SK280450B6 - 20-metylsubstituované deriváty vitamínu d, spôsob - Google Patents
20-metylsubstituované deriváty vitamínu d, spôsob Download PDFInfo
- Publication number
- SK280450B6 SK280450B6 SK661-94A SK66194A SK280450B6 SK 280450 B6 SK280450 B6 SK 280450B6 SK 66194 A SK66194 A SK 66194A SK 280450 B6 SK280450 B6 SK 280450B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- methyl
- vitamin
- dihydroxy
- hydroxy
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 title description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- DCROKXXPZPPINM-YHJXBONMSA-N (1r,3z)-3-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-6-methylhept-5-en-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexan-1-ol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCC=C(C)C)C)=C\C=C1\C[C@H](O)CCC1=C DCROKXXPZPPINM-YHJXBONMSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 abstract description 15
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 abstract description 15
- -1 benzoyloxyl group Chemical group 0.000 abstract description 14
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 abstract description 14
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 abstract description 13
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 abstract description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 abstract description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 11
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 5
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 4
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 238000007163 homologation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005584 silyl ether cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 description 3
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 3
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- RHGZBYQGQSYYTE-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 RHGZBYQGQSYYTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KUGTZDCLSOWBCL-UHFFFAOYSA-N COP(=O)(CCOCC(=O)O)OC Chemical compound COP(=O)(CCOCC(=O)O)OC KUGTZDCLSOWBCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007295 Wittig olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 1
- 229960002535 alfacalcidol Drugs 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000022458 calcium metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000668 effect on calcium Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N methylenetriphenylphosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=C)C1=CC=CC=C1 XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003887 myelocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000006213 negative regulation of lymphocyte proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 238000007699 photoisomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229940033040 utopic Drugs 0.000 description 1
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000011911 α-alkylation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález sa týka 20-metylsubstituovaných derivátov vitamínu D, spôsobu ich výroby, farmaceutických preparátov tieto látky obsahujúcich a použitia týchto látok na výrobu liečiv.
Doterajší stav techniky
Prírodné vitamíny D2 a D3 (pozri všeobecný vzorec (VI)) sú samy osebe biologicky inaktivne a až po hydroxylácii v polohe 25 v pečeni, prípadne v polohe 1 v obličkách sa premieňajú na biologicky aktívne metabolity. Účinok vitamínov D2 a D3 spočíva v stabilizácii hladiny plazma - Ca44 a plazma - fosfátov; pôsobia proti poklesu hladiny
Ergokalciferol: R1 = Rb = H, Rc = CH3 vitamín D2 dvojitá väzba C-22Z23
Cholekalciferol: Ra = Rb = Rc = H vitamín D3 25-hydroxycholekalcifcrol: Ra= Rc = H, Rb= OH la-hydroxycholekalciferol: Ra= OH, Rb= Rc= H la,25-dihydroxycholekalciferol: Ra= Rb = OH, Rc= H -> -> kalcitriol.
Okrem významného účinku na výmenu vápnika a fosfátov majú vitamíny D2 a D3 a ich syntetické odvodeniny účinky inhibujúce proliferáciu a diferencujúce bunky (H. F. De Luca, The Metabolism and Function of Vitamín D v Biochemistry of Steroid Hormones, Hrsg. H. L. J. Makin,
2. edícia, Blackwell Scientific Publications 1984, str. 71 - 116).
Pri použití vitamínu D môže ale dôjsť k javom predávkovania (hyperkalcémia).
Ια-cholekalciferoly, hydroxylované v polohe 24, vyplývajú už z DE-AS-25 26 981; majú nižšiu toxicitu ako zodpovedajúci nehydroxylovaný Ια-cholekalciferol. Hydroxylované zlúčeniny majú selektívnu aktiváciu intestinálnej absorpcie vápnika a slabší absorpčný účinok v kostiach ako la-cholekalciferol.
Analógy 24-hydroxy-vitamínu D, opísané v medzinárodnej prihláške WO 87/00834, môžu u Pudí a zvierat slúžiť na aplikáciu pri poruchách vyvolaných abnormálnou proliferáciou buniek a/alebo diferenciáciou buniek.
Pre rôzne deriváty 1,25-dihydroxy-homo-vitanunu D je disociácia, týkajúca sa vlastností absorpčného účinku v kostiach a HL-60 diferenciácie buniek už krátko uvažovaná De Lucom. Absorpčný účinok v kostiach in vitro je pritom priamo mierou mobilizácie kalcia in vivo.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú deriváty 20-metylsubstituovaného vitamínu D všeobecného vzorca (I)
v ktorom
R1 znamená vodíkový atóm, hydroxylovú skupinu alebo alkanoyloxyskupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, prípadne benzoyloxyskupinu,
R2 znamená vodíkový atóm, alkanoyloxyskupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, prípadne benzoylskupinu a
R3 znamená nasýtenú alebo nenasýtenú, priamu alebo rozvetvenú uhľovodíkovú skupinu s až 18 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne prerušená a/alebo substituovaná jednou alebo niekoľkými karbocyklickými štruktúrami (cykloalkylové alebo cykloalkenylové zvyšky s 3 až 10 uhlíkovými atómami, posledný s až dvoma dvojnými väzbami), ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými hydroxyskupinarni, oxoskupinami, aminoskupinami a/alebo jedným alebo niekoľkými atómami halogénu a ktorá prípadne má jeden alebo niekoľko atómov kyslíka, síry a/alebo dusíka (ako =NH) ako mostíkové členy v uhľovodíkovom zvyšku.
Alkanoyloxyskupiny a alkanoylové skupiny s 1 až 12 uhlíkovými atómami, možné ako zvyšky R1, prípadne R2, sú odvodené hlavne od nasýtených karboxylových kyselín. Tieto zvyšky môžu byť cyklické, acyklické, karbocyklické alebo heterocyklické a všetky môžu byť prípadne tiež nenasýtené. Výhodné zvyšky sa odvodzujú od alkánkarboxylovvch kyselín s 1 až 9 uhlíkovými atómami, hlavne s 2 až 5 uhlíkovými atómami, ako je napríklad acetyl(oxy)skupina, propionyl(oxy (skupina a butyryl(oxy (skupina.
