CZ286579B6 - 20-methylsubstituované deriváty vitaminu D, způsob jejich výroby, farmaceutické preparáty tyto látky obsahující a jejich použití - Google Patents
20-methylsubstituované deriváty vitaminu D, způsob jejich výroby, farmaceutické preparáty tyto látky obsahující a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286579B6 CZ286579B6 CZ19941416A CZ141694A CZ286579B6 CZ 286579 B6 CZ286579 B6 CZ 286579B6 CZ 19941416 A CZ19941416 A CZ 19941416A CZ 141694 A CZ141694 A CZ 141694A CZ 286579 B6 CZ286579 B6 CZ 286579B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- vitamin
- methyl
- carbon atoms
- group
- dihydroxy
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 14
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 title description 9
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 title description 8
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 title description 6
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 title description 6
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 9
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 8
- DCROKXXPZPPINM-YHJXBONMSA-N (1r,3z)-3-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-6-methylhept-5-en-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexan-1-ol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCC=C(C)C)C)=C\C=C1\C[C@H](O)CCC1=C DCROKXXPZPPINM-YHJXBONMSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 3
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 abstract description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 15
- -1 cycloalkenyl radical Chemical class 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 14
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 14
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 13
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 5
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005584 silyl ether cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 description 3
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 3
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 3
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- RHGZBYQGQSYYTE-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 RHGZBYQGQSYYTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000007163 homologation reaction Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- JWUBBDSIWDLEOM-UHFFFAOYSA-N 25-Hydroxycholecalciferol Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003872 25-hydroxy-cholecalciferol Substances 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 229910000838 Al alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KUGTZDCLSOWBCL-UHFFFAOYSA-N COP(=O)(CCOCC(=O)O)OC Chemical compound COP(=O)(CCOCC(=O)O)OC KUGTZDCLSOWBCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021318 Calcifediol Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUBBDSIWDLEOM-DTOXIADCSA-N calcidiol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-DTOXIADCSA-N 0.000 description 1
- 208000022458 calcium metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- ZQXZJOLWLKVYIM-UHFFFAOYSA-N methoxy-(2-methoxy-2-oxoethyl)phosphinic acid Chemical compound COC(=O)CP(O)(=O)OC ZQXZJOLWLKVYIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N methylenetriphenylphosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=C)C1=CC=CC=C1 XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R.sup.1.n. značí vodíkový atom, hydroxylovou skupinu nebo alkanoyloxyskupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, popřípadě benzoyloxyskupinu, R.sup.2.n. značí vodíkový atom, alkanoylskupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, popřípadě benzoylovou skupinu a R.sup.3.n. značí nasycenou nebo nenasycenou, přímou nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu s až 18 uhlíkovými atomy, která je popřípadě přerušena a/nebo substituována cykloalkylovým nebo cykloalkenylovým zbytkem se 3 až 10 uhlíkovými atomy, poslední s až dvěma dvojnými vazbami, která je popřípadě substituovaná jednou až třemi hydroxyskupinami a/nebo oxoskupinou a/nebo je přerušena kyslíkovým atomem. Způsob výroby zahrnuje odštěpení ve výchozích látkách přítomných silylových skupin chránících hydroxyskupiny za použití tetra-N-butylamoniumfluoridu a případně následnou parciální nebo úplnou esterifikaci pomocí halogenidů nebo anhydridů karboxylových kyselin na sloučeniny vzorce I. Farmaceutické prostředky s úŕ
Description
Vynález se týká 20-methylsubstituovaných derivátů vitaminu D, způsobu jejich výroby, farmaceutických preparátů tyto látky obsahujících a použití těchto látek pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Přírodní vitaminy D2 a D3 (viz obecný vzorec VI) jsou samy o sobě biologicky inaktivní a teprve po hydroxylaci v poloze 25 v játrech, popřípadě v poloze 1 v ledvinách, se přeměňují na biologicky aktivní metabolity. Účinek vitaminů D2 a D3 spočívá ve stabilizaci hladiny plasmaCa++ a plasma-fosfátu; působí proti poklesu hladiny plasma-Ca++.
Ergokalciferol: Ra = Rb = H, Rc = CH3 dvojná vazba C-22/23
Cholekalciferol: Ra = Rb = Rc = H
25-hydroxycholekalciferol:
a-hydroxycholekalciferol: la,25-dihydroxycholekalciferol:
vitamin D2 vitamin D3
Ra = Rc = H, Rb = OH
Ra = OH, Rb = Rc = H
Ra = Rb = OH, Rc kalcitriol
Vedle význačného účinku na výměnu vápníku a fosfátů mají vitaminy D2 a D3 a jejich syntetické odvozeniny účinky inhibující proliferaci a diferencující buňky (H. F. De Luca, „The Metabolism and Function of Vitamin D“ v Biochemistry of Steroid Hormones, Hrsg. H. L. J. Makin, 2. edice, Blackwell Scientific Publications 1984, str. 71-116).
Při použití vitaminu D může ale dojít k jevům předávkování (hyperkalcemie).
Ια-cholekalciferoly, hydroxylované v poloze 24, vyplývají již zDE-AS-25 26 981; mají nižší toxicitu než odpovídající nehydroxylovaný ία-cholekalciferol. Hydroxylované sloučeniny vykazují selektivní aktivaci intestinální absorpce vápníku a slabší absorpční účinek v kostech než 1 α-cholekalc iferol.
-1 CZ 286579 B6
Analogy 24-hydroxy-vitaminu D, popsané v mezinárodní přihlášce WO 87/00834, mohou u lidí a zvířat sloužit pro aplikaci při poruchách, vyvolaných abnormální proliferaci buněk a/nebo diferenciací buněk.
Pro různé deriváty 1,25-dihydroxy-homo-vitaminu D je disociace, týkající se vlastností absorpčního účinku v kostech a HL-60 diferenciace buněk již krátce uvažována De Lucou. Absorpční účinek v kostech in vitro je při tom přímo mírou mobilisace kalcia in vivo.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou deriváty 20-methylsubstituovaného vitaminu D obecného vzorce I
(0.
ve kterém
R1 značí vodíkový atom, hydroxylovou skupinu nebo alkanoyloxyskupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, popřípadě benzoyloxyskupinu,
R2 značí vodíkový atom, alkanoyloxyskupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, popřípadě benzoylovou skupinu a
R3 značí nasycenou nebo nenasycenou, přímou nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu s až 18 uhlíkovými atomy, která je popřípadě přerušena a/nebo substituována cykloalkylovým nebo cykloalkenylovým zbytkem se 3 až 10 uhlíkovými atomy, poslední s až dvěma dvojnými vazbami, která je popřípadě substituovaná jednou až třemi hydroxyskupinami a/nebo oxoskupinou a/nebo je přerušena kyslíkovým atomem.
