RO117616B1 - Derivati analogi ai vitaminei d, procedeu pentru prepararea acestora, compozitie farmaceutica si metoda pentru tratament si/sau profilaxie - Google Patents

Derivati analogi ai vitaminei d, procedeu pentru prepararea acestora, compozitie farmaceutica si metoda pentru tratament si/sau profilaxie Download PDF

Info

Publication number
RO117616B1
RO117616B1 RO97-02190A RO9702190A RO117616B1 RO 117616 B1 RO117616 B1 RO 117616B1 RO 9702190 A RO9702190 A RO 9702190A RO 117616 B1 RO117616 B1 RO 117616B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
compound
ether
mmol
preparation
vitamin
Prior art date
Application number
RO97-02190A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin John Calverley
Original Assignee
Leo Pharm Prod Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Pharm Prod Ltd filed Critical Leo Pharm Prod Ltd
Publication of RO117616B1 publication Critical patent/RO117616B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Inventia se refera la derivati analogi ai vitaminei D cu formula generala (I):la un procedeu pentru prepararea acestora, la o compozitie farmaceutica constituita din 0,1 ppm pana la 0,1% in greutate derivat cu formula generala (I) si la o metoda pentru tratamentul si/sau profilaxia bolilor cu compozitia data.

Description

Invenția se referă la derivați analogi ai vitaminei D, la un procedeu pentru prepararea acestora, la o compoziție farmaceutică și la o metodă pentru tratament și/sau profilaxie, utilizate în medicină pentru activitate puternică în inducerea diferențierii și a inhibării proliferării nedorite a anumitor celule, inclusiv celule ale pielii și celule canceroase, pentru efecte imunomodelatoare și antiinflamatorii, și în tratamentul și/sau profilaxia bolilor caracterizate prin diferențierea anormală a celulelor și/sau proliferarea celulelor ca, de exemplu, psoriazis sau alte tulburări de keratinizare, dermatoze asociate cu HIV, pentru vindecarea rănilor, cancerului, inclusiv cancerul pielii și a bolilor sau a dezechilibrelor, sistemului imunitar, ca reacția gazdă față de grefă sau grefă față de gazdă și respingerea transplantului și pentru boli autoimunitare, ca lupus eritrematos discoid și sistemic, diabet melitus și dermatoze cronice de tip autoimunitar, de exemplu, scleroderma și pemphigus vulgaris și boli inflamatorii, ca artrită reumatoidă și astm, ca și un număr de alte stări de boală incluzând hiperparatiroidism, în special hiperparatiroidism secundar asociat cu insuficiență renală, tulburări cognitive sau demență senilă (boala Alzheimer) și alte boli neurodegenerative, hipertensiune, acnee, alopecie, atrofia pielii, de exemplu atrofia pielii indusă de steroide, îmbătrânirea pielii inclusiv foto-îmbătrânirea, la utilizarea lor pentru favorizarea osteogenezei și tratarea/prevenirea osteoporozei și a osteomalaciei.
Se cunosc analogi ai vitaminei D descriși în literatură cum ar fi calcipotriol (INN) sau calcipotriena (USAIN) care prezintă un anumit grad de selectivitate în favoarea activității de inducere a diferenței celulare/inhibare a proliferării celulare in vitro comparativ cu efectele asupra metabolismului calciului in vivo (după cum este măsurat în concentrația mărită de calciu în ser și/sau creșterea eliminării calciului pe cale urinară), care limitează în mod drastic doza care poate fi administrată în siguranță.
Pe baza acestei selectivități a fost elaborat un medicament eficient și sigur pentru tratamentul topic al psoriazisului. Un studiu cu un alt analog (EB1089) ales pe această bază ilustrează ideea că analogii de vitamina D, administrați sistemic, pot inhiba proliferarea celulelor din cancerul de sân, in vivo, în doze subtoxice (Coslton, K.W. și colab., Biochem. Pharmacol., 44, 2273-2280 (1992)). Au fost trecute în revistă activități imunosupresive promițătoare, ale analogilor de vitamina D (Binderup, L., Biochem.Pharmacol., 43, 18851892(1992)). Astfel, o serie de analogi de 20-epi vitamina D au fost identificați ca potențiali inhibitori ai activării T-limfocitelor/n vitro (Binderup, L., Biochem.Pharmacol., 42, 1569-1575 (1991)). Doi din acești analogi, MC1288 și KH1060, administrați sistemic, au prezentat activități imunosupresive in vivo la animale modele experimentale. Efecte aditive sau sinergetice au fost observate cu o doză scăzută de ciclosporină A. S-a arătat de asemenea că KH1060, ca atare sau în combinație cu ciclosporină A, a prevenit distrugerea autoimună a isleturilor transplantate la șoareci NOD diabetici (Bouillon, R. și colab. în: “Vitamin D, Proceedings of the Ninth Workshop on Vitamin D, Orlando, Florida, Walterde Gruyter, Berlin, 1994, p 551552). MC 1288 a fost în măsură să prelungească supraviețuirea grefelor cardiace și de intestin subțire la șobolani (Johnsson, C. și colab.: ‘'Vitamin D, Proceedings of the Ninth Workshop on Vitamin D”, Orlando, Florida, Walterde Gruyter, Berlin, 1994, p 549-550.
Au fost descriși recent un număr de analogi de vitamina D, care prezintă un anumit grad de selectivitate în favoarea activității de inducere a diferențierii celulare/inhibare a proliferării celulare in vitro, comparativ cu efectele asupra metabolismului calciului in vivo (după cum este măsurat în concentrația mărită de calciu în ser și/sau creșterea eliminării calciului pe cale urinară), care limitează în mod drastic doza care poate fi administrată în siguranță.
RO 117616 Β1
Se cunosc, de asemenea, analogi ai vitaminei D, cu un fragment cetonă (o grupă carbonil legată de doi atomi de carbon) în catena laterală nu sunt noi. De exemplu, Kureha
Chemical Industries KK în cererea de brevet JP 210016/1983 dezvăluie utilizarea 23-oxo1,25,26-trihidroxicholecalciferol ca un medicament antitumoral. Norman A.W. și Mayer E. de la University of California descriu sinteza 1,25-dihidroxi-24-oxo-vitaminei D3 și 1,23,25- 50 trihidroxi-24-oxo-vitaminei D3 (US 4495181, 1985). Compania Teijin dezvăluie derivații de
24- oxo-vitamină D3 ca inhibitori de neoplasm în cererea de brevet JP 067423/1985, Hamma, N. și colab. descriu derivații fluorurați ai vitaminei D3 și un procedeu pentru producerea acestora (EP 250755,1988). McLane, J.A. și colab. dezvăluie metaboliți stabili și activi ai 1,
25- dihidroxi-16-en-cholecalciferolului (US 5401733, 1995). Un exemplu de o 22-oxa-24- 55 cetonă cu activitate de diferențiere a celulelor este descris de Chugai Pharmaceutical Company în cererea de brevet JP 8113559/1996. Totuși, trebuie notat că aceștia și alți compuși cetonici în catena laterală, cunoscuți în domeniu, care au fost exemplificați, sunt caracterizați prin prezența configurației vitaminei D naturale a grupei C-20 metil. Mai mult, acești compuși conțin funcția cetonică localizată fie la al doilea, fie la al treilea atom de la C- 60 20 (poziția 23 sau poziția 24).
Dezavantajele acestor analogi ai vitaminei D, demonstrate prin studii, au arătat că dozajele de analogi care au produs imunosupresie semnificativă au indus, de asemenea, măriri ale nivelului de calciu în ser, fiind necesară introducerea continuă de noi analogi cu potență mare, care să reprezinte o combinație de activitate terapeutică prelungită și efecte 65 toxice minime.
Problema tehnică pe care o rezolvă invenția constă în găsirea unor derivați analogi ai vitaminei D care diferă față de compușii cetonici și care furnizează o serie până acum nedezvăluită, de analogi de 20-epicholecalciferol, care sunt caracterizați prin prezența unei funcții cetonă în catena laterală, cunoscuți în domeniu și care diferă față de compușii cetonici 70 cu catenă laterală, cunoscuți în domeniu prin configurația grupei metil C-20; aceasta are proiecția β după cum se arată în reprezentarea convențională utilizată în formula I. în plus, scheletul celuilalt substituent de la C-20 (restul catenei laterale) nu este limitat la a fi fie alifatic sau cu 6 atomi de carbon, și nici locația grupei cetonă nu este limitată fie la al doilea, fie la al treilea atom de la C-20, compuși ce posedă activități imunosupresoare foarte ridi- 75 cate, însoțite de activități ridicate de inhibare a proliferării celulei tumorale. De exemplu, s-a găsit că, compusul din exemplul 4 (compusul 104) este mult mai puternic decât analogii MC1288 și KH1060 (cel mai puternic compus testat până acum) tabelați, în articolul de ansamblu menționat mai sus (Binderup, 1992) în ceea ce privește inhibarea activării Tlimfocitei alogeneice (reacția limfocitei amestecate) in vitro, în timp ce a fost mai puțin 80 calcernică in vivo. Mai mult, s-a găsit că compusul 104 este de cel puțin 10 ori mai puternic decât izomerul său 20-normal configurat (20-R), corespunzător în acest sistem de testare imunologică. Același ordin de activitate a fost observat în alte sisteme de testare imunologică in vitro ca inhibarea răspunsului proliferativ al limfocitelor umane indusă de fitohemaglutinină (utilizând metoda descrisă de Piekoszewski, W. et al., Immunopharmacology and 85 Immunotoxicology, 16, 389-401(1994)). S-a găsit, de asemenea, că compușii din exemplele 1 și 2 (compușii 101 și 102) au fost de zece ori mai puternici decât izomerii lor în poziția 20, care au fost sintetizați pentru scopuri comparative. Compușii au fost în plus foarte activi în testul de diferențiere a celulelor canceroase U937, de asemenea menționate în același articol de ansamblu (Binderup, 1992), cu compușii prezentei invenții, fiind aproximativ de 90 zece ori mai puternici decât izomerii lor 20.