Ako zvyšky R3 prichádzajú do úvahy všetky bočné reťazce, opísané s účinkami pre vitamín D, ktoré sú napríklad opísané v nasledujúcich patentových spisoch: US-P 4 927 815 (22.05.1990, De Luca a kol.), US-P 4 906 785 (06.03.1990, Baggiolini a kol.), US-P 4 897 387 (30.01.1990, Ikekawa a kol.), US-P 4 866 048 (12.09.1989, Calverley a kol.), US-P 4 857 518 (15.08.1989, De Luca a kol.(, US-P 4 851 401 (25.07.1989, De Luca a kol.), US-P 0 421 561 (Kirsch a kol.), US-P 0 441 467 (Neeľa kol.) a US-P 0 450 743 (Neef a kol.).
Výhodné zvyšky R3 majú nasledujúce štruktúrne reťazce:
(n«1 *3)
R = alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, hydroxyalkylová skupina alebo 0-alkylová skupina (alkoxyskupina).
Hlavne je možno menovať nasledujúce zlúčeniny podľa predloženého vynálezu:
SK 280450 Β6 a,25-dihydroxy-20,26,27-trimetyl-23-oxa- vitamín D3, l(S),3(R)-dihydroxy-20-(5-hydroxy-5-metyl-hexa-lE,3E-dién-1 -yl)-20-metyl-9,10-sekopregna-5Z,7E, 10( 19)-trién, a, 25-dihydroxy-20-metyl- vitamín D3, la,25-dihydroxy-20-metyl-24-homo-vitamín D3, a,24(S)-dihydroxy-20-metyl-vitamín D3, a,25-dihydroxy-20-metyl-23-oxa-vitamín D3, a, 24(R),25-trihydroxy-20-metyl-vitamín D3, la,24(S),25-trihydroxy-20-metyl-vitamín D3, a,25-dihydroxy-20-metyl-24-oxo-vitamín D3, (5Z,7E)-(lS,3R)-20-metyl-20-vinyl-9,10-sekopiegna-5,7,10(19)-trién-l,3-diol, (5Z,7E)-(lS,3R)-20-etyl-20-metyl-9,10-sekopregna-5,7,10(19)-trién-l,3-diol, (5Z,7E)-(lS,3R)-20-hydroxymctyl-20-metyl-9,10-sekopregna-5,7,10(19)-trién-l,3-diol, a,25-dihydroxy-20-metyl-23,24-dehydro-vitamín D3 a la,25-dihydroxy-20,26,27-trimetvl-23,24-dehydro-vitamín D3.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (Π)
v ktorom
R1 znamená vodíkový atóm alebo chránenú hydroxyskupinu,
R2 znamená ochrannú skupinu hydroxyskupiny, stabilnú proti alkáliám a
R3 znamená to isté ako substituent R3 v zlúčenine všeobecného vzorca (I), pričom pripadne prítomné hydroxylové skupiny sú chránené, prevedie odštiepením prítomných ochranných skupín hydroxyskupin a prípadne parciálnou alebo úplnou esterifikáciou hydroxyskupin na zlúčeninu vzorca (I).
Pri ochranných skupinách hydroxyskupin, stabilných proti alkáliám, ktoré všeobecne slúžia na ochranu hydroxyskupín v polohe 1 a/alebo v bočnom reťazci R3, ide vý hodne o terc.-butyldimetylsilylovú skupinu alebo di-terc,-butyldifenylsilylovú skupinu alebo o iné terciáme silylové skupiny. Odštepovanie terciámych silylových skupín sa vykonáva napríklad s použitím tetra-n-butyl-amóniumfluoridu.
Po odštiepení ochranných skupín sa môžu voľné hydroxylové skupiny podľa potreby esterifikovať. Esterifikácia rôznych hydroxylových skupín sa môže podľa bežných spôsobov vykonávať parciálne alebo úplne so zodpovedajúcimi halogenidmi kyselín (halogenid = chlorid alebo bromid) alebo s anhydridmi kyselín.
Výroba východiskových zlúčenín všeobecného vzorca (Π) podľa predloženého vynálezu vychádza zo známych aldehydov všeobecného vzorca (III)
v ktorom majú R1' a R2' uvedený význam (pozri M. J. Calverley, Tetrahedron 43,4609, 1987; G. Neef a kol., TetrahedronLett 1991, 5073).
Ich α-alkylácia bežným spôsobom dáva dimetylované aldehydy všeobecného vzorca (IV), ktoré sa potom tiež známym spôsobom triplet - senzibilovanou fotoizomerizáciou premenia na centrálne medziprodukty všeobecného vzorca (V)
pričom v uvedených vzorcoch majú R1 a R2' uvedený význam.
Metylácia sa vykonáva napríklad j odmetanom alebo dimetylsulfátom za prítomnosti bázy, ako sú napríklad hydroxidy, hydridy a amidy alkalických kovov, v aprotických rozpúšťadlách, ako je napríklad tetrahydrofurán, dietyléter, hexán, etylénglykoldimetyléter alebo toluén, pripadne za prídavku tetraalkylamóniovej soli ako fázového transferového katalyzátora.
Ožiarením ultrafialovým svetlom za prítomnosti tzv. triplet - senzibilizátora (v rámci predloženého vynálezu sa tu používa antracén) sa dajú zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca (V). Štiepením pi-väzby 5,6-dvojnej väzby, rotáciou A-kruhu o 180° okolo 5,6-jednoduchej väzby a retabláciou 5,6-dvojnej väzby sa obráti stereoizoméria na 5,6-dvojnej väzbe.
Nakoniec sa musí ešte zaviesť zvyšok R3 kopuláciou aldehydu všeobecného vzorca (V) s vhodným predchodcom R3pre kopuláciu. Toto sa vykoná analogicky ako v známych spôsoboch; experimentálne vyhotovenie tohto spôsobu je opísané napríklad M. J. Caverleyom, Tetrahedron 43, 4609, 1987; G. Neefom a A. Steinmeyerom, Tetrahedron Lett. 1991, 5073; v medzinárodnej patentovej prihláške WO 91/00855, v DE-A 39 33 034 a v DE-A40 11 682. Ako príklad je možno uviesť reakciu aldehydu všeobecného vzorca (V) s Wittigovým činidlom alebo redukciu aldehydu na alkohol a predĺženie jeho reťazca reakciou so zodpovedajúcou omega-halogenzlúčeninou.
Nové deriváty vitamínu D všeobecného vzorca (I) sa vyznačujú v porovnaní s už známymi zlúčeninami s modifikovaným bočným reťazcom s aktivitou vitamínu D prídavnou metylovou skupinou na uhlíkovom atóme 20. Týmto spôsobom stráca poloha C-20 charakter asymetrického centra.
