FI108226B - Menetelmä 20-metyylisubstituoitujen D-vitamiinijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävä välituote - Google Patents
Menetelmä 20-metyylisubstituoitujen D-vitamiinijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävä välituote Download PDFInfo
- Publication number
- FI108226B FI108226B FI942766A FI942766A FI108226B FI 108226 B FI108226 B FI 108226B FI 942766 A FI942766 A FI 942766A FI 942766 A FI942766 A FI 942766A FI 108226 B FI108226 B FI 108226B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- hydroxy
- general formula
- methyl
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 title description 5
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 title description 5
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 title description 5
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 title description 5
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 • <· · * «· si Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 abstract description 14
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 abstract description 13
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 abstract description 12
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 abstract description 12
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 abstract description 8
- 230000006698 induction Effects 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 abstract 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 5
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 5
- DCROKXXPZPPINM-YHJXBONMSA-N (1r,3z)-3-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-6-methylhept-5-en-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexan-1-ol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCC=C(C)C)C)=C\C=C1\C[C@H](O)CCC1=C DCROKXXPZPPINM-YHJXBONMSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 4
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 3
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- RHGZBYQGQSYYTE-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 RHGZBYQGQSYYTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- 125000006717 (C3-C10) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZVVKYUVCDNUQA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-ethoxycarbonylpentan-3-yloxy)ethylphosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(CC)(CC)OCCP(O)(O)=O JZVVKYUVCDNUQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRIMXCDMVRMCTC-UHFFFAOYSA-N 2-methylhexan-2-ol Chemical compound CCCCC(C)(C)O KRIMXCDMVRMCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100156339 Caenorhabditis elegans vit-5 gene Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022458 calcium metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000668 effect on calcium Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- CWAFVXWRGIEBPL-UHFFFAOYSA-N ethoxysilane Chemical compound CCO[SiH3] CWAFVXWRGIEBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N methylenetriphenylphosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=C)C1=CC=CC=C1 XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007699 photoisomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004765 promyelocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 1
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011911 α-alkylation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
108226
Menetelmä 20-metyylisubstituoitujen D-vitamiinijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävä välituote
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää 20-metyy-5 lisubstituoitujen D-vitamiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on -iy-"R3 10
r2.o'S
jossa 20 R1 on vetyatomi, hydroksiryhmä tai 1-12 hiiliato mia sisältävä alkanoyylioksiryhmä tai bentsoyylioksiryhmä, R2 on vetyatomi tai 1-12 hiiliatomia sisältävä . alkanoyyliryhmä tai bentsoyyliryhmä, ja ; R3 on tyydyttynyt tai tyydyttymätön, suora- tai '··'· 25 haaraketjuinen, korkeintaan 18 C-atomia sisältävä hiili- : ** vetytähde, jonka ketjussa mahdollisesti on välissä ja/tai • · ·.*·; substituenttina yksi tai useampia karbosyklisiä rakenteita (C3-io-sykloalkyyli- tai -sykloalkenyyliryhmiä, joissa vii-:T; meksi mainituissa on 1 tai 2 kaksoissidosta) ja joka mah- 30 dollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla hydrok- si-, okso-, aminoryhmällä ja/tai yhdellä tai useammalla .···, halogeeniatomilla, ja jolloin hiilivetytähteeseen mahdol lisesti sisältyy yksi tai useampia happi-, rikki- ja/tai , v typpiatomeja (>NH-ryhmänä) sillan muodostavina ketjun- 35 jäseninä.
2 108226
Keksintö koskee myös menetelmässä käytettäviä, patenttivaatimuksessa 2 määriteltyjä välituotteita.
R1^n ja JR2:n mahdollisina merkityksinä olevat 1-12 hiiliatomia sisältävät alkanoyylioksi- tai alkanoyyliryh-5 mät ovat erityisesti tyydyttyneistä karboksyylihapoista johdettuja ryhmiä. Ryhmät voivat olla syklisiä, asyklisiä, karbosyklisiä tai heterosyklisiä ja ne kaikki voivat mahdollisesti olla myös tyydyttymättömiä. Edulliset ryhmät on johdettu C1.g-, varsinkin C2.5-alkaanikarboksyylihapoista, 10 kuten esimerkiksi asetyyli(oksi)-, propinyyli(oksi)-, bu-tyryyli(oksi)hapoista.
Ryhminä R3 tulevat kyseeseen kaikki kuvatut D-vita-miinivaikutusta omaavat sivuketjut, joita on esitetty esimerkiksi seuraavissa patenttihakemuksissa: US-patentti 15 4 927 815 (22.5.1990, De Luca et ai.), US-patentti 4 906 785 (6.3.1990, Baggiolini et ai.), US-patentti 4 897 387 (30.1.1990, Ikekawa et ai.), US-patentti 4 866 048 (12.9.1989, Calverley et ai.), US-patentti 4 857 518 (15.8.1989) De Luca et ai.), US-patentti 20 4 851 401 (25.7.1989, De Luca et ai.) EP-A-0 421 561 (Kirsch et ai.), EP-A-0 441 467 (Neef et ai.), EP-A-0 450 743 Neef et ai.).
,·, Edullisia ryhmiä R3 ovat seuraavien rakennekaavojen mukaiset ketjut:
25 O
:N
Itdh /oh „ oh R R n tn = 1-3) 30 ·? r r OH r . 1 C: „ - ' ° L ' ' '
;·: R 0H R
3 108226 R = C1.4-alkyyli, -hydroksialkyyli, -O-alkyyli (-alkoksi).
Erityisesti mainittakoon seuraavat keksinnön mukaiset yhdisteet.: la,25-dihydroksi-20,26,27-trimetyyli-23-oksavitamiini-D3, 5 l(S),3(R)-dihydroksi-20-(5-hydroksi-5-metyyliheksa-lE,3E- dien-l-yyli)-20-metyyli-9,10-secopregna-5Z,7E,10(19)-tri-eeni, la,25-dihydroksi-20-metyylivitamiini-D3, la,25-dihydroksi-20-metyyli-24-homovitamiini-D3, 10 la,24(S)-dihydroksi-20-metyylivitamiini-D3, la,25-dihydroksi-20-metyyli-23-oksavitamiini-D3, la,24(R),25-trihydroksi-20-metyylivitamiini-D3, la,24(S),25-trihydroksi-20-metyylivitamiini-D3, la, 25-dihydroksi-20-metyyli-24-oksovitamiini-D3, 15 ( 5Z, 7E )-(IS,3R)-20-metyyli-20-vinyyli-9,10-secopregna- 5,7,10(19)-trieeni-l,3-dioli, (5Z,7E)-(1S,3R)-20-etyyli-20-metyyli-9,10-secopregna-5,7,10(19)-trieeni-l,3-dioli, (5Z,7E)-(1S,3R)-20-hydroksimetyyli-20-metyyli-9,10-20 secopregna-5,7,10(19)-trieeni-1,3-dioli, la,25-dihydroksi-20-metyyli-23,24-dehydrovitamiini-D3, la, 25-dihydroksi-20, 26,27-trimetyyli-23,24-dehydrovitamii-ni-D3.
