JPH07505132A

JPH07505132A - ２０−メチル−置換ビタミンｄ−誘導体

Info

Publication number: JPH07505132A
Application number: JP5510621A
Authority: JP
Inventors: ネーフ，　ギュンター; シュタインマイヤー，　アンドレアス; キルシュ，　ゲラルト; シュヴァルツ，　カチーカ; チーロフ−エカート，　ルーツ; ヴィージンカー，　ヘルベルト; ハーベライ，　マルチン
Original assignee: シエーリング　アクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 1991-12-13
Filing date: 1992-12-14
Publication date: 1995-06-08
Anticipated expiration: 2017-05-13
Also published as: NZ246052A; AU670585B2; CA2125476C; NO942178D0; IL104074A0; JP3280975B2; NO942178L; CZ286579B6; SK280450B6; FI108226B; CN1035177C; ES2089585T3; ATE138366T1; SK66194A3; HUT68263A; CZ141694A3; FI942766A0; DE59206393D1; KR940703806A; HU9401456D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】２０−メチル−置換ビタミンＤ−誘導体本発明は、一般式Ｉ［式中、Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素原子１〜１２個を有するアルカノイルオキシ基又はベンゾイルオキシ基を表わし、Ｒ２は、水素原子又は炭素原子１〜１２個を有するアルカノイル基又はベンゾイル基を表わし、Ｒ１は、飽和又は不飽和の、直鎖又は分枝鎖状のＣ原子１８個までを有する炭化水素基を表わすが、この炭化水素基は、場合により１個又は数個の炭素環式構造（０３〜Ｃ１゜−シクロアルキル−又はシクロアルケニル基、後者は２個までの二重結合を有する）により中断されており及び／又は置換されており、場合により１個又は数個のヒドロキシ−、オキソ−、アミノ基及び／又は１個又は数個のハロゲン原子で置換されており、並びに場合により１個又は数個の酸素−１硫黄−及び／又は窒素原子（〉ＮＨとして）を架橋鎖リンクとして炭化水素基中に有するコの２０−メチル−置換ビタミンＤ−誘導体、その製法、これらの化合物を含有する製剤並びに医薬品を製造するためのその使用に関する。

基Ｒ１又はＲ１に可能な炭素原子１−１２個を有するアルカノイルオキシ〜又はアルカノイル基は、特に飽和カルボン酸から誘導される。これらの基は環式、非環式、炭素環式又は複素環式であってよく、これらすべては場合により不飽和であってもよい、有利な基は、Ｃ１−〜Ｃ９−１特にＣ１−〜Ｃ１アルカンカルボン酸から誘導される、例えばアセチル（オキシ）−、プロピオニル（オキシ）− 、ブチリール（オキシ）−である。

基Ｒ１としては、下記特許出願に由来するビタミンＤ−作用で記載の側鎖が挙げられる：米国特許第４９２７８１５号（１９９０年５月２２日、Ｄａ　Ｌｕｃａその他）、米国特許第４９０６７８５号（１９９０年６月３日、Ｂａｇｇｉｏ１ｉ旧その他）、米国特許第４８９７３８７号（１９９０年１月３０日、　Ｉｋｅｋａｗａその他）、米国特許第４８６６０４８号（１９８９年９月１２日、　Ｃａ１ｖｅｒｌｅｙその他）、米国特許第４８５７５１８号（１９８９年８月１５日、Ｄｅ　Ｌｕｃａその他）、米国特許第４８５１４０１号（１９８９年７月２５日、Ｄｅ　Ｌｕｃａその他）、欧州特許（ＥＰ−＾）第０４２１５６１号（にｉ　ｒｓｃｈその他）、欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０４４１４６７号（Ｎｅｅｆその他）、欧州特許（ＵＰ−＾）第０４５０１４３号（Ｎｅｅｆその他）。

有利な基Ｒ１は下記の構造式による基である：Ｒ−Ｃ：ｌ−Ｃ，−アルキル、− ヒドロキシアルキル、−０−アルキル（−アルコキシ）。

特に下記の本発明による化合物が挙げられるｌα、２５−ジヒドロキシ−２０，２６，２７−トリメチル−２３−オキサ−ビタミンＤ１、＋（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０−（５−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサ−ＩＥ、３Ｅ−ジエン−１−イル）−２０−メチル−９，１０−セコプレグナ−５２，７Ｅ、　１０（＋９）−トリエン、１α、２５−ジヒドロキシ−２０ −メチル−ビタミンＤ、。

ｌα、２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２４−ホモ−ビタミンＤｌα、２４（Ｓ）−ジヒドロキシ−２０−メチル−ビタミンＤ、、ｌα、２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２３−オキサ−ビタミンＤ、、１α、２４（Ｒ）、２５−　トリヒドロキシ−２０−メチル−ビタミンＤ１α、　２４　（Ｓ）　、　２５−トリヒドロキシ−２０−メチル−ビタミンＤ１α、２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２４−オキソ−ビタミンＤ　ｓ　。