Alkanoyloxyskupiny a alkanoylové skupiny s 1 až 12 uhlíkovými atomy, možné jako zbytky R1, popřípadě R2, jsou odvozené obzvláště od nasycených karboxylových kyselin. Tyto zbytky mohou být cyklické, acyklické, karbocyklické nebo heterocyklické a všechny mohou být popřípadě také nenasycené. Výhodné zbytky se odvozují od alkankarboxylových kyselin s 1 až 9 uhlíkovými atomy, obzvláště se 2 až 5 uhlíkovými atomy, jako je například acetyl(oxy)skupina, propionyl(oxy)skupina a butyiyl(oxy)skupina.
-2CZ 286579 B6
Jako zbytky R3 přicházejí v úvahu všechny postranní řetězce, popsané s účinky pro vitamin D, které jsou například popsané v následujících spisech:
US-P 4 927 815 (22. 05. 1990, De Luca a kol.)
US-P 4 906 785 (06. 03. 1990, Baggiolini a kol.)
US-P 4 897 387 (30. 01. 1990, Ikekawa a kol.)
US-P 4 866 048 (12. 09. 1989, Calverley a kol.)
US-P 4 857 518 (15. 08. 1989, De Luca a kol.)
US-P 4 851 401 (25.07. 1989, De Luca a kol.) ίο EP-A 0 421 561 (Kirsch a kol.)
EP-A 0 441 467 (Neef a kol.) a
EP-A 0 450 743 (Neef a kol.)
Výhodné zbytky R3 mají následující strukturní řetězce:
R = alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylová skupina nebo O-alkylová skupina (alkoxyskupina).
Obzvláště je možno jmenovat následující sloučeniny podle předloženého vynálezu:
a,25-dihydroxy-20,26,27-trimethyl-23-oxa-vitamin D3, l(S),3(R)-dihydroxy-20-(5-hydroxy-5-methyl-hexa-lE,3E-dien-l-yl)-20-methyl-9,1025 secopregna-5Z,7E,10(19)-trien, a,25-dihydroxy-20-methyl-vitamin D3, a,25-dihydroxy-20-methyl-24-homo-vitamin D3, a,24(S)-dihydroxy-20-methyl-vitamin D3, a,25-dihydroxy-20-methyl-23-oxa-vitamin D3, la,24(R),25-trihydroxy-20-methyl-vitamin D3, a,25(S),25-trihydroxy-20-methyl-vitamin D3, a,25-dihydroxy-20-methyl-24-oxo-vitamin D3, (5Z,7E)-( 1 S,3R)-20-methyl-20-vinyl-9,10-seko-pregna-5,7,10-( 19)-trien-l ,3-diol, (5Z,7E)-( 1 S,3R)-2(>-ethyl-20-methyl-9,10-seko-pregna-5,7,10-(l 9)-trien-l ,3-diol,
-3CZ 286579 B6 (5Z,7E)-( 1 S,3 R)-20-hydroxymethyl-20-methyl-9,10-seko-pregna-5,7,10( 19)-trien-l ,3-diol, la,25-dihydroxy-20-methyl-23,24-dehydro-vitamin D3 a a,25-dihydroxy-20,26,27-trimethyl-23,24-dehydro-vitamin D3.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
ve kterém
R1 značí vodíkový atom nebo chráněnou hydroxyskupinu,
R2 značí ochrannou skupinu hydroxyskupiny, stabilní vůči alkáliím a
R3 značí totéž jako substituent R3 ve sloučenině obecného vzorce I, přičemž popřípadě přítomné hydroxylové skupiny jsou chráněné, převede odštěpením přítomných ochranných skupin hydroxyskupin a popřípadě parcielní nebo úplnou esterifikací hydroxyskupin na sloučeninu vzorce I.
U ochranných skupin hydroxyskupin, stabilních vůči alkáliím, které všeobecně slouží k ochraně hydroxyskupin v poloze 1 a/nebo v postranním řetězci R3, se jedná výhodně o terc.-butyldimethylsilylovou skupinu nebo di-terc.-butyldifenylsilylovou skupinu nebo o jiné terciární silylové skupiny. Odštěpování terciárních silylových skupin se provádí například za použití tetra-n-butyl-amoniumfluoridu.
Po odštěpení ochranných skupin se mohou volné hydroxylové skupiny podle potřeby esterifikovat. Esterifikace různých hydroxylových skupin se může podle obvyklých způsobů provádět parcielně nebo úplně s odpovídajícími halogenidy kyselin (halogenid = chlorid nebo bromid) nebo s anhydridy kyselin.
Výroba výchozích sloučenin obecného vzorce II podle předloženého vynálezu vychází ze známých aldehydů obecného vzorce III
-4CZ 286579 B6
ve kterém mají R1 a R2 výše uvedený význam (viz M. J. Calverley, Tetrahedron 43, 4609, 1987;
G. Neef a kol., Tetrahedron Lett. 1991, 5073).
Jejich α-alkylace obvyklým způsobem dává dimethylované aldehydy obecného vzorce IV, které se potom rovněž známým způsobem triplet-sensibilovanou fotoizomerizací přemění na centrální meziprodukty obecného vzorce V.
přičemž v uvedených vzorcích mají R1 a R2 výše uvedený význam.
Methylace se provádí například jodmethanem nebo dimethylsulfátem za přítomnosti báze, jako jsou například hydroxidy, hydridy a amidy alkalických kovů, v aprotických rozpouštědlech, jako je například tetrahydrofuran, diethylether, hexan, ethylenglykoldimethylether nebo toluen, popřípadě za přídavku tetraalkylamoniové soli jako fázového transferového katalyzátoru.
Ozářením ultrafialovým světlem za přítomnosti takzvaného „triplet-sensibilisátoru“ (v rámci předloženého vynálezu se zde používá anthracen) se dají sloučeniny obecného vzorce IV převést na sloučeniny obecného vzorce V. Štěpením pí-vazby 5,6-dvojné vazby, rotací A-kruhu o 180 0 okolo 5,6-jednoduché vazby a retablací 5,6-dvojné vazby se obrátí stereoisomerie na 5,6-dvojné vazbě.