, ,·, Luonnossa esiintyvät D2- ja D3-vitamiinit (vrt.
25 yleinen kaava VI) ovat sellaisenaan biologisesti vaikutta- * · · . mattomia ja muuttuvat biologisesti aktiivisiksi metabolii- ’ teiksi vasta maksassa tapahtuneen 25-aseman hydroksyloitu- • « « ·;;; misen jälkeen tai munuaisissa tapahtuneen 1-aseman hydrok- • · Λ syloitumisen jälkeen. D2- ja D3-vitamiinien vaikutus perus-30 tuu plasman Ca++' ja plasman fosfaattipeilin stabilointiin; ne vaikuttavat plasma-Ca++-peilin alenemista vastaan.
• · « • · 4 108226 qc 21 ^
HoC 22 24~
fCH3V W
Ergokalsiferoli: Ra*Rb=H, Rc»CHj Dj-vltamiini kaksoissidos C-22/23
Kolekaleiferoli: Ra»Rb»Rc«H Dj-vitamiini 25-hydroksikolekalBiferoli: Ra-RC-=H. Rb-OH la-hydrokaikolekalsiferoli: Ra«OH, Rb*Rc*H la,25-dihydrokslkolekalslferoll:
Ra=RbeOH, RC»H kalsltrioll 15 D2- ja D3-vitamiineilla ja niiden synteettisillä johdannaisilla on sen ohella, että ne vaikuttavat selvästi kalsium- ja fosfaattiaineenvaihduntaan, myös uudiskasvua estävää vaikutusta ja soluerilaistumisvaikutuksia (H. F. 20 De Luca, "The Metabolism and Function of Vitamin D", Biochemistry of Steroid Hormones, julk. H. L. J. Makin, 2. painos, Blackwell Scientific Publications, 1984, s. 71 -116).
D-vitamiinin käyttö voi kuitenkin aiheuttaa myös , 25 yliannostusilmiöitä (veren liiallinen kalsiumpitoisuus).
24-asemassa hydroksyloidut Ια-kolekalsiferolit on jo kuvattu DE-kuulutusjulkaisussa 2 526 981; ne ovat vä- * “ hemmän myrkyllisiä kuin vastaava hydroksyloimaton la-kole- • · * · · ’* " kalsiferoli. Hydroksyloiduille yhdisteille on ominaista 30 suoliston kalsiumabsorption selektiivinen aktivoituminen * ja heikompi luuabsorptiovaikutus kuin Ια-kolekalsiferolil ia.
·;··[ Kansainvälisessä patenttihakemuksessa W0 87/00 834 kuvattuja 24-hydroksivitamiini-D-analogeja voidaan käyttää • · · 35 abnormin solujen uudiskasvun ja/tai solujen erilaistumisen aiheuttamien häiriöiden käsittelyyn ihmisillä ja eläimillä.
s 108226
De Luca on jo äskettäin maininnut erilaisten 1,25-dihydroksi-homovitamiini-D-johdannaisten toisistaan eroavista ominaisuuksista koskien luuabsorptiovaikutusta ja HL-60 solujen erilaistumista. Luuabsorptiovaikutus in vit-5 ro on tällöin suorana mittana kalsiumin mobilisoitumiselle in vivo.
Uusille yleisen kaavan I mukaisille D-vitamiinijohdannaisille on ominaista, että ne, päinvastoin kuin jo tunnetut sivuketjuilla muunnetut, D-vitamiiniaktiivisuutta 10 omaavat yhdisteet, lisäksi sisältävät metyyliryhmän hiili-atomissa 20. Tämän johdosta C-20 asema ei enää ole luonteeltaan asymmetriakeskus.
Sen ohella, että välituotteiden ja lopputuotteiden synteesi ja puhdistus on yksinkertaistunut, näin saadaan 15 uusia yhdisteitä, joiden biologinen teho on yllättävän korkea. Standardi-kalsitriolilla (la,25-dihydroksivitamii-ni-D3) mitattuna keksinnön mukaiset aineet osoittavat, samalla kun niiden affiniteetti kalsitriolireseptoriin on vertailukelpoinen, useiden kymmenien potenssien varran 20 parantunutta soluerilaistumisen induktiota (HL-60) ja sopivat siten erityisen hyvin sellaisten sairauksien käsittelyyn, joille on ominaista hyperproliferaatio ja häiriytynyt soluerilaistuminen, kuten esimerkiksi ihon hyperprolif erät iivisten sairauksien (psoriaasi), pahanlaatuisten 25 kasvainten (leukemia, paksusuolensyöpä, rintasyöpä) ja *. ' aknen (J. Invest. Dermatol, voi. 92, nro 3, 1989) käsit- • * * *· " telyyn. Keksinnön eräässä erityisen edullisessa suoritus- « « » ··.? muodossa osoitetaan kohde-elimessä ennen käsittelyä olevan V · kalsitriolireseptoreita. Tämän lisäksi uusia yhdisteitä 30 voidaan luonnollisesti käyttää samalla tavalla kuin tun- ':·* nettuja D-vitamiinijohdannaisia kalsiumaineenvaihdunnan ·’**; häiriöiden, immunomodulaation käsittelemiseen ja ihon van henemisen hidastamiseen.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden D-vitamiiniaktiivi-35 suus määritetään kalsitriolireseptorikokeella. Se suorite- 6 108226 taan käyttäen nuorien sikojen suolesta saatua erityistä reseptoriproteiinia. Reseptoripitoista sidosproteiinia inkuboidaan pienessä koeputkessa 3H-kalsitriolin (5 x 1CT10 mol/1) kanssa reaktiotilavuudessa 0,270 ml ilman koe-5 substanssia ja koesubstanssin kanssa 2 tuntia 4 °C:ssa. Vapaan ja reseptoriin sidotun kalsitriolin erottamiseksi suoritetaan Charcoal-dekstraani-absorptio. Tällöin jokaiseen koeputkeen lisätään 250 μΐ Charcoal-dekstraani-sus-pensiota ja sitten inkuboidaan 20 minuuttia 4 eC:ssa. Sen 10 jälkeen näytteitä lingotaan (10 000 x g) 5 minuuttia 4 °C:ssa. Päällä oleva neste dekantoidaan ja tunnin tasapainottumisen jälkeen Picofluor 15 TMrssä suoritetaan mittaus B-laskimessa.
Erilaisilla koesubstanssin ja referenssisubstanssin 15 (merkitsemätön kalsitrioli) konsentraatioilla vertailusub- stanssin (3H-kalsitrioli) vakiokonsentraatiossa saadut kom-petitiokäyrät asetetaan vertailusuhteeseen toistensa kanssa, jolloin saadaan kompetitiokerroin (KF).
