, s), 2,59 (1H, m), 2,82 (1H, dd), 4,23 (1H, m), 4,42 (1H, m) , 4,99 (1H, m) , 5,33 (1H, m) , 6,01 (1H, d), 6,36 (1H, d).
Exemplo 4: 24-oxo-l(S),3(R)-25-trihidroxi-20(S)-9,10-seco-colesta-5 (Z), 7(E), 10(19)-trieno (composto 104) TBS-éter: composto 0016 (0,053g, 0,073 mmol); Composto em titulo: Óleo; Ô 0,57 (3H, s) , 0,85 (3H, d), 1,2 a 2,1 (18H, m) , 1,39 (6H, s), 2, 31 ( 1H, dd) , 2,55 (3H, m) , 2,83 (1H, m) , 3,83 (1H, s), 4,23 (1H, m) , 4,43 (1H, m) , 5 (1H, m), 5, 33 (1H, m) , 6,02 (1H, d), 6, 38 (1H fd).
Exemplo 5: 24-(1-hidroxi-ciclopentil)-24-oxo-l(S),3(R)-dihidroxi-20(S)-9,10-seco-cola-5(Z),7(E), 10(19)-trieno (composto 105) TBS-éter: composto 0034 (0,05g, 0,066 mmol); composto em titulo: Óleo; δ 0,57 (3H, s) , 0,85 (3H, d), 1,2 a 2,1 (26H, m), 2,31 (1H, dd) , 2,55 (3H, m), 2,83 (1H, m), 3,83 (1H, s), 4,23 (1H, m) , 4,43 (1H, m) , 5 (1H, m) , 5,33 (1H, m) , 6,02 (1H, d), 6,38 (1H, d).
Exemplo 6: 24-oxo-l(S),3(R)-dihidroxi-20(R)-9,10-seco- colesta-5(Z), 7(E), 10(19)-tetraeno (composto 106) TBS-éter: composto 0033 (0,050g, 0,078 mmol); composto em título: Óleo; δ 0,56 (3H, s) , 1 (3H, d), 1,09 (6H, d), 1,15 a 2,1 (16H, m) , 2,25 (1H, m) , 2,31 (1H, dd) , 2,59 (1H, 35 J — L-Cj γ dd), 2,81 (1H, m), 2,82 (1H, dd) , 4,23 (1H, m) , 4,43 (1H, m) , 5 (1H, m), 5,32 (1H, m), 6,02 (1H, d), 6,1 (1H, d), 6,37 (1H, d) , 6,77 (1H, dd) .
Exemplo 7: 1(S),3(R)-dihidroxi-20(R)-(3-oxo-4-etil-l- hexiloxi)-9,lO-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieno (composto 108) TBS-éter: composto 0021, o produto bruto da preparação 20) composto em título: Óleo; δ 0,55 (s, 3H) , 0,84 (t, 3H) , 0, 85 (t, 3H), 1 , 08 (d, 3H), 1,10-1,80 (m, 15H), 1,90-2,07 (m, 4H) , 2,25-2,35 (m, 2H) , 2,60 (bd, 1H), 2,75 (bq, 1H), 2,82 (bd, 1H), 3,29 (bd, 1H), 3,47 (m, 1H), 3, 79 (m, 1H) , 4,23 (m, 1H) , 4,42 (m, 1H) , 5, 00 (bs, 1H) , 5,33 (bs, 1H), . 5,99 (d, 1H) , 6,38 (d, 1H) . Exemplo 8: 1 (S) , 3 (R) -dihidroxi-20(R) -(3-OXO-4- hidroxi -4-etil-l-hexiloxi)-9,10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieno (composto 109) TBS-éter: composto 0022, o produto bruto da preparação 21) composto em titulo: Óleo; δ 0, 54 (s, 3H) , 0,77 (t, ' 3H) , 0, 79 (t, 3H) , r 1,07 (d, 3H) , -1, 05-2, 10 (m, 19H), ; 2,30 (dd, 1H) , 2,58 (m, 2H), 2,81 (m, 2H) , 3,2E ! (m, . 1H), 3,50 (m, 1H) , 3, 83 (s, 1H) , 3,85 (m, 1H) , 4,22 (m, 1H) , , 4,41 (m, 1H) , 4, 98 (m, 1H) , 5, 31 (m, 1H) , 5,98 (d, : 1H) , 6, 37 (d, 1H) .
Exemplo 7: cápsulas contendo o composto 104
Dissolveu-se o composto 104 em óleo de araquis a uma concentração final de 1 μg/ml de óleo. Misturaram-se dez partes em peso de gelatina, 5 partes em peso de glicerina, 0,08 partes em peso de sorbato de potássio e 14 partes em peso de água destilada, com aquecimento, e moldou-se em 36 por esteróides, envelhecimento da pele, incluindo foto-envelhecimento, e para promoção da osteogénese e tratamento/prevenção da osteoporose e osteomalacia.