（５Ｚ、　７Ｅ）−（Ｉｓ、　３Ｒ）−２０−メチル−２０−ビニル−９，１０ −セコ−プレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール、（５Ｚ、　７Ｅ）−（Ｉｓ、　３Ｒ）−２０−エチル−２０−メチル−９，ｌＯ−セコ−プレグナ−５，７，１０（＋９＞−トリエン−１，３−ジオール、（５２，７Ｅ）−（Ｉｓ、　３Ｒ）−２０−ヒドロキシメチル−２０−メチル−９゜ｉｏ −セコ−プレグナ−５，７，１０（１９）−）−ツエン−１，３−ジオール、ｌα、２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２３，２４−デヒドロ−ビタミンＤ１．１α、２５−ジヒドロキシ−２０，２６，２７−ドリメチルー２３．２４−デヒドロ−ビタミンＤ、。

天然のビタミンＤ、及びＤｘ（一般式ＶＩ参照）は、自体生物学的に不活性であり、肝臓内で２５−位又は腎臓内で１−位でヒドロキシル化により初めてその生物学的に活性の代謝産物に変えられる。ビタミンＤ、及びり、の作用は、血漿− Ｃａ”−及び血漿燐酸塩−値の安定化にある。これは血漿−Ｃａ１−値の低下に反対に作用する。

エルゴカルシフェロール：Ｒ′″＝Ｒ’＝Ｈ，Ｒｃ＝ＣＨ，ビタミンＤ。

二重結合　Ｃ−２２／２３コレカルシフェロール・Ｒ”＝Ｒ’＝Ｒ’＝Ｈビタミンｐ。

２５−ヒドロキシコレカルシフェロール　Ｒ’−Ｒ’＝Ｈ，Ｒ”＝ＯＨ１α−ヒドロキシコレカルシフェロール：　Ｒ”−ＯＨ，Ｒ’＝Ｒゞ＝Ｈ１ａ　、　２５ −ジヒドロキシコレカルシフェロール：　Ｒ’＝Ｒ’＝ＯＨ，Ｒ’＝Ｈカルシトリロールカルシウム＝及び燐酸塩代謝に対するその卓越した作用の他に、ビタミンＤ、及びり、及びその合成誘導体は、生殖抑制及び細胞分化作用も有する（＋（、Ｆ、Ｄｅ　Ｌｕｃａ、’Ｔｈｅ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ａｎｄ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｏｒ　ＶｉｔａｍｉｎＤ”　ｉｎ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　５ｔｅｒｏｉｄ　Ｈｏｒｍｏｎｅｓ、Ｈ。

Ｌ、Ｊ、Ｍａｒｋｉｎ出版、第２版、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、１９８４年、７１〜！１６頁）。

しかしビタミンＤ適用では過剰用量徴候が起こる恐れがある（過石灰血症）。

２４位でヒドロキシル化された１α−コレカルシフェロールは、既に西ドイツ特許（ＤＥ−ＡＳ）第２５２６９８１号明細書から公知である：これは相応するヒドロキシル化されていない１α−コレカルシフェロールより毒性が僅かである。

ヒドロキシル化された化合物は腸のカルシウム吸収の選択的活性化及びｌα−コレカルシフェロールより弱い骨吸収作用を示す。

国際特許出願Ｗ　０８７１００８３４号明細書に記載の２４−ヒドロキシ−ビタミンＤ−類似物はヒト及び動物で異常な細胞増殖及び／又は細胞分化により引き起こされた障害を治療するために使用することができる。

種々の１，２５−ジヒドロキシ−ホモ−ビタミンＤ−誘導体に関して、骨吸収作用及びＩＩＬ−６０細胞分化の特性に関する分離がＤｅ　Ｌｕｃａにより最近既に言及された。その際、インビトロ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）での骨吸収作用はインビボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ）におけるカルシウム移動の直接的な尺度である。

一般式■の新規ビタミンＤ−誘導体は、ビタミンＤ活性を有する既に公知の側鎖変性化合物に対して炭素原子２０における付加的なメチル基により特徴付けられる。この様にＣ−２０の位置は不斉中心の特性を付与する。

これに基づく、中間−及び最終生成物の合成及び精製における簡単化の他に、意外にも高い生物学的作用を有する新規化合物が得られる。標準カルシトリ才一ル（１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤｓ）で測定して、本発明による物質は、カルジトリオール受容体に対する匹敵する親和性において、数１０倍改善された細胞分化の誘導（ＨＬ〜６０）を示し、従って特に過増殖及び細胞分化障害により特徴付けられる病気、例えば皮膚の過増殖性疾患（乾１１）、悪性腫瘍（白血病、結腸癌、乳癌）及びにきびの治療に好適である（　Ｊ、　ｌｒ＋ｖｅｓｔ、Ｄｅｒｉａｔｏｌ、第９２巻、３番、１９８９年）。