Se määritellään kulloisenkin koesubstanssin ja re-20 ferenssisubstanssin konsentraatioiden osamääräksi, jotka konsentraatiot tarvitaan 50-%risen kompetition saamiseksi:
Koesubstanssin konsentraatio 50-%:n kompetitiossa KF --------------------------------------------------- 25 Referenssisubstanssin konsentraatio 50-%:n kompe- : *·· titiossa • « • · · • «4 • « Näin saadaan KF-arvot 1(S), (3R)-dihydroksi-20-(5-hydroksi-5-metyyliheksa-lE,3E-30 dien-l-yyli)-20-metyyli-9,lO-secopregna-52,7E,10(19)-tri- eenille 3,4, • * .···. la, 25-dihydroksi-20,25,27-trimetyyli-23-oksavitamiini- D3:lle 1,6, ja la,25-dihydroksi-20-metyyli-23,24-dehydrovi-tamiini-D3:lie 0,8.
7 108226
Uusien yhdisteiden soluerilaistumisen vahvasti parantunut induktio saadaan seuraavassa kuvatulla kokeella.
JCJLrjall-lsuudesta on tunnettua (Mangelsdorf, D. J. et ai., J. Cell. Biol. 98: 391 - 398 (1984)), että ihmisen 5 leukemiasolujen käsittely (promyelosyyttisolulinja HL 60) in vitro kalsitriolilla indusoi solujen erilaistumista makrofageiksi.
HL 60-soluja viljellään kudosviljelyväliaineessa (RPIM - 10-%:inen vasikansikiöseerumi) 37 °C:ssa 5 % C02 10 sisältävässä ilmassa.
Substanssitestauksen suorittamiseksi solut erotetaan linkoamalla ja sekoitetaan fenolipunaista sisältämättömään kudosviljelyväliaineeseen 2,8 x 105 solua/ml. Koe-substanssit liuotetaan etanoliin ja liuos laimennetaan 15 fenolipunaista sisältämättömällä kudosviljelyväliaineella haluttuun konsentraatioon. Laimennusasteet sekoitetaan solususpension kanssa suhteessa 1:10 ja näitä substanssia sisältäviä solususpensiota pipetoidaan 96-reikäisen levyn syvennyksiin 100 μΐ kutakin. Kontrolliksi solususpensioon 20 lisätään vastaavalla tavalla liuotinta.
96 tunnin inkuboinnin jälkeen 37 °C:ssa 5 % C02 sisältävässä ilmassa jokaiseen 96-reikäisen levyn syvennyk-sessä olevaan solususpensioon pipetoidaan 100 μΐ NBT-TPA-... liuosta (nitrosinitetratsolium (NBT), annoksen loppukon- 25 sentraatio 1 mg/ml, tetradekanoyyliforbolmyristaatti-13- • *« \ . asetaatti (TPA), annoksen loppukonsentraatio 2 x 10"7 * mol/1).
**·♦ Inkuboitaessa 2 tuntia 37 °C:ssa 5 % CO, sisältä- ··* * « · φ vässä ilmassa solunsisäisen happiradikaalin (022“’ vapautu-30 misen seurauksena TPA:n stimuloimana NBT pelkistyy makro- ,;,'ί fageiksi erilaistuneissa soluissa liukenemattomaksi 4 · « ‘ : formatsaaniksi.
• · ·
Reaktion päättämiseksi 96-reikäisen levyn syvennyk- set imetään tyhjiksi ja syvennykseen takertuneet solut * i 8 108226 kiinnitetään lisäämällä metanolia ja kiinnityksen jälkeen kuivataan.
Muodostuneiden solunsisäisten formatsaanikiteiden liuottamiseksi pipetoidaan jokaiseen syvennykseen pipetoi-5 daan 100 μΐ kaliumhydroksidia (2 mol/1) ja 100 μΐ dimetyy-lisulfoksidia, jonka jälkeen käsitellään minuutin ajan ultraäänellä. Formatsaanikonsentraatio mitataan spektrofo-tometrisesti aaltopituudella 650 nm.
HL 60 -solujen makrofageiksi erilaistumisinduktion 10 mittana on muodostuneen formatsaanin konsentraatio. Koe-substanssin suhteellinen teho saadaan osamäärästä koesub-stanssin ED50/kalsitriolin ED50. Kaavan I mukaiset yhdisteet osoittauttuvat tällöin useiden kymmenenien potenssien verran tehokkaammiksi kuin kalsitrioli.
15 Keksinnön mukaisten yhdisteiden immuunimodulatori- nen vaikutus saadaan määrittämällä ihmisen stimuloitujen lymfosyyttien uudiskasvun estyminen ja niiden tuottama interleukiini 2 (IL 2).
Nyt on havaittu, että kaavan I mukaiset yhdisteet 20 ovat uudiskasvua ja ihmisen lymfosyyttien interleukiini 2 (IL 2) -synteesiä voimakkaasti estäviä aineita.
Lymfosyyttien uudiskasvun määrittämiseksi sitraat- tiverestä erotettiin tiheysgradienttilinkoamalla yksitu- , maisia soluja, ja niitä (5 x 104 solua/200 μΐ) viljeltiin 25 mikrotitterilevyillä 200 μΐ-.ssa kudosviljelyväliainetta ’·!·* (RPIM 1640, johon lisätty 10 % vasikansikiöseerumia) . Vil- : ’·· jelyn alussa lisättiin fytohemagglutiniinia (PHA) (5 μg) • · ja erilaisina konsentraatioina koesubstanssia tai kalsi-•i* triolla (1,25-dihydroksikolekalsiferoli) standardiksi, ja 30 soluja inkuboitiin 96 tuntia 37 °C:ssa 5 % C02 sisältävässä ilmassa. Viimeisiksi 6 tunniksi soluviljelmiin lisättiin 0,2 μCi/syvennys [3H]-tymidiiniä.
• ·
Sitten solut imusuodatettiin lasikuitusuotimellä, T ja β-laskijalla mitattu suotimen radioaktiivisuus osoittaa 9 108226 [3H]-tymidiinin liittymisen soluihin ja on siten solu-uudiskavun mittana.
IL 2 -erityksen määrittämiseksi valmistettiin ihmisen verestä yksitumaisia soluja samoin kuin uudiskasvun 5 määrityksessä, ja soluja (2 x 106 solua/1 ml) viljeltiin 1 ml:ssa kudosviljelyväliainetta (RPIM 1640, johon lisätty 2 % vasikansikiöseerumia) 24-reikäisillä levyillä. Viljelyn alussa-lisättiin PHA:ta (20 μ$) ja erilaisina konsen-traatioina koesubstanssia tai kalsitriolia standardiksi.
10 24 tunnin viljelyn jälkeen 37 °C:ssa 5 % C02 sisältävässä ilmassa kudosviljelmän päällä oleva neste otettiin talteen linkoamalla ja siitä määritettiin kvantitatiivisesti IL 2 -konsentraatio ELISA:11a.
Lymfosyyttiuudiskasvun 50-%:inen estyminen saatiin 15 la,25-dihydroksi-2 0-metyyli- 23,24-dehydrovitamiini-D3: n konsentraatiolla 1 x 10'11 ja kalsitriolin konsentraatiolla 4 x 10‘10.