-5CZ 286579 B6
Nakonec se musí ještě zavést zbytek R3 kopulací aldehydu obecného vzorce V s pro kopulaci vhodným předchůdcem R3. Toto se provede analogicky jako ve známých způsobech; experimentální provedení tohoto způsobu je popsáno například M. J. Caverleyem, Tetrahedron 43, 4609, 1987; G. Neefem a A. Steinmeyerem, Tetrahedron Lett. 1991, 5073; v mezinárodní patentové přihlášce WO 91/00855, v DE-A 39 33 034 a v DE-A 40 11 682. Jako příklad je možno uvést reakcí aldehydu obecného vzorce V s Wittigovým činidlem nebo redukci aldehydu na alkohol a prodloužení jeho řetězce reakcí s odpovídající omega-halogensloučeninou.
Nové deriváty vitaminu D obecného vzorce I se vyznačují ve srovnání s již známými sloučeninami s modifikovaným postranním řetězcem s aktivitou vitaminu D přídavnou methylovou skupinou na uhlíkovém atomu 20. Tímto způsobem ztrácí poloha C-20 charakter asymetrického centra.
Vedle tím způsobeného zjednodušení při syntéze a čištění meziproduktů a konečných produktů takto vznikají nové sloučeniny, které mají vysokou biologickou účinnost. Když se bere jako standard kalcitriol (la,25-dihydroxy-vitamin D3), vykazují substance podle předloženého vynálezu při srovnatelné afinitě ke kalcitriolreceptoru o několik desítek procent zlepšenou indukci diferenciace buněk (HL-60) a jsou proto vhodné obzvláštním způsobem pro ošetření onemocnění, která se vyznačují hyperproliferací a porušenou diferenciací, jako jsou například hyperproliferativní onemocnění kůže (Psoriasis), maligní nádory (leukemie, coloncarcinom, Mammacarcinom) a akné (J. Invest. Dermatol. Vol. 92, č. 3, 1989).
Při obzvláště výhodné formě provedení předloženého vynálezu se před ošetřením prokazují v cílovém orgánu kalcitriolové receptory.
Vedle toho se nové sloučeniny přirozeně používají podobným způsobem jako známé odvozeniny vitaminu D pro ošetření poruch látkové výměny vápníku, pro imunomodulaci a pro zpomalení stárnutí kůže.
Vitamin D-aktivita sloučenin podle předloženého vynálezu se stanovuje pomocí kalcitriol— receptorového testu. Provádí se za použití specifického receptorproteinu ze střev mladých prasat. Vazný protein, obsahující receptory, se inkubuje s 3H-kalcitriolem (5 x 10“10 mol/1) v reakčním objemu 0,270 ml za nepřítomnosti a přítomnosti zkoušené substance po dobu 2 hodin při teplotě 4 0 v testovacích kyvetách. Pro oddělení volného a na receptory vázaného kalcitriolu se provádí absorpce charconal-dextran. K tomu se do každé testovací kyvety přidá 250 μΐ suspenze charconal-dextran a inkubuje se po dobu 20 minut při teplotě 4 °C. Potom se vzorky odstřeďují po dobu 5 minut při teplotě 4 °C při 10 000 xg. Kapalina se oddekantuje a po jednohodinové ekvilibraci v Picofluoru 15 TM se měří na β-měřiči.
Kompetitivní křivky, získané s různými koncentracemi zkoušené substance, jakož i referenční substance (neznačený kalcitriol) při konstantní koncentraci značené substance (3H-kalcitriol) se dosadí do vzájemného vztahu a zjistí se kompetitivní faktor (KF).
Je definován jako kvocient z koncentrací odpovídající substance a referenční substance, která je potřebná pro 50% kompetitici:
koncentrace zkoušené substance při 50% kompetitici
KF = koncentrace referenční substance při 50% kompetitici
Podle tohoto mají
-6CZ 286579 B6 (S),(3R)-dihydroxy-20-(5-hydroxy-5-methyl-hexa-l E,3E-dien-l-yl)-20-methyl-9,10secopregna-5Z,7E, 10( 19)-trien, la,25-dihydroxy-20,26,27-trimethyl-23-oxa-vitamin D3 a la,25-dihydroxy-20-methyl-23,24-dehydro-vitamin D3 hodnoty KF 3,4,1,6 , popřípadě 0,8.
Silně zlepšená indukce diferenciace buněk u nových sloučenin vyplývá z dále popsaného testu.
Je známé z literatury (Mangelsdorf, D. J. a kol., J. Cell. Biol. 98 : 391-398 /1984/), že zpracování lidských leukemických buněk (buněčná linie promyelocytů HL 60) in vitro pomocí kalcitriolu indukuje diferenciaci buněk na makrofágy.
Buňky HL-60 se kultivují v médiu pro tkáňové kultury (RPMI- 10% fetální telecí sérum) při teplotě 37 °C v atmosféře 5% oxidu uhličitého ve vzduchu.
Pro testování substance se buňky odstředí a vyjme se 2,8 x 105 buněk/ml do média pro tkáňové kultury, prostého fenolové červeně. Testované substance se rozpustí v ethylalkoholu a zředí se médiem pro tkáňové kultury bez fenolové červeně na požadovanou koncentraci. Zřeďovací stupně se s buněčnou suspenzí mísí v poměru 1 : 10 a vždy 100 μΐ této se substancí smísené buněčné suspenze se pipetuje do prohlubně testovací destičky s 96 otvory. Pro kontrolu se buněčná suspenze analogicky smísí s rozpouštědlem.
Po inkubaci po dobu 96 hodin při teplotě 37 °C v 5% oxidu uhličitém ve vzduchu se k buněčné suspenzi pipetuje 100 μΐ roztoku NBT-TPA (nitromodřtetrazolium /NBT/, konečná koncentrace ve vsázce 1 mg/ml, tetradekanoylforbolmyristát-13-acetát /TPA/, konečná koncentrace ve vsázce 2 x 10“7 mol/1).
Inkubací po dobu 2 hodin při teplotě 37 °C a v 5% oxidu uhličitém ve vzduchu se v důsledku intracelulámího uvolnění kyslíkových radikálů (O2 2“), stimulovaného TPA, v na makrofágy diferenciovaných buňkách redukuje NBT na nerozpustný formazan.
Pro ukončení reakce se obsah prohlubní v testovací destičce odsaje, přilnuté buňky se fixují přídavkem methylalkoholu a po fixaci se usuší.
K roztoku vytvořených intracelulámích formazanových krystalů se do každé zředění pipetuje 100 μΐ hydroxidu draselného (2 mol/l) a 100 μΐ dimethylsulfoxidu a po dobu jedné minuty se zpracovává ultrazvukem. Koncentrace formazanu se měří spektrofotometricky při 650 nm.