Okrem tým spôsobeného zjednodušenia pri syntéze a čistení medziproduktov a konečných produktov takto vznikajú nové zlúčeniny, ktoré majú vysokú biologickú účinnosť. Keď sa berie ako štandard kalcitriol (la,25-dihyd
SK 280450 Β6 roxyvitamín D3), majú substancie podľa predloženého vynálezu pri porovnateľnej afinite ku kalcitriolreceptoru o niekoľko desiatok percent zlepšenú indukciu diferenciácie buniek (HL-60) a sú preto vhodné zvláštnym spôsobom na ošetrenie ochorení, ktoré sa vyznačujú hyperproliferáciou a porušenou diferenciáciou, ako sú napríklad hyperproliferatívne ochorenia kože (Psoriasis), malígne nádory (leukémia, coloncarcinóm, Mammacarcinom) a akné (J. Invest. Dcrmatol. Vol. 92, č. 3, 1989).
Pri obzvlášť výhodnej forme vyhotovenia predloženého vynálezu sa pred ošetrením preukazujú v cieľovom orgáne kalcitriolové receptory.
Okrem toho sa nové zlúčeniny prirodzene používajú podobným spôsobom ako známe odvodeniny vitamínu D na ošetrenie porúch látkovej výmeny vápnika, na imunomoduláciu a na spomalenie starnutia kože.
Vitamín D-aktivita zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa stanovuje pomocou kalcitriol-receptorového testu. Vykonáva sa s použitím špecifického receptorproteínu z čriev mladých prasiat. Väzný proteín, obsahujúci receptory, sa inkubuje s 3H-kalcitriolom (5 x 10’lomól/l) v reakčnom objeme 0,270 ml za neprítomnosti a prítomnosti skúšanej substancie počas 2 hodín pri teplote 4 °C v testovacích kyvetách. Kvôli oddeleniu voľného a na receptory viazaného kalcitriolu sa vykonáva absorpcia charconal-dextran. K tomu sa do každej testovacej kyvety pridá 250 μΐ suspenzie charconal-dextran a inkubuje sa počas 20 minút pri teplote 4 °C. Potom sa vzorky odstred’ujú počas 5 minút pri teplote 4 °C pri 10 000 x g. Kvapalina sa oddekantuje a po jednohodinovej ekvilibrácii v Picoíluóre 15 TM sa meria na βmerači.
Kompetitívne krivky, získané s rôznymi koncentráciami skúšanej substancie, ako i referenčné substancie (neznačený kalcitriol) pri konštantnej koncentrácii značenej substancie (’H-kalcitriol) sa dosadia do vzájomného vzťahu a zistí sa kompetitívny faktor (KF).
Je definovaný ako kvocient z koncentrácií zodpovedajúcej substancie a referenčnej substancie, ktorá je potrebná pre 50 % kompetitícii:
koncentrácia skúšanej substancie pri 50 % kompetitícii KF =---—--------------------koncentrácia referenčnej substancie pri 50 % kompetitícii
Podľa toho majú l(S),(3R)-dihydroxy-20-(5-hydroxy-5-metyl-hexa-lE,3E-dién-1 -yl)-20-metyl-9,10-sekopregna-5Z,7E, 10(19)-trién, 1 a,25-dihydroxy-20,26,27-trimetyl-23-oxa-vitamín D3 a 1 a,25-dihydroxy-20-metyl-23,24-dehydro-vitamín D3 hodnoty KF 3,4; 1,6, prípadne 0,8.
Silne zlepšená indukcia diferenciácie buniek pri nový ch zlúčeninách vyplýva z ďalej opísaného testu.
Je známe z literatúry (Mangelsdorf, D. J. a kol., J. Celí. Biol. 98, 391-398 (1984)), že spracovanie ľudských leukemických buniek (bunková línia promyelocytov HL 60) in vitro pomocou kalcitriolu indukuje diferenciáciu buniek na makrofágy.
Bunky HL-60 sa kultivujú v médiu na tkanivové kultúry (RPMI - 10 % fetálne teľacie sérum) pri teplote 37 °C v atmosfére 5 % oxidu uhličitého vo vzduchu.
Na testovanie substancie sa bunky odstredia a vyberie sa 2,8 x 105 buniek/ml do média na tkanivové kultúry, zbaveného fenolovej červene. Testované substancie sa rozpustia v etylalkohole a zriedia sa médiom pre tkanivové kultúry bez fenolovej červene na požadovanú koncentráciu. Zrieďovacie stupne sa s bunkovou suspenziou miešajú v pomere 1:10a vždy 100 μΐ tejto sa so substanciou zmieša nej bunkovej suspenzie sa pipetuje do priehlbne testovacej doštičky s 96 otvormi. Na kontrolu sa bunková suspenzia analogicky zmieša s rozpúšťadlom.
Po inkubácii počas 96 hodín pri teplote 37 °C v 5 % oxidu uhličitom vo vzduchu sa k bunkovej suspenzii pipetuje 100 μΐ roztoku NBT-TPA (nitromodrotetrazolium (NBT), konečná koncentrácia vo vsádzke 1 mg/ml, tetradekanoylforbolmyristát-13-acetát (TPA), konečná koncentrácia vo vsádzke 2 x 10'7mól/l).
Inkubáciou počas 2 hodín pri teplote 37 °C a v 5 % oxidu uhličitom vo vzduchu sa v dôsledku intracelulámeho uvoľnenia kyslíkových radikálov (O2 2') stimulovaného TPA v na makrofágy diferencovaných bunkách redukuje NBT na nerozpustný formazan.
Kvôli ukončeniu reakcie sa obsah priehlbní v testovacej doštičke odsaje, priľnuté bunky sa fixujú prídavkom metylalkoholu a po fixácii sa usušia.
K roztoku vytvorených intracelulámych formazanových kryštálov sa do každého zriedenia pipetuje 100 pl hydroxidu draselného (2 mól/1) a 100 pl dimetylsulfoxidu a počas jednej minúty sa spracováva ultrazvukom. Koncentrácia formazanu sa meria spektrofotometricky pri 650 nm.
Ako miera na indukciu diferenciácie buniek HL 60 na makrofágy platí koncentrácia vytvoreného formazanu. Relatívna účinnosť testovanej substancie vyplýva z kvocientu ED50 testovanej substancie/ED5(l kalcitriolu. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa pritom javia ako o niekoľko desiatok percent účinnejšie ako kalcitriol.
Imunomodulačný účinok zlúčenín podľa predloženého vynálezu vyplýva z inhibície proliferácie stimulovaných humánnych lymfocytov a ich produkcie interleukínu 2 (IL 2).
Teraz bolo zistené, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú výkonné inhibítory proliferácie a syntézy interleukínu 2 (IL 2) humánnych leukocytov.