IL 2 -erityksen la,25-dihydroksi-20-metyyli-23,24-dehydrovitamiini-D3 esti samalla konsentraatioalueella.
20 Johtuen yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ky vystä alhaisina konsentraatioina ehkäistä lymfosyyttiuu-diskasvua ja IL 2 -synteesiä ne sopivat immuunisysteemin sairauksien terapiaan, esim. atooppisen muotopiirin sairauksien (atooppinen ihosairaus, astma), autoim-"! 25 muunisairauksien (mukaan lukien diabetes mellitus), siir- .*** teiden hylkimisreaktioiden ja AIDS: in käsittelyyn.
·· *’ Kalsitriolin suhteen havaittiin, että se johtuen € · β reseptorivälitteisestä mekanismista estää paitsi IL 2 -eritystä myös muita tulehdusta edistäviä sytokiineja.
* a V "30 Kun yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet suunnilleen yhtä hyvin kuin kalsitrioli sitoutuvat reseptoriin, niin ne ·:··· sopivat tulehdussairauksien, kuten niveltulehduksen, haa vaisen paksusuolentulehduksen ja sykkyräsuolen alueellisen tulehduksen käsittelyyn.
10 108226
Autoimmuunisairauksien, siirteiden hylkimisreaktioiden ja AIDS:in käsittelyssä uusia yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan edullisesti käyttää yhdessä muiden immuunisuppressiivisesti vaikuttavien aineiden, 5 kuten syklosporiini A:n ja FK 506:n kanssa.
Yhdisteet voidaan formuloida farmaseuttisesti hyväksyttävien liuottimien kanssa liuoksiksi, tai ne voidaan muodostaa emulsioiksi, suspensioiksi tai dispersioiksi sopiviin farmaseuttisiin liuottimiin tai kantaja-aineisiin 10 tai pillereiksi, tableteiksi tai kapseleiksi, jotka sinänsä tunnetulla tavalla sisältävät kiinteitä kantaja-aineita. Paikalliseen käyttöön yhdisteet formuloidaan edullisesti voiteiden tai salvojen tai muiden samankaltaisten paikalliseen käyttöön sopivien lääkevalmisteiden muotoon. 15 Jokainen tällainen koostumus voi sisältää myös muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä myrkyttömiä apuaineita, kuten esimerkiksi stabilisaattoreita, antioksidantteja, sideaineita, värejä, emulgointiaineita tai makua parantavia aineita. Yhdisteiden annostus tapahtuu edullisesti sopivien 20 steriilien liuosten injektiona tai suonensisäisenä in-fuusiona tai oraalisesti ruuansulatuskanavan kautta tai paikallisesti voiteiden, salvojen, vesien muodossa tai sopivan transdermaalisen laastarin muodossa, kuten julkaisussa EP-A-0 387 077 on kuvattu.
’·'* 25 Päiväannos on 0,1 /xg/potilas/päivä - 1 000 μg (1 mg)/potilas/päivä, edullisesti 1,0 ^g/potilas/päivä - : **· 500 ^g/potilas/päivä .
• /Y Lisäksi keksintö koskee kaavan I mukaisten yhdis ti- teiden käyttöä lääkkeiden valmistukseen, ;** ^ 30 Yleisen kaavan 1 mukaisia yhdisteitä valmistetaan
keksinnön mukaisesti siten, että yhdisteestä, jonka ylei-nen kaava on II
• · 108226 ' f S οι).
10 2' ^
FT-0 R
jossa R1 on vetyatomi tai suojattu hydroksiryhmä, 15 R2 on alkalia kestävä hydroksisuojaryhmä ja R3 :n merkitys on sama kuin R3:lla lopullisessa halutussa yleisen kaava I mukaisessa yhdisteessä, jolloin mahdollisesti läsnäolevat hydroksiryhmät ovat suojattuja, lohkaistaan läsnäolevat hydroksisuojaryhmät ja mahdollisesti 20 osittain tai täydellisesti esteröimällä hydroksiryhmä(t) yhdiste muutetaan yleisen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
Alkalia kestävinä hydroksisuojaryhminä, joita yleensä käytetään myös 1-asemassa ja sivuketjussa R3' olevien hydroksiryhmien suojaryhminä, kysymykseen tulevat 25 edullisesti tert-butyylidimetyylisilyyli-, tert-butyylidi-
« « I
fenyylisilyyliryhmä tai muut tertiaariset silyyliryhmät.
« · : *· Tertiaaristen silyyliryhmien lohkaisu voidaan suorittaa • * esimerkiksi käyttäen tetra-n-butyyliammoniumfluoridia.
«
Suojaryhmien poistamisen jälkeen vapaat hydroksi-30 ryhmät voidaan haluttaessa esteröidä. Erilaisten vapaiden hydroksiryhmien osittainen tai täydellinen esteröinti voi-daan suorittaa tavanomaisin menetelmin vastaavalla karbok- • · .···. syylihappohalogenidilla (halogenidi = kloridi, bromidi) tai karboksyylihappoanhydridillä.
12 108226
Keksinnössä lähtöaineina käytettyjä yleisen kaavan II mukaisia yhdisteitä valmistetaan tunnetuista aldehy-deistä, joiden yleinen kaava on III
/CH0
pX
j 10 X (III).
A,
15 R
jossa Rr ja R2 merkitsevät samaa kuin yleisessä kaavassa II (M. J. Calverley, Tetrahedron 43, 4609, 1987; G. Neef et ai., Tetrahedron Lett. 1991, 5073).
Niistä saadaan a-alkyloimalla tavallisella tavalla
20 yleisen kaavan IV mukaiset dimetyloidut aldehydit, jotka sen jälkeen samoin tunnetulla tavalla triplettiherkiste-tyllä fotoisomeroinnilla muutetaan keskeisiksi välituotteiksi, joiden yleinen kaava on V
25 ,CHO \/°H° | cd rn s·” 30 J n Im V: 35 35 R1 R -0 108226 13
Metylointi suoritetaan esimerkiksi jodimetaanilla tai dimetyylisulfaatilla emäksen (esim. alkalimetallihyd-roksidi, -dydridiT -amidi) läsnä ollessa aproottisessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa, dietyylieette-5 rissä, heksaanissa, etyleeniglykolidimetyylieetterissä tai tolueenissa, mahdollisesti käyttäen lisänä faasinsiirtoka-talysaattorina tetra-alkyyliammoniumsuolaa.
Utraviolettivalolla säteilyttämällä ns. "tripletti-herkistimen" (esillä olevan keksinnön puitteissa tähän 10 käytetään antraseenia) läsnä ollessa voidaan yleisen kaavan IV mukaiset yhdisteet muuttaa yleisen kaavan V mukaisiksi yhdisteiksi. Pilkkomalla 5,6-kaksoissidoksen piisi-dos, kiertämällä A-rengas 180° 5,6-yksinkertaisen sidoksen ympäri ja muodostamalla uudelleen 5,6-kaksoissidos saadaan 15 5,6-kaksoisidoksen kohdalla päinvastainen stereoisomeria.