RO 117616 Β1
Invenția lărgește gama compușilor cu activitate imunomodelatoare și antiinflamatoare, prin noi derivați analogi ai vitaminei D cu formula generală I:
în care X este hidrogen sau hidroxi, R1 și R2 semnifică metil sau etil, sau, atunci când sunt considerați împreună cu atomul de carbon care poartă grupa X, pot forma un inel carbociclic C3-C5; este fie o legătură simplă sau o hidrocarbilenă CȚ-Cg în care una din grupele metilen care nu este direct legată de grupa carbonil poate fi în mod opțional înlocuită de un atom de oxigen (sau metil de hidroxi); Y este fie o legătură simplă sau o hidrocarbilenă C^Cg. în contextul acestei invenții, expresia hidroxicarbilenă indică un diradical obținut după îndepărtarea a doi atomi de hidrogen dintr-o hidrocarbură normală, ramificată sau ciclică, saturată sau nesaturată. Exemple de Q și Y (când nu sunt o legătură simplă) includ, dar nu sunt limitate la metilen, etilen, CH=CH7 C=C trimetilen, CH=CHCH2, CH2CH=CH, C=CCH2, Cl·^C=C, diradicali C4- (tetrametilenă) și C5- derivați în mod analog și în plus pentru Q: O-CH2, O-CH3CH2CH2, CHVOC^CHj, CHjCH>OCH>, CH(OEt)-C=CH, CHiOHi-CHjCHțOEtJ-C^ și pentru Yienilen (o-, m-, p-). Compușii conform invenției pot conține mai mult de o formă diastereoizomerică (de exemplu configurații E și Z când este prezentă o dublă legătură în grupa Q sau Y; configurații R și S când este prezent un carbon ramificat). Invenția acoperă toți acești diastereoizomeri în formă pură și, de asemenea, amestecuri ale acestora. în plus, promedicamente ale I, în care una sau mai multe din grupele hidroxi sunt mascate ca grupe care pot fi reconvertite în grupe hidroxi in vivo, se înscriu, de asemenea, în scopul prezentei invenții. Compușii I pot fi obținuți sub formă cristalină fie direct prin concentrare dintr-un solvent organic, sau prin cristalizare dintr-un solvent organic sau un amestec al solventului menționat cu un cosolvent care poate fi organic sau anorganic, ca apa. Cristale pot fi izolate în formă liberă de solvent sau ca un solvat, ca un hidrat. Invenția acoperă toate modificațiile și formele cristaliane și, de asemenea, amestecuri ale acestora.
Invenția se referă, de asemenea, la un procedeu pentru prepararea derivaților definiți anterior care constă în reacția dintre un compus cu formula generală II:
II (R= CHO)
Ila (R= H)
I
RO 117616 Β1 cu un reactiv organometalic cu formula generală Z-(Ya)-M în care radicalul metalic M reprezintă și sau Mg-Hal, iar Hal este CI, Br, I, rezultând intermediarul cu formula generală III:
145
150
155 oxidarea alcoolului la cetona cu formula generală IV:
160 (IV)
170 conversia opțională a grupei Qa la Q, a grupei Ya la Y și a grupei Z la CțR^țR^x, fotoizomerizarea, sensibilizată la triplet a trienei vitaminei D (5E la 5Z) V:
175
180 (V)
185
RO 117616 Β1 și îndepărtarea grupelor protectoare silii de pe nucleul vitaminei D, rezultând compusul cu formula generală I:
Invenția se referă și la o compoziție farmaceutică constituită din 0,1 ppm până la 0,1% în greutate unul sau mai mulți derivați cu formula generală I, alături de purtători acceptabili din punct de vedere farmaceutic, purtători netoxici și/sau agenți auxiliari.
Este descrisă, de asemenea, și o metodă pentru tratamentul și/sau profilaxia bolilor, care constă în administrarea, unui pacient, a unei doze zilnice de 0,1-500pg/g în tratamentul topic al tulburărilor dermatologice și oftalmice, de 0,05-50pg/g compus cu formula generală I, sub formă de compoziție orală.
Un derivat cu formula generală I poate fi preparat conform schemei generale I. în această schemă, elementul de construcție a nucleului vitaminei D, aldehida II, în care carbonul aldehidic este poziționat adecvat pentru a deveni carbonat cetonic din catena laterală în compusul țintă I, este materia primă. Această aldehidă II este fie compusul simplu, în care Qa reprezintă o legătură simplă sau un derivat cunoscut, sau un nou derivat preparat printr-o secvență standard de reacții. în cele ce urmează, simbolul Q6 în II indică faptul că această grupă de legătură poate fi, fie identică cu Q în compusul I, sau în mod alternativ poate fi o grupă care poate fi transformată în Q, în oricare etapă ulterioară a sintezei. Mai mult, identitatea lui Qa se poate modifica de la intermediar la intermediar, în cursul secvenței de reacție. Totuși, identitatea actuală va apărea în contextul particular. Urmând schema sintetică conform descrierii:
1. II reacționează cu un reactiv organometalic cu formula Z-(Ya)-M (în care radicalul metalic M reprezintă opțional Li sau Mg-Hal; Hal = CI, Br sau I) derivat dintr-un element de construcție al catenei laterale cu formula Z-(Ya)-H sau Z-(Ya)-Hal, pentru a stabili restul scheletului de carbon al catenei laterale în intermediarul III. Configurația catenei laterale alcool poate fi R sau S sau un amestec, și este irelevantă pentru sinteză. De asemenea, simbolul Ya este utilizat pentru a indica identitatea opțională cu sau convertibilitatea la Y (vezi mai sus pentru utilizarea analoagă a Qa), și simbolul Z are o relație analoagă cu grupa C(R1)(R2)X. într-o abordare complementară a intermediarului III, radicalul metal (-M) înlocuiește funcția aldehidă (-CHO) în materia primă II, care reacționează cu un element de construcție al catenei laterale aldehidă cu formula Z-(Ya)-CHO. Precursorul Ila, al derivatului metalat Il(R=M), este preparat printr-o secvență standard de la o aldehidă de tip II. Etapele care mai rămân în sinteză implică:
RO 117616 Β1
2. Oxidarea alcoolului la cetonă;
3. Conversia opțională a grupei Qa la Q;
4. Conversia opțională a grupei Ya la Y;
5. Conversia opțională a grupei Z la C(R1)(R2)X;
6. Fotoizomerizarea sensibilizată la triplet a trienei vitaminei D (5E la 5Z); și
7. îndepărtarea grupelor protectoare silii de pe nucleul de vitamină D.
235
240
245
250
255
260
265 (III) (IV)
270 (V) (I)
275
RO 117616 Β1
Secvența etapelor 1 până la 7 poate fi modificată (de exemplu etapa de fotoizomerizare (6) poate preceda reacția (etapa 1) cu elementul de construcție a catenei laterale) și pot fi combinate mai multe etape (de exemplu, condițiile etapei de desililare (7) pot efectua, de asemenea, o deprotejare a grupei alcool X (etapa 5)). Exemple de condiții și reactivi pentru reacțiile specificate (de exemplu pentru etapele 2, 6 și 7) sunt binecunoscute în domeniul sintezei de analogi de vitamina D. Sunt disponibile căi alternative pentru oricare din intermediarii II până la V sau compusul I și vor fi evidente pentru persoana cu experiență în domeniu. Prezenții compuși sunt pentru utilizarea în compoziții farmaceutice utile în tratamentul tulburărilor umane și veterinare, conform descrierii de mai sus. Cantitatea necesară dintr-un compus cu formula I (denumit în cele ce urmează ingredient activ) pentru un efect terapeutic va varia, desigur, atât în funcție de compusul respectiv, cât și de modul de administrare și de mamiferul tratat. Compușii invenției pot fi administrați pe cale parenterală, intraarticulară, enterală și topică. Sunt bine absorbiți atunci când sunt administrați enteral, și aceasta este calea preferată de administrare în tratamentul tulburărilor sistemice. în tratamentul tulburărilor dermatologice ca psoriazisul sau boli ale ochilor, sunt preferate formele topice sau enterale. în tratamentul bolilor respiratorii ca astmul, este preferat un aerosol. Deși este posibil ca un ingredient activ să fie administrat ca atare ca substanță chimică brută, este preferabilă prezentarea lui ca o formulare farmaceutică. în mod adecvat, ingredientul activ constituie între 0,1 ppm până la 0,1% greutate din formulare. Prin termenul “unitate de dozaj” se înțelege o unitate, și anume o singură doză care poate fi administrată unui pacient și care poate fi cu ușurință manipulată și împachetată, rămânând ca o doză unitară fizic și chimic stabilă alcătuită fie din materialul activ ca atare sau un amestec al acestuia cu diluanți sau purtători farmaceutici solizi sau lichizi.