Na stanovenie proliferácie leukocytov sa získajú mononukleáme bunky z citrátovej krvi hustotovou gradientovou centrifúgáciou a kultivuje sa 5 x 104 buniek/200 pl na mikrotitračných doštičkách v 200 pl média na tkanivové kultúry (RPMI 1640 za prídavku 10 % fetálneho teľacieho séra). Pri výseve sa pridá fytemaglutinín (PHA) (5 pg) a rôzne koncentrácie testovanej substancie alebo kalcitriolu (1,25-dihydroxycholekalciferol) ako štandard a bunky sa inkubujú počas 96 hodín pri teplote 38 °C v atmosfére 5 % oxidu uhličitého vo vzduchu. Pre posledných 6 hodín sa k bunkám pridá 0,2 pCi/priehlbeň [3H]-tymidínu.
Potom sa bunky odsajú cez filter zo sklených vlákien a meria sa rádioaktivita filtra ako miera na zabudovanie [3H]-tymidinu, a tým na proliféráciu buniek v β-counter.
Na stanovenie sekrécie IL 2 sa preparujú mononukleárne bunky z humánnej krvi ako na stanovenie proliferácie a kultivuje sa 2 x 10’buniek v 1 ml média pre tkanivové kultúry (RPMI 1640 za prídavku 2 % fetálneho teľacieho séra) na skúšobnej doštičke s 24 otvormi. Pri výseve sa pridá PHA (20 pg) a rôzne koncentrácie testovanej substancie alebo kalcitriolu ako štandard 24 hodín po kultivácii pri teplote 37 °C v atmosfére 5 % oxidu uhličitého vo vzduchu sa kvapalina nad tkanivovou kultúrou získa centrifúgáciou a kvantifikuje sa tu koncentrácia IL 2 pomocou ELISA.
Proliferácia lymfocytov sa inhibuje o 50 % pôsobením la,25-dihydroxy-20-metyl-23,24-dehydro-vitamínu D3 v koncentrácii 1 x 10'11 a kalcitriolu v koncentrácii 4 x IO’10.
Sekrécia IL 2 sa inhibuje pôsobením la,25-dihydroxy-20-metyl-23,24-dehydro-vitamínu D3 v rovnakom rozmedzí koncentrácií.
V dôsledku inhibície proliferácie lymfocytov a syntézy IL 2 v nižších koncentráciách sú zlúčeniny podľa predlože ného vynálezu všeobecného vzorca (I) vhodné na terapiu ochorení imunitného systému, napríklad ochorení atopického obehu (utopická dermatitis, astma), autoimúnne ochorenia, zahŕňajúce diabetes melitus, šokové reakcie po transplantáciách a AIDS.
Pre kalcitriol bolo zistené, že na základe mechanizmu sprostredkovaného receptormi inhibuje nielen sekréciu IL 2, ale tiež produkciu iných cytokínov, spôsobujúcich zápaly. Vzhľadom na to, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) viažu práve tak dobre na receptory ako kalcitriol, sú vhodné na ošetrenie zápalových ochorení, ako jc artritída, Colitis ulcerosa a Morbus Crohn.
Pri ošetrení autoimúnnych ochorení, šokových reakcií po transplantáciách a AIDS sa môžu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I kombinovať výhodne s inými imunopresívne účinnými látkami, ako je cyklosporín A a FK 506.
Predložený vynález sa tiež týka farmaceutických preparátov, ktoré obsahujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom. Zlúčeniny sa môžu formulovať ako roztoky vo farmaceutický prijateľných rozpúšťadlách, alebo ako emulzie, suspenzie alebo disperzie vo vhodných farmaceutických rozpúšťadlách alebo nosičoch, alebo ako pilulky, tablety alebo kapsuly, ktoré obsahujú známe pevné nosiče. Na topickú aplikáciu sa uvedené zlúčeniny formulujú výhodne ako krémy alebo masti, alebo ako podobné, na topické použitie vhodné liekové formy. Každý takýto preparát môže obsahovať tiež iné farmaceutický prijateľné a netoxické pomocné látky, ako sú stabilizátory, antioxidanty, spojivá, farbivá, emulgátory alebo látky korigujúce chuť. Uvedené zlúčeniny sa výhodne aplikujú pomocou injekcií alebo intravenóznej infúzie vhodných sterilných roztokov alebo ako orálne dávky cez zažívací trakt, alebo topicky vo forme krémov, mastí, toaletných vôd alebo transdermálnych náplastí, ako je opísané napríklad v EP-A-0387 077.
Denná dávka je v rozmedzí
0,1 pg/pacient/deň až 1 000 pg (1 mg)/pacient/deň, výhodne 1,0 pg/pacient/deň až 500 pg/pacient/deň.
Okrem uvedeného sa predložený vynález týka tiež použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I) na výrobu liečiv.
Nasledujúce príklady vyhotovenia slúžia na bližšie objasnenie predloženého vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 a,25-Dihydroxy-20,26,27-trimetyl-2 3-oxa-vitamín Dj
a) K suspenzii 213 mg hydridu sodného (80 % v oleji) v 42 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa prikvapká za chladenia ľadovou vodou roztok 4,5 g l(S)-(terc.-butyldimetylsilyloxy)-3(R)-(terc.-butyldifenylsilyloxy)-20(S)-formyl-9,10-sekopregna-5E,7E,10(19)-triénu v 40 ml absolútneho tetrahydrofúránu. Po prídavku 1,18 ml jódmetánu sa reakčná zmes mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti, potom sa vleje do vody a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej.
Surový produkt, získaný po zahustení extraktu, sa vyberie do 400 ml toluénu a po prídavku 432 mg antracénu a 0,2 ml trietylaminu sa počas 20 minút ožaruje v dymovej aparatúre (pyrexové sklo) vysokotlakovou ortuťovou lampou (Philips HPK 125). Po zahustení reakčného roztoku sa získaný zvyšok chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylesteru kyseliny octovej a získa sa takto 2,38 g l(S)-(terc.-butylmetylsilyloxy)-3(R)-(terc.-butyldifenylsilyloxy)-20-formyl-20-metyl-9,10-sekopregna-5Z, 7E, 10(19)-triénu vo forme bezfarebnej olej ovitej kvapaliny.