本発明による特に有利な態様では、治療前に目的組織でカルジトリオール受容体が検出される。

更に新規化合物は、もちろん公知ビタミンＤ誘導体と同じ樺に、カルシウム代謝異常の治療、免疫変調及び皮膚の老化遅延用に使用することもできる。

本発明による化合物のビタミンＤ活性は、カルシトリオ−ルー受容体試験により測定することができる。

これは若いブタの腸からの特異的な受容体蛋白質を使用して行われる。受容体金部の結合蛋白質を、′Ｈ−カルジトリオール（５ＸＩＯ−”モル／１）と−緒に反応用量０．２７０ｍ１で試験物質の存在及び不在で４℃で２時間試験小管中で培養する。遊離カルジトリオール及び受容体結合カルジトリオールを分離するために、木炭−デキストラン吸収を行う、このために木炭−デキストラン−懸／！ｌ液２５０μｌを各小試験管に供給し、４℃で２０分間培養する。引き続き、試斜を１００００ｘ　ｇで５分間４℃で遠心分離する。上澄みを傾斜除去し、ピコフルオル（Ｐｉｃｏｆｌｕｏｒ）　１５７Ｍで１時間平衡後、β−カウンター中で測定する。

種々の濃度の試験物質並びに対照物質（標識付けしてないカルジトリオール）を用いて、一定濃度の標準物質（″Ｈ−カルジトリオール）で得られる競合曲線を相互に関係付け、競合率（ＫＦ）をめる。

これは５０％競合に必要である各試験物質及び対照物質の濃度からの商として定義される：５０％競合における対照物質の濃度これにより、ｌ　（Ｓ）　、　３　（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０−（５−ヒドロキシ−５−メチル−へキサーＩＥ、３Ｅ−ジエンーＩ−イル’）　−２０−メチル−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ、　７Ｅ、　１０（１９）−トリエン、１α 、２５−ジヒドロキシ−２０，２６，２７−トリメチル−２３−オキサ−ビタミンＤ、及びｌα、２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２３，２４−デヒドロ− ビタミンＤ、は、Ｋ、　Ｆ値３．４．１．６又は０．８を有する。

下記試験から、新規化合物の著しく改善された細胞分化誘導が判明した。

カルジトリオールを用いるインビトロ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）におけるヒトの白血球の治療（前骨髄球セルラインＨＬ６０）がマクロファージへの細胞の分化を生じることが文献から公知である（ＭａＴｌｇｅｌｓｄｏｒｆ、Ｄ、Ｊ、その他、Ｊ。

Ｃｅ１１．Ｂｉｏｌ、第９８巻　３９１〜３９８頁、１９８４年）。

ＨＬ６０−細胞を組織培地（ＲＰ旧−１０％牛脂児血清）中で３７℃で空気中００２５％大気中で培養する。

物質試験用に細胞を遠心分離し、２．８ＸＩＯ’細胞／ｍｌをフェノールレッド不含の組織培地に入れる。試験物質をエタノール中に溶解させ、フェノールし・ンド不含の組織培地を用いて所望の濃度に希釈する。希釈段階を細胞！！！濁液とｌ　ＩＯの比で混合し、この物質を加えた細胞＠濁液各１００μｍを９６−穴 −プレートの凹みにピペットで入れる。対照用に細胞！！濁液に同じく溶剤を加える。

３７℃で空気中Ｇ　Ｏ＋　５％で９６時間培養後、９６−穴−プレートの各凹み中に細胞’ｌ！Ｉｌｌ液にＮ　Ｂ　Ｔ−Ｔ　Ｐ　Ａ−溶液［ニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）、／＜−フチ中の最終濃度１ｖＡｇ、／ｓｌ、テトラデカノイルホルボルミ１ノステートー１３−アセテート（ＴＰＡ）　、ノく・フチ中の最終濃度２×ｌＯ−モル／ｌ）　］　１００μｍをビベ・ソトで添加する。

３７℃で空気中ｃ　ｏ　＋　５％で２時間培養すること蕎こよって、細胞内酸素基遊Ｎ　（Ｏｆ”−）により、ＴＰＡｉ二より刺激され、マクロファージに分化された細胞ＮＢＴが不溶性ホルマザンに還元される。

反応を終了させるために、９６−穴−プレートの凹みを吸引し、付着した細胞をメタノールの添加によ１ノ固定し、固定後乾燥させる。

生成した細胞内ホルマザン結晶を漕力Ｎすため１二、各凹み中に水酸化カリウム（２モル／１）ｔｏｏμｌ及びジメチルスルホキシド１００μｍをピペットで入れ、１分間超音波加工する。ホルマザンの濃度を分光法により６５０ｎｍ　’？？測定する。

ＨＬ６０−細胞のマクロファージへの分化誘導の尺度として、生成したホルマザンの濃度が該当する。試験物質の相対的効力は試験物質ＥＤｉｅ／カルジトリオールＥＤ、。の商から得られる。その際、本発明による化合物はカルジトリオールより数１０倍有効であると実証される。

本発明による化合物免疫変調作用は、刺激されたヒトの白血球の増殖及びそのインターロイキン２（ＩＬ２）製造の抑制から生じる。

さて、本発明による化合物はヒトの白血球の増殖及びインターロイキン２（ＩＬ２）−合成の有力な抑制物質であることが判明した。

白血球増殖を測定するために、クエン酸塩血液から単核細胞を密度勾配遠心分離により得、細胞５ｘｌＯ’／２００μｍを微量滴定プレート中で組織培地（ＲＰＭ１１６４０．１０％牛脂児血清の添加下）２００μｍ中で培養した。

接種でフィチマググルチニン（ＰＨＡ）（５μｇ）及び異なる濃度の試験物質又は標準物質としてカルジトリオール（１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール）を添加し、細胞を９６時間３７３℃で空気中Ｃｏ、５％の雰囲気中で培養した。最後の６時間に細胞に〔３Ｈ〕−チミジン０．２μＣ１／穴を添加した。