Formulările, atât pentru uz veterizar cât și uman, ale prezentei invenții, sunt alcătuite dintr-un ingredient activ în asociație cu un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic al acestuia și în mod opțional alt(ți) ingredient(ți) terapeutic(i). Purtătorul(ii) trebuie să fie “acceptabil” în sensul de a fi compatibil cu ceilalți ingredienți ai formulărilor și de a nu fi dăunător beneficiarului. Formulările includ, de exemplu, componente într-o formă adecvată pentru administrarea orală, rectală, parenterală (inclusiv subcutanată, intra musculară și intravenoasă), intra-articulară și topică.
Formulările pot fi prezentate în mod adecvat sub formă de doză unitară și pot fi preparate prin oricare din metodele binecunoscute în arta farmaciei. Toate metodele includ etapa de asociere a ingredientului activ cu purtătorul care constituie unul sau mai mulți ingredienți auxiliari. în general, formulările sunt preparate prin asocierea uniformă și intimă a ingredientului activ cu un purtător lichid sau un purtător solid fin divizat, sau ambele, și apoi, dacă este necesar, formarea produsului în formularea dorită.
Formulări adecvate ale prezentei invenții, pentru administrarea orală, pot fi sub formă de unități discrete sub formă de capsule, pliculețe, tablete sau tablete de supt, fiecare conținând o cantitate predeterminată de ingredient activ; sub formă de pudră sau granule; sub forma unei soluții sau suspensii într-un lichid apos sau într-un lichid neapos; sau sub forma unei emulsii ulei-în-apă sau a unei emulsii apă-în-ulei. Ingredientul activ poate fi de asemenea administrat sub forma unui bolus, a unui amestec cu sirop sau miere sau a unei paste. O tabletă poate fi făcută prin comprimarea sau turnarea ingredientului activ, în mod opțional, cu unul sau mai mulți ingredienți suplimentari. Tabletele comprimate pot fi preparate prin comprimarea, într-o mașină adecvată, a ingredientului activ într-o formă fluidă, ca o pudră sau granule, în mod opțional amestecate cu un agent de legare, un lubrifiant, un diluant inert, un agent activ de suprafață sau un agent de dispersie.
Tabletele turnate pot fi făcute prin turnarea într-o mașină adecvată, a unui amestec din ingredientul activ pudră și un purtător adecvat, umectat cu un diluant lichid inert.
RO 117616 Β1
Formulările pentru administrarea rectală pot fi sub forma unui supozitor care încorporează ingredientul activ și un purtător, ca unt de cacao, sau sub forma unei clisme. 330
Formulări adecvate pentru administrarea parenterală conțin un preparat steril uleios sau apos al ingredientului activ care este, de preferință, izotonic cu sângele beneficiarului.
Formulările adecvate pentru administrarea intra-articulară pot fi sub forma unui preparat steril apos al ingredientului activ, care poate fi sub formă microcristalină, de exemplu sub forma unei suspensii apoase microcristaline. 335
Formulările liposomiale sau sistemele polimerice biodegradabile pot fi, de asemenea, utilizate pentru prezentarea ingredientului activ atât pentru administrarea intra-articulară, cât și oftalmică.
Formulările adecvate pentru administrarea topică, inclusiv tratamentul de ochi, includ preparate lichide sau semi-lichide ca alifii, loțiuni, geluri, aplicatori, emulsii ulei-în-apă sau 340 apă-în ulei sub formă de creme, unguente și paste; sau soluții sau suspensii ca picături. Pentru tratamentul astmului pot fi utilizate inhalarea de pudră, de formulări autopropulsante sau de pulverizare, distribuite cu un pulverizator, un nebulizator sau un atomizor. Formulările, atunci când sunt dispersate, au, de preferință, o dimensiune a particulei între 10 și 100 μ. Astfel de formulări sunt cel mai bine sub forma unei pudre fin mărunțite, pentru admi- 345 nistrarea pulmonară dintr-un dispozitiv de inhalare a pudrei, sau formulări autopropulsante, cu împrăștiere de pudră. în cazul soluției autopropulsante și al formulărilor de pulverizare, efectul poate fi realizat fie prin alegerea unei valve având caracteristicile de pulverizare dorite (de exemplul fiind capabilă să producă o pulverizare având dimensiunea de particule dorită) sau prin încorporarea ingredientului activ ca o pudră suspendată cu o dimensiune controlată 350 a particulei. Formulările autopropulsante pot fi fie formulări cu împrăștiere de pudră, sau formulări care dispersează intredientul activ ca picături într-o soluție sau suspensie. Formulările autopropulsante, cu împrăștiere de pudră, conțin, de preferință, particule dispersate de ingredienți activi solizi, și un propulsor lichid având un punct de fierbere sub 18°C la presiune atmosferică. în general, propulsorul constituie 45 până la 99,9% greutate/ greutate din 355 formulare, în timp ce ingredientul activ constituie 0,1 ppm până la 0,1% greutate/ greutate, din formulare. în plus față de ingredienții de mai sus menționați, formulările prezentei invenții pot include unul sau mai mulți ingredienți ca diluanți, substanțe tampon, agenți de aromare, agenți de legare, agenți activi de suprafață, agenți de îngroșare, lubrifianți, conservanți ca, de exemplu, metil-hidroxibenzoat (inclusiv antioxidanți), agenți de emulsifiere și similari. 360 Compozițiile mai pot conține alți compuși activi din punct de vedere terapeutic, de obicei aplicați în tratamentul stărilor patologice mai sus menționate.
Invenția mai implică o metodă pentru tratarea pacienților suferind de una sau mai multe din stările patologice de mai sus, metoda menționată constând din administrarea, la un pacient ce necesită tratament, a unei cantități eficiente din unul sau mai mulți compuși 365 cu formula I, ca atare, sau în combinație cu unul sau mai mulți compuși terapeutic activi, de obicei aplicați în tratamentul stărilor patologice menționate. Tratamentul cu prezenții compuși și/sau cu alți compuși terapeutic activi poate fi simultan sau la intervale. în tratamentul tulburărilor sistemice sunt administrate doze zilnice de 0,1-100 ^g, de preferință între 0,2 25 μ, dintr-un compus cu formula I. în tratamentul topic al tulburărilor dermatologice sunt 370 administrate unguente, creme sau loțiuni conținând între 0,1 - 500 ^g/g și, de preferință, 0,1
- 100 /zg/g din compusul cu formula I. Pentru utilizarea topică sunt administrate unguente oftalmice, picături sau geluri conținând între 0,1 - 500 /zg/g, și, de preferință, 0,1 -100 μρ/g dintr-un compus cu formula I. Compozițiile orale sunt formulate, de preferință, ca tablete, capsule sau picături conținând între 0,05 - 50 Mg/g, de preferință între 0,1-25 μρ dintr-un 375 compus cu formula I, pe unitate de dozaj.
RO 117616 Β1
Se dau în continuare exemple de realizare a invenției.
Compușii exemplificați I sunt listați în tabelul 1, în timp ce materiile prime și intermediarii cu formulele generale II, III, IV și V sunt listate în tabelul 2.
Următoarele abrevieri standard sunt utilizate în cursul prezentei invenții: Me = metil;
Et = etil; TBS = t-butil dimetilsilil; THP = tetra-hidro-4H-piran-2-il; THP = tetrahidrofuran.
Eterul semnifică dietileter. Tetrahidrofuranul (THF) se usucă pe sodiu/ benzofenonă. Reacțiile se efectuează în mod obișnuit în atmosferă de argon, în cazul în care nu se specifică altceva. în procedura de prelucrare standard, stratul organic se separă, se spală cu o soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru și se concentrează în vid pentru a rezulta produsul.
Pentru spectrele de rezonanță magnetică nucleară 1H (300 MHz) sunt citate valorile de deplasare chimică (δ) (în ppm) dacă nu se specifică în alt fel, pentru soluții de cloroform deuterat relativ la tetrametilsilan intern (δ=0,00) sau cloroform (δ=7,25). Valoarea pentru un multiplei,este definit (dublet (d), triplet (t), quartet (q)) sau nu (m), este dată aproximativ la mijloc, în afară de cazul în care este citat un interval (s = singlet, b=larg).
Tabelul 1
Compuși I exemplificați (detalii sunt furnizate pentru compușii la care este dat un număr de exemplu; ceilalți compuși pot fi preparați utilizând secvențe de reacții analoage celor pentru compușii II sau lia corespunzători)
Compus Nr. Exemplu Nr. Q Y R1 R2 X
101 1 (CH2)2 legătură simplă Me Me H
102 2 legătură simplă (CH2)4 Me Me OH
103 3 legătură simplă c-c-ch2 Et Et OH
104 4 (CH2)2 legătură simplă Me Me OH
105 5 (CH2)2 legătură simplă -(CH2)4- OH
106 6 *CH=CH legătură simplă Me Me H
107 *CH=CH legătură simplă Me Me OH
108 7 O-(CH2)2 legătură simplă Et Et H
109 8 O-(CH2)2 legătură simplă Et Et OH
110 CH2-O-(CH2)2 legătură simplă Me Me OH
111 *CH=CH legătură simplă -(CH2)2- H
112 °CH(OEt)- legătură simplă Et Et OH
113 C=CH* legătură simplă Me Me OH
114 #CH(OH)-CH2 legătură simplă Et Et OH
115 °CH(OEt)-C=CH (CH2)2 Me Me OH
116 CH2 legătură simplă Et Et OH
117 (CH2)3 ch3 CH Me Me OH
* Configurație E a acestei duble legături # Configurație R la acest atom de carbon ° Configurație S la acest atom de carbon
RO 117616 Β1
Tabelul 2
420
Exemple de intermediari cu formula II până la V (Schema 1) (detalii sunt furnizate pentru compușii la care este dat un număr de exemplu; ceilalți compuși pot fi preparați utilizând secvențe de reacții analoage când nu este specificat altfel)
Număr preparare Număr compus Tip compus (Qa) (Ya) Z
★ 0001 II legătură simplă
** 0002 II (CH2)2
01 0003 III legătură simplă (CH2)4 C(OSi(CH3)3)(Me)3
02 0004 III (CH2)2 legătură simplă CH(Me)2
03 0005 III legătură simplă oc-ch2 C(O-THP)(Et)2
04 0006 III legătură simplă (CH2)4 C(OH)(Me)2
05 0007 III legătură simplă c=c-ch2 C(OH)(Et)2
06 0008 IV CH=CH*** legătură simplă CH(Me)2
07 0009 IV legătură simplă (CH2)4 C(OH)(Me)2
08 0010 IV legătură simplă c=c-ch2 C(OH)(Et)2
09 0011 IV (CH2)2 legătură simplă CH(Me)2
10 0011 IV (CH2)2 legătură simplă CH(Me)2
11a 0012a ★★★*
11b 0012 IV (CH2)2 legătură simplă C(OSi(CH3)3)(Me)2
12 0013 V (CH3)3 legătură simplă CH(Me)2
13 0014 V legătură simplă (CH2)4 C(OH)(Me)2
14 0015 V legătură simplă C(OH)(Et)2
15 0016 V (CH2)2 C(OSi(CH3)3)(Me)2
16a 0017a
16b 0017 II O-(CH2)2
17 0018 III O-(CH2)2 legătură simplă CH(Et)2
18 0019 IV O(CH2)2 legătură simplă CH(Et)2
19a 0020a
19b 0020 IV O-(CH2)2 legătură simplă C(OSi(CH3)3)(CH2)4
20 0021 V O-(CH2)2 legătură simplă CH(Et)2
21 0022 V O-(CH2)2 legătură simplă C(OSi(CH3)3)(CH2)4
0023 II (CH2)-O-(CH2)2
★★ 0024 II ch2
★ ★ 0025 II (CH2)3
* 0029 IV CH=CH*** legătură simplă ciclopropil
22 0030 IV CH=CH*** legătură simplă ciclopentil
0031 IV (CH2)2 legătură simplă ciclopentil
0032 IV (CH2)2 legătură simplă C(OSi(CH3)3)(CH2)4
23 0033 V CH=CH*** legătură simplă CH(Me)2
0034 V (CH2)2 legătură simplă C(OSi(CH3)3)(CH2)4
24 0035 II CH(OEt)-CH=CH***
25 0036 II #CH(OTBS)-CH2
26 0037 lla °CH(OEt)-C=C
27 0038 III °CH(OEt)-C=C legătură simplă CH(Et)2
Note la tabelul 2
Descrierile se referă la Schema I acolo unde se aplică.
* Materie primă (compus 0001) sau intermediar (compus 0029), descris în: Calveriey, M.J., Tetrahedron, Vol.43, p. 4609-4619 (1987).
** Materie primă descrisă în Calveriey, M.J. și Pedersen, H.Novei vitamin D analogues, Internațional Patent Application WO 9410139-AI(1994); Preparările 1, 2 și 3 (Compușii 0024, 0002 și 0025).
*** Configurație E a acestei duble legături **** Intermediar în care structura catenei laterale nu este reprezentată în Schema 1, Numele complet al compusului este inclus în Preparare.
# Configurație R la acest atom de carbon ° Configurație S la acest atom de carbon.
425
430
435
440
445
450
455
460
465
470
475
RO 117616 Β1
Se dau în continuare exemple de realizare a invenției.
Procedeul general 1 (Preparările 01, 02, 17)
Unei soluții de reactiv Grignard preparată din magneziu (3,3 mmol) și elementul de construcție al catentei laterale (3 mmol) în THF uscat (3 ml), menținută la aproximativ 5°C, i se adaugă cu o seringă aldehida (cca. 1 mmol) în THF uscat (5 ml). După agitarea la aceeași temperatură timp de 30 min, amestecul de reacție se distribuie între eter și o soluție saturată de clorură de amoniu. Prelucrarea standard duce la obținerea unui produs uleios.
Prepararea 01: Compus 0003 (Această preparare este o modificare fără separarea izomerilor a sintezei descrise în Calverley, M.J. și Binderup, E.T. Novei vitamin D analogues. Internațional Patent Application WO 9100271-A (1991), Prepararea 32). Elementul de construcție al catenei laterale: 6-brom-2-metil-2-(trimetilsililoxi)hexan (0,80 g); Aldehidă: Compus 0001 (0,55 g, 0,96 mmol); fără purificare suplimentară, produsul conținând compusul din titlu se utilizează în etapa următoare.
Prepararea 02: Compus 0004
Elementul de construcție al catenei laterale: 2-brompropan (0,37 g); Aldehida: Compus 0002 (0,60 g); purificarea produsului prin cromatografie pe silicagel (50 g) eluent: 15% eter în eter de petrol),rezultă compusul din titlu. Ulei: δ 0,05 (12H, m), 0,54(3H, s), 0,75 până la 1,0 (9H, m), 0,85 (9H, s), 0,9(9H, s), 1,05 până la 2,1 (20H, m), 2,3(1 H, bd), 2,55(1 H, dd), 2,87(1H, bd), 3,31(1 H, m), 4,21(1 H, m), 4,52(1 H, m), 4,93(1H, m), 4,98(1H, m), 5,81(1H, d), 6,45(1H, d).
Prepararea 03: Compus 0005 (Această preparare este o modificare fără separarea izomerilor din sinteza descrisă în Bretting, C.A.S. și Grue-Sorensen, G., Cerere de Brevet internațional WO 9,319,044Al(1993). Prepararea 13). Unei soluții de derivat litic preparat din n-butil-litiu (1,6 M în hexan; 3 mmol) și elementul de construcție al catenei laterale 4-etil-4-(tetrahidropiraniloxi)hex-1-ină (0,65 g, 3,1 mmol) în THF uscat (5 ml), menținut la aproximativ -70°C, i se adaugă cu o seringă Compusul 0001 (0,575 g, 1 mmol) în THF uscat (2 ml). După agitarea la aceeași temperatură timp de 10 min și apoi la 0°C timp de 45 min, amestecul de reacție se distribuie între eter și apă. Prin prelucrarea standard rezultă produsul uleios. Purificarea se face prin cromatografie pe silicagel (50 g) (eluent: 30% eter în eter de petrol), rezultă compusul din titlu ca un ulei.
Procedeul general 2 (preparările 04,05)
Unei soluții de trimetilsilil eter (0,96 mmol) sau eter THP (0,22 mmol) în THF (2 ml), menținută la aproximativ 25°C, i se adaugă p-toluensulfonat de piridină (0,010 g, 0,04 mmol, pentru trimetilsilil eter; 0,150 g, 0,6 mmol, pentru eter THP) în etanol (10 ml). După agitarea la aceeași temperatură timp de 15 min (trimetilsilil eter) sau 2 h (eter THP), amestecul de reacție se distribuie între acetat de etil și o soluție 5% de bicarbonat de sodiu. In urma prelucrării standard rezultă produsul uleios.
Prepararea 04: Compus 0006
Trimetilsilil eter. Compus 0003, produsul brut din Compusul 0001, (0,96 mmol);
purificarea produsului prin cromatografia pe silicagel (50 g) (eluent: 40% acetat de etil în eter de petrol), rezultă compusul din titlu. Ulei: δ 0,06 (12H, m), 0,54(3H, s), 0,83 (3H,d), 0,86(9H,
s), 0,89(9H,s), 1,01 până la 2,15 (24H, m), 1,2(6H,s), 2,31 (1H, bd), 2,55(1 H, dd), 2,88(1 H, bd), 3,85(1H, m), 4,21(1H, m), 4,52(1H, m), 4,93(1H, m), 4,98(1H, m), 5,83(1H, d),
6,45(1H, d).
RO 117616 Β1
Prepararea 05: Compus 0007
Eter THP: Compus 0005 (0,170 g, 0,217 mmol); fără purificare suplimentară, produsul conținând compusul din titlu se utilizează în etapa următoare, δ 0,05 (12H, m), 0,55(3H, s), 0,85(9H, s), 0,88(6H,t), 0,89(9H,s), 1,03(3H,d), 1,15 până la 2,1 (20H, m), 2,31(1H, bd), 2,37(2H, m), 2,54(11-1, dd), 2,87(1H, m), 4,21 (1H, m), 4,52(1H, m), 4,61(11-1, m), 4,93(1 H, m), 4,98(1 H, m), 5,82(1 H, d), 6,44(1 H, d).
Prepararea 06: Compus 0008
Unei soluții a compusului 0001 (0,481 g, 0,84mmol) în toluen uscat (3 ml) menținută la aproximativ 25°C i se adaugaă elementul de construcție al catenei laterale 2-propil-carbonilmetilen-trifenilfosforan (0,60 g, 1,72 mmoli). După agitarea la aceeași temperatură timp de 10 min și apoi la 110°C timp de 5 h, amestecul de reacție se concentrează parțial în vid și se diluează cu eter. Soluția se lasă să cristalizeze și se filtrează. Filtratul se concentrează în vid rezultând un ulei. Purificarea se face prin cromatografie pe silicagel (50 g) (eluent: 10% eter în eter de petrol),rezultă compusul din titlu. Ace (din metanol); p.t. 123-124°C; δ 0,05 (12H, m), 0,5(3H, s), 0,85 (9H, s), 0,89(9H,s), 1(3H,d), 1 până la 1,82 (10H, m), 1,09(6H,d), 1,95(3H,m), 2,25(1 H,m) 2,3(1 H, bd), 2,54(1 H, dd), 2,81 (1H,m); 2,84(1 H, bd), 4,21(11-1, m), 4,52(11-1, m), 4,93(1H, m), 4,97(1H, m), 5,81(1H, d), 6,1(1H, d), 6,43(1H,d), 6,77(1 H,dd).
Prepararea 07: Compus 0009
Unei soluții de Compus 0006 (0,69 g, 0,1 mmol) în diclormetan uscat (2 ml), menținută la aproximativ 25°C, se adaugă clorocromat de piridiniu solid (0,04 g, 0,19 mmol). După agitarea la aceeași temperatură timp de 1 h, amestecul de reacție se extrage cu eter. Stratul organic se separă și se filtrează și apoi se concentrează în vid, pentru a rezulta un ulei. Purificarea se face prin cromatografie pe silicagel (15 g) (eluent: 20% acetat de etil în eter de petrol), rezultă compusul din titlu. Ulei; δ 0,06 (12H, m), 0,51(3H, s), 0,85 (9H, s), 0,88(9H,s), 1,02(3H,d), 1,1 până la 2,1 (20H, m), 1,2(6H,s), 2,31 (1H, bd), 2,5(4H,m), 2,85(1H,m), 4,21(1H,m), 4,51(1H,m), 4,93(1H,m), 4,97(1H,m), 5,81(1H,d), 6,43 (1H,d).
Procedeu general 3(Preparările 08, 09, 18)
Unei soluții de alcool (0,2 la 0,5 mmol) în diclormetan uscat (10 ml), menținută la aproximativ 25°C, se adaugă în porțiuni 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3(1H)ona (1,2 mol echivalent). După agitarea la aceeași temperatură timp de 15 min, amestecul de reacție a fost distribuit între eter și o soluție apoasă de bicarbonat de sodiu 5%, care conține, de asemenea, tiosulfat de sodiu în exces. In urma prelucrării standard, rezultă un produs uleios.
Prepararea 08: Compus 00010
Alcool: Compus 0007 produsul brut din Compusul 0005(0,217 mmol); produsul se purifică prin cromatografie pe silicagel (30 g)(eluent; 40% eter în eter de petrol); rezultă compusul din titlu. Ulei; δ 0,05 (12H, m), 0,54(3H, s), 0,85 (9H, s), 0,88(9H,s), 0,92(6H,t), 1,1 până la 2,1 (14H, m), 1,14(3H,d), 2,3(1H, bd), 2,52(2H,m), 2,56(2H,s), 2,86(1H,m), 4,21(1H,m), 4,51(11-1,m), 4,93(1H,m), 4,97(1H,m), 5,81 (1 H,d), 6,43 (1H,d).