‘H-NMR (CDClj, 300 MHz): δ = 0,52 ppm (s, 3H, H-18); 4,23 (m, 1H, H-3); 4,46 (m, 1H, H-l); 4,85 a 5,21 (m, 1H, H-19): 6,04 a 6,11 (d, J=11 Hz, 1H, H-6 a H-7); 9.66 (s, 1H, CHO).
b) K roztoku aldehydu, získaného postupom podľa odseku a) v 25 ml tetrahydrofuránu a 25 ml metylalkoholu sa najprv prikvapká roztok 1,41 g CeClj (heptahydrát) v 25 ml metylalkoholu. Po prídavku 91 mg nátriumborohydridu sa reakčná zmes mieša počas 90 minút pri teplote 25 °C, potom sa vleje do vody a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Po chromatografii na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylesteru kyselmy octovej sa získa 1,86 g 1(S)-(terc.-butyldimetylsilyloxyý3(R)-(terc.-butyldifenylsilyloxy)-20-hydroxymetyl-20-metyl-9,10-sekopregna-5Z, 7E, 10(19)-triénu vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.
c) Dvojfázový systém, pozostávajúci z 10,1 ml 25 % hydroxidu sodného, 2,74 ml terc.-butylesteru kyseliny brómoctovej, 1,67 g alkoholu, získaného podľa odseku b), v 25 ml toluénu a 48 mg tetrabutylamóniumhydrogénsíranu sa mieša počas 6 hodín pri teplote v rozmedzí 50 až 60 °C. Po ochladení sa reakčná zmes zriedi toluénom, toluénová fáza sa oddelí, premyje sa vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Po chromatografii na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylesteru kyseliny octovej sa získa 830 mg l(S)-(terc.-butyldimetylsilyloxy)-3 (R)-(terc. -butyldifenylsilyloxy)-20-(terc. -butoxykarbonylmetoxymetyl)-20-metyl-9,I0-sekopregna-5Ž, 7E, 10 (19)-triénu vo forme žltavej olejovitej kvapaliny.
d) Z 490 mg horčíka (hobliny) a 1,5 ml brómetánu v 13 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa bežným spôsobom vyrobí organohorečnatá zlúčenina. Po prídavku 810 mg butylesteru, získaného podľa odseku c), sa reakčná zmes mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa potom na spracovanie vleje do roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej.
e) Surový’ produkt, získaný po zahustení extraktu z predchádzajúceho stupňa, sa rozpustí v 15 ml tetrahydrofuránu a po prídavku 1,3 g tetrabutylamóniumfluoridu sa reakčná zmes mieša počas 2 hodín pri teplote 50 °C. Po bežnom spracovaní sa chromatografuje na neutrálnom oxide hlinitom s použitím zmesi hexánu a etylesteru kyseliny octovej. Kryštalizáciou hlavnej frakcie zo zmesi diizopropyléteru a etylesteru kyseliny octovej sa získa 145 g v názve uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 146 až 148 °C.
‘H-NMR (CDClj, 300 MHz): δ = 0,63 ppm (s, 3H); 0,92 (s, 3H); 1,00 (s, 3H); 3,16 (s, 2H); 3,23 (AB-q, J=9 a 7 Hz, 2H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 4,98 (m, 1H); 5,32 (m, 1H); 5,90 (d, J=11 Hz, 1H); 6,38 (d, J=11 Hz, 1H).
Príklad 2 l(S),3(R)-Dihydroxy-20-(5-hydroxy-5-metyl-hexa-lE,3E-dién-1 -yl)-20-metyl-9,l 0-sekopregna-5Z,7E,10( 19)-trién
Reakčná sekvencia, opísaná v PCT prihláške WO 91/00855 sa vyhotoví s 2,12 g aldehydu, získaného podľa príkladu la). Po Wittigovej reakcii s metoxykarbonyl-trifenylfosforanom, redukcii diizobutylaluminiumhydridom, oxidáciou pyridíniumdichromátom, novej Wittigovej olefinácii pomocou metoxykarbonyltrifenylfosforanom, reakciou získaného esteru s metyllítiom a odštiepení ochranných skupín pomocou tetrabutylamóniumfluoridu sa získa 600 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.
[ct]D- 65,6 °C (CDClj, c = 0,525) ‘H-NMR (CDClj, 300 MHz): δ = 0,57 ppm (s, 3H); 1,04 (s, 3H); 1,09 (s, 3H); 1,34 (s, 6H); 4,23 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 4,98 (m, 1H); 5,72 (d, J = 15 Hz, 1H); 5,87 (d, J=10 Hz, 1H); 5,88 (dd, J=15 a 10 Hz, 1H); 6,00 (d,
J=11 Hz, 1H); 6,19 (dd, J=15 a 10 Hz, 1H); 6,37 (d, J=11 Hz, 1H).
Príklad 3 (5Z,7E)-(lS,3R)-20-Hydroxymetyl-20-metyl-9,10-sekopregna-5, 7,10(19)-trién-l,3-diol
Pomocou silyléterového štiepenia alkoholu, získaného podľa príkladu lb) za podmienok podľa príkladu le) sa získa v názve uvedená zlúčenina s teplotou topenia 183 až 185 ’C.
'H-NMR (CDC13+ DMSO-ck 300 MHz): a = 0,22, 0,46 a 0,58 ppm (3 x s, 3H, H-18 a 20-metyl); 3,73 (m, 1H, H-3); 3,95 (m, 1H, H-l); 4,49 a 4,90 (2 x s, 1H, H-19); 5,62 a 5,87 (2 x d, J=11 Hz, 1H, H-6 a H-7).
Príklad 4 (5Z,7E)-( 1S ,3R)-20-Metyl-20-vinyl-9,10-sekopregna-5, 7, 10 (19)-trién-l,3-diol
Reakciou aldehydu, opísaného v príklade la), s metyléntrifenylfosforanom a nasledujúcim silyléterovým štiepením podľa príkladu le) sa získa v názve uvedená zlúčenina s teplotou topenia 139 až 142 °C.
[a]D - 23,9 C (CDClj, c = 0,255) 'H-NMR (CDClj, 300 MHz): δ = 0,57 ppm (s, 3H, H-18); 1,03 a 1,08 (2 x s, 3H, 20-metyl); 4,22 (m, 1H, H-3); 4,43 (m, 1H, H-l); 4,82 - 4,93 (m, 2H, vinyl-CH2); 4,99 a 5,32 (2 x s, 1H, H-19); 5,93 - 6,05 (m, 2H, H-6 a vinyl-CH); 6,37 (d, J=ll Hz, H-7).