Sen jälkeen on vielä liitettävä ryhmä R3 kytkemällä yleisen kaavan V mukainen aldehydi yhteen kytkemiseen soveltuvan R3 :n esiyhdisteen kanssa. Tämä tapahtuu analogisesti tunnettujen menetelmien kanssa; tämän menetelmän 20 kokeellinen suoritus on kuvattu esimerkiksi julkaisuissa: M. J. Calverley, Tetrahedron 43, 4609, 1987; G. Neef ja A. Steinmeyer, Tetrahedron Lett. 1991, 5073; kansainvälinen patenttihakemus W0 91/00855, DE-A 3 933 034 ja DE-A-
4 011 682. Esimerkkeinä mainittakoon: yleisen kaavan V
25 mukaisen aldehydin reaktio Wittig-reagenssin kanssa tai *·ί·* aldehydin pelkistys alkoholiksi ja tämän ketjunpidennys- • · ? *-* reaktio vastaavan a>-halogeeniyhdisteen kanssa.
• · ·.*·; Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on lähemmin V* valaista esillä olevaa keksintöä.
1 · * < :T: 30 Esimerkki 1 la, 25-dihydroksi-20,26,27-trimetyyli-23-oksavita-....: miini-D3 a. Nariumhydridin (80-%:inen öljyssä) (213 mg) suspensioon vedettömässä THF:ssa (42 ml) tiputetaan jääh-:.V 35 dyttäen jäävedellä 1(S)-(tert-butyylidimetyylisilyyliok- 14 108226 si )-3(R)-(tert-butyylidifenyylisilyylioksi)-20(S)-formyy-li-9,10-secopregna-5E,7E10(19)-trieenin (4,5 g) liuos vedettömässä T-HFjÄsa <40 Ail), Seokseen lisätään jodimetaania (1,18 ml) ja sitten sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämpöti-5 lassa, seos kaadetaan veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla.
Haihduttamisen jälkeen saatu raakatuote liuotetaan tolueeniin (400 ml) ja antraseenin (432 mg) ja trietyyli-amiinin (0,2 ml) lisäämisen jälkeen liuosta säteilytetään 10 20 minuuttia huoneenlämpötilassa savulaitteessa (Pyrex- lasi) elohopea-suurpainelampulla (Philips HPK 125). Reak-tioliuoksen haihduttamisen jälkeen saatu jäännös kromato-grafoidaan silikageelillä käyttäen heksaani/etyyliasetaat-tia, jolloin saadaan värittömänä öljynä 2,38 g l(S)-(tert-15 butyylidimetyylisilyylioksi)-3(R)-(tert-butyylidifenyyli- silyylioksi)-20-formyyli-20-metyyli-9,10-secopregna-5Z,7E10(19)-trieeniä.
1H-NMR(CDC13, 300 MHz): 6 = 0,52 ppm (s, 3H, H-18); 4,23 (m, 1H, H-3); 4,46 (m, 1H, H-l); 4,85 ja 5,21 (m, kumpikin 20 1H, H-19); 6,04 ja 6,11 (d, J = 11 Hz, kumpikin 1H, H-6 ja H-7); 9,66 (s, 1H, CHO).
b. Kohdassa a. saadun aldehydin (2,35 g) liuokseen THF:ssa (25 ml) ja metanolissa (25 ml) tiputetaan ensin CeCl3-heptahydraatin (1,41 g) liuos metanolissa (25 ml).
25 Sitten lisätään natriumboorihydridiä (91 mg) ja sekoite- ‘♦:·* taan 90 minuuttia 25 °C:ssa, sitten seos kaadetaan veteen • · • ♦ • ** ja uutetaan etyyliasetaatilla. Kromatografoimalla silika- • · geelillä käyttäen heksaani/etyyliasetaattia saadaan värit-tömänä öljynä 1,86 g l(S)-(tert-butyylidimetyylisilyyli-;*T: 30 oksi )-3(R)-( tert-butyylidif enyylisilyylioksi )-20-hydroksi- metyyli-20-metyylu-9,10-secopregna-5Z,7E,10(19)-trieeniä.
c. 25-%:isesta NaOH-liuoksesta (10,1 ml), bromi-etikkahappo-tert-butyyliesteristä (2,74 ml), kohdassa b. saadusta alkoholista (1,67 g) tolueenissa (25 ml) ja tet- 35 rabutyyliammoniumvetysulfaatista (48 mg) koostuvaa kaksi- 15 108226 faasisysteemiä sekoitetaan 6 tuntia 50 - 60 °C:ssa. Jääh-tynyt seos laimennetaan tolueenilla, tolueenifaasi erotetaan, pestään vedellä, -kuivataan Na2SQ4:lla ja haihdutetaan, Kromatografoimalla silikageelillä käyttäen heksaa-5 ni/etyyliasetaattia saadaan kellertävänä öljynä 830 mg 1(S)-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)-3(R)-(tert-butyy-lidifenyylisilyylioksi)-20-( tert-butoksikarbonyylimetoksi-metyyli )-20-metyyli-9,10-secopregna-5E, 7E, 10(19 )-trieeniä.
d. Magnesiumlastuista (490 mg) ja bromietaanista 10 (1,5 ml) vedettömässä THF:ssa (13 ml) valmistetaan taval lisella tavalla magnesiumorgaaninen yhdiste. Siihen lisätään tipoittain kohdassa c. saatua tert-butyyliesteriä (810 mg) ja reaktioliuosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Jatkokäsittely suoritetaan kaatamalla reaktio- 15 liuos NH4Cl-liuokseen ja uuttamalla etyyliasetaatilla.
e. Haihduttamisen jälkeen saatu öljymäinen raaka-tuote liuotetaan THF:iin (15 ml), ja tetrabutyyliammonium-fluoridin (1,3 g) lisäämisen jälkeen sekoitetaan 2 tuntia 50 °C:ssa. Tavanomaisella jatkokäsittelyllä saatu raaka- 20 tuote kromatografoidaan neutraalilla aluminiumoksidilla käyttäen heksaani/etyyliasetaattia. Kiteyttämällä saatu pääfraktio di-ispropyylieetteri/etyyliasetaattiseoksesta saadaan 145 mg otsikon yhdistettä, sp. 146 - 148 °C.