Lisboa, 31 de Maio de 2000
O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 4

Claims (9)

  1. V REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I
    em que X é hidrogénio ou hidroxi, R1 e R2 são metilo ou etilo, ou, quando tomados em conjunto com o átomo de carbono que possui o grupo X, podem formar um anel carbociclico C3-C5; Q ou é uma ligação simples ou um hidrocarbileno Ci-C8, em que um de qualquer dos grupos metileno não directamente ligado ao grupo carbonilo pode ser opcionalmente substituído por um átomo de oxigénio (ou metilo por hidroxi) ; Y é quer uma ligação simples, quer hidrocarbileno Ci-Ca.; e derivados de I, em que um ou mais dos grupos hidroxi estão mascarados como grupos que podem ser reconvertidos em grupos hidroxi in vivo.
  2. 2. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que X é hidroxi e Y é uma ligação simples
  3. 3. Diastereoisómero de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2, na forma pura, ou uma mistura destes diastereoisómeros. 1 f u ^^
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 2, que é 24-oxo-1(S),3(R),25-trihidroxi-20(S)-9,10-seco-colesta-5(Z) , 7 (E),10(19)-trieno.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 2, que é 1(S) , 3(R)-dihidroxi-20(R)-(3-oxo-4-hidroxi-4-etil-l-hexiloxi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno.
  6. 6. Método para a produção de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que 1(S), 3(R)-bis- (tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-formil-9,10-seco-pregna-5(E), 7 (E), 10(19)-trieno ou um aldeído de cadeia lateral homólogo, como 1(S), 3(R)-bis-(terc- butildimetilsililoxi)-20(S)-(2-formiletil)-9,10-s-eco-pregna-5(E), 7 (E), 10(19)-trieno ou 1(S), 3(R)-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-20(R)-(2-formiletoxi),9,10-seco-pregna-5(E), 7 (E), 10(19)-trieno (sendo este composto preparado a partir de 1(S), 3(R)-bis-(terc- butildimetilsililoxi-20(R)-hidroxi-9,10-seco-pregna-5(E), 7 (E) , 10(19)-trieno por cianoetilação com acrilonitrilo sob catálise básica, seguido de redução do nitrilo com hidreto de di-isobutil-alumínio e hidrólise) é reagido com um reagente de Grignard ou de organolítio, contendo opcionalmente uma função de álcool terciário protegida (por exemplo sililada ou tetrahidropiranilada), opcionalmente seguido de desprotecção desta função, para se obter um álcool secundário, que é oxidado (por exemplo com 1,1,1-triacetoxi-l,1-dihidro-l,2-benziodoxol-3(1H)-ona) para originar uma cetona que pode ser opcionalmente alfa-trimetilsililoxilada pela sequência de conversão a um éter de sililo-enol (por exemplo com iodotrimetilsilano e uma base) e oxidação (por exemplo com um ácido peroxicarboxílico); que é submetido a uma sequência arbitrária de isomerização, com luz UV, na 2 i è p L·, ^ presença de um sensibilizador de tripleto (e.g. antraceno) e remoção dos grupos sililo com, e.g., fluoreto de hidrogénio.
  7. 7. Composição farmacêutica que contém uma quantidade eficaz de um ou mais dos compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, juntamente com adjuvantes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos.
  8. 8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, na forma de dosagem unitária, contendo desde 0,1 ppm a 0;1% em peso da dosagem unitária de um composto de fórmula I.
  9. 9. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5 para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de doenças caracterizadas por uma diferenciação celular e/ou proliferação celular anormal, como e.g. psoríase, e outros distúrbios da queratinização, dermatoses associadas com HIV, cura de feridas, cancro, incluindo cancro da pele, e doenças ou distúrbios no sistema imunitário, como a reacção de hospedeiro versus enxerto e enxerto versus hospedeiro e rejeição de transplantes, e doenças auto-imunes como o lupus eritematoso discóide e sistémico, diabetes melitus e dermatoses crónicas ou do tipo auto-imune, e.g. escleroderma e pemphigus vulgaris e doenças inflamatórias, como artrite reumatóide e asma, bem como várias outros estados de doença, incluindo hiperparatiroidismo, particularmente hiperparatiroidismo secundário associado com deficiência renal, distúrbios cognitivos ou demência senil (doença de Alzheimer) e outras doenças neurodegenerativas, hipertensão, acne, alopecia, atrofia da pele, e.g. atrofia da pele induzida 3 cápsulas de gelatina moles. Estas foram cheias, cada uma, com 100 μΐ da solução oleosa do composto 104. Exemplo 8: Creme Dermatológico que contém o composto 104 Dissolveu-se o composto 104 (0,05 mg) em óleo de amêndoa (1 g). Adicionou-se óleo mineral a esta solução (40 g) e cera de abelha auto-emulsionante (20 g) . Agueceu-se a mistura até à liquefacção. Após a adição de água quente (40 ml), misturou-se bem a mistura. 0 creme resultante contém aproximadamente 0,5 μg do composto 104, por grama de creme. Lisboa, 31 de Maio de 2000 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
    37
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