その後、細胞をガラス繊維フィルターで吸引し、フィルターの放射能を［′Ｈ］ −チミジンの生成、従って細胞増殖の尺度としてβ−カウンターで測定した。

Ｉｌ２−分泌を測定するために、ヒトの血液からの単核細胞を増殖の測定用と同じように調製し、細胞２Ｘ　１０’個を組織培地（ＲＰ　Ｍ　Ｉ　１６４０．２％牛脂児血清の添加下）　１ｍｌ中で２４−大〜プレート中で培養した。接種でＰＨＡ（２０μｇ）及び異なる濃度の試験物質又は標準物質としてカルジトリオールを添加した。３７℃で空気中Ｃ０１５％の大気中で２４時間培養後、組織培地上澄みを遠心分離により得、上澄み中のＩＬ２濃度をＥＬＩＳＡで定量した。

白血球増殖は、ｌα、２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２３゜２４−デヒドロ−ビタミンＤ、により濃度１ｘｌＯ−”で５０％だけ、カルジトリオールにより濃度４ＸＩＯ−”で５０％だけ抑制された。

Ｉｌ２−分泌は、同じ濃度範囲のｌα、２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２３，２４−デヒドロ−ビタミンＤ、により抑制された。

これより低い濃度における白血球増殖及びＩｌ２−合成の抑制により、一般式Ｉの本発明による化合物は免疫系の病気１例えばアトピー性同型団の病気（アトピー皮膚炎、喘息）、真性、糖尿病を含む自動免疫病、移植片剥離反応及びエイズの治療に好適である。

カルジトリオールに関して、その受容体媒介機構に特表千７−５０５１３２　（６）よりＩｌ２−分泌だけでなく、その他の炎症促進性サイトカインの製造も抑制することが見出された。一般式■の化合物はカルジトリオールとほぼ同程度良好に受容体と結合するので、炎症性病気、例えば関節炎、潰瘍性結腸炎及びクローン病（Ｍｏｒｂｕｓ　Ｉｌ：ｒｏｈｎ）の治療に好適である。

自己免疫病、移植片剥離反応及びエイズの治療で。

一般式Ｉの新規化合物をその他の免疫抑制作用物質、例えばサイクロスポリンＡ及びＦＫ５０６と有利に組み合わせることができる。

従って本発明は、一般式Ｉによる化合物中なくとも１種頭を製薬的に認容性の賦形剤と一緒に含有する製剤に関する。化合物は製薬的に認容性の溶剤中の溶液として又は好適な製薬的溶剤又は賦形剤中のエマルジョン、懸濁液又は分散液として又は自体公知の様１こ固体賦形剤を含有する火剤、錠剤又はカプセルとして調製することができる８局所適用のためには、化合物を有利にはクリーム又は軟膏として又は同様に局所適用に好適な医薬形で調製する。この種の調剤はし）ずれも、その他の製薬的に認容性の非毒性助剤、例え（ｆ安定イヒ剤、酸化防止剤、結合剤、色料、乳化剤又は矯味剤を含有することもできる。化合物は、欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０３８７０７７号明細書に記載されてｔする様（二、有１１ＪＩこ（よ好適な無菌溶液の注射又は静脈内注入により又（よ経口投与として栄養路経由で又はクリーム、軟膏、ローション又は好適な経皮硬膏の形で局所に適用される。

−日の用量は、０．１　μｇ／患者／日〜１ｏｏＯμｇ　（１ｍｇ）／患者／日、有利には１．０μｇ／患者／日〜５００μｇ／患者７日である。

更に、本発明は式Ｉによる化合物を医薬製造に使用することに関する。

一般式Ｉの化合物の製造は本発明によれば、一般式１に［式中、Ｒ１’は、水素原子又は保護されたヒドロキシ基を表わし、Ｒ″′は、アルカリ安定なヒドロキシ保護基を表わし、Ｒ１’は、最終的に所望される一般式Ｉの化合物中のＲ′を同じものを表わすが、その際場合により存在するヒドロキシ基は保護されている］の化合物を、存在するヒドロキシ保護基を脱離させ、場合によりヒドロキシル基を部分的又は完全にエステル化することによって、一般式■の化合物に変えることにより行われる。

一般に１−位及び／又は側ＩＩ　Ｒｓ　＝のヒドロキシ基を保護するためにも役立つアルカリ安定なヒドロキシ保護基には、有利にはｔ−ブチルジメチルシリル −１ｔ−ブチルジフェニルシリル基又はその他の第三シリル基が該当する。第三シリル基の脱離は、例えばテトラ−ｎ−ブチル−アンモニウムフルオライドの使用下で行われる。

保護基脱離後に、遊離ヒドロキシ基を所望によりエステル化することができる０種々の遊離ヒドロキシ基のエステル化は常法により部分的に又は完全に相応するハロゲン化カルボン酸（ハロゲン化物−塩化物、臭化物）又は無水カルボン酸を用いて行うことができる。