Jako míra pro indukci diferenciace buněk HL 60 na makrofágy platí koncentrace vytvořeného formazanu. Relativní účinnost testované substance vyplývá k kvocientu ED50 testované substance/EDso kalcitriolu. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se při tom jeví jako o několik desítek procent účinnější než kalcitriol.
Imunomodulatorický účinek sloučenin podle předloženého vynálezu vyplývá z inhibice proliferace stimulovaných humánních lymfocytů a jejich produkce interleukinu 2 (IL 2).
Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou výkonné inhibitory proliferace a syntézy interleukinu 2 (IL 2) humánních leukocytů.
Pro stanovení proliferace leukocytů se získají mononukleámí buňky zcitrátové krve hustotní gradientovou centrifugací a kultivuje se 5 x 104 buněk/200 μΐ na mikrotitračních destičkách ve 200 μΐ média pro tkáňové kultury (RPMI 1640 za přídavku 10% fetálního telecího séra). Při výsevu se přidá fythemaglutinin (PHA) (5 pg) a různé koncentrace testované substance nebo kalcitriolu (1,25-dihydroxycholekalciferol) jako standard a buňky se inkubují po dobu 96 hodin
-ΊCZ 286579 B6 při teplotě 37 °C v atmosféře 5% oxidu uhličitého ve vzduchu. Pro posledních 6 hodin se k buňkám přidá 0,2 pCi/prohlubeň [3H]-thymidinu.
Potom se buňky odsají přes filtr ze skelných vláken a měří se radioaktivita filtru jako míra pro zabudování [3H]-thymidinu a tím pro proliferaci buněk β-měřičem.
Pro stanovení sekrece IL 2 se preparují mononukleámí buňky z humánní krve jako pro stanovení proliferace a kultivuje se 2x 106 buněk v 1 ml média pro tkáňové kultury (RPMI 1640 za přídavku 2% fetálního telecího séra) na zkušební destičce se 24 otvory. Při výsevu se přidá PHA (20 pg) a různé koncentrace testované substance nebo kalcitriolu jako standard. 24 hodin po kultivaci při teplotě 37 °C v atmosféře 5% oxidu uhličitého ve vzduchu se kapalina nad tkáňovou kulturou získá centrifugací a kvantifikuje se zde koncentrace IL 2 pomocí ELISA.
Proliferace lymfocytů se inhibuje o 50 % působením la,25-dihydroxy-20-methyl-23,24dehydro-vitaminu D3 v koncentraci 1 x 1011 a kalcitriolu v koncentraci 4 x 10*10.
Sekrece IL 2 se inhibuje působením la,25-dihydroxy-20-methyl-23,24-dehydro-vitaminu D3 ve stejném rozmezí koncentrací.
V důsledku inhibice proliferace lymfocytů a syntézy IL 2 v nižších koncentracích jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I vhodné pro terapii onemocnění imunitního systému, například onemocnění atopického oběhu (atopická dermatitis, astma), autoimunní onemocnění, zahrnující diabetes melitus, šokové reakce po transplantacích a AIDS.
Pro kalcitriol bylo zjištěno, že na základě mechanismu zprostředkovaného receptory inhibuje nejen sekreci IL 2, ale také produkci jiných cytokinů, způsobujících záněty. Vzhledem k tomu, že se sloučeniny obecného vzorce I vážou zrovna tak dobře na receptory jako kalcitriol, jsou vhodné pro ošetření zánětlivých onemocnění, jako je artritida, Colitis ulcerosa a Morbus Crohn.
Při ošetření autoimunních onemocnění, šokových reakcí po transplantacích a AIDS se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I kombinovat výhodně sjinými imunosupresivně účinnými látkami, jako je cyklosporin A a FK 506.
Předložený vynález se také týká farmaceutických preparátů, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I společně s farmaceuticky přijatelným nosičem. Sloučeniny se mohou formulovat jako roztoky ve farmaceuticky přijatelných rozpouštědlech, nebo jako emulze, suspenze nebo disperse ve vhodných farmaceutických rozpouštědlech nebo nosičích, nebo jako pilulky, tablety nebo kapsle, které obsahují o sobě známé pevné nosiče. Pro topickou aplikaci se uvedené sloučeniny formulují výhodně jako krémy nebo masti nebo jako podobné, pro topické použití vhodné lékové formy. Každý takovýto preparát může obsahovat také jiné farmaceuticky přijatelné a netoxické pomocné látky, jako jsou stabilizátory, antioxidanty, pojivá, barviva, emulgátoiy nebo látky korigující chuť. Uvedené sloučeniny se výhodně aplikují pomocí injekcí nebo intravenózní infúse vhodných sterilních roztoků, nebo jako orální dávky přes zažívací trakt, nebo topicky ve formě krémů, mastí, toaletních vod nebo transdermálních náplastí, jak je popsáno například v EP-A-0 387 077.
Denní dávka je v rozmezí
0,1 pg/pacient/den až 1000 pg (1 mg)/pacient/den výhodně
1,0 pg/pacient/den až 500 pg/pacient/den.
Kromě uvedeného se předložený vynález týká také použití sloučenin obecného vzorce I pro výrobu léčiv.
-8CZ 286579 B6
Následující příklady provedení slouží pro bližší objasnění předloženého vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 a,25-dihydroxy-20,26,27-trimethyl-23-oxa-vitamin D3
a) K suspenzi 213 mg hydridu sodného (80% v oleji) ve 42 ml absolutního tetrahydrofuranu se přikape za chlazení ledovou vodou roztok 4,5 g l(S)-(terc.-butyldimethylsilyloxy)-3(R)-(terc.butyldifenylsilyloxy)-20(S)-formyl-9,10-sekopregna-5E,7E,10(19)-trienu ve 40 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po přídavku 1,18 ml jodmethanu se reakční směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, potom se vlije do vody a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové.