Príklad 5 (5Z,7E)-(lS,3R)-20-Etyl-20-metyl-9,10-sekopregna-5, 7, 10(19)-trién-l,3-diol
Homologizáciou aldehydu, získaného podľa príkladu la) (napríklad podľa M. J. Caverley, Synlett 1990, 155), nasledujúcou redukciou podľa príkladu lb) prevedením takto získaného alkoholu na zodpovedajúci jodid (napríklad podľa G. L. Langeho a C. Gottarda, Synth. Commun. 1990, 20,1473), redukciou jodidu pomocou LÍAIH4 v tetrahydrofuráne a nasledujúcim silyléterovým štiepením sa získa v názve uvedená zlúčenina.
'H-NMR (CDClj, 300 MHz): δ = 0,64 ppm (s, 3H, H-18); 0,87 a 0,93 (2 x s, 3H, 20-metyl); 4,23 (m, 1H, H-3); 4,42 (m, 1H, H-l); 5,01 a 5,34 (2 x s, 1H, H-19); 6,01 a 6,39 (2 x d, J= 11 Hz, 1 H, H-6 a H-7).
Príklad 6 oc,25-Dihydroxy-20-metyl-23-dehydro-vitamín D3
Homologizáciou aldehydu, opísaného v príklade la) (napríklad podľa Synlett 1990, 155) Wittig-Homerovou olefmáciou takto získaného homológneho aldehydu s metylesterom kyseliny dimetylfosfonooctovej (hydrid sodný, tetrahydrofurán), reakciou takto získaného nenasýteného esteru s metylmagnéziumbromidom v tetrahydrofuráne a silyléterovým štiepením sa získa v názve uvedená zlúčenina vo forme bezfarebnej olej ovitej kvapaliny.
'H-NMR (CDClj, 300 MHz): δ = 0,64 ppm (s, 3H, H-18); 0,89 a 0,95 (2 x s, 3H, 20-metvl); 1,33 (s, 6H, 25-metyl); 4,23 (m, 1H, H-3); 4,43 (m, 1H, H-l); 5,00 a 5,23 (2 x s, 1H, H-l 9); 5,55 - 5,72 (m, 2H, H-23 a H-24); 6,00 a 6,38 (2 x d, J=llHz, 1H, H-6 a H-7).
Príklad 7 a, 25-Dihydroxy-20-metyl-24-oxo- vitamín Dj
Homologizáciou aldehydu, opísaného v príklade la) (napríklad podľa Synlett 1990, 155), Wittig-Homerovou olefináciou takto získaného homológneho aldehydu s kyselinou dimetylfosfono-etoxyoctovou (podľa W. Grella a H.
Machleidta, Liebigs Ann. Chem. 699, 53, 1966), adíciou metylmagnéziumbromidu, enoléterovým štiepením (70 % kyselina octová) a odstránením silyléterových ochranných skupín sa získa v názve uvedená zlúčenina s teplotou topenia 141 -144 °C.
[a]D+ 14,7 °C (CDClj, c = 0,505) 'H-NMR (CDClj, 300 MHz): δ = 0,65 ppm (s, 3H, H-18); 0,90 a 0,98 (2 x s, 3H, 20-metyl); 1,40 (s, 6H, 25-metyl); 4,23 (m, 1H, H-3); 4,44 (m, 1H, H-l); 5,00 a 5,33 (2 x s široký, 1H, H-19); 6,01 a 6,38 (2 x d, J = 11 Hz, 1H, H-6 a H-7).
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 20-Metylsubstituované deriváty vitamínu D všeobecného vzorca (I) (D.v ktoromR1 znamená vodíkový atóm, hydroxylovú skupinu alebo alkanoyloxyskupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, prípadne benzoyloxyskupinu,R2 znamená vodíkový atóm, alkanoyloxyskupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, prípadne benzoylskupinu aR3 znamená nasýtenú alebo nenasýtenú, priamu alebo rozvetvenú uhľovodíkovú skupinu s až 18 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne prerušená a/alebo substituovaná jednou alebo niekoľkými cykloalkylovými alebo cykloalkenylovými zvyškami s 3 až 10 uhlíkovými atómami, posledný s až dvoma dvojitými väzbami, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými hydroxyskupinami, oxoskupinami, aminoskupinami a/alebo jedným alebo niekoľkými atómami halogénu a ktorá prípadne má jeden alebo niekoľko atómov kyslíka, síry a/alebo dusíka ako =NH ako mostíkové členy v uhľovodíkovom zvyšku.
- 2. Deriváty vitamínu D podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená R3 nasledujúce zvyšky pričomR znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, hydroxyalkylovú skupinu alebo O-alkylovú skupinu.
- 3. Deriváty vitamínu D podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorými sú1 a,25-dihydroxy-20,26,27-trimetyl-23-oxa-vitamín Dj,1 (S ),3(R)-dihydroxy-20-(5-hydroxy-5-metyl-hexa-l E,3E-dién-1 -yl)-20-metyl-9,10-sekopregna-5 Z,7E, 10( 19)-trién, la,25-dihydroxy-20-metyl-vitamín Dj,SK 280450 Β61 a,25-dihydroxy-20-metyl-24-homo-vitamín D3, la,24(S)-dihydroxy-20-metyl-vitamín D3, la,25-dihydroxy-20-metyl-23-oxa-vitamín D3,1 a,24(R),25-trihydroxy-20-metyl-vitamín D3, la,24(S),25-trihydroxy-20-metyl-vitaminD3,1 a,25-dihydroxy-20-metyl-24-oxo-vitamín D3, (5Z,7E)-(lS,3R)-20-metyl-20-vinyl-9,10-sekopregna-5,7,10(19)-trién-l,3-diol, (5Z,7E)-(1 S ,3R)-20-etyl-20-metyl-9,10-sekopregna-5,7,10(19)-trién-l,3-diol, (5Z,7E)-(1 S,3R)-20-hydroxymetyl-20-metyl-9,10-sekopregna-5,7,10( 19)-trién-l ,3-diol,1 a,25-dihydroxy-20-metyl-23,24-dehydro-vitamín D3 a la,25-dihydroxy-20,26,27-trimetyl-23,24-dehydro-vitamín D3.
- 4. Spôsob výroby 20-metylsubstituovaných derivátov vitamínu D všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, pričom prípadne prítomné hydroxylové skupiny sú chránené, prevedie odštiepením prítomných ochranných skupín hydroxyskupín a prípadne parciálnou alebo úplnou estenfikáciou hydroxyskupín na zlúčeninu vzorca (I).
- 5. Medziprodukt na výrobu zlúčenín všeobecného zorca (I), podľa nároku 1, všeobecného vzorca (V) v ktoromR1 znamená vodíkový atóm alebo chránenú hydroxyskupinu aR2 znamená ochrannú skupinu hydroxyskupiny, stabilnú proti alkáliám.