一般式１１の本発明による出発化合物の製造は、一般［式中、Ｒ１“及びＲ１“ は、一般式１１に記載したものを表わす］の公知アルデヒドから出発する（Ｍ、　Ｊ、Ｃａ１ｖｅｒｌｅｙ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　４３．４６０９．１９８７　；　Ｇ、Ｎｅｅｆその他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、１９９１．５０７３）。

その普通のα−アルキル化により、一般式ＩＶのジメチル化アルデヒドが生じ、これを引き続き同様に公知方法で三重線増感光学異性体化により一般式Ｖの中央中間化合物に変える。

メチル化は例えば、ヨードメタン又は硫酸ジメチルを用いて塩基（例えば水酸化アルカリ、水素化アルカリ、アルカリ金属アミド）の存在で、中性溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ヘキサン、エチレングリコールジメチルエーテル又はトルエン中で、場合により相変換触媒としてテトラアルキルアンモニウム塩の添加下で行われる。

いわゆる“三重線増感剤”　（本発明ではこのためにアントラセンを使用する）の存在で紫外線の照射により、一般式１ｖの化合物を一般式Ｖの化合物に変えることができる。５．６−二重結合のπ−結合の脱離、八−環の５．６一−重結合の回りの１８０°の回転及び５，６−二重結合の再設置により、５．６−二重結合で立体異性体が逆転する。

引き続き、なお基Ｒｌ　’　を一般式■のアルデヒドとカップリングに好適なＲｌ　′　の前駆物質とのカップリングにより導入せねばならない、これは、公知方法と同様にして行われる。この方法の経験的実施法は例えば、ＭＪ、Ｃａ１ｖｅｒｌｅｙ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　４３．４６ｏ９．１９８７　。

Ｇ、Ｎｅｅｆ及びＡ、Ｓｔｅｉｎｍｅｙｅｒ＋Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、ｌ９９１゜５０７３　；国際特許出ｆｉＷ０９１１００８５５号、西ドイツ特許（ＤＥ−Ａ）第３９３３０３４号及び西ドイツ特許（ＤＥ−Ａ　）第４０１１６８２号に記載されている０例えば下記のものが挙げられる８一般式Ｖのアルデヒドのウィチッヒ試薬を用いる反応又はアルデヒドのアルコールへの還元及び相応するω−ハロゲン化合物との反応によるそのＩｔ延長。

次に本発明を実施例につき詳説する。

例１１α、２５−ジヒドロキシ−２０，２６，２７−トリメチル−２３−オキサ−ビタミンＤ。

ａ、無水ＴＨＦ４２ａｌ中の水素化ナトリウム（油中８０％）２１３１１ｇの懸濁液に、水冷却下で無水ＴＨＦ４０ｍｌ中の１（Ｓ）　−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）　−３（Ｒ）　−（し−ブチルジフェニルシリルオキシ）　−２０（Ｓ）−ホルミル−９，ｌＯ−セコプレグナ−５ε、７Ｅ、　１０（＋９）− トリエン４．５ｇの溶液を摘部する。ヨードメタン１．１８１の添加後、室温で２時間撹拌し、その後水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。

濃縮後に得られた粗生成物をトルエン４００１中に入れ、アントラセン４３２ｍｇ及びトリエチルアミン０．２１の添加後室温で２０分間燻煙装置（パイレックスガラス）中で水銀−高圧ランプ（Ｐｈｉｌｉｐｓ　ＨＰ　Ｋ１２５）で照射する３反応溶液を濃縮後、残分をシリカゲルでヘキサン／酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにかけ、１　（Ｓ）　−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）− ３（Ｒ）　−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２０−ホルミル−２０− メチル−９，１０−セコプレグナ−５２，７Ｅ、　１０（１９）−トリエン２．３８ｇが無色油状物として得られる。

”Ｈ−ＮＭＲ（Ｃｏ　０３．３００ＭＨｚ）：δ＝　０．５２　ｐｐｍ　（ｓ、３Ｈ，Ｈ−１８）；　４，２３　（ｍ、ＩＨ，Ｈ−３）；　S，４６　（ｍ、ｌＨ，Ｈ−１）；４．８５　ｕ、　５．２１（ｔｏ、、ＪＪＪ（、Ｈ−１９）；　６，０４　ｕ、　６．１１　（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、現Ｈ，Ｈ−６ｕ、　Ｈ−V）；　９，６６（ｓ、ＩＨ，ＣＨＯ）ｂ、ＴＨＦ２５ｍｌ及びメタノール２５コ１中のａ、で得られたアルデヒド２．３５　ｇの溶液に、先ずメタノール２５１１中のＣｅＣｌ５（７水和物）　１．４１　ｇの溶液を膚加する。水素化硼素ナトリウム９１１１ｇの添加後、２５℃ で９０分間撹拌し、引き続き水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。シリカゲルでヘキサン／酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、Ｉ（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３（Ｒ）−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２０−ヒドロキシメチル−２０−メチル−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ、７Ｅ、　１０（１９）−トリエン１．８６ｇが無色油状物として得られる。