Surový produkt, získaný po zahuštění extraktu, se vyjme do 400 ml toluenu a po přídavku 432 mg anthracenu a 0,2 ml triethylaminu se po dobu 20 minut ozařuje v kouřové aparatuře (pyrexové sklo) vysokotlakou rtuťovou lampou (Philips HPK 125). Po zahuštění reakčního roztoku se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové a získá se takto 2,38 g l(S)-(terc.-butyldimethylsilyloxy)-3(R)-(terc.-butyldifenylsilyloxy)-20-formyl-20-methyl-9,10-sekopregna-5Z,7E,10(19)-trienu ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
’Η-NMR (CDC13, 300 MHz): δ = 0,52 ppm (s, 3H, H-18); 4,23 (m, 1H, H-3); 4,46 (m, 1H, H1); 4,85 a 5,21 (m, 1H, H-19); 6,04 a 6,11 (d, J=11 Hz, 1H, H-6 a H-7); 9,66 (s, 1H, CHO).
b) K. roztoku aldehydu, získaného postupem podle odstavce a), ve 25 ml tetrahydrofuranu a 25 ml methylalkoholu se nejprve přikape roztok 1,41 g CeCl3 (heptahydrát) ve 25 ml methylalkoholu. Po přídavku 91 mg natriumborohydridu se reakční směs míchá po dobu 90 minut při teplotě 25 °C, potom se vlije do vody a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Po chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá 1,86 g 1(S)— (terc.-butyldimethylsilyloxy)-3(R)-(terc.-butyldifenylsilyloxy)-20-hydroxymethyl-20-methyl9,10-sekopregna-5Z,7E,10(19)-trienu ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
c) Dvoufázový systém, sestávající z 10,1 ml 25% hydroxidu sodného, 2,74 ml terc.-butylesteru kyseliny bromoctové, 1,67 g alkoholu, získaného podle odstavce b), ve 25 ml toluenu a 48 mg tetrabutylamoniumhydrogensíranu se míchá po dobu 6 hodin při teplotě v rozmezí 50 až 60 °C. Po ochlazení se reakční směs zředí toluenem, toluenová fáze se oddělí, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Po chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá 830 mg l(S)-(terc.-butyldimethylsilyloxy)3(R)-(terc.-butyldifenylsilyloxy)-20-(terc.-butoxykarbonylmethoxymethyl)-20-methyl-9,10sekopregna-5Z,7E,10(19)-trienu ve formě žlutavé olejovité kapaliny.
d) Ze 490 mg hořčíku (hobliny) a 1,5 ml bromethanu ve 13 ml absolutního tetrahydrofuranu se obvyklým způsobem vyrobí organohořečnatá sloučenina. Po přídavku 810 mg butylesteru, získaného podle odstavce c), se reakční směs míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se potom pro zpracování vlije do roztoku chloridu amonného a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové.
e) Surový produkt, získaný po zahuštění extraktu z předchozího stupně, se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu a po přídavku 1,3 g tetrabutylamoniumfluoridu se reakční směs míchá po dobu hodin při teplotě 50 °C. Po obvyklém zpracování se chromatografuje na neutrálním oxidu
-9CZ 286579 B6 hlinitém za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové. Krystalizací hlavní frakce ze směsi diisopropyletheru a ethylesteru kyseliny octové se získá 145 g v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 146 až 148 °C.
'H-NMR (CDClj, 300 MHz): δ = 0,63 ppm (s, 3H); 0,92 (s, 3H); 1,00 (s, 3H); 3,16 (s, 2H); 3,23 (AB-q, J=9 a 7 Hz, 2H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 4,98 (m, 1H); 5,32 (m, 1H); 5,90 (d, J=11 Hz, 1H); 6,38 (d, J=11 Hz, 1H).
Příklad 2 l(S),3(R)-dihydroxy-20-(5-hydroxy-5-methyl-hexa-lE,3E-dien-l-yl)-20-methyl-9,10sekopregna-5Z,7E, 10( 19)-trien
Reakční sekvence, popsaná v PCT přihlášce WO 91/00855, se provede se 2,12 g aldehydu, získaného podle příkladu la). Po Wittigově reakci s methoxykarbonyl-trifenylfosforanem, redukci diisobutylaluminiumhydridem, oxidaci pyridiniumdichromátem, nové Wittigově olefínaci pomocí methoxykarbonyltrifenylfosforanem, reakci získaného esteru s methyllithiem a odštěpení ochranných skupin pomocí tetrabutylamoniumfluoridu se získá 600 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
[a]D -65,5° (CDClj, c = 0,525) 1 H-NMR (CDC13, 300 MHz) : δ = 0,57 ppm (s, 3H); 1,04 (s, 3H); 1,09 (s, 3H); 1,34 (s, 6H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 4,98 (m, 1H); 5,72 (d, J=15 Hz, 1H); 5,87 (d, J=10Hz, 1H); 5,88 (dd, J=15 a 10 Hz, 1H); 6,00 (d, J=11 Hz, 1H); 6,19 (dd, J=15 a 10 Hz, 1H); 6,37 (d, J=11 Hz, 1H).
Příklad 3 (5Z,7E)-( 1 S,3R)-20-hydroxymethyl-20-methyl-9,10-seko-pregna-5,7,10( 19)-trien-l ,3-diol
Pomocí silyletherového štěpení alkoholu, získaného podle příkladu lb) za podmínek podle příkladu le) se získá v názvu uvedená sloučenina o teplotě tání 183 až 185 °C.
1 H-NMR (CDCI3 + DMSO-d6, 300 MHz) : δ = 0,22, 0,46 a 0,58 ppm (3 x s, 3H, H-18 a 20methyl); 3,73 (m, 1H, H-3); 3,95 (m, 1H, H-l); 4,49 a 4,90 (2 x s, 1H, H-19); 5,62 a 5,87 (2 x d, J=11 Hz, 1H, H-6 a H-7).
Příklad 4 (5Z,7E)-(1 S,3R)-20-methyl-20-vinyl-9,10-seko-pregna-5,7,10( 19)-trien-l ,3-diol
Reakcí aldehydu,· popsaného v příkladě la), s methylentrifenylfosforanem a následujícím silyletherovým štěpením podle příkladu le) se získá v názvu uvedená sloučenina s teplotou tání 139 až 142 °C.
[a]D-23,9° (CDClj, c = 0,255) ’Η-NMR (CDClj, 300 MHz) : δ = 0,57 ppm (s, 3H, H-18); 1,03 a 1,08 (2 x s, 3H, 20-methyl); 4,22 (m, 1H, H-3); 4,43 (m, 1H, H-l); 4,82-4,93 (m, 2H, vinyl-CH2); 4,99 a 5,32 (2 x s, 1H, H-19); 5,93 - 6,05 (m, 2H, H-6 a vinyl-CH); 6,37 (d, J=11 Hz, 1H, H-7).
-10CZ 286579 B6
Příklad 5 (5Z,7E)-( 1 S,3R)-20-ethyl-20-methyl-9,10-seko-pregna-5,7,10( 19)-trien-l ,3-diol
Homologisací aldehydu, získaného podle příkladu la) (například podle M. J. Caverley, Synlett 1990, 155), následující redukcí podle příkladu lb), převedením takto získaného alkoholu na odpovídající jodid (například podle G. L. Langeho a C. Gottarda, Synth. Commun. 1990, 20, 1473), redukcí jodidu pomocí LÍAIH4 v tetrahydrofuranu a následujícím silyletherovým štěpením se získá v názvu uvedená sloučenina.
‘H-NMR (CDCI3, 300 MHz) : δ = 0,64 ppm (s, 3H, H-l 8); 0,87 a 0,93 (2 x s, 3H, 20-methyl); 4,23 (m, IH, H-3); 4,42 (m, IH, H-l); 5,01 a 5,34 (2xs, IH, H-19); 6,01 a 6,39 (2xd, J=11 Hz, IH, H-6 a H-7).
Příklad 6 a,25-dihydroxy-20-methyl-23-dehydro-vitamin D3
Homologisací aldehydu, popsaného v příkladě la) (například podle Synlett 1990, 155), WittigHomerovou olefinací takto získaného homologního aldehydu s methylesterem kyseliny dimethylfosfonooctové (hydrid sodný, tetrahydrofuran), reakcí takto získaného nenasyceného esteru s methylmagnesiumbromidem v tetrahydrofuranu a silyletherovým štěpením se získá v názvu uvedená sloučenina ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
'H-NMR (CDC13, 300 MHz) : δ = 0,64 ppm (s, 3H, H-l8); 0,89 a 0,95 (2 x s, 3H, 20-methyl); 1,33 (s, 6H, 25-methyl); 4,23 (m, IH, H-3); 4,43 (m, IH, H-l); 5,00 a 5,23 (2 x s, IH, H-19); 5,55 - 5,72 (m, 2H, H-23 a H-24); 6,00 a 6,38 (2 x d, J=11 Hz, IH, H-6 a H-7).
Příklad 7 a,2 5-d ihydroxy-20-methy 1-24-oxo-vitam in D3
Homologisací aldehydu, popsaného v příkladě la) (například podle Synlett 1990, 155), WittigHomerovou olefínací takto získaného homologního aldehydu s kyselinou dimethylfosfonoethoxyoctovou (podle W. Grella a H. Machleidta, Liebigs Ann. Chem. 699, 53, 1966), addici methylmagnesiumbromidu, enoletherovým štěpením (70% kyselina octová) a odstraněním silyletherových ochranných skupin se získá v názvu uvedená sloučenina o teplotě tání 141 až 144 °C.
[a]D +14,7° (CDC13, c = 0,505) ’Η-NMR (CDC13, 300 MHz) : δ = 0,65 ppm (s, 3H, H-l 8); 0,90 a 0,98 (2 x s, 3H, 20-methyl); 1,40 (s, 6H, 25-methyl); 4,23 (m, IH, H-3); 4,44 (m, IH, H-l); 5,00 a 5,33 (2 x s široký, IH, H19); 6,01 a 6,38 (2 x d, J=11 Hz, IH, H-6 a H-7).
Claims (7)
1. 20-Methylsubstituované deriváty vitaminu D obecného vzorce I ve kterém
R1 značí vodíkový atom, hydroxylovou skupinu nebo alkanoyloxyskupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, popřípadě benzoyloxyskupinu,
R2 značí vodíkový atom, alkanoylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, popřípadě benzoylovou skupinu a
R3 značí nasycenou nebo nenasycenou, přímou nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu s až 18 uhlíkovými atomy, která je popřípadě přerušena a/nebo substituována cykloalkylovým nebo cykloalkenylovým zbytkem se 3 až 10 uhlíkovými atomy, poslední s až dvěma dvojnými vazbami, která je popřípadě substituovaná jednou až třemi hydroxyskupinami a/nebo oxoskupinou a/nebo je přerušena kyslíkovým atomem.
2. Deriváty vitaminu D podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém značí R3 následující zbytky
-12CZ 286579 B6 přičemž
5 R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu nebo Oalkylovou skupinu.
3. Deriváty vitaminu D podle nároku 1 obecného vzorce I, kterými jsou
1 a,25-dihydroxy-20,26,27-trimethyl-23-oxa-vitamin D3, l(S),3(R)-dihydroxy-20-(5-hydroxy-5-methyl-hexa-lE,3E-dien-l-yl)-20-methyl-9,10secopregna-5Z,7E, 10( 19)-trien,
1 a,25-dihydroxy-20-methyl-vitamin D3,
15 la,25-dihydroxy-20-methyl-24-homo-vitamin D3,
1 a,24(S)-dihydroxy-20-methyl-vitamin D3,
1 a,24(R),25-trihydroxy-20-methyI-vitamin D3,
1 a,24(S),25-trihydroxy-20-methyl-vitamin D3,
1 a,25-dihydroxy-20-methyl-24-oxo-vitamin D3,
20 (5Z,7E)-( 1 S,3R)-20-methyl-20-vinyl-9,l 0-seko-pregna-5,7,10( 19)-trien-l ,3-diol, (5Z,7E)-( 1 S,3R)-20-ethyl-20-methyl-9,10-seko-pregna-5,7,10( 19ý-trien-l ,3-diol, (5Z,7E)-( 1 S,3R)-20-hydroxymethyl-20-methyl-9,10-seko-pregna-5,7,10( 19)-trien-l ,3-diol, la,25-dihydroxy-20-methyl-23,24-dehydro-vitamin D3 a
1 a,25-dihydroxy-20,26,27-trimethyl-23,24-dehydro-vitamin D3.
-13CZ 286579 B6
4. Způsob výroby 20-methylsubstituovaných derivátů vitaminu D obecného vzorce I, ve kterém
R1 značí vodíkový atom, hydroxylovou skupinu nebo alkanoyloxyskupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, popřípadě benzoyloxyskupinu,
R2 značí vodíkový atom, alkanoylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, popřípadě benzoylovou skupinu a
R3 značí nasycenou nebo nenasycenou, přímou nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu s až 18 uhlíkovými atomy, která je popřípadě přerušena a/nebo substituována cykloalkylovým nebo cykloalkenylovým zbytkem se 3 až 10 uhlíkovými atomy, poslední saž dvěma dvojnými vazbami, která je popřípadě substituovaná jednou až třemi hydroxyskupinami a/nebo oxoskupinou a/nebo je přerušena kyslíkovým atomem, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém
R1 značí vodíkový atom nebo terciární silylovou skupinou chráněnou hydroxyskupinu,
-14CZ 286579 B6
R2 značí terciární silylovou ochrannou skupinu a
R3 značí totéž jako substituent R3 ve sloučenině obecného vzorce I, přičemž popřípadě přítomné hydroxylové skupiny jsou chráněné jako terciární silylethery, převede odštěpením přítomných silylových ochranných skupin pomocí tetra-N-butyl-amoniumfluoridu a popřípadě parcielní nebo úplnou esterifikací hydroxyskupin pomocí odpovídajících halogenidů karboxylových kyselin nebo anhydridů karboxylových kyselin na sloučeninu vzorce I.