Prepararea 09: Compus 00011
Alcool: Compus 0004(0,322 g, 0,5 mmol); produsul se purifică prin cromatografie pe silicagel (30 g)(eluent: 5% eter în eter de petrol); rezultă compusul din titlu. Ace (din metanol); p.t.95-96°C; δ 0,05 (12H, m), 0,55(3H, s), 0,83 (3H,d), 0,85(9H, s), 0,89(9H,s), 1,08(6H,d), 1,2 până la 2,1 (16H, m), 2,25 până la 2,7(5H, m), 2,86(1H,bd), 4,21(1H,m), 4,52(1H,m 4,93(1H,m), 4,98(1H,m), 5,81 (1H,d), 6,45 (1H,d).
Prepararea 10: Compusul 00011 (Sinteză alternativă)
Unei soluții de compus 0008 (1,15 g, 1,79 mmol) în toluen (50 ml), menținută la aproximativ 25°C, i se adaugă o soluție apoasă de ditionit de sodiu (5,45 g, 31 mmol) conținând bicarbonat de sodiu (5,5 g) și clorură de metiltridecilamoniu (0,55 g). După agitare
525
530
535
540
545
550
555
560
565
570
RO 117616 Β1 viguroasă la aceeași temperatură timp de 5 min și apoi la 80°C timp de 3 h, amestecul de reacție se distribuie între eter și apă. Prin prelucrarea clasică rezultă produsul uleios. Purificarea prin cromatografie pe silicagel (30 g) (eluent: 3030% eter în eter de petrol) a dat compusul din titlu. Ace (din metanol); p.t. 95-96°C; δ 0,05 (12H, m), 0,55(3H, s), 0,83 (3H,d), 0,85(9H, s), 0,89(9H,s), 1,08(6H,d), 1,2 până la 2,1 (16H, m), 2,25 până la 2,7(5H,m), 2,86(1H,bd), 4,21(1H,m), 4,52(1H,m), 4,93(1H,m), 4,98(1H,m), 5,81(1H,d), 6,45 (1H,d).
Procedeu general 4(Preparările 11a, 19a)
Unei soluții de cetonă (cca 0,5 mmol) în diclormetan uscat (3 ml), menținută la aproximativ 25°C, i se adaugă hexametildisilazan (echiv. 2 molar) și apoi iodrimetilsilan (echiv.6 molar). După agitarea la aceeași temperatură timp de 1 h și apoi la -20’C peste noapte, amestecul de reacție se distribuie între eter și soluție de bicarbonat de sodiu 5%. In urma prelucrării standard rezultă produsul uleios.
Prepararea 11a: 24-trimetilsililoxi-1 (S), 3(R)-bis-(TBS-oxi)-20(S)-9,10-sec-cholesta5(E), 7(E), 10(19), 24-tetraena (Compus 0012a)
Cetona: Compus 0011 (0,395 g, 0,61 mmol); In urma purificării produsului prin cromatografie pe silicagel (30 g)(eluent: 1 % eter în eter de petrol), rezultă compusul din titlu. Ace (din metanol); p.t. 69-7ΓΟ; δ 0,05 (12H, m), 0,15 (9H, s), 0,53(3H,s), 0,86(31-1,d), 0,86(9H,s), 0,89(9H,s), 1 până la 2,08 (17H, m), 1,56(3H,s), 1,59(3H,s), 2,16(1H,m), 2,3(1 H,bd), 2,55(1H,dd), 2,86 (1 H,bd), 4,21(1H,m), 4,52(1H,m), 4,93(1H,m), 4,98(1H,m), 5,81(1H,d), 6,45 (1H,d).
Procedeul general 5 (Preparările 11b, 19b)
Unei soluții de enol eter (cca 0,2 mmol) în diclormetan uscat (5 ml), menținută la aproximativ 25°C, i se adaugă acid m-clorperbenzoic solid (85%) (echiv. 1,1 molar). După agitarea la aceeași temperatură timp de 15 min, amestecul de reacție se distribuie între eter și o soluție de bicarbonat de sodiu 5%. In urma prelucrării standard rezultă produsul uleios.
Prepararea 11b: Compus 0012
Enol eter. Compus 0012a (0,152 g, 0,21 mmol); In urma purificării produsului prin cromatografie pe silicagel (15 g)(eluent: 5% eter în eter de petrol), rezultă compusul din titlu. Ace (din metanol); p.t. 82-84°C; δ 0,05 (12H, m), 0,15 (9H, s), 0,55(3H,s), 0,84(3H,d), 0,85(9H,s), 0,89(9H,s), 1,15 până la 2,08 (16H, m), 1,32(6H,s), 2,3(1 H,bd), 2,56(1H,dd), 2,62 (2H,m), 2,86(1H,m), 4,21(1H,m), 4,52(1H,m), 4,93(1H,m), 4,98(1H,m), 5,81(1 H,d), 6,45 (1H,d).
Procedeu general 6 (Preparările 12 până la 15, 20, 21, 23)
O soluție de compus 5E-vitamina D (cca 0,1 mmol), antracen (9-acetilantracen din Preparările 20 și 21) (0,03 g) și trietilamină (0,1 ml) în toluen sau diclorometan (5 ml) într-un balon Pyrex se iradiază cu lumină de la o lampă de ultraviolete de înaltă presiune, tip TQ718Z2 (Hanau) la aproximativ 10°C timp de 30 min. Amestecul de reacție se concentrează parțial în vid, pentru a rezulta produsul uleios.
Prepararea 12: Compus 0013
Compus 5E-vitamina D: Compus 0011 (0,067 g, 0,104 mmol) (în toluen); In urma purificării produsului prin cromatografie pe silicagel (15 g) (eluent; 5% eter în eter de petrol), rezultă compusul din titlu. Ulei, δ 0,05 (12H, m), 0,53 (3H, s), 0,82(3H, d), 0,87(18H,s), 1,05 până la 2,05 (16H, m), 1,08(6H, d), 2,2(1 H, dd), 2,3 până la 2,67(4H, m), 2,81 (1H,m), 4,18(1H,m), 4,36(11-1,m), 4,85(1H, m), 5,17(1H,m), 6,00(1H,d), 6,22(1H, d).
Prepararea 13: Compus 0014
Compus 5E-vitamina D: Compus 0009 (0,080 g, 0,116 mmol) (în diclorometan); In urma purificării produsului prin cromatografia pe silicagel (15 g) (eluent: 30% acetat de etil în eter de petrol), rezultă compusul din titlu. Ulei; δ 0,05 (12H, m), 0,49 (3H, s), 0,87(9H,s),
0,87(9H,s), 1 (3H,d), 1,19(3H,s), 1,19(3H,s), 2,2(1H,dd), 2,3 până la 2,7(4H, m), 2,81(1H,m),
4,18(1H,m),4,36(1H,m), 4,85(1H,m); 5,17(1H,m), 6,00(1H,d), 6,22(1H,d).
RO 117616 Β1
Prepararea 14: Compus 0015
Compus 5E-vitamina D: Compus 0010 (0,076 g, 0,109 mmol) (în diclorometan); In urma purificării produsului prin cromatografie pe silicagel (15 g) (eluent: 50% eter în eter de petrol), rezultă compusul din titlu. Ulei; δ 0,05 (12H, m), 0,53 (3H, s), 0,87(18,s), 0,92(6H,t), 1,14(3H,d), 2,2(1H,dd) 2,4(1H,dd), 2,53(1H,m), 2,57(2H,s), 2,81(1H,m), 4,18(1H, m), 4,36(1H, m), 4,85(1H, m), 5,17(1H, m), 6,00(1H, d), 6,22(1H,d).
Prepararea 15: Compus 0016
Compus 5E-vitamina D: Compus 0012 (0,062 g, 0,085 mmol) (în toluen); In urma purificării produsului prin cromatografie pe silicagel (15 g) (eluent: 2% eter în eter de petrol) rezultă compusul din titlu. Ulei; δ 0,05 (12H, m), 0,15 (9H, s), 0,53(3H, s), 0,84(3H, d), 0,87 (18H,s), 1,32 (3H,s), 1,32 (3H, s), 2,2(1H, dd), 2,4(1H, m); 2,62(2H,m), 2,81(1H,m), 4,18(1H, m), 4,36(1H, m), 4,85(1 H, m), 5,17(1 H, m), 6,00(1H, d), 6,22(1H,d).
Prepararea 16a: (2-cianoetoxi-1(S).3(R)-bis(TBS-oxi)-9,10-20(R)-seco-pregna-5(E), 7(E), 10(19), 24-trienă(compus 0017a)
Unei soluții de 20(R)-hidroxi-1 (S), 3(R)-b/s(TBS-oxi)-9,10-20(R)-seco-pregna-5(E), 7(E), 10(19), 24-trienă (1,3 g, 2,32 mmol) în diclorometan (40 ml), menținută la aproximativ 25°C, i se adaugă o soluție apoasă 40% de hidroxid de tetrabutilamoniu (20 ml, 15 mmol) apoi acrilonitril (4,84 g, 91 mmol). După o agitare energică la aceeași temperatură peste noapte, amestecul de reacție se distribuie între eter și apă. In urma prelucrării standard rezultă produsul uleios. Purificarea prin cromatografie pe silicagel (80 g) (eluent: 20% eter în eter de petrol), dă compusul din titlu;
δ 0,05 (12H, m), 0,56 (3H, s), 0,86(3H, s), 0,88 (9H,s), 1,10 (3H, d), 1,10-2,20, (13H,m), 2,30(1 H, bd), 2,55(1 H,dd), 2,56(2H, t), 2,87(1 H,bd), 3,34(1 H, m), 3,44(1 H.m) 3,75(1 H, m), 4,20(1H, m), 4,52(1H, bt), 4,98(1H, bs), 5,79(1 H, d), 6,22(1H,d).
Prepararea 16b: Compus 0017
Unei soluții a compusului 0017a (0,9 g, 1,46 mmol) în eter uscat (45 ml), menținut la aproximativ -70°C i se adăugă printr-o seringă hidrură de diizobutilaluminiu (1M în hexan; 2 mmol). După agitarea la aceeași temperatură timp de 1 h, amestecul de reacție se distribuie între eter și o soluție saturată de clorură de amoniu. După prelucrarea standard, produsul uleios se purifică prin cromatografie pe silicagel (50 g) (eluent: 30% eter în eter de petrol), rezultând compusul din titlu ca un ulei; δ 0,05 (12H, m), 0,53 (3H, s), 0,86(9H, s), 0,88 (9H,s), 1,09 (3H, d), 1,05-2,10, (13H,m), 2,30(1H, bd), 2,54(1H,dd), 2,62(2H, dt), 2,86(1 H, bd), 3,30(1 H, m), 3,55(1 H, m), 3,88(1 H, m), 4,20(1 H, m), 4,52 (1H, dd), 4,93(1 H, bt), 4,98 (1H, bt), 5,79 (1H, d), 6,44(1 H, d), 9,78(1 H,t).
Prepararea 17: Compus 0018 (Procedeul general 1)
Elementul de construcție al catenei laterale: 3-bromopentan (0,45 g); Aldehidă: Compus 0017 (0,49 g, 0,8 mmol); purificarea produsului prin cromatografie pe silicagel (50 g) (eluent: 20% eter în eter de petrol), dă compusul din titlu ca izomeri separați care se recombină pentru utilizarea în următoarea etapă. Primul izomereluat: Ulei; δ 0,05 (12H, m), 0,54 (3H, s), 0,85(6H, m), 0,86 (9H,s), 0,88 (9H, s), 1,11 (3H, d), 1,10-2,15 (20H, m), 2,30 (1H, bd), 2,54 (1H, dd), 2,86(1 H, bd), 3,18 (1H, bs), 3,26 (1H, m); 3,49 (1H, m), 3,75 (2H, m), 4,21(1 H, m), 4,52 (1H, dd), 4,93 (1H, bt), 4,98 (1H, bt), 5,79 (1H, d), 6,45 (1H, d); al doilea izomer eluat: Ulei; δ 0,05 (12H, m), 0,55 (3H, s), 0,87(6H, m), 0,86 (9H,s), 0,88 (9H, s), 1,09 (3H, d), 1,10-2,15 (21H, m), 2,30 (1H, bd), 2,54 (1H, dd), 2,86(1H, bd), 3,29 (1H,m), 3,44(1H, m); 3,72(2H, m), 4,21 (1H, m), 4,52(1H,dd), 4,93(1H, bs), 4,98 (1H, bs), 5,79 (1H, d), 6,45 (1H, d).
Prepararea 18: Compus 0019 (Procedeul general 3)
Alcool: Compus 0018 (0,22 g, 0,32 mmol); produsul se purifică prin cromatografie pe silicagel (30 g) (eluent: 10% eter în eter de petrol), rezultă compusul din titlu; δ 0,05 (12H, m), 0,54 (3H, s), 0,83 (3H, t), 0,84 (3H, t), 0,86 (9H,s), 1,07 (3H, d), 1,05-1,80
625