ｃ、２５％Ｎ　ａ　ＯＨＩＯ，１ｍｌ、ブロム酢酸−ｔ−ブチルエステル２．７４ｍ１、トルエン２５１中のす、で得られたアルコール１．６７ｇ及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム４８１ｇから成る二相形を６時間５０〜６０℃で撹拌する。冷却後、トルエンで希釈し、トルエン相を分離し、これを水で洗浄し、Ｎ　ａ　ＨＳ　Ｏａ上で乾燥させ、濃縮する。シリカゲルでヘキサン／酢酸エチルを用いるクロマトグラフィー後に、ｘ（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３（Ｒ）−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２０−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシメチル）−２０−メチル−９，１０−セコプレグナ０１Ｉｇが帯黄色油状物として得られる。

ｄ、無水Ｔ　ＨＦ　１３ｍ１中のマグネシウム（チップ）　４９０ｍｇ及びブロムメタンｌ、５１から、常法で有機マグネシウム化合物を製造する。Ｃ７で得られたｔ−ブチルエステル８１０ｍｇの摘部後、３時間室温で撹拌する１反応溶液を後処理するためにＮＨ，ＣＩ溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。

ｅ、ｔｌｌ後後得られた油状粗生成物をＴ　ＨＦ　１５ｍ１中に溶解させ、弗化テトラブチルアンモニウム１．３ｇの添加後、５０℃で２時間撹拌する。常法の後処理後、中性酸化アルミニウムでヘキサン／酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにかける。ジイソプロピルエーテル／酢酸エチルから主溜分を結晶させることにより、融点１４６〜１４８℃の標題化合物１４５ｍｇが得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（０）Ｃｌ３，３００　Ｍ）ｈ）：Ｊｉ−０，６３ＰＰｍ　（ｓ、３Ｈ）；　０，９２　（ｓ、３Ｈ）；　１．■（ｓ、３Ｈ）G　３Ｊ６　（ｓ、２Ｈ）＋３，２３（ＡＢ−ｑ、Ｊ＝９＆６７　Ｈｚ、　獣４．２３　（ｍ、ＩＨ）；　４，４３　（ｍ、ＩＨ）；　４，９８　（ｍＪ勤５．３２　（香AＩＨ）；５．９０（ｄ、Ｊ−１１Ｈｚ、ＬＨ）；　６，３ｇ　（ｄ、Ｊ−１１Ｈｚ、ＬＨ）。

例２１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０−（５−ヒドロキシ−５−メチル−へキサ−ＩＥ、　３Ｅ−ジエン−１−イル）−２０−メチル−９，１０−セコブ１／グナー５Ｚ、７Ｅ、１０（１９）−ｈリエンＰＣＴ出願Ｗ　０９１１００８５５号に記載の連続反応を、例１ａ、で得られたアルデヒド２．１２　ｇを用いて実施した。

メトキシカルボニル−トリフェニルホスホランを用いてウィチッヒ反応を行い、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて還元し、ジクロム酸ピリジニウムを用いて酸化し、再びメトキシカルボニル−トリフェニルホスホランを用いてウイチツヒーオレフィン化し、得られたエステルをメチルリチウムと反応させ、弗化テトラブチルアンモニウムで保護基を脱離させた後、標題化合物６００ｍｇが無色油状物として得られた。

例３（５２，７Ｅ）−（Ｉｓ、３Ｒ）−２０−ヒドロキシメチル−２０−メチル−９゜１０−セ：＋−プレグナ−５，７，１０（ｔ９）−トリＺンー１．３−ジオー例１ｂ、で得られたアルコールを例１ｅ、の条件下でシリルエーテル分離させた後、融点１８３〜１８５℃の標題化合物が得られる。

’）Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，＋ＤＭＳＯ−ｄｓ、３００ＭＨｚ）　：　８−０．２２，０．４６及び０゜５８ｐｐｍ（３Ｘ　ｓ、各３８，１１−１８及び２ｏ− メチル）；３．７３（ｍ、１８゜）１−３）；３．９５（ｍ、ＤＩ、）Ｉ−１）；４．４９及び４．９０（２ｘｓ、各ＩＨ，）Ｉ−１９）　；５．６２及び５．８７（２Ｘｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、各ＩＩ（、）Ｉ−６及びＨ−７）。

例４（５Ｚ、７Ｅ）−（ｉｓ、３Ｒ）−２０−メチル−２０−ビニル−９，１Ｏ−ｔ＝：＋−プレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール例１ａ、に記載のアルデヒドをメチレントリフェニルホスホランと反応させ、引き続き例１ｅ、にょリシソルエーテル分離させた後、融点１３９〜１４２℃、［αコｏ −２３．９’　（ＣＨＣｌ　３、ｃ　−０，２５５３（Ｄ標題化合物が得られる。

’）Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，３００ＭＨ２）　：δ−０．５７ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ，Ｈ−１８）；ｌ。

０３及び１．０８（２Ｘ　ｓ、各３Ｈ，２０−メチル）　；４．２２（＊、Ｉ）ｌ、Ｌ３）；４．４３（ｍ、　１８．Ｈ−１）　；４．８２−４．９３（１１− ２Ｈ，ビニ　ルーＣＨｔ）；４．９９及び５．３２（２Ｘｓ、各ＩＨ，Ｈ−１９）　；　５．９３−６．０５　（ｍ−２８，Ｈ−６及びビニル−Ｃ）Ｉ）　；６．３７　（ｄ、　Ｊ　＝　＋　］）Ｉｚ、　Ｉ）ｌ、　Ｊｌ−７）　。

例５（５Ｚ、　７Ｅ）−（Ｉｓ、３Ｒ）−２０−１チル−２０−メ９−　ＪＷ−９，ｔｏ−七：ｌ−プレグナ−５，７，１０（＋９）−トリエン−１，３−ジオール例１ａ、で得られたアルデヒドを同族体化（Ｍｏｎｏｌｏｇｉｓｉｅｒｕｎｇ）　Ｌ　（例えばＭ、Ｊ、Ｃａ１ｖｅｒｌｅｙ、５ｙｎｌｅｔｔ　１９９０、＋５５＋、引き続き例１ｂ、により還元４し、こうして得られたアルコールを相応する沃化物に変え（例えばＧ、　Ｌ。

Ｌａｎｇｅ及びＣ，Ｇｏｔｔａｒｄｏ、５ｙｎｔｈ、Ｃｏｍ＋ｓｕｎ、　＋９９０、第２０巻、＋４７３）　、沃化物をＴＨＦ中のＬｉＡＩＨｉと反応させ、引き続きシリルエーテル分離した後、標題化合物が得られる。

’Ｈ−ＮＩＪＲ（ＣＤＣＩ、、３００ＭＨｚ）　＋６＝０．６４ｐｐ＋ｓ（ｓ、３Ｈ，Ｈ−１８）；０゜８７及び０．９３（２ｘｓ、各３８．２０−メチル）　；　４．２３（ｍ、ＩＨ，）Ｉ−３）：４．４２（ｍ、　Ｉ）Ｉ、）ｌ−１）　；５．０１及び５．３４（２Ｘｓ、各１）１．　）Ｉ−１９）　、６．０１及び６．３９（２Ｘｄ、Ｊ　＝１１）１ｚ各１）１．Ｈ−６及びＨ−７）　。

例６１α、２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２３−デヒドロ−ビタミンＤ。

例１ａ、に記載のアルデヒドを同族体化しく例えば５ｙｎｌｅｔｔ　１９９０、＋５５）　、こうして得られた同族アルデヒドをジメチルホスホン酢酸メチルエステル（ＮａＨｌＴＨＦ）を用いてウイチツヒーホーナーーオレフイン化し、こうして得られた不飽和エステルをＴＨＦ中の臭化メチルマグネシウムと反応させ、シリルエーテル分離した後、標題化合物が無色油状物として得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、３００ＭＨｚ）　δ＝０．６４ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ，Ｈ−１８）：０゜８９及び０．９５（２ｘ　ｓ、各３８．２０−メチル）　＋　１．３３（ｓ、６Ｈ，２５−メチル）　＋４．２３（ｍ、　ＩＨ，Ｈ−３）　：４．４３（＠、　ＩＨ，Ｉ（−１１：５．ＯＯ及び５゜３３（２Ｘｓ、各ＩＨ，Ｈ−１９）　＋５．５５−５．７２（ａ、２Ｈ，Ｈ−２３及びＨ−２４）　；６．００及び６．３８（２ｘ　ｄ、　Ｊ−目Ｈｚ各１１（、）Ｉ−６及びＨ−７）　。

例７１α、２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２４−オキソ−ビタミンＤ。

例１ａ、に記載のアルデヒドを同族体化しく例えば５ｙｎｌｅｔｔ　１９９０．１５５）　、ジエチルホスホへエトキシ酢酸エチルエステルを用いてウイチツヒーホーナーーオレフイン化しくＷ、Ｇｒｅｌｌ　及びＨ，Ｍａｃｈｅｉｄｔ、Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、Ｃｈｅｌｌ、第６９９巻、５３．１９６６による）、臭化メチルマグネシウムを添加し、エノールエーテル分離しく７０％酢酸）、シリルエーテル分離基を除去した後、融点１４＋−１４４℃、［ａ］　ＤＩ１４．７ ”　（ＣＨＣｌ、、ｃ　−０，５０５１の標題化合物が得られる。

１Ｈ−ＮＩＪＲ（ＣＤＣＩｘ、３００ＭＨｚ＞　＋　８−Ｑ、６５ｐｐｒｘ（ｓ、３Ｈ，Ｈ−１８）：０゜９０及び０．９８（２Ｘｓ、各３Ｈ，２０−メチル）　；　１．４０（Ｓ、６Ｈ，２５−メチル）　；４．２３（ｍ、　ＩＨ，Ｈ−３）　；４．４４（ｍ、　ｌ）Ｉ、Ｈ−１）　；５．ＯＯ及び５゜３３（２ｘ輻Ｓ、各１１（、）Ｉ−１９）；６．０　］及び６．３８（２ｘｄ、Ｊ−１１）１ｚ各ＩＨ，Ｈ−６及びＨ−７）　。