- 6. Farmaceutické preparáty, vyznačujúce sa tým, že obsahujú aspoň jednu zlúčeninu podľa nárokov 1 až 3, ako i farmaceutický prijateľný nosič.
- 7. Použitie zlúčenín podľa nároku 1 až 3 na výrobu liečiv.v ktoromR1 znamená vodíkový atóm, hydroxylovú skupinu alebo alkanoyloxyskupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, prípadne benzoyloxyskupinu,R2 znamená vodíkový atóm, alkanoyloxyskupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, prípadne benzoylskupinu aR3 znamená nasýtenú alebo nenasýtenú, priamu alebo rozvetvenú uhľovodíkovú skupinu s až 18 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne prerušená a/alebo substituovaná jednou alebo niekoľkými cykloalkylovými alebo cykloalkenylovými zvyškami s 3 až 10 uhlíkovými atómami, posledný s až dvoma dvojnými väzbami, ktorá je pripadne substituovaná jednou alebo niekoľkými hydroxyskupinami, oxoskupinami, aminoskupinami a/alebo jedným alebo niekoľkými atómami halogénu a ktorá prípadne má jeden alebo niekoľko atómov kyslíka, síry a/alebo dusíka ako =ΝΉ ako mostíkové členy v uhľovodíkovom zvyšku, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II)Koniec dokumentu v ktoromR1 znamená vodíkový atóm alebo chránenú hydroxyskupinu,R2’ znamená ochrannú skupinu hydroxyskupiny, stabilnú proti alkáliám aR3' znamená to isté ako substituent R3 v zlúčenine všeobecného vzorca (1),
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4141746A DE4141746A1 (de) | 1991-12-13 | 1991-12-13 | 20-methyl-substituierte vitamin d-derivate |
| PCT/EP1992/002887 WO1993012081A1 (de) | 1991-12-13 | 1992-12-14 | 20-methyl-substituierte vitamin d-derivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK66194A3 SK66194A3 (en) | 1995-02-08 |
| SK280450B6 true SK280450B6 (sk) | 2000-02-14 |
Family
ID=6447341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK661-94A SK280450B6 (sk) | 1991-12-13 | 1992-12-14 | 20-metylsubstituované deriváty vitamínu d, spôsob |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5446035A (sk) |
| EP (1) | EP0637299B1 (sk) |
| JP (1) | JP3280975B2 (sk) |
| KR (1) | KR100271462B1 (sk) |
| CN (1) | CN1035177C (sk) |
| AT (1) | ATE138366T1 (sk) |
| AU (1) | AU670585B2 (sk) |
| CA (1) | CA2125476C (sk) |
| CZ (1) | CZ286579B6 (sk) |
| DE (2) | DE4141746A1 (sk) |
| DK (1) | DK0637299T3 (sk) |
| ES (1) | ES2089585T3 (sk) |
| FI (1) | FI108226B (sk) |
| GR (1) | GR3020097T3 (sk) |
| HU (1) | HUT68263A (sk) |
| IL (1) | IL104074A (sk) |
| MX (1) | MX9207101A (sk) |
| NO (1) | NO305949B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ246052A (sk) |
| PL (1) | PL171403B1 (sk) |
| SK (1) | SK280450B6 (sk) |
| TW (1) | TW275060B (sk) |
| WO (1) | WO1993012081A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA929650B (sk) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4220757A1 (de) * | 1992-06-24 | 1994-01-05 | Schering Ag | Derivate in der Vitamin D-Reihe mit Modifikationen in der 20-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| GB9220272D0 (en) * | 1992-09-25 | 1992-11-11 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| IL107185A (en) * | 1992-10-06 | 1998-02-22 | Schering Ag | History of 52-carboxylic acid, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| US6407082B1 (en) * | 1996-09-13 | 2002-06-18 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound |
| US20040167106A1 (en) * | 1993-06-04 | 2004-08-26 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
| GB9315253D0 (en) * | 1993-07-23 | 1993-09-08 | Res Inst Medicine Chem | Chemical compounds |
| US5428029A (en) * | 1993-11-24 | 1995-06-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 fluorinated analogs |
| US5981597A (en) * | 1995-02-13 | 1999-11-09 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Differentiating agents for the treatment of inflammatory intestinal diseases |
| AU2250097A (en) * | 1996-02-13 | 1997-09-02 | G.D. Searle & Co. | Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b4 receptor antagonist |
| DE19619036A1 (de) | 1996-04-30 | 1997-11-13 | Schering Ag | Neue Vitamin D-Derivate mit carbo- oder heterocyclischen Substituenten an C-25, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| SG70010A1 (en) * | 1996-05-23 | 2000-01-25 | Hoffmann La Roche | Fluorinated vitamin d3 analogs |
| US6511970B1 (en) | 1996-09-13 | 2003-01-28 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6028064A (en) | 1996-09-13 | 2000-02-22 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products |
| US6765002B2 (en) | 2000-03-21 | 2004-07-20 | Gustavo Rodriguez | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6034074A (en) | 1996-09-13 | 2000-03-07 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
| DE69814109T2 (de) * | 1997-09-08 | 2004-02-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1,3-dihydroxy-20,20-dialkyl-vitamin d3 analoga |
| ES2368824T3 (es) | 1998-03-27 | 2011-11-22 | Oregon Health & Science University | Vitamina d y sus análogos en el tratamiento de tumores y otros desórdenes hiperproliferativos. |
| US20030188756A1 (en) * | 2002-08-19 | 2003-10-09 | Cantorna Margherita T | Treatment of inflammatory bowel disease with vitamin d compounds |
| US6989377B2 (en) | 1999-12-21 | 2006-01-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Treating vitamin D responsive diseases |
| US6358939B1 (en) | 1999-12-21 | 2002-03-19 | Northern Lights Pharmaceuticals, Llc | Use of biologically active vitamin D compounds for the prevention and treatment of inflammatory bowel disease |
| US20010044431A1 (en) * | 2000-03-21 | 2001-11-22 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| WO2002013832A1 (fr) * | 2000-08-17 | 2002-02-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Agent therapeutique destine au traitement de l'osteoporose |
| TWI329105B (en) * | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| RS53109B (en) * | 2003-07-30 | 2014-06-30 | Rigel Pharmaceuticals Inc. | 2,4 PIRIMIDINDIAMINE COMPOUNDS FOR USE IN TREATMENT OR PREVENTION OF AUTOIMMUNE DISEASES |
| US8034788B2 (en) * | 2005-05-10 | 2011-10-11 | Dermipsor Ltd. | Composition and methods for skin care |
| ZA200710371B (en) | 2005-05-10 | 2009-07-29 | Dermipsor Ltd | Compositions and methods for treating hyperproliferative epidermal diseases |
| US7576053B2 (en) | 2005-06-13 | 2009-08-18 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating degenerative bone disorders |
| DE602005000514T2 (de) * | 2005-06-17 | 2007-10-25 | Magneti Marelli Powertrain S.P.A. | Brennstoffeinspritzventil |
| ATE496885T1 (de) * | 2006-04-10 | 2011-02-15 | Wisconsin Alumni Res Found | 1-alpha-hydroxy-2-(3'-hydroxypropyliden)-19-nor vitamin-d-verbindungen mit einer 1,1- dimethylpropyl-seitenkette |
| US20080051380A1 (en) * | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Auerbach Alan H | Methods and compositions for treating cancer |
| US20080051375A1 (en) * | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Auerbach Alan H | Methods for treating cancer comprising the administration of a vitamin d compound and an additional therapeutic agent, and compositions containing the same |
| EP2425874A3 (en) | 2006-08-25 | 2013-05-15 | Cougar Biotechnology, Inc. | Use of a vitamin D compound and an additional therapeutic agent for the treatment of cancer |
| WO2009009132A1 (en) * | 2007-07-12 | 2009-01-15 | Cougar Biotechnology, Inc. | Use of 17alpha-hydroxylase/c17, 20-lyase inhibitors for the treatment of cancer |
| AU2010208323B2 (en) * | 2009-01-27 | 2016-03-10 | Berg Llc | Vitamin D3 and analogs thereof for alleviating side effects associated with chemotherapy |
| EP2464357B1 (en) | 2009-08-14 | 2019-05-22 | Berg LLC | Vitamin d3 and analogs thereof for treating alopecia |
| US20190183908A1 (en) | 2016-05-13 | 2019-06-20 | Case Western Reserve University | Autophagy activators for treating or preventing skin injury |
| BR112019001398A2 (pt) | 2016-07-29 | 2019-05-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | métodos para tratamento de câncer de próstata |
| US10548908B2 (en) | 2016-09-15 | 2020-02-04 | Nostopharma, LLC | Compositions and methods for preventing and treating heterotopic ossification and pathologic calcification |
| US11903952B2 (en) | 2020-05-27 | 2024-02-20 | Northwestern University | Vitamin D as an immune modulator to prevent immune-related complication from COVID-19 infection |
-
1991
- 1991-12-13 DE DE4141746A patent/DE4141746A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-12-08 MX MX9207101A patent/MX9207101A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 ZA ZA929650A patent/ZA929650B/xx unknown
- 1992-12-12 CN CN92114249A patent/CN1035177C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-13 IL IL104074A patent/IL104074A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-14 AT AT92924724T patent/ATE138366T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-14 WO PCT/EP1992/002887 patent/WO1993012081A1/de active IP Right Grant
- 1992-12-14 PL PL92304142A patent/PL171403B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-12-14 DK DK92924724.5T patent/DK0637299T3/da active
- 1992-12-14 JP JP51062193A patent/JP3280975B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-14 CA CA002125476A patent/CA2125476C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-14 NZ NZ246052A patent/NZ246052A/xx unknown
- 1992-12-14 KR KR1019940702001A patent/KR100271462B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-12-14 CZ CZ19941416A patent/CZ286579B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-14 HU HU9401456A patent/HUT68263A/hu unknown
- 1992-12-14 ES ES92924724T patent/ES2089585T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-14 SK SK661-94A patent/SK280450B6/sk unknown
- 1992-12-14 AU AU40356/93A patent/AU670585B2/en not_active Ceased
- 1992-12-14 DE DE59206393T patent/DE59206393D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-14 EP EP92924724A patent/EP0637299B1/de not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-01-13 TW TW082100181A patent/TW275060B/zh active
-
1994
- 1994-06-10 NO NO942178A patent/NO305949B1/no unknown
- 1994-06-10 FI FI942766A patent/FI108226B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-09-16 US US08/307,081 patent/US5446035A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-05-30 GR GR960401459T patent/GR3020097T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK280450B6 (sk) | 20-metylsubstituované deriváty vitamínu d, spôsob | |
| KR100294600B1 (ko) | 비타민d계열의25-카르복실산유도체,그의제조방법,그제조방법의중간생성물,그들유도체를함유하는제약조성물및약제의제조를위한그들의용도 | |
| US6376480B1 (en) | Vitamin D derivatives with substituents at C-25, process for their production, intermediate products and use for the production of pharmaceutical agents | |
| KR100321414B1 (ko) | 비타민d아미드유도체 | |
| US5411949A (en) | 23-oxa-derivatives in the vitamin D series, process for their production, pharmaceutical preparations containing these derivatives as well as their use pharmaceutical agents | |
| US5532228A (en) | Side-chain homologous vitamin D derivatives, process for their production, pharmaceutical preparations containing these derivatives and their use as pharmaceutical agents | |
| EP1745787A2 (en) | Non-calcemic, antiproliferative, transcriptionally active sulfur-containing analogs of 1-alpha 25-dihydroxy Vitamin D3 | |
| CZ282151B6 (cs) | Deriváty řady vitaminu D s modifikací v poloze 20, způsob jejich výroby, meziprodukty pro tento způsob, farmaceutické preparáty tyto deriváty obsahující, jakož i jejich použití pro výrobu léčiv | |
| US4973721A (en) | Production of novel vitamin D3 derivatives | |
| CZ111294A3 (en) | Amide derivatives of d vitamin, process of their preparation, pharmaceutical compositions containing thereof and their use for the preparation of a medicament | |
| NO178923B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 24-homo-vitamin-D-derivater | |
| JP3779991B2 (ja) | ビタミンｄアミンおよびアミド誘導体 | |
| EP0649405B1 (de) | 22-en-25-oxa-derivate in der vitamin d-reihe, verfahren zu ihrer herstellung, diese derivate enthaltenen pharmazeutische präparate sowie deren verwendung als arzneimittel | |
| US5994332A (en) | Vitamin D analogues | |
| FI100598B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten sivuketjuhomologiste n vitamiini-D-johdannaisten valmistamiseksi | |
| RU2175318C2 (ru) | Производные витамина d3, способы его получения, фармацевтическая композиция | |
| DE4445045A1 (de) | 20-Fluor-substituierte Vitamin D-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln und Zwischenprodukte zur Darstellung der Verbindungen |