630
635
640
645
650
655
660
665
670
RO 117616 Β1 (16H, m), 1,85-2,07 (3H, m), 2,25-2,35 (2H, m), 2,55 (1H, m), 2,86 (1H, bd), 3,29 (1H, m),
3,46 (1H, m), 3,79 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,51 (1H, dd), 4,93 (1H, m), 4,97 (1H, m), 5,79 (1H, d), 6,45 (1H,d).
Prepararea 19a: (3-trimetilsililoxi-4-etil-hex-3-eniloxi)-1(S), 3(R)-bis(TBS-oxi)-20(R)9,10-seco-pregna-5(E), 10(19)-trienă (Compus 0020a (Procedeul general 4)
Cetonă: Compus 0019 (0,178 g, 0,25 mmol); In urma purificării produsului prin cromatografie pe silicagel (30 g) (eluent: 1% eter în eter de petrol), rezultă compusul din titlu; δ 0,06 (12H, m), 0,55 (3H, s), 0,86 (9H, s), 0,90(9H, s), 0,92 (3H, t), 0,93 (3H, t), 1,08 (3H, d), 1,16 (9H, s), 1,00-2,25 (17H, m), 2,31 (1H, bd), 2,37 (1H, m), 2,55 (1H, dd), 2,86 (1H, bd), 3,31 (2H, m), 3,63 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,53(1 H, m), 4,93 (1H, m), 4,98 (1H, m), 5,79 (1H,d), 6,46 (1H, d).
Prepararea 19b: Compus 0020 (Procedeul general 5)
Enol-eter. Compus 0012a (0,1 g, 0,13 mmol); produsul se purifică prin cromatografie pe silicagel (15 g) (eluent: 5% eter în eter de petrol); rezultă compusul din titlu; δ 0,06 (12H, m), 0,17 (9H, s), 0,55 (3H, s), 0,77 (3H, t), 0,78 (3H, t), 0,86 (9H, s), 0,89 (9H, s), 1,08 (3H, d), 1,00-2,15 (17H, m), 2,29 (1H, bd), 2,55 (1H, dd), 2,70-2,92(3H, m), 3,30 (1H, m), 4,45 (1H, m), 3,78 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,53(1 H, m), 4,93 (1H, m), 4,98 (1H, m), 5,79 (1H, d), 6,46 (1H, d).
Prepararea 20: Compus 0021 (Procedeul general 6)
Compus 5E-vitamina D: Compus 0019 (0,06 g, 0,87 mmol); (în toluen); fără purificare suplimentară; produsul conținând compusul din titlu se utilizează în etapa următoare, δ în acord cu structura.
Prepararea 21: Compus 0022 (Procedeul general 6)
Compus 5E-vitamina D: Compus 0020 (0,07 g, 0,09 mmol); (în toluen); fără purificare suplimentară; produsul conținând compusul din titlu se utilizează în etapa următoare. Următoarele semnale pentru compusul din titlu ar putea fi distinse: δ 0,06 (12H, m), 0,17 (9H, s), 0,56 (3H, s), 0,78 (3H, t), 0,79 (3H, t), 0,88 (18H, s), 1,08 (3H, d), 1,00-2,15 (17H, m), 2,22 (1H, dd), 2,45 (1H, dd), 2,80 (3H, m), 3,30 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,79 (1H, m), 4,19 (1H, m), 4,38 (1H, m), 4,87 (1H, m), 5,18 (1H, m), 6,00 (1H, d), 6,25 (1H, d).
Prepararea 22: Compusul 0030
Prin înlocuirea elementului de construcție al catenei laterale ciclopentilcarbonilmetilen-trifenilfosforan cu 2-propilcarbonilmetilentrifenilfosforan în Prepararea 06, se prepară compusul din titlu.
Prepararea 23: Compus 0033 (Procedeul general 6)
Compus 5E-vitamina D: Compus 0008 (0,09g, 0,14mmol) (în diclorometan); In urma purificării prin cromatografie pe silicagel (15 g) eluent: 30% eter în eter de petrol), rezultă compusul din titlu, δ în acord cu structura.
Prepararea 24: Compus 0035
Compusul se prepară din Compusul 0001 prin secvența: 1. CH2=CH-MgBr; 2. separarea izomerilor prin cromatografie; 3. EtBr, KH; 4. SO2; 5. O3; 6. PPh3, 7. încălzire, NaHCO3; 8. Ph3PCHCO2Me; 9. Hidrură de di-izobutilaluminiu; 10. 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2benziodoxol-3(1 H)-onă.
Prepararea 25: Compus 0036
Compusul se prepară din Compusul 0001 prin secvența: 1. CH3CO2Et, LiN(SiMe3)2;
2. TBS-trifluorometansulfonat, 2,6-lutidină; 3. hidrură de d/-izobutilaluminiu.
Prepararea 26: Compus 0037
Compusul se prepară din Compusul 0001, prin secvența: 1. Me3SiC=CH, n-butil-litiu;
2. EtBr, KH; 3. fluorură de tetrabutilamoniu.
RO 117616 Β1
Prepararea 27: Compus 0038 720
Unei soluții a derivatului litic preparat din n-butil-litiu (1,6 M în hexan, 1 mmol) și a compusului 0037 (1 mmol) în THF uscat (5 ml), menținută la aproximativ -70°C, i se adaugă cu o seringă 2-etilbutanal (1 mmol) în THF uscat (2 ml). După agitarea la aceeași temperatură timp de 10 min și apoi la 0°C timp de 45 min, amestecul de reacție se distribuie între eter și apă. Prelucrarea standard a dat produsul uleios. In urma purificării prin cromatografie 725 pe silicagel (50 g) (eluent: 30% eter în eter de petrol), rezultă produsul din titlu sub forma unui ulei.
Procedeu general 7 (Exemple)
Unui amestec dintr-o soluție în acetat de etil (aproximativ 0,3 ml) a TBS-eterului (cca.
0,1 mmol) în acetonitril (5 ml), menținut la aproximativ 25°C, i se adaugă acid fluorhidric 730 apos 48% (0,5 g, 12 mmol). După agitarea la aceeași temperatură timp de 1 h, amestecul de reacție se distribuie între acetat de etil și soluție de hidroxid de sodiu 1N. După prelucrarea standard, produsul uleios obținut se purifică prin cromatografie pe silicagel (15 g) (eluent: acetat de etil) pentru a rezulta compusul din titlu.
Exemplul 1. 24-oxo-1(S),3(R)-dihidroxi-20(R)-9,10-seco-cholesta-5(Z),7(E), 10(19)- 735 trienă (Compus 101)
TBS-eter: Compus 0013 (0,050 g, 0,078 mmol); Compus din titlu: Ulei; δ 0,56 (3H, s), 0,83(3H, d), 1,09(6H, d), 1,15-2,1(18H, m), 2,31(1H, dd), 2,4(1H, ddd), 2,5(1H, m), 2,59(1H, dd), 2,61(1H, m), 2,82(1H, dd), 4,23(1H, m), 4,43(1H, m), 5(1H, m), 5,32(1H, m), 6,02(1H, d), 6,37(1 H,d). 740
Exemplul 2. 1(S)3(R)-dihidroxi-20(R)-6-hidroxi-6-metil-1-heptanoil)-9,10-secopregna-5(Z),7(E), 10(19)-trienă (Compus 102)
TBS-eter: Compus 0014 (0,065 g, 0,095 mmol); Compus din titlu: Ulei; δ 0,52 (3H, s), 1,02(3H, d), 1,1-2,05(22H, m), 1,21(6H, s) 2,3(1H, s), 2,37-2,65(4H, m), 2,81(1H, m), 4,22(1H, m), 4,42(1H, m), 4,99(1H, m), 5,33(1H, m), 6,01(1H, d), 6,35(1H,d). 745
Exemplul 3. '\(S),3(R)-dihidroxi-20(R)-(5-hidroxi-5-etil-2-heptin-1-oil-9,10-secopregna-5(Z),7(E), 10(19)-trienă (Compus 103)
TBS-eter: Compus 0015 (0,07 g, 0,1 mmol); Compus din titlu: Ulei; δ 0,55 (3H, s), 0,93(6H, t), 1,1-2,1(20H, m), 1,14(3H, d), 2,31(1H, dd), 2,53(1H, m), 2,57(2H, s), 2,59(1H, m), 2,82(1 H, dd), 4,23(1H, m), 4,42(1H, m), 4,99(1H, m), 5,33(1H, m),6,01(1H, d), 750
6,36(1 H, d).
Exemplul 4. 24-oxo-1(S)3(R), 25-trihidroxi-20(S)-9,10-seco-cholesta-5(Z), 7(E), 10(9)-trienă (Compus 104)
TBS-eter: Compus 0016 (0,053 g, 0,073 mmol); Compus din titlu: Ulei; δ 0,57 (3H, s), 0,85(3H, d), 1,2-2,1(18H, m), 1,39(6H, s), 2,31(1H, dd), 2,55(3H, m), 2,83(1H, m), 755
3,83(1H, s), 4,23(1H, m), 4,43(1H, m), 5(1H, m), 5,33(1 H, m), 6,02(1H, d), 6,38(1H, d).
Exemplul 5. 24-(1-hidroxi-ciclopentil)-24-oxo-1(S),3(R)-dihidroxi-20(S)-9,10-secochola-5(Z), 7(E), 10(19)-trienă(Compus 105)
TBS-eter: Compus 0034 (0,05 g, 0,066 mmol); Compus din titlu: Ulei; δ 0,57 (3H, s), 0,85(3H, d), 1,2-2,1(26H, m), 2,31(1H, dd), 2,55(3H, m), 2,83(1H, m), 3,83(1H, s), 760
4,23(1H, m), 4,43(1H, m), 5(1H, m), 5,33(1H, m), 6,02(1H, d), 6,38(1H, d).
Exemplul 6. 24-oxo-1(S),3(R),dihidroxi-20(S)-9,10-seco-cholesta-5(Z), 7(E), 10(19),
22(E)-tetraenă(Compus 106)
TBS-eter: Compus 0033 (0,050 g, 0,078 mmol); Compus din titlu: Ulei; δ 0,56 (3H, s),
1(3H, d), 1,09(6H, d),1,15-2,1(16H, m), 2,25(1H, m), 2,31(1H, dd), 2,55(3H, m), 765
2,59(1H, dd), 2,81(1H, m), 2,82(1H, dd), 4,23(1 H, m), 4,43(1H, m), 5(1H, m), 5,32(1H, m),
6,02(1H, d), 6,1(1 H, d), 6,37(1H,d), 6,77(1H, dd).
RO 117616 Β1
Exemplul 7. 1(S),3(R),dihidroxi-20(R)-(3-oxo-4-etil-1-hexiloxi)-9,10-seco-pregna5(Z), 7(E), 10(19)-trienă(Compus 108)
TBS-eter: Compus 0021 (produsul brut de la Prepararea 20); Compus din titlu: Ulei; δ 0,55 (3H, s), 0,84(3H, t), 0,85(3H, t), 1,08(3H, d), 1,10-1,80(15H, m), 1,90-2,07(4H, m), 2,25-2,35(2H, m), 2,60(1H, bd), 2,75(2H, bq), 2,82(1H, bd), 3,29(1H, m), 3,47(1H, m), 3,79(1 H, m), 4,23(1 H, m), 4,42(1 H, m), 5,00(1 H, m), 5,33(1 H, bs), 5,99(1 H, d), 6,38(1 H, d).
Exemplul 8. 1(S),3(R),dihidroxi-20(R)-(3-oxo-4-hidroxi-4-etil-1-hexiloxi)-9,10-secopregna-5(Z),7(E), 10(19)-trienă(Compus 109)
TBS-eter: Compus 0022 (produsul brut de la Prepararea 21); Compus din titlu: Ulei; δ 0,54 (3H, s), 0,77(3H, t), 0,79(3H, t), 1,07(3H, d), 1,05-2,10(19H, m), 2,30(1 H, dd), 2,58(2H, m), 2,81 (2H, m), 3,28(1 H, m), 3,50(1 H, m), 3,83(1 H, s), 3,85(1 H, m), 4,22(1H, m), 4,41(1H, m), 4,98(1 H, m), 5,31(1 H, m), 5,98(1H, d), 6,37(1H, d).
Exemplul 7. Capsule conținând compusul 104
Compusul 104 se dizolvă în ulei de arahide la o concentrație finală de 1 Mg/ml ulei. Zece părți greutate gelatină, 5 părți greutate glicerină, 0,08 părți greutate sorbat de potasiu și 14 părți greutate apă distilată se amestecă cu încălzire și se formează în capsule moi gelatinoase. Acestea sunt apoi umplute fiecare cu câte 100 μ\ din soluția apoasă a Compusului 104.
Exemplul 8. Cremă dermatologică conținând compusul 104
Compusul 104 (0,05 mg) se dizolvă în ulei de migdale (1 g). Acestei soluții i se adaugă ulei mineral (40 g) și ceară de albine autoemulsifiantă (20 g). Amestecul se încălzește până devine lichid. După adăugarea de apă fierbinte (40 ml), amestecul se amestecă bine. Crema rezultată conține aproximativ 0,5 pg din compusul 104 per gram de cremă.

Claims (6)

  1. Revendicări
    1. Derivați analogi ai vitaminei D, cu formula generală I:
    caracterizați prin aceea că X este hidrogen sau hidroxi; R1 și R2 sunt metil sau etil, sau, atunci când sunt considerați împreună cu atomul de carbon care poartă grupa X, pot forma un inel carbociclic C3-C5; Q este o legătură simplă sau o hidrocarbilenă C1-C8, în care una din grupele metilen care nu este direct legată de grupa carbonil poate fi în mod opțional înlocuită de un atom de oxigen (sau metil cu hidroxi); Y este fie o legătură simplă sau o hidrocarbilenă C^Cg și în care una sau mai multe dintre grupele hidroxi sunt mascate ca grupe ce pot fi reconvertite la grupe hidroxi in vivo.
    RO 117616 Β1
  2. 2. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că X este hidroxi și Y este o legătură simplă.
  3. 3. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este un diasteroizomer în formă pură sau sub forma unui amestec al acestor diasteroizomeri.
  4. 4. Derivat conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că este 24-oxo-1 (S), 3(R), 820
    25-trihidroxi-20(S)-9,10-seco-colesta-5(Z), 7(E), 10(19)-triena.
  5. 5. Derivat conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că este 1(S), 3(R)dihidroxi-20(R)-(3-oxo-4-hidroxi-4-etil-1 -hexiloxi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7 (E), 10(19)-triena.
  6. 6. Procedeu pentru prepararea derivaților definiți în revendicarea 1 caracterizat prin aceea că, compusul cu formula generală II: 825
    II (R= CHO) Ila (R= H)
    835 reacționează cu un reactiv organometalic cu formula generală Z-(Ya)-M în care radicalul metalic M reprezintă Li sau Mg-Hal, iar Hal este CI, Br,I rezultând intermediarul cu formula generală III:
RO97-02190A 1995-12-05 1996-12-02 Derivati analogi ai vitaminei d, procedeu pentru prepararea acestora, compozitie farmaceutica si metoda pentru tratament si/sau profilaxie RO117616B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9524812.6A GB9524812D0 (en) 1995-12-05 1995-12-05 Chemical compounds
PCT/DK1996/000502 WO1997020811A1 (en) 1995-12-05 1996-12-02 Vitamin d analogues

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO117616B1 true RO117616B1 (ro) 2002-05-30

Family

ID=10784912

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO97-02190A RO117616B1 (ro) 1995-12-05 1996-12-02 Derivati analogi ai vitaminei d, procedeu pentru prepararea acestora, compozitie farmaceutica si metoda pentru tratament si/sau profilaxie

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5994332A (ro)
EP (1) EP0865428B1 (ro)
JP (1) JP2000502063A (ro)
KR (1) KR100548972B1 (ro)
CN (1) CN1079791C (ro)
AT (1) ATE193528T1 (ro)
AU (1) AU701108B2 (ro)
CZ (1) CZ290096B6 (ro)
DE (1) DE69608701T2 (ro)
DK (1) DK0865428T3 (ro)
ES (1) ES2148816T3 (ro)
GB (1) GB9524812D0 (ro)
GR (1) GR3034198T3 (ro)
HU (1) HUP9802731A3 (ro)
NZ (1) NZ322878A (ro)
PL (1) PL185100B1 (ro)
PT (1) PT865428E (ro)
RO (1) RO117616B1 (ro)
RU (1) RU2194694C2 (ro)
WO (1) WO1997020811A1 (ro)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5972917A (en) * 1998-05-29 1999-10-26 Bone Care Int Inc 1 α-hydroxy-25-ene-vitamin D, analogs and uses thereof
US7351869B2 (en) * 2002-11-18 2008-04-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Crystallization method for purification of calcipotriene
RU2380359C2 (ru) * 2004-03-18 2010-01-27 Лео Фарма А/С Стереоселективный синтез аналогов витамина д
US20110104186A1 (en) 2004-06-24 2011-05-05 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
US7094775B2 (en) 2004-06-30 2006-08-22 Bone Care International, Llc Method of treating breast cancer using a combination of vitamin D analogues and other agents
EP2392328A1 (en) 2005-05-09 2011-12-07 Hydra Biosciences, Inc. Compounds for modulating TRPV3 Function
KR20090039833A (ko) * 2006-08-29 2009-04-22 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 비타민 ｄ 및 코르티코스테로이드를 포함하는 약학 조성물
SI3184527T1 (sl) 2007-06-22 2020-03-31 Eli Lilly And Company Spojine 2,6-diokso,-2,3-dihidro-1H-purina uporabne za zdravljenje stanj povezanih z aktivnostjo TRPA1 kanala
SG2014006324A (en) 2009-01-27 2014-03-28 Berg Llc Vitamin d3 and analogs thereof for alleviating side effects associated with chemotherapy
CN102655869B (zh) 2009-08-14 2016-08-10 博格有限责任公司 用于治疗脱发的维生素d3及其类似物
HK1222819A1 (zh) 2013-05-29 2017-07-14 博格有限责任公司 使用维生素d预防或减轻化疗诱发的脱发
US20190354482A1 (en) * 2018-05-21 2019-11-21 Microsoft Technology Licensing, Llc Time-based mechanism supporting flush operation

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4495181A (en) * 1983-10-03 1985-01-22 The Regents Of The University Of California 1,25-Dihydroxy-24-oxo-vitamin D3 and 1,23,25-trihydroxy-24-oxo-vitamin D3
GB8914963D0 (en) * 1989-06-29 1989-08-23 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
WO1991012238A1 (de) * 1990-02-06 1991-08-22 Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen Seitenketten-homologe vitamin-d-derivative, verfahren zu ihrer herstellung, diese derivate enthaltende pharmazeutische präparate sowie deren verwendung als arzneimittel
US5362719A (en) * 1990-03-01 1994-11-08 Leo Pharmaceutical Products, Ltd. A/S Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) Use of vitamin-D analogues in the treatment of acne
US5274142A (en) * 1992-03-12 1993-12-28 The Johns Hopkins University Vitamin D3 analogues
GB9206648D0 (en) * 1992-03-26 1992-05-06 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
US5401733A (en) * 1993-10-01 1995-03-28 Hoffmann-La Roche Inc. Stable and active metabolites of 1,25-dihydroxy-16-ene-cholecalciferol

Also Published As

Publication number Publication date
ATE193528T1 (de) 2000-06-15
RU2194694C2 (ru) 2002-12-20
HUP9802731A3 (en) 1999-06-28
AU7691396A (en) 1997-06-27
NZ322878A (en) 2001-03-30
US5994332A (en) 1999-11-30
KR100548972B1 (ko) 2006-10-24
PT865428E (pt) 2000-09-29
DE69608701T2 (de) 2001-02-08
PL185100B1 (pl) 2003-02-28
CZ290096B6 (cs) 2002-05-15
KR19990028583A (ko) 1999-04-15
GB9524812D0 (en) 1996-02-07
DK0865428T3 (da) 2000-09-25
WO1997020811A1 (en) 1997-06-12
JP2000502063A (ja) 2000-02-22
GR3034198T3 (en) 2000-11-30
PL324920A1 (en) 1998-06-22
DE69608701D1 (de) 2000-07-06
EP0865428A1 (en) 1998-09-23
CZ359397A3 (cs) 1998-09-16
EP0865428B1 (en) 2000-05-31
ES2148816T3 (es) 2000-10-16
HUP9802731A2 (hu) 1999-02-01
AU701108B2 (en) 1999-01-21
CN1189151A (zh) 1998-07-29
CN1079791C (zh) 2002-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI106120B (fi) Menetelmä uusien D-vitamiinianalogien valmistamiseksi
FI92929B (fi) Menetelmä uusien farmaseuttisesti vaikuttavien vitamiini D analogien valmistamiseksi
RU2136660C1 (ru) Аналоги витамина d, способы их получения и фармацевтическая композиция
WO2003075932A1 (en) 1-alpha-hydroxy-2-methylene-19-nor-pregnacalciferol and its uses
RU2130926C1 (ru) Аналоги витамина d, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения и профилактики
JPH07504903A (ja) 新規ビタミンｄ類似体
CA2535185C (en) 2-methylene-19-nor-vitamin d2 compounds
RO117616B1 (ro) Derivati analogi ai vitaminei d, procedeu pentru prepararea acestora, compozitie farmaceutica si metoda pentru tratament si/sau profilaxie
JPH04506351A (ja) 新規ビタミンｄ類似体
JPH05502875A (ja) 新規ビタミンｄ類似体
RU2183622C2 (ru) Аналоги витамина d, способ их получения, фармацевтическая комопзиция
RU2165923C2 (ru) Аналоги витамина d, способ их получения, фармацевтическая композиция
RU2169142C2 (ru) Аналоги витамина d, способ их получения, способы получения соединений
MXPA06011499A (es) Compuestos de 2-alquiliden-18, 19-dinor-vitamina d.
RU2175318C2 (ru) Производные витамина d3, способы его получения, фармацевтическая композиция
MX2012005936A (es) 2-metilen-19,26-nor-(20s)-1a-hidroxivitamina d3.
CA2222785C (en) Vitamin d analogues
MXPA06001248A (en) 2-methylene-19-nor-vitamin d2 compounds