国際調査報告　。１７２．。。ｊ／、、、Ａ１１７ＰＣＴ／ＥＰ　９２１０２Ｂ８７フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　ｃｔ、’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５９　ＡＤＶ　９４５４−４Ｃ（７２）発明者　キルシュ、　ゲラルトドイツ連邦共和国　Ｄ−１０００ベルリン３３　ルチウスシュトラー七　６　ベー（７２）発明者　シュヴアルツ、　カチーカドイツ連邦共和国　Ｄ　−１０００ベルリン１０　ツィレシュトラーセ　１０９Ｉ（７２）発明者　チーロフーエカート、　ルーツドイツ連邦共和国　Ｄ−１０００ベルリン２８　アム　フイーアルーテンベルク４７（７２）発明者　ヴイージンカー、　ヘルベルトドイツ連邦共和国　Ｄ−１０００ベルリン３０　ルイトボールドシュトラーセ　３６（７２）発明者　ハーベライ、　マルチンドイツ連邦共和国　Ｄ−１０００ベルリン４６　ネッカースウルマー　シュトラーセ

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▲（Ｉ）［式中、Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素原子１〜１２個を有するアルカノイルオキシ基又はべンゾイルオキシ基を表わし、Ｒ２は、水素原子又は炭素原子１〜１２個を有するアルカノイル基又はベンゾイル基を表わし、Ｒ３は、飽和又は不飽和の、直鎖又は分枝鎖状のＣ原子１８個までを有する炭化水素基を表わすが、この炭化水素基は、場合により１個又は数個の炭素環式構造（Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル−又はシクロアルケニル基、後者は２個までの二重結合を有する）により中断されており及び／又は置換されており、場合により１個又は数個のヒドロキシ−、オキソ−、アミノ基及び／又は１個又は数個のハロゲン原子で置換されており、並びに場合により１個又は数個の酸素−、硫黄−及び／又は窒素原子（■ＮＨとして）を架橋鎖リンクとして炭化水素基中に有する］の２０−メチル−置換ビタミンＤ−誘導体。
２．基Ｒ３が下記基の一つであることを特徴とする、請求項１に記載のビタミンＤ−誘導体：▲数式、化学式、表等があります▲▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＝Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ヒドロキシアルキル、−Ｏ−アルキル（−アルキルオキシ）。
３．１α，２５−ジヒドロキシ−２０，２６，２７−トリメチル−２３−オキサービタミンＤ３、１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０−（５−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサ−１Ｅ，３Ｅ−ジェン−１−イル）−２０−メチル−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン、１α，２５−ジヒドロキシ−２０− メチル−ビタミンＤ３、１α，２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２４−ホモービタミンＤ３、１α，２４（Ｓ）−ジヒドロキシ−２０−メチル−ビタミンＤ３、１α，２５− ジヒドロキシ−２０−メチル−２３−オキサービタミンＤ３、１α，２４（Ｒ），２５−トリヒドロキシ−２０−メチル−ビタミンＤ１α，２４（Ｓ），２５−トリヒドロキシ−２０−メチル−ビタミンＤ１α，２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２４−オキソ−ビタミンＤ３、（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ、３Ｒ）−２０−メチル−２０−ビニル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール、（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ）−２０−エチル−２０−メチル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール、（５Ｚ，７Ｅ）− （１Ｓ，３Ｒ）−２０−ヒドロキシメチル−２０−メチル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール、１α，２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２３，２４−デヒドロ−ビタミンＤ３、１α，２５−ジヒドロキシ−２０，２６，２７−トリメチル−２３，２４−デヒドロ−ビタミンＤ３。
４．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▲（Ｉ）［式中、Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素原子１〜１２個を存するアルカノイルオキシ基又はベンゾイルオキシ基を表わし、Ｒ２は、水素原子又は炭素原子１〜１２個を存するアルカノイル基又はベンゾイル基を表わし、Ｒ３は、飽和又は不飽和の、直鎖又は分枝鎖状のＣ原子１８個までを有する炭化水素基を表わすが、この炭化水素基は、場合により１個又は数個の炭素環式構造（Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル−又はシクロアルケニル基、後者は２個までの二重結合を有する）により中断されており及び／又は置換されており、場合により１個又は数個のヒドロキシ−、オキソ−、アミノ基及び／又は１個又は数個のハロゲン原子で置換されており、並びに場合により１個又は数個の酸素−、硫黄−及び／又は窒素原子（■ＮＨとして）を架橋鎖リンクとして炭化水素基中に有する］の２０−メチル−置換ビタミンＤ−誘導体を製造するに当り、一般式ＩＩ：▲数式、化学式、表等があります▲（ＩＩ）［式中、Ｒ１′は、水素原子又は保護されたヒドロキシ基を表わし、Ｒ２′は、アルカリ安定なヒドロキシ保護基を表わし、Ｒ３′は、最終的に所望される一般式Ｉの化合物中のＲ３を同じものを表わすが、その際場合により存在するヒドロキシ基は保護されている］の化合物を、存在するヒドロキシ保護基を脱離させ、場合によりヒドロキシル基を部分的又は完全にエステル化することによって、一般式Ｉの化合物に変えることを特徴とする、一般式Ｉの２０−メチル−置換されたビタミンＤ−誘導体の製法。
５．一般式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▲（Ｖ）［式中、Ｒ１′は、水素原子又は保護されたヒドロキシ基を表わし、Ｒ２′は、アルカリ安定なヒドロキシ保護基を表わす］の中間化合物。
６．請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物少なくとも１種類並びに製薬的に認容性の賦形剤を含有することを特徴とする、製剤。
７．請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物を医薬の製造用に使用すること。