^-NMRiCDC13, 300 MHz): 6 = 0,63 ppm (s, 3H); 0,92 (s, 3H); 25 1,00 (s, 3H); 3,16 (s, 2H); 3,23 (AB - q, J = 9 ja 7 Hz, .*]' 2H); 4,23 (m, 1H), 4,43 (m, 1H); 4,98 (m, 1H); 5,32 (m, ’! 1H); 5,90 (d, J = 11 Hz, 1H); 6,38 (d, J = 11 Hz, 1H).
t · · ' Esimerkki 2 ··« 1(S) ,3(R)-dihydroksi-20-(5-hydroksi-5-metyyliheksa- n i V* 30 lE,3E-dien-l-yyli)-20-metyyli-9,10-secopregna-5Z,7E,10- (19)-trieeni *:**: PCT-patenttihakmuksessa W0 91/00 855 kuvattu reak- tiosarja suoritettiin käyttäen esimerkissä la. saatua al-dehydiä (2,12 g). Metoksikarbonyylitrifenyylifosforaanilla 35 suoritetun Wittig-reaktion jälkeen pelkistettiin di-isobu- 1 08226 16 tyylialuminiumhydridillä, hapetettiin pyridiniumdikromaa-tilla, uudelleen olefinoitiin (Wittig) metoksikarbonyyli-trifenyylifosforaanilla„ saatu esteri saatettiin reagoimaan metyylilitiumin kanssa ja suojaryhmät poistettiin 5 tetrabutyyliammoniumfluoridilla, jolloin saatiin 600 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
[a]D-65,50 (CDC13, c = 0,525).
^H-NMRiCDCI3, 300 MHz): δ = 0,57 ppm (s, 3H); 1,04 (s, 3H); 1,09 (s, 3H); 1,34 (s, 6H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 10 4,98 (m, 1H); 5,32 (m, 1H); 5,72 (d, J = 15 Hz, 1H); 5,87 (d, J = 10 Hz, 1H); 5,88 (dd, J = 15 ja 10 Hz, 1H); 600 (d, J = 11 Hz, 1H); 6,19 (dd, J = 15 ja 10 Hz, 1H); 6,37 (d, J = 11 Hz, 1H).
Esimerkki 3 15 (5Z, 7E) - (IS, 3R) -20-hydroksimetyyli-20-metyyli-9,10- secopregna-5,7,10(19)-trieeni-1,3-dioli
Lohkaisemalla silyylieetteriryhmät esimerkissä Ib. saadusta alkoholista esimerkin le. olosuhteissa saadaan otsikon yhdiste, sp. 183 - 185 °C.
20 1H-NMR(CDC13 + DMS0-d6, 300 MHz): 6 = 0,22, 0,46 ja 0,58 ppm (3 x s, kumpikin 3H, H-18 ja 20-metyyli); 3,73 (m, 1H, H-3); 3,95 (m, 1H, H-l); 4,49 ja 4,90 (2 x s, kumpikin 1H, H-19); 5,62 ja 5,87 (2 x d, J = 11 Hz, kumpikin 1H, H-6 ja H-7).
25 Esimerkki 4 '·!·* (5Z,7E)-(1S,3R) - 20-metyyli - 20- vinyyli - 9,10- • · : ** secopregna-5,7,10(19)-trieeni-l,3-dioli • · ·.*« Saattamalla esimerkissä la. kuvattu aldehydi rea- goimaan metyleenitrifenyylifosforaanin kanssa ja lohkaise-30 maila sitten silyylieetteriryhmät esimerkin le. mukaisesti • saadaan otsikon yhdiste, sp. 139 - 142 °C, [a]D-23,9° ....; (CHCl,, c = 0,255).
.···. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz): 6 = 0,57 ppm (s, 3H, H-18): 1,03 ja 1,08 (2 x s, kumpikin 3H, 20-metyyli); 4,22 (m, 1H, :.v 35 H-3); 4,43 (m, 1H, H-l); 4,82 - 4,93 (m, 2H, vinyyli-CH2); 17 108226 4,99 ja 5,32 (2 x s, kumpikin 1H, H-19); 5,93 - 6,05 (m, 2H, H-6 ja vinyyli-CH); 6,37 (d, J = 11 Hz, 1H, H-7). Esimerkki 5 (5Z, 7E)-(IS,3R)-20-etyyli-20-metyyli-9,10-secopreg-5 na-5,7,10(19)-trieeni-l,3-dioli
Homologisoimalla kohdassa la. saatu aldehydi (esim.
M. J. Calverley'n, Synlett 1990, 155, esittämällä tavalla), sen jälkeen pelkistämällä esimerkin Ib. mukaisesti, muuttamalla näin saatu alkoholi vastaavaksi jodidiksi 10 (esim. G. L. Lange'n ja C. Gottardo'n, Synth. Commun. 1990, 20, 1473 esittämällä tavalla), pelkistämällä jodidi LiAlH4:llä THF:ssa ja sen jälkeen lohkaisemalla silyylieet-teriryhmät saadaan otsikon yhdiste.
1H-NMR(CDC13, 300 MHz): δ = 0,64 ppm (s, 3H, H-18); 0,87 15 ja 0,93 (2 x s, kumpikin 3H, 20-metyyli); 4,23 (m, 1H, H-3); 4,42 (m, 1H, H-l); 5,01 ja 5,34 (2 x s, kumpikin 1H, H-19); 6,01 ja 6,39 (2 x d, J = 11 Hz, kumpikin 1H, H-6 ja H-7).
Esimerkki 6 20 la,25-dihydroksi-20-metyyli-23-dehydrovitamiini-D3
Homologisoimalla kohdassa la. kuvattu aldehydi (esim. julkaisussa Synlett 1990, 155 kuvatulla tavalla), sen jälkeen Wittig-Horner-olefinoimalla näin saatu homologinen aldehydi dimetyylifosfonoetikkahappometyyliesterillä 25 (NaH, THF), saattamalla näin saatu tyydyttymätön esteri .**’ reagoimaan metyylimagnesiumbromidin kanssa THF:ssa ja loh- ·· *. , kaisemalla silyylieetteriryhmät saadaan otsikon yhdiste • » « • ’· värittömänä öljynä. 1 H-NMR(CDC13, 300 MHz): δ = 0,64 ppm (s, 3H, H-18); 0,89
«M
*.* * 30 ja 0,95 (2 x s, kumpikin 3H, 20-metyyli); 1,33 (s, 6H, 25-metyyli); 4,23 (m, 1H, H-3); 4,43 (m, 1H, H-l); 5,00 ja *:·*: 5,33 (2 x s, kumpikin 1H, H-19); 5,55 - 5,72 (m, 2H, H-23 ‘ja H-24); 6,00 ja 6,38 (2 x d, J = 11 Hz, kumpikin 1H, H-6 ja H-7).
18 108226
Esimerkki 7 la,25-dihydroksi-20-metyyli-24-oksovitamiini-D3
Homologisoimalla kohdassa la. kuvattu aldehydi (esim. julkaisussa Synlett 1990, 155 kuvatulla tavalla), 5 Wittig-Horner-olefinoimalla dietyylifosfonoetoksietikka-happoetyyliesterillä (W. Grell’in ja H. Machleidt'in, Liebigs Ann. Chem. 699, 53, 1966, esittämllä menetelmällä), lisäämällä metyylimagnesiumbromidia, enolieetteriloh-kaisulla (70-%:inen etikkahappo) ja poistamalla silyyli-10 eetterisuojaryhmät saadaan otsikon yhdiste, sp. 141 - 144 °C, [a]D +14,7° (CHC13, c = 0,505).