5. Meziprodukt pro výrobu sloučenin vzorce I obecného vzorce V ve kterém
R1 značí vodíkový atom nebo terciární silylovou skupinou chráněnou hydroxyskupinu a
R2 značí terciární silylovou ochrannou skupinu.
6. Farmaceutické preparáty s účinky na látkovou výměnu vápníku a fosfátů a s proliferaci inhibujícími a buňky diferencujícími vlastnostmi, vyznačující se tím, že obsahují alespoň jednu sloučeninu podle nároků 1 až 3, jakož i farmaceuticky přijatelný nosič.
7. Použití derivátů vitaminu D obecného vzorce I podle nároků 1 až 3 pro výrobu léčiv.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4141746A DE4141746A1 (de) | 1991-12-13 | 1991-12-13 | 20-methyl-substituierte vitamin d-derivate |
| PCT/EP1992/002887 WO1993012081A1 (de) | 1991-12-13 | 1992-12-14 | 20-methyl-substituierte vitamin d-derivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ141694A3 CZ141694A3 (en) | 1995-01-18 |
| CZ286579B6 true CZ286579B6 (cs) | 2000-05-17 |
Family
ID=6447341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19941416A CZ286579B6 (cs) | 1991-12-13 | 1992-12-14 | 20-methylsubstituované deriváty vitaminu D, způsob jejich výroby, farmaceutické preparáty tyto látky obsahující a jejich použití |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5446035A (cs) |
| EP (1) | EP0637299B1 (cs) |
| JP (1) | JP3280975B2 (cs) |
| KR (1) | KR100271462B1 (cs) |
| CN (1) | CN1035177C (cs) |
| AT (1) | ATE138366T1 (cs) |
| AU (1) | AU670585B2 (cs) |
| CA (1) | CA2125476C (cs) |
| CZ (1) | CZ286579B6 (cs) |
| DE (2) | DE4141746A1 (cs) |
| DK (1) | DK0637299T3 (cs) |
| ES (1) | ES2089585T3 (cs) |
| FI (1) | FI108226B (cs) |
| GR (1) | GR3020097T3 (cs) |
| HU (1) | HUT68263A (cs) |
| IL (1) | IL104074A (cs) |
| MX (1) | MX9207101A (cs) |
| NO (1) | NO305949B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ246052A (cs) |
| PL (1) | PL171403B1 (cs) |
| SK (1) | SK280450B6 (cs) |
| TW (1) | TW275060B (cs) |
| WO (1) | WO1993012081A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA929650B (cs) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4220757A1 (de) * | 1992-06-24 | 1994-01-05 | Schering Ag | Derivate in der Vitamin D-Reihe mit Modifikationen in der 20-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| GB9220272D0 (en) * | 1992-09-25 | 1992-11-11 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| IL107185A (en) * | 1992-10-06 | 1998-02-22 | Schering Ag | Vitamin d, 25-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| US20040167106A1 (en) * | 1993-06-04 | 2004-08-26 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
| US6407082B1 (en) * | 1996-09-13 | 2002-06-18 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound |
| GB9315253D0 (en) * | 1993-07-23 | 1993-09-08 | Res Inst Medicine Chem | Chemical compounds |
| US5428029A (en) * | 1993-11-24 | 1995-06-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 fluorinated analogs |
| US5981597A (en) * | 1995-02-13 | 1999-11-09 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Differentiating agents for the treatment of inflammatory intestinal diseases |
| EP1640003A2 (en) * | 1996-02-13 | 2006-03-29 | G.D. SEARLE & CO. | Compositions comprising a Cyclooxygenase-2 Inhibitor and a Leukotriene B4 receptor antagonist |
| DE19619036A1 (de) | 1996-04-30 | 1997-11-13 | Schering Ag | Neue Vitamin D-Derivate mit carbo- oder heterocyclischen Substituenten an C-25, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| SG70010A1 (en) * | 1996-05-23 | 2000-01-25 | Hoffmann La Roche | Fluorinated vitamin d3 analogs |
| US6765002B2 (en) | 2000-03-21 | 2004-07-20 | Gustavo Rodriguez | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6034074A (en) * | 1996-09-13 | 2000-03-07 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
| US6028064A (en) | 1996-09-13 | 2000-02-22 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products |
| US6511970B1 (en) | 1996-09-13 | 2003-01-28 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| EP1015423B1 (en) | 1997-09-08 | 2003-05-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1,3-dihydroxy-20,20-dialkyl-vitamin d 3? analogs |
| ES2368824T3 (es) | 1998-03-27 | 2011-11-22 | Oregon Health & Science University | Vitamina d y sus análogos en el tratamiento de tumores y otros desórdenes hiperproliferativos. |
| US6443856B1 (en) | 1999-11-01 | 2002-09-03 | Callaway Golf Company | Contoured scorelines for the face of a golf club |
| US20030188756A1 (en) * | 2002-08-19 | 2003-10-09 | Cantorna Margherita T | Treatment of inflammatory bowel disease with vitamin d compounds |
| US6358939B1 (en) | 1999-12-21 | 2002-03-19 | Northern Lights Pharmaceuticals, Llc | Use of biologically active vitamin D compounds for the prevention and treatment of inflammatory bowel disease |
| US6989377B2 (en) | 1999-12-21 | 2006-01-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Treating vitamin D responsive diseases |
| US20010044431A1 (en) * | 2000-03-21 | 2001-11-22 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| EP1314427A4 (en) * | 2000-08-17 | 2006-05-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | THERAPEUTIC AGENT FOR THE TREATMENT OF OSTEOPOROSIS |
| TWI329105B (en) * | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| JP4886511B2 (ja) * | 2003-07-30 | 2012-02-29 | ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | ２，４−ピリミジンジアミン化合物による自己免疫疾患の治療または予防方法 |
| CA2608023C (en) | 2005-05-10 | 2015-08-18 | Dermipsor Ltd. | Compositions comprising calcipotriol and nicotinamide for treating hyperproliferative epidermal diseases |
| US8034788B2 (en) * | 2005-05-10 | 2011-10-11 | Dermipsor Ltd. | Composition and methods for skin care |
| JP2008543855A (ja) | 2005-06-13 | 2008-12-04 | ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 変形性骨疾患を処置するための方法および組成物 |
| DE602005000514T2 (de) * | 2005-06-17 | 2007-10-25 | Magneti Marelli Powertrain S.P.A. | Brennstoffeinspritzventil |
| MX2008012674A (es) * | 2006-04-10 | 2008-10-15 | Wisconsin Alumni Res Found | Compuestos de 1 a-hidroxi-2-(3'-hidroxipropiliden)-19-nor-vitamina d con una cadena lateral 1,1-dimetilpropilo. |
| KR20090060306A (ko) | 2006-08-25 | 2009-06-11 | 코우가 바이오테크놀로지, 인크. | 비타민 ｄ 화합물 및 추가 치료제, 및 그를 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법 |
| US20080051380A1 (en) | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Auerbach Alan H | Methods and compositions for treating cancer |
| US20080051375A1 (en) * | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Auerbach Alan H | Methods for treating cancer comprising the administration of a vitamin d compound and an additional therapeutic agent, and compositions containing the same |
| US20090124587A1 (en) * | 2007-07-12 | 2009-05-14 | Auerbach Alan H | METHODS FOR TREATING CANCER USING 17alpha-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS |
| EP2393494A1 (en) * | 2009-01-27 | 2011-12-14 | Berg Biosystems, LLC | Vitamin d3 and analogs thereof for alleviating side effects associated with chemotherapy |
| KR101791828B1 (ko) | 2009-08-14 | 2017-10-31 | 베르그 엘엘씨 | 탈모증 치료용 비타민 ｄ3 및 이의 유사체들 |
| WO2017209934A1 (en) | 2016-05-13 | 2017-12-07 | Case Western Reserve University | Autophagy activators for treating or preventing skin injury |
| HRP20250157T1 (hr) | 2016-07-29 | 2025-03-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Niraparib za primjenu u postupku liječenja raka prostate |
| US10548908B2 (en) * | 2016-09-15 | 2020-02-04 | Nostopharma, LLC | Compositions and methods for preventing and treating heterotopic ossification and pathologic calcification |
| US11903952B2 (en) | 2020-05-27 | 2024-02-20 | Northwestern University | Vitamin D as an immune modulator to prevent immune-related complication from COVID-19 infection |
-
1991
- 1991-12-13 DE DE4141746A patent/DE4141746A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-12-08 MX MX9207101A patent/MX9207101A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 ZA ZA929650A patent/ZA929650B/xx unknown
- 1992-12-12 CN CN92114249A patent/CN1035177C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-13 IL IL104074A patent/IL104074A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-14 CA CA002125476A patent/CA2125476C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-14 WO PCT/EP1992/002887 patent/WO1993012081A1/de active IP Right Grant
- 1992-12-14 SK SK661-94A patent/SK280450B6/sk unknown
- 1992-12-14 ES ES92924724T patent/ES2089585T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-14 DE DE59206393T patent/DE59206393D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-14 KR KR1019940702001A patent/KR100271462B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-14 AU AU40356/93A patent/AU670585B2/en not_active Ceased
- 1992-12-14 JP JP51062193A patent/JP3280975B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-14 CZ CZ19941416A patent/CZ286579B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-14 AT AT92924724T patent/ATE138366T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-14 DK DK92924724.5T patent/DK0637299T3/da active
- 1992-12-14 NZ NZ246052A patent/NZ246052A/xx unknown
- 1992-12-14 PL PL92304142A patent/PL171403B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-12-14 EP EP92924724A patent/EP0637299B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-14 HU HU9401456A patent/HUT68263A/hu unknown
-
1993
- 1993-01-13 TW TW082100181A patent/TW275060B/zh active
-
1994
- 1994-06-10 NO NO942178A patent/NO305949B1/no unknown
- 1994-06-10 FI FI942766A patent/FI108226B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-09-16 US US08/307,081 patent/US5446035A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-05-30 GR GR960401459T patent/GR3020097T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ286579B6 (cs) | 20-methylsubstituované deriváty vitaminu D, způsob jejich výroby, farmaceutické preparáty tyto látky obsahující a jejich použití | |
| KR940002981B1 (ko) | 1α-히드록시 비타민 D₃유도체의 제조방법 | |
| CA2044280C (en) | Vitamin d analogues | |
| CA2146429C (en) | 25-carboxylic acid derivatives in the vitamin d series, method of producing them, intermediate products for this method, pharmaceutical preparations containing these derivatives and their use in the manufacture of medicines | |
| KR100321414B1 (ko) | 비타민d아미드유도체 | |
| US6376480B1 (en) | Vitamin D derivatives with substituents at C-25, process for their production, intermediate products and use for the production of pharmaceutical agents | |
| US5665716A (en) | 24-homo vitamin D derivatives, process for their production and pharmaceutical preparations obtained therefrom | |
| EP0543864A1 (en) | NEW VITAMIN D ANALOGS | |
| US5532228A (en) | Side-chain homologous vitamin D derivatives, process for their production, pharmaceutical preparations containing these derivatives and their use as pharmaceutical agents | |
| US4973721A (en) | Production of novel vitamin D3 derivatives | |
| CZ111294A3 (en) | Amide derivatives of d vitamin, process of their preparation, pharmaceutical compositions containing thereof and their use for the preparation of a medicament | |
| JP3779991B2 (ja) | ビタミンｄアミンおよびアミド誘導体 | |
| US4613594A (en) | Fluorinated vitamin D3 compounds | |
| US4612308A (en) | 25,26-Dehydro-1α,23(S,R)-dihydroxycholecalciferol and its epimers | |
| US5994332A (en) | Vitamin D analogues | |
| FI100598B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten sivuketjuhomologiste n vitamiini-D-johdannaisten valmistamiseksi | |
| US5039671A (en) | Trifluorinated-1α,25S-dihydroxy vitamin D3 compounds | |
| RU2175318C2 (ru) | Производные витамина d3, способы его получения, фармацевтическая композиция | |
| US4906785A (en) | Novel trifluorinated vitamin D3 intermediates | |
| JP3579209B2 (ja) | ２０−エピ−２２（ｒ）−低級アルキルビタミンｄ誘導体およびそれを有効成分とするカルシウム代謝改善剤 | |
| EP0278732A1 (en) | Fluorine-containing vitamin D2 derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20061214 |