1H-NMR(CDC13, 300 MHz): δ = 0,65 ppm (s, 3H, H-18); 0,90 ja 0,98 (2 x s, kumpikin 3H, 20-metyyli); 1,40 (s, 6H, 25-metyyli); 4,23 (m, 1H, H-3); 4,44 (m, 1H, H-l); 5,00 ja 15 5,33 (2 x leveä s, kumpikin 1H, H-19); 6,01 ja 6,38 (2 x d, J = 11 Hz, kumpikin 1H, H-6 ja H-7).
• · · • · * « · Λ φ # ^ * * · «
Claims (4)
1. Menetelmä 20-metyylisub-stituoitujen D-vitaraiini-johdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on I
10 I / (I). 15 2 R-0 R jossa R1 on vetyatomi, hydroksiryhmä tai 1-12 hiiliatomia sisältävä alkanoyylioksiryhmä tai bentsoyylioksiryhmä,
20 R2 on vetyatomi tai 1-12 hiiliatomia sisältävä alkanoyy-liryhmä tai bentsoyyliryhmä, ja R3 on tyydyttynyt tai tyydyttymätön, suora- tai haaraket-juinen, korkeintaan 18 C-atomia sisältävä hiilivetytähde, \ jonka ketjussa mahdollisesti on välissä ja/tai substi- 25 tuenttina yksi tai useampia karbosyklisiä rakenteita (C3.10-sykloalkyyli- tai -sykloalkenyyliryhmiä, joissa vii- * < · \ , meksi mainituissa on 1 tai 2 kaksoissidosta), ja joka mah- • · « ’· ** dollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla hydrok- • < · ·*«· si-, okso-, aminoryhmällä ja/tai yhdellä tai useammalla * · · ---- 30 halogeeniatomilla, ja jolloin hiilivetytahteeseen mahdollisesti sisältyy yksi tai useampia happi-, rikki- ja/tai typpiatomeja (>NH-ryhmänä) sillan muodostavina ketjunjäse-• ninä, tunnettu siitä, että yhdisteestä, jonka yleinen kaava on II 20 108226
5 V ^ (II), r2'-0 jossa R1' on vetyatomi tai suojattu hydroksiryhmä, R2' on alkalia kestävä hydroksisuojaryhmä ja 15 R3':n merkitys on sama kuin R3:lla lopullisessa halutussa yleisen kaava I mukaisessa yhdisteessä, jolloin mahdollisesti läsnäolevat hydroksiryhmät ovat suojattuja, lohkaistaan läsnäolevat hydroksisuojaryhmät ja mahdollisesti osittain tai täydellisesti esteröimällä hydroksiryhmä(t) 20 yhdiste muutetaan yleisen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
2. Välituotteet, joiden yleinen kaava on V , CH° 25 «« *« J (V) "··* 3 0 O r2'-o' 3. jossa R1’ on vetyatomi tai suojattu hydroksiryhmä ja j '· R2' on alkalia kestävä hydroksisuoj aryhmä . 21 108226
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4141746 | 1991-12-13 | ||
| DE4141746A DE4141746A1 (de) | 1991-12-13 | 1991-12-13 | 20-methyl-substituierte vitamin d-derivate |
| EP9202887 | 1992-12-14 | ||
| PCT/EP1992/002887 WO1993012081A1 (de) | 1991-12-13 | 1992-12-14 | 20-methyl-substituierte vitamin d-derivate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI942766A0 FI942766A0 (fi) | 1994-06-10 |
| FI942766A FI942766A (fi) | 1994-06-10 |
| FI108226B true FI108226B (fi) | 2001-12-14 |
Family
ID=6447341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI942766A FI108226B (fi) | 1991-12-13 | 1994-06-10 | Menetelmä 20-metyylisubstituoitujen D-vitamiinijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävä välituote |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5446035A (fi) |
| EP (1) | EP0637299B1 (fi) |
| JP (1) | JP3280975B2 (fi) |
| KR (1) | KR100271462B1 (fi) |
| CN (1) | CN1035177C (fi) |
| AT (1) | ATE138366T1 (fi) |
| AU (1) | AU670585B2 (fi) |
| CA (1) | CA2125476C (fi) |
| CZ (1) | CZ286579B6 (fi) |
| DE (2) | DE4141746A1 (fi) |
| DK (1) | DK0637299T3 (fi) |
| ES (1) | ES2089585T3 (fi) |
| FI (1) | FI108226B (fi) |
| GR (1) | GR3020097T3 (fi) |
| HU (1) | HUT68263A (fi) |
| IL (1) | IL104074A (fi) |
| MX (1) | MX9207101A (fi) |
| NO (1) | NO305949B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ246052A (fi) |
| PL (1) | PL171403B1 (fi) |
| SK (1) | SK280450B6 (fi) |
| TW (1) | TW275060B (fi) |
| WO (1) | WO1993012081A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA929650B (fi) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4220757A1 (de) * | 1992-06-24 | 1994-01-05 | Schering Ag | Derivate in der Vitamin D-Reihe mit Modifikationen in der 20-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| GB9220272D0 (en) * | 1992-09-25 | 1992-11-11 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| IL107185A (en) * | 1992-10-06 | 1998-02-22 | Schering Ag | History of 52-carboxylic acid, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| US6407082B1 (en) * | 1996-09-13 | 2002-06-18 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound |
| US20040167106A1 (en) * | 1993-06-04 | 2004-08-26 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
| GB9315253D0 (en) * | 1993-07-23 | 1993-09-08 | Res Inst Medicine Chem | Chemical compounds |
| US5428029A (en) * | 1993-11-24 | 1995-06-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 fluorinated analogs |
| US5981597A (en) * | 1995-02-13 | 1999-11-09 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Differentiating agents for the treatment of inflammatory intestinal diseases |
| ATE296114T1 (de) * | 1996-02-13 | 2005-06-15 | Searle & Co | Zubereitungen, enthaltend einen cyclooxygenase-2- inhibitor und einen leukotrien-b4-rezeptor- antagonisten |
| DE19619036A1 (de) | 1996-04-30 | 1997-11-13 | Schering Ag | Neue Vitamin D-Derivate mit carbo- oder heterocyclischen Substituenten an C-25, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| SG70010A1 (en) * | 1996-05-23 | 2000-01-25 | Hoffmann La Roche | Fluorinated vitamin d3 analogs |
| US6765002B2 (en) | 2000-03-21 | 2004-07-20 | Gustavo Rodriguez | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6511970B1 (en) | 1996-09-13 | 2003-01-28 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6034074A (en) | 1996-09-13 | 2000-03-07 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
| US6028064A (en) | 1996-09-13 | 2000-02-22 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products |
| JP4219553B2 (ja) | 1997-09-08 | 2009-02-04 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | １，３−ジヒドロキシ−２０，２０−ジアルキル−ビタミンｄ３類似体 |
| AU762481C (en) | 1998-03-27 | 2004-08-19 | Oregon Health Sciences University | Vitamin D and its analogs in the treatment of tumors and other hyperproliferative disorders |
| US20030188756A1 (en) * | 2002-08-19 | 2003-10-09 | Cantorna Margherita T | Treatment of inflammatory bowel disease with vitamin d compounds |
| US6358939B1 (en) | 1999-12-21 | 2002-03-19 | Northern Lights Pharmaceuticals, Llc | Use of biologically active vitamin D compounds for the prevention and treatment of inflammatory bowel disease |
| US6989377B2 (en) | 1999-12-21 | 2006-01-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Treating vitamin D responsive diseases |
| US20010044431A1 (en) * | 2000-03-21 | 2001-11-22 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| WO2002013832A1 (fr) * | 2000-08-17 | 2002-02-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Agent therapeutique destine au traitement de l'osteoporose |
| TWI329105B (en) * | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| NZ545270A (en) * | 2003-07-30 | 2010-04-30 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-Pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases |
| US9173835B2 (en) | 2005-05-10 | 2015-11-03 | Dermipsor Ltd. | Compositions and methods for treating hyperproliferative epidermal diseases |
| US8034788B2 (en) * | 2005-05-10 | 2011-10-11 | Dermipsor Ltd. | Composition and methods for skin care |
| WO2006135915A2 (en) | 2005-06-13 | 2006-12-21 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating degenerative bone disorders |
| EP1734251B1 (en) * | 2005-06-17 | 2007-01-24 | MAGNETI MARELLI POWERTRAIN S.p.A. | Fuel injector |
| MX2008012674A (es) * | 2006-04-10 | 2008-10-15 | Wisconsin Alumni Res Found | Compuestos de 1 a-hidroxi-2-(3'-hidroxipropiliden)-19-nor-vitamina d con una cadena lateral 1,1-dimetilpropilo. |
| US20080051375A1 (en) * | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Auerbach Alan H | Methods for treating cancer comprising the administration of a vitamin d compound and an additional therapeutic agent, and compositions containing the same |
| CA2838089A1 (en) | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Cougar Biotechnology, Inc. | Methods for treating cancer comprising the administration of a vitamin d compound and an additional therapeutic agent, and compositions containing the same |
| US20080051380A1 (en) | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Auerbach Alan H | Methods and compositions for treating cancer |
| US20090124587A1 (en) * | 2007-07-12 | 2009-05-14 | Auerbach Alan H | METHODS FOR TREATING CANCER USING 17alpha-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS |
| MX339746B (es) | 2009-01-27 | 2016-06-08 | Berg Llc | Vitamina d3 y análogos de la misma para aliviar efectos secundarios asociados con la quimioterapia. |
| JP5978130B2 (ja) | 2009-08-14 | 2016-08-24 | バーグ エルエルシー | 脱毛症を治療するためのビタミンｄ３およびその類似体 |
| US20190183908A1 (en) | 2016-05-13 | 2019-06-20 | Case Western Reserve University | Autophagy activators for treating or preventing skin injury |
| CA3031705A1 (en) | 2016-07-29 | 2018-02-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Treatment of prostate cancer with niraparib |
| US10548908B2 (en) * | 2016-09-15 | 2020-02-04 | Nostopharma, LLC | Compositions and methods for preventing and treating heterotopic ossification and pathologic calcification |
| US11903952B2 (en) | 2020-05-27 | 2024-02-20 | Northwestern University | Vitamin D as an immune modulator to prevent immune-related complication from COVID-19 infection |
-
1991
- 1991-12-13 DE DE4141746A patent/DE4141746A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-12-08 MX MX9207101A patent/MX9207101A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 ZA ZA929650A patent/ZA929650B/xx unknown
- 1992-12-12 CN CN92114249A patent/CN1035177C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-13 IL IL104074A patent/IL104074A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-14 CZ CZ19941416A patent/CZ286579B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-14 ES ES92924724T patent/ES2089585T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-14 NZ NZ246052A patent/NZ246052A/xx unknown
- 1992-12-14 AU AU40356/93A patent/AU670585B2/en not_active Ceased
- 1992-12-14 DE DE59206393T patent/DE59206393D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-14 AT AT92924724T patent/ATE138366T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-14 KR KR1019940702001A patent/KR100271462B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-12-14 WO PCT/EP1992/002887 patent/WO1993012081A1/de active IP Right Grant
- 1992-12-14 HU HU9401456A patent/HUT68263A/hu unknown
- 1992-12-14 CA CA002125476A patent/CA2125476C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-14 EP EP92924724A patent/EP0637299B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-14 SK SK661-94A patent/SK280450B6/sk unknown
- 1992-12-14 PL PL92304142A patent/PL171403B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-12-14 JP JP51062193A patent/JP3280975B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-14 DK DK92924724.5T patent/DK0637299T3/da active
-
1993
- 1993-01-13 TW TW082100181A patent/TW275060B/zh active
-
1994
- 1994-06-10 NO NO942178A patent/NO305949B1/no unknown
- 1994-06-10 FI FI942766A patent/FI108226B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-09-16 US US08/307,081 patent/US5446035A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-05-30 GR GR960401459T patent/GR3020097T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI108226B (fi) | Menetelmä 20-metyylisubstituoitujen D-vitamiinijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävä välituote | |
| CA2044280C (en) | Vitamin d analogues | |
| US5545633A (en) | 17-ene vitamine D analogues | |
| FI109996B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen D-vitamiinisarjan 25-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5700791A (en) | Vitamin D derivatives modified in the 20-position and pharmaceutical compositions thereof | |
| US5411949A (en) | 23-oxa-derivatives in the vitamin D series, process for their production, pharmaceutical preparations containing these derivatives as well as their use pharmaceutical agents | |
| CA2026671C (en) | 24-homo vitamin d derivatives, process for their production and pharmaceutical preparations obtained therefrom | |
| EP0296800B1 (en) | Vitamin d3 derivatives | |
| US5292728A (en) | 24-Oxa derivatives in the vitamin D series | |
| JP3779991B2 (ja) | ビタミンｄアミンおよびアミド誘導体 | |
| KR900008120B1 (ko) | 비타민 d₃유도체의 제조방법 | |
| US5663157A (en) | 22-en-25-oxa derivatives in the vitamin D series, process for their production, pharmaceutical preparations containing these derivatives as well as their use as pharmaceutical agents | |
| US5994332A (en) | Vitamin D analogues | |
| FI100598B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten sivuketjuhomologiste n vitamiini-D-johdannaisten valmistamiseksi | |
| JP3589413B2 (ja) | ２２−メチルビタミンｄ誘導体 | |
| JP3579209B2 (ja) | ２０−エピ−２２（ｒ）−低級アルキルビタミンｄ誘導体およびそれを有効成分とするカルシウム代謝改善剤 | |
| JP3516715B2 (ja) | ２２−アルキル−２５，２６，２７−トリスノルビタミンｄ誘導体 | |
| Ikekawa et al. | Production of novel vitamin D 3 derivatives | |
| Ikekawa et al. | Novel vitamin D 3 derivatives | |
| JPH11246520A (ja) | ２０−エピ−２２−エチル−２３，２４−デヒドロ−２４，２４−ジホモビタミンｄ誘導体及びその合成中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |