HUT68263A - 20-methyl-substituted vitamin d derivatives, process for their production, pharmaceutical compositions and intermediates - Google Patents

20-methyl-substituted vitamin d derivatives, process for their production, pharmaceutical compositions and intermediates Download PDF

Info

Publication number
HUT68263A
HUT68263A HU9401456A HU9401456A HUT68263A HU T68263 A HUT68263 A HU T68263A HU 9401456 A HU9401456 A HU 9401456A HU 9401456 A HU9401456 A HU 9401456A HU T68263 A HUT68263 A HU T68263A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
vitamin
dihydroxy
formula
hydrogen
Prior art date
Application number
HU9401456A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9401456D0 (en
Inventor
Gerald Kirsch
Ruth Thieroff-Ekerdt
Katica Schwarz
Guenter Neef
Andreas Steinmeyer
Herbert Wiesinger
Martin Haberey
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HU9401456D0 publication Critical patent/HU9401456D0/hu
Publication of HUT68263A publication Critical patent/HUT68263A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT, BERLIN,
NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
Feltalálók: NEEF, Günter,
STEINMEYER, Andreas,
KIRSCH, Gerald,
SCHWARZ, Katica,
THIEROFF-Ekerdt,Ruth,
WIESINGER, Herbert,
HABEREY, Martin,
BERLIN, NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
A bejelentés napja: 1992. 12. 14.
Elsőbbsége: 1991. 12. 13. (P 41 41 746.1),
NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP92/02887
A nemzetközi közzététel száma: WO 93/12081 ··· ·
A találmány az (I) általános képletű 20-metil-szubsztituált D vitamin származékokra vonatkozik, ahol
R1 jelentése hidrogén, hidroxil-csoport vagy 1-12 szénatomos alkanoiloxi-csoport, illetve benzoiloxi-csoport,
R2 jelentése hidrogén vagy 1-12 szénatomos alkanoil-csoport, illetve benzoil-csoport és
R3 telített vagy telítetlen, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 18 szénatomos szénhidrogén-csoport, mely adott esetben egy vagy több karbociklusos szerkezettel (Cj-iQ-cikloalkil- vagy cikloalkenil-csoport, az utóbbiban legfeljebb 2 kettőskötéssel) van megszakítva vagy szubsztituálva, és adott esetben egy vagy több hidroxil-, ΟΧΟ-, amino- és/vagy egy vagy több halogén szubsztituense lehet, és adott esetben a szénlánc egy vagy több oxigén-, kén- vagy nitrogén-atommal (^NH-ként) lehet megszakítva.
A találmány tárgyát képezi még egy eljárás a fenti vegyületek előállítására, a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, és a vegyületek alkalmazása a gyógyszerkészítmények előállítására.
Az R1 és R2 szubsztituensek jelentésében 1-12 szénatomos alkanoiloxi- illetve' alkanoil-csoportokat különösen telített karbonsavakból lehet levezetni. Ezek a csoportok lehetnek gyűrűsek, aciklikusak, és tartalmazhatnak a gyűrűben heteroatomot, és mindegyikük lehet adott esetben telítetlen is. Az előnyös csoportokat C-^-Cg, különösen C2_C5 alkánkarbonsavakból, például acetil(oxi)-, propionil(oxi)- vagy butiril (oxi)-csoportokból vezethetjük, le.
R3 csoportként minden olyan oldallánc számításba jöhet, melyeknek D vitamin-hatást tulajdonítanak, például azok, amelyeket a következő szabadalmi bejelentésekben írtak le:
US-Patent 4 927 815 (22.05.1990, De Luca et al. )
US-Patent 4 906 785 (06.03,1990, Baggiolini et al.)
US.Patent 4 897 387 (30.01.1990, Ikekawa et al. )
US-Patent 4 866 048 (12.09.1989, Calverley < et al.)
US-Patent 4 857 518 (15.08.1989, De Luca et al.)
US-Patent 4 851 401 (25.07.1989, De Luca et al. )
EP-A-0 421 561 (Kirsch et al.)
EP-A-0 441 467 (Neef et al.)
EP-A-0 450 743 (Neef et al.).
Előnyös R 3 csoportok az (a), , (b), (c) , (d), (e
szerkezetű csoportok, ahol R = C^-C^-alkil-, -hidroxialkil-, -O-alkil(alkoxi-) csoportot jelent.
Elsősorban a következő csoportokat kell megnevezni:
la,25-dihidroxi-20,26,27-trimetil-23-oxa-D^-vitamin;
1(S),3(R)-dihidroxi-20-(5-hidroxi-5-metil-hexa-lE,3E-dien-1-il)-20-metil-9,10-secopregna~5Z,7E,10(19)-trien;
la,25-dihidroxi-20-metil-D3-vitamin;
la,25-dihidroxi-20-metil-24-homo-D^-vitamin;
la, 24 (S) -dihidroxi-2 0-metil-D-j-vitamin;
la,25-dihidroxi-20-metil-23-oxa-Ü3-vitamin;
la,24(R),25-trihidroxi-20-metil-D3-vitamin;
la,24(S),25-trihidroxi-20-metil-D3-vitamin;
(5Z,7E)-(IS,3R)-20-metil-20-vinil-9,10-szeko-pregna
5,7,10(19)-trien-1,3-diói;
·♦·· ··« » (5Ζ,7Ε)-(IS,3R)-20-etil-metil-9,10-szeko-pregna-5,7,10(19)-trien-1,3-diói;
la,25-dihidroxi-20-metil-23,24-dehidro-Dj-vitamin;
la,25-dihidroxi-20,26,27-trimetil-23,24-dehidro-D3-vitamin.
A [(VI) általános képletnek megfelelő] természetes D2 és D3 vitamin ebben az állapotban biológiailag inaktív, és csak a májban lejátszódó 25-helyzetű illetve a vesében lejátszódó 1-helyzetű hidrolízis után alakul át biológiailag aktív metabolittá. A D2 és D3 vitamin hatása a plazma-C++és a plazma-foszfát-tükör stabilizálásában rejlik; mindkettő a plazma-Ca++-tükör csökkenése (süllyedése) ellen hat.
A (VI) általános képletben a helyettesítők jelentése: Ergokalciferői: Ra=Rb=H,
Rc=CH3 c22/23 kettőskötés D2 vitamin
Cholekalciferői: Ra=Rb=Rc=H F3 vitamin
25-Hidroxikolekalciferői: Ra-RC=H, * RC=OH
Ια-Hidroxikolekalciferői: Ra=OH,
Rb=Rc=H la,25-Dihidroxikolekalciferol: Ra=Rb=OH,
RC=H
Calcitriol
44« «
- 5 - .:.....· ··:·
A D2 és D3 vitaminnak és szintetikus származékaiknak a kalcium- és foszfát-anyagcserére gyakorolt erős hatásuk mellett még proliferációt élénkítő és sejtdifferenciáló hatásuk is van (H.F. De Luca, »The Metabolism and Function of Vitamin D in Biochemistry of Steroid Hormones, Hrsg. H.L.J. Makin, 2nd Edition, Blackwell Scientific Publications 1984,
S. 71-116).
A D-vitamin-kezelés túladagolás! jelenségekhez vezethet (hiperkalcémia).
A 24-helyzetben hidrolizált Ια,-kolekalciferolok, melyek már a DE-AS-25 26 981-ből származnak, kisebb toxicitással rendelkeznek, mint a megfelelő nem-hidrolizált la-kolekalciferol. A hidrolizált vegyületek szelektíven aktiválják az intesztinális kalciumabszorpciót és csontabszorpciós hatásuk gyengébb, mint az Ια-kolekalciferőié.
A WO 87/00834 sz. nemzetközi bejelentésben leírt 24-hidroxi-D-vitamin analógok alkalmasak az abnormális sejtpoliferáció és/vagy sejtdifferenciálódás által kiváltott zavarok kezelésére emberben és állatokban egyaránt.
Már De Luca tapasztalta, hogy a különböző 1,25-dihidroxi-homo-D-vitamin származékok szétválnak csontabszorpciós és HL-60 sejtdifferenciálódásra gyakorolt hatásuk szerint. Az in vitro csontabszorpciós hatáshoz kifejezett in vivő kalcium-mobilizáló hatás tartozik.
Az (I) általános képletű új D-vitamin-származékok a
20-as szénatomra bevitt metil-csoporttal térnek el az ismert, oldalláncban módosított D-vitamin-aktivitással ren delkező vegyületektől. így a 20-as szénatom elveszti aszimmetriacentrum mivoltát.
A közbenső- és végtermékek szintézisében és tisztításában ezáltal elért egyszerűsítések mellett olyan új vegyületek keletkeznek, melyek biológiailag meglepően hatásosak. A standard kalcitriolhoz (la,25-dihidroxi-D3-vitamin) képest a találmány szerinti vegyületek, amellett, hogy a kalcitriol-receptorokhoz való affinitásuk összemérhető, több nagyságrenddel erősebben indukálják a (HL-60) sejtdifferenciálódást, és ezért különösen alkalmasak hiperproliferációval és sejtdifferendiálódás károsodásával járó megbetegedések kezelésére. Ilyen, hiperproliferációval járó bőrbetegségek például a pszoriazis, a rosszindulatú tumorok (leukémia, kolonkarcinóma, emlőrák) és az akne (J. Invest. Dermatol. Vol. 92. No. 3, 1989). A találmány egy nagyon előnyös kiviteli módjának bizonyult a célszerv kalcitriol-receptorainak a kezelése.
Emellett az új vegyűleteket az ismert D-vitamin-származékokhoz hasonlóan alkalmazni lehet a kalcium anyagcsere zavarainak kezelésére, a bőrképzés (borváltás) lassítására és immunmodulációra.
A találmány szerinti vegyületek D-vitamin aktivitását a kalcitriol receptor-teszt segítségével határozzuk meg. A vizsgálatot egy specifikus receptorprotein segítségével végezzük, mely fiatal sertések beleiből származik. A receptort tartalmazó kötőfehérjét ^H-kalcitriollal (5x10mol/1) 0,270 ml térfogatban a vizsgálandó anyaggal illetve anélkül «< ·♦«« inkubáljuk kémcsövekben 4°C hőmérsékleten, 2 órán keresztül.
A szabad és a receptorhoz kötött kalcitriol elválasztására aktív szenes-dextrános abszorpciót végzünk. Ehhez minden kémcsőbe 250 μΐ aktív szén-dextrán szuszpenziót adagolunk és 4°C-on 20 percig inkubáljuk. Végül a mintákat 10 000 x g-n 5 percig 4°C-on centrifugáljuk. A felülúszót dekantáljuk, és Picofluor 15 TM készülékben 1 órán keresztül tárolva hagyjuk beállni az egyensúlyt, majd β-számlálóban mérjük.
A vizsgálandó anyag és a referencia-anyag (jelzetlen kalcitriol) különböző koncentrációinak a vonatkoztatási anyag (3H-kalcitriol) állandó koncentrációja mellett kapott kompetíciós görbéknek egymáshoz rendelésével egy kompetíciós faktort (KF) kapunk.
Ez úgy definiálható mint a mindenkori vizsgálandó anyag és a referencia-anyag 50 %-os kompeticiójához szükséges koncentrációk hányadosa.
a vizsgálandó anyag 50 %-os kompeticiójához szükséges koncentráció
KF = -----------------------------------—------------a referencia anyag 50 %-os kompeticiójához szükséges 'koncentráció így az
1(S),(3R)-dihidroxi-20-(5-hidroxi-5-metil-hexa-ΙΕ,3E-dién-l-il)-20-metil-9,10-szekopregna-5Z,7E,10(19)-trién, az la,25-dihidroxi-20,26,27-trimetil-23-oxa-D^-vitamin és ·· ·♦·· · ·· az la,25-dihidroxi-20-metil-23,24-dehidro-D3-vitamin
KF értéke 3,4; 1,6 illetve 0,8.
A következőkben leírt vizsgálat mutatja, hogy a találmány szerinti új vegyületek milyen mértékben javítják a sejtdifferenciálódás indukcióját.
Az irodalomból ismert [Mangelsdorf, D.J. és társai, J. Cell. Bil. 98: 391-398 (1984)], hogy ha humán leukémiasejteket (HL 60 promielocita sejtvonal) in vitro kalcitriollal kezelnek, ez indukálja a sejtek differenciálódását makrofágokká.
A HL 60-sejteket szövet-tápközegben (RPMI-10 % fötális borjú szérum) 37°C-on 5 % C02 tartalmú levegőben tenyésztjük.
Az anyagvizsgálathoz a sejteket centrifugáljuk, és
2,8 x 10 sejt/ml mennyiségben fenolvörös nélküli szövetkultúra közegben felvesszük. A tesztanyagot etanolban oldjuk, és fenolvörös nélküli szövet-tápközeggel a kívánt koncentrációra hígítjuk. Az egyes hígításokat 1:10 arányban keverjük a sejtszuszpenzióval, és ezekből a mérendő anyagot tartalmazó sejtszuszpenziókból 100-100 mikrolitert pipettázunk egy 96 nyilásos vizsgálati lemez mélyedéseibe. Kontrollnak egy olyan analóg sejtszuszpenziót használunk, melyhez csak oldószert adtunk.
A mintákat 96 órán keresztül 37°C-on 5 % CO2 tartalmú levegőben inkubáljuk. Ezután a lemez minden mélyedésébe 100 mikroliter NBT-TPA oldatot adunk. A nitroblautetrazolium (NBT), végkoncentrációja 1 mg/ml, a tetradekanoilphorbolmiristat-13-acetáté (TPA) 2 x 10-7 mól/1 mintánként.
• 9 ·««* · • · ·
A mintákat 2 órán keresztül inkubáljuk 37°C-on 5 % C02 tartalmú levegőben. Ezalatt a TPA által élénkített (O2 2-) gyökképződés következtében a makrofággá differenciált sejtekben az NBT oldhatatlan formazánná redukálódik.
A reakció befejezésére a minták folyadék részét a lemez mélyedéseiből kiszivatjuk, a letapadt sejteket metanol hozzáadásával fixáljuk, majd a fixált részt megszárítjuk.
Az intracelluláris formazánkristályok feloldására a lemez minden mélyedésébe 100 mikroliter káliumhidroxidot (2 mól/1) és 100 mikroliter dimetil-szulfoxidot adunk, és egy percig ultracentrifugáljuk. A formazán koncentrációját spektrofotométerrel határozzuk meg 650 nm-en.
A képződött formazán koncentrációja lesz a mértéke annak, hogy a HL 60-sejtek makrofágokká differenciálódásának indukciója milyen mértékű volt. A tesztanyag relatív hatékonysága a tesztanyag és a kalcitriol ED5q értékének hányadosából adódik.
ED5q (tesztanyag) hányados = -------------------ED50 (kalcitriol)
A találmány szerinti anyagok több nagyságrenddel hatásosabbak, mint a kalcitriol.
A találmány szerinti anyagok immunmodulációs hatása a stimulált humán limfociták proliterációjának és az interleukin 2 (IL 2) termelődésének gátlásából adódik.
A találmány szerinti anyagok hatékony gátlószernek bizonyultak a humán limfociták proliferációjára és interleukin 2 (IL 2) szintetizálására.
A limfocita proliferáció vizsgálatához egymagvú sejteket különítünk el citrátvérből sűrűség-grádiens-centrifugálással, és 200 mikroliterenként 5 x 104 sejtet mikrotiterlemezen 200 mikroliter szövet-tápközegben (RPMI 1640 10 % fötális borjuszérum hozzáadásával) tenyésztünk. A kiértékelésnél fitohemagglutinint (PHA; 5 ^g) és különböző koncentrációkban vizsgálandó anyagot vagy kalcitriolt (1,25-dihidroxikolekalciferol) adunk hozzá standardként, és a sejteket 96 órán keresztül 37°C-on 5 % széndioxid-tartalmú levegőben inkubáljuk. Az utolsó 6 órában mélyedésenként 0,2 μ<3 [3H]-timidint adunk a sejtekhez.
Ezután a sejteket üvegszűrőn leszivatjuk, és a szűrő radioaktivitását mérjük β-számlálóval. A radioaktivitás erőssége adja meg a [3H]-timidin beépülésének mértékét és ezáltal a sejtproliferációt.
Az IL 2-szekréció meghatározásához emberi vérből különítünk el egymagvú sejteket a proliferáció meghatározásához hasoló módon, és 2 x 10® sejtet 1 ml szövet-tápközegben (RPMI 1640 2 % fötális bórjuszérum hozzáadása mellett) 24-nyílásu lemezen tenyésztünk. A kiértékeléshez PHA-t (20 gg) és különböző koncentrációkban vizsgálandó anyagot vagy kalcitriolt adunk a mintákhoz standardként. A mintákat 24 órán át tenyésztjük 37°C-on 5 % COg-tartalmú levegőben szövet-tápközegben, majd centrifugáljuk, a szövet-tápközeg felül···· · • 99 9 ·· • * · ·
···· ··· • w·· úszóját elkülönítjük és benne az IL 2-koncentrációt ELISA-val meghatározzuk.
A limfocita-proliferációt az la,25-dihidroxi-20-metil-23,24-dehidro-D3-vitamin 1 x 10'11 koncentrációban gátolja meg 50 %-ban.
Az IL 2-szekréciót az la,25-dihidroxi-20-metil-23,24-dehidro-D^-vitamin ugyanilyen koncentráció-tartományban gátolj a.
A limfocita-proliferációt és az IL 2-szintézist gátló tulajdonsága következtében kis koncentrációban az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek felhasználhatóak az immunrendszer betegségeinek kezelésére, mint az atopikus tünetkor (atopikus dermatitisz, asztma), autoimmun megbetegedések beleértve a Diabétes mellitust; transzplantátum kilökődés! reakciók és az AIDS.
A kalcitriolról az derült ki, hogy egy receptorközvetített mechanizmus alapján nemcsak az IL-2-szekréciót gátolja, hanem más gyulladáskeltő citokinok képződését is. így az (I) általános képletű vegyületek éppen olyan jól kötődnek a receptoron, mint a kalcitriol, alkalmasak olyan gyulladással járó betegségek kezelésére, mint az Arthritis, Colitis ulcerosa és a Crohn-féle betegség.
Autoimmun betegségek, transzplantációs kilökődések és az AIDS kezelésére előnyösen lehet alkalmazni a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket egyéb immunszupresszív hatású anyagokkal — mint a ciklosporin A, és az FK 506 — kombinálva.
·· ···· · • · · · • ··· · · • · ···· ··»· ··· ·
A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek közül legalább egyet és valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmazó gyógyszerkészítmények is. A vegyületek kikészíthetők oldatok formájában gyógyászatilag elfogadható oldószerekkel, képezhető belőlük emulzió, szuszpenzió vagy diszperzió alkalmas gyógyszerészeti oldószerekkel vagy vivőanyagokkal. Lehet belőlük pilulát, tablettát képezni, vagy kapszulákba lehet tölteni, mely utóbbiak ismert módon szilárd vivőanyagot tartalmaznak. Topikális használatra a vegyületekből előnyösen krémeket, kenőcsöket vagy más hasonló topikális alkalmazásra szánt gyógyszerkészítményt lehet képezni. Minden ilyen készítmény tartalmazhat még más gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus segédanyagokat, mint stabilizátorokat, antioxidánsokat, kötőanyagokat, színezőanyagokat, emulgenseket vagy ízjavítókat. A vegyületek előnyösen alkalmazhatók injekciókhoz vagy intravénás infúziókhoz alkalmas steril oldatok formájában, a tápcsatornába juttathatók orális adagolással, vagy topikális készítmények, krémek, kenőcsök, testápoló oldatok vagy transzdermális tapaszok készíthetők belőlük, mint az az EP-A-0 387 077 sz. szabadalmi bejelentésben le van írva.
A napi adag 0,1 gg/beteg/nap - 1000 μg (1 mg)/beteg/nap lehet, előnyösen 1,0 μg/'beteg/nap - 500 μρ/0θίθρ/η3ρ.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol r!' hidrogén vagy védett hidroxil-csoport, · ·
R3' alkália-stabil hidroxil-védőcsoport,
R3' jelentése azonos az (I) általános képletű kívánt végtermék csoportjának jelentésével, és ahol a hidroxil-csoportok védettek lehetnek — a hidroxil-védőcsoportok lehasításával és a hidroxil-csoportok részleges vagy teljes észteresítésével (I) általános képletű vegyületté alakítunk.
Az alkália-stabil hidroxil-védőcsoportok — melyekkel az 1-helyzetű hidroxi-csoport és/vagy az oldalláncon lévő R3 ' hidroxil-csoport is védve van — előnyösen terc-butil-dimetil-szilil-, terc-butil-difenil-szilil- vagy más tercier szilil-csoportok lehetnek. A tercier szilil-csoportok lehasítása előnyösen tetra-n-butil-ammóniumfluorid alkalmazásával történhet.
A védőcsoportok lehasítása után a szabad hidroxil-csoportokat kívánság szerint észteresíthetjük. A különböző szabad hidroxil-csoportokat alkalmas eljárással részlegesen vagy teljesen észteresithetjük a megfelelő karbonsav-halogenidekkel (halogenid = klorid vagy bromid) vagy karbonsav-anhidridekkel.
A találmány szerinti (II) általános képletű kiindulási anyagot az ismert, (III)’általános képletű aldehidekből állítjuk elő, ahol R1, és R3' jelentése a (II) általános képletnél megadottal azonos (M.J. Galverley, Tetrahedron 43, 4609, 1987; G. Neef et al., Tetrahedron Lett. 1991, 5073).
Ennek alfa-alkilezésekor a szokásos módon a (IV) általános képletű dimetilezett aldehidek keletkeznek. Ezt kö• · • · vetően szintén ismert módon triplett-szenzibilizált fotoizomerizáció következik, be a centrális közbenső kötésen, és így alakul ki az (V) általános képletű vegyület.
A metilezést például jódmetán vagy dimetil-szulfát segítségével végezzük, bázis jelenlétében, (pl. alkáli-hidroxid, -hidrid, -amid) aprotikus oldószerben, mint a tetrahidrofurán, dietiléter, hexán, etilénglikol-dimetiléter vagy toluol, adott esetben tetraalkil-ammóniumsó, mint fázistranszfer katalizátor hozzáadása mellett.
Ultraibolya besugárzásra egy úgynevezett „triplettszenzibilizátor jelenlétében (a találmány szerint antracént alkalmazunk) a (IV) általános képletű vegyületek (V) általános képletű vegyületekké alakulnak át. Az 5,6-kettőskötés pi-kötését felhasítva bekövetkezik az A-gyűru 180°-os rotációja az 5,6-egyeskötés körül, majd az 5,6-kettőskötés újbóli kialakulásával a sztereoizoméria fordított lesz erre a kötésre nézve.
Ezt követően még ki kell alakítani az R3, csoportot úgy, hogy az (V) általános képletű aldehidet egy R3, csoport kialakítására alkalmas vegyülettel reagáltatjuk. Ezt ismert eljárások analógiájára végezzük. Ennek az eljárásnak a kivitelezése le van írva: M.Ű. Calverley, Tetrahedron 43, 4609, 1987; G. Neef. and A. Steinmeyer, Tetrahedron Lett. 1991, 5073; WO 91/00855 sz. nemzetközi bejelentés, DE-A-39 33 034 és DE-A 40 11 682. Példaként megemlítjük az (V) általános képletű aldehid reakcióját Wittig-reagenssel, vagy az aldehid alkohollá redukálását, majd ez utóbbi lánchosszabbítá• · « • · sát egy megfelelő omega-halogénvegyülettel.
A következő példák a találmány jobb megvilágítására szolgálnak.
1.példa la,25-Dihidroxi-20,26,27-trimetil-23-oxa-D3-vitamin
a) 213 mg nátriumhidrid (80 %; olajban) 42 ml tetrahidrofuránban képezett szuszpenziójához jeges-vizes hűtés mellett cseppenként hozzáadjuk 4,5 g 1(S)-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-3(R)-(terc-butil-difenil-szililoxi)-20(S)-formil-9,10-szekopregna-5E,7E,10(19)-trien 40 ml abszolút THF-ban képezett oldatát. 1,18 ml jódmetán hozzáadása után 2 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk.
A beszűkítés után kapott nyersterméket 400 ml toluolban felvesszük, és 432 g antracén és 0,2 ml trietilamin hozzáadása után 20 percig szobahőmérsékleten pirex-üveg elgőzölögtető berendezésben nagynyomású higanygőz lámpával (Philips HPK 125) besugározzuk. A reakcióelegy beszűkítése után a maradékot szilikagélen hexán/etilacetát eleggyel kromatografáljuk, és így 2,38 g 1(S)-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-3(R)-(terc-bütil-difenil-szililoxi)-20-formil-20-metil-9,10-szekopregna-5Z,7E,10(19)trient kapunk színtelen olajként.
^H-NMRÍCDCl-p 300 MHz): δ = 0,52 ppm (s,3H,H-18); 4,23 (m, lH,H-3); 4,46 (m,lH,H-l); 4,85 u. 5,21 (m,je,lH,H-6 u. H-7);
9,66 (s,1H,CHO).
• · « · · · • *·· ·· ···· • ··*·· · ·
b) A fent kapott aldehid 2,35 g-ját feloldjuk, 25 ml THF és 25 ml metanol keverékében, és ehhez cseppenként hozzáadjuk 1,41 g CeCl3 (heptahidrát) 25 ml metanolban készült oldatát. Ezután hozzáadunk 91 mg nátrium-bór-hidridet, 90 percig 25°C-on kevertetjük, vízre öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Szilikagélen kromatografáljuk hexán/etilacetát eleggyel, és így 1,86 g 1(S)-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-3(R)(terc-butil-difenil-szililoxi)-20-hidroximetil-20-metil-9,10-szekopregna-5Z,7E,10(19)triént kapunk színtelen olaj formájában.
c) 10,1 ml 25 %-os NaOH-ból, 2,74 ml brómecetsav-terc-
-butilészterből, 1,67 g fent kapott alkoholból, 25 ml toluolban oldva és 48 mg tetrabutil-ammónium-hidrogénszulfátból kétfázisú rendszert képezünk, ezt 6 órán keresztül 50-60°C-on kevertetjük. Lehűlés után toluollal meghigítjuk, a toluolos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk Na2S04-on szárítjuk, és beszűkítjük. Hexán/etilacetát eleggyel kromatografáljuk szilikagélen, és így 830 mg 1(S)-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-3(R)-(terc-butil-difenil-szililoxi)-20-(terc-butoxikarbonil-metoximetil)-20-metil-9,10-szekopregna-5Z,7E,10(19)-trient kapunk színtelen olaj formájában .
d) 490 g magnéziumból (Spöne) és 1,5 ml brómetánból, 13 ml abszolút THF-ben szokásos módon előállítjuk a magnéziumorganikus vegyületet. Cseppenként hozzáadunk 810 mg-ot a fent kapott terc-butilészterből, 3 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet NH4CI-oldatba öntjük és etilacetáttal extraháljuk.
e) A beszűkítés után kapott olajos nyersterméket 15 ml THF-ben oldjuk, 1,3 g tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk hozzá, és 2 órán keresztül 50°C-on kevertetjük. A szokásos feldolgozás után semleges aluminiumoxidon kromatografáljuk hexán/etilacetát eleggyel. A főfrakciót diizopropiléter/etilacetát elegyből kristályosítjuk, és így 145 mg címvegyületet kapunk, olvadáspontja 146-148°C.
H1-NMR (CDC13, 300MHz): δ - 0,63 ppm (s,3H); 0,92 (s,3H);
100 (s, 3H); 3,16 (s,2H); 3,23 (AB-q,J = 9 u. 7 Hz, 2H) ;
4,23 (m, 1H); 4,43 (m,1H); 4,98 (m,1H); 5,32 (m,1H); 5,90 (d, J = 11 Hz,lH); 6,38 (d, J = 11H2, 1H).
2. példa
1(S),3(R)-Dihidroxi-20-(5-hidroxi-5-metil-hexa-1E,3E-dien-l-il)-20-metil-9,10 -szekopregna-5Z ,7E,10(19)-trién
A WO 91/00855 számú PCT bejelentésben leírt reakciósort 2,12 g la) példa szerinti aldehiddel elvégezzük. Wittig-reakciót végzünk metoxi-karbonil-trifenil-foszforánnal, diizopropil-aluminiumhidriddel redukálunk, piridíniumdikromáttal oxidálunk, metoxi-karbonil-trifenil-foszforánnal ismételten Wittig-olefinezünk, a kapott észterhez metillitiumot adunk, a védőcsoportokat lehasítjuk tetrabutil-ammóniumfluoriddal, és így 600 mg címve-
• · · • * · · gyületet kapunk, színtelen olaj formájában.
[a]D-65,5° (CDC13,c = 0,525) 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz: δ 0,57 ppm (s, 3H); 1,04 (s,3H);
1,09 (S,3H); 1,34 (s,6H); 4,23 (m,1H); 4,43 (m,1H); 4,98 (m,lH); 5,32 (m,1H); 5,72 (d, J = 15 Hz, 1H); 5,87 (d, J = 10 Ηζ,ΙΗ)); 5,88 (dd, J = 15 u. 10 Hz, 1H); 600 (d, J = 11 Hz, 1H); 6,19 (dd, J = 15 u. 10 Hz, 1H); 6,37 (d, J = 11 Hz, 1H) .
3. példa (5Z,7E)-(IS,3R)-20-Hidroximetil-20-metil-9,10-szekopregna-5,7,10(19)-trién-1,3-diói
Az lb) példában kapott alkoholt az le) példa körülményei között szililéter-hasításnak vetjük alá, és így a címvegyületet kapjuk, melynek olvadáspontja 183-185°C.
XH-NMR (CDCl3+DMSO-d6, 300 MHz): δ 0,22, 0,46 és 0,58 ppm (3 x s,je 3H, H-18, u. 20-metil); 3,73 (m,1H), H-3); 3,95 (m,lH, H-l); 4,49 és 4,90 (2 x s, Je 1H, H-19); 5,62 és 5,87 (2 x d, J - 11 Hz, je 1H, H-6 és H-7).
4, példa (5Z,7E)-(1S,3R)-20-metil-20-vinil-9,10-szekopregna-5,7,10(19)-trién-1,3-diói
Az la) példa szerinti aldehidhez metilén-trifenil-foszforánt adunk, majd az le) példa körülményei között szililéter-hasítást végzünk. így a címvegyületet kapjuk. Op. : 139-142°C, [a]D -23,9° (CHC13, c = 0,255).
• · 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) = δ = 0,57 ppm (s,3H, H-18); 1,03 u. 1,08 (2 x s,je 3H,20-metil); 4,22 (m, 1H, H-3); 4,43 (m, 1H, H-l); 4,82 - 4,93 (m, 2H, vinil-CH2); 4,99 u. 5,32 (2 x, je 1H, H-19); 5,93-6,05 (m, 2H, H-6 és vinil-CH); 6,37 (d, J = 11 Hz, 1H, H-7).
5. példa (5Z,7E)-(IS,3R)-20-Etil-20-metil-9,10-szekopregna-5, 7, 10(19)-trién-1,3-diói
Az la) példa szerinti aldehidet homologizáljuk (pl.
M.J. Calverley szerint Synlett 1990, 155), az lb) példa szerint redukáljuk, az alkoholt a megfelelő jodiddá alakítjuk (pl. G.L. Lángé és C. Gottardo, Synth. Commun. 1990, 20, 1473 nyomán), a jodidot LiAlH^ segítségével THF-ben redukáljuk, majd elvégezzük a szililéter-hasítást. így a címvegyületet kapjuk meg.
1H-NMR (CDC13, 300 MHz): δ = 0,64 ppm (s, 3H, H-18); 0,87 u.
0,93 (2 x s, je 3H,20 metil); 4,23 (m, 1H, H-3); 4,42 (m,
1H, H-l); 5,01 u. 5,34 (2 x s, je 1H, H-19); 6,01 u. 6,39 (2 x d, J = 11 Hz,je 1H, H-6 u. H-7).
6. példa la,25-Dihidroxi-20-metil-23-dehidro-D3-vitamin
Az la) példa szerinti aldehidet homologizáljuk (pl. a
Synlett 1990, 155 szerint), a kapott homológ aldehidet dimetil-foszfono-ecetsav-metilészterrel Wittig-Horner-olefinezéssel (NaH, THF) alakítjuk tovább, majd az így
kapott telítetlen észtert metil-magnézium-bromiddal reagáltatjuk. THF-ban, majd szililéter-hasítással kapjuk meg a címvegyületet színtelen olaj formájában.
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ = 0,64 ppm (s, 3H, H-18); 0,89 u.
0,95 (2 x s, je 3H,20-metil); 1,33 (s, 6M, 25-metil), 4,23 (m, 1H, H-3); 4,43 (m, 1H, H-l); 5,00 u. 5,33 (2 x s, je 1H, H-19); 5,55 - 5,72 (m, 2H, H-23 u. H-24); 6,00 u. 6,38 (2 x d, J = 11 Hz, Je lH,H-6 u. M-7).
7. példa la,25-Dihidroxi-20-metil-24-0X0-D3-vitamin
Az la) példa szerinti aldehidet homologizáljuk (pl.
Synlett 1990, 155) Wittig-Horner-olefinezést végzünk dietil-foszfono-etoxiecetsav-etilészterrel (W. Grell és H. Machleidt szerint, Liebigs Ann. Chem. 699, 53, 1966), metil-magnézium-bromid addíciót és enoléter-hasítást végzünk (70 %-os ecetsavban) és a szililéter-védőcsoport eltávolítása után megkapjuk a címvegyületet. Op.: 141-144°C, [a]D + 14,7 0 (CHC13, c = 0,505).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ = 0,65 ppm (s, 3H, H-18); 0,90 u.
0,98 (2 x s, je 3H,20-metil); 1,40 (s, 6H,25-metil); 4,23 (m,lH,H-3); 4,44 (m,lH,H-l); 5,00 u. 5,33 (2 x szélesség s, je 1H,H); 6,01 u. 6,38 (2 x d, J = 11 Hz,je lH,H-6 u. H-7).
1. Az (I) általános képletű 20-metil-szubsztituált D21
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    -vitamin származék, ahol
    R1 jelentése hidrogén, hidroxil- vagy 1-12 szénatomos alkanoiloxi-csoport, illetve benzoiloxi-csoport,
    R jelentése hidrogén vagy 1-12 szénatomos alkanoil-csoport , illetve benzoil-csoport,
    R2 3 legfeljebb 18 szénatomos telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú szénhidrogéncsoport, amely egy vagy több karbociklusos gyűrűvel (C3_10-cikloalkilvagy cikloalkenil-csoport, mely utóbbi legfeljebb
  2. 2 kettőskötést tartalmazhat) meg lehet szakítva, vagy ilyen szubsztituenst tartalmazhat, és adott esetben szubsztituálva lehet még egy vagy több hidroxil-, 0x0-, amino-csoporttal és/vagy halogénatommal·, és adott esetben a szénhidrogénlánc meg lehet szakítva egy vagy több oxigén-, kén- és/vagy nitrogén (J^NH-forrnájában) atom2. Az 1. igénypont szerinti D-vitamin származék, azzal jellemezve, hogy R3 a
    QH
    R csoportok egyike, ahol R = C^-C^-alkil; -hidroxialkil-, -O-alkil (alkoxi) csoport.
  3. 3. la,25-Dihidroxi-20,26,27-trimetil-23-0X-D3-vitamin, 1(S),3(R)-dihidroxi-20-(5-hidroxi-5-metil-hexa-lE,3E-dien-
    -1-il)-20-metil-9,10-szekopregna-5Z,7E,10(19)-trién, la,25-dihidroxi-20-metil-D3-vitamin, la,24(s)-dihidroxi-20-metil-D3-vitamin, la,25-dihidroxi-20-metil-23-oxa-D3-vitamin, la,24(R),25-trihidroxi-20-metil-D3-vitamin, la,24(S),25-trihidroxi-20-metil-D3-vitamin, la,25-dihidroxi-20-metil-24-OXO-D3-vitamin, (5 Z,7E)-(IS,3R)-20-metil-20-vinil-9,10-szekopregna-5,7,10(19)-trien-1,3-diói, (5Z,7E)-(1S,3R)-20-etil-20-metil-9,10-szekopregna-5,7,10(19-trien-1,3-diói, (5 Z,7E)-(IS,3R)-20-hidroximetil-20-metil-9,10-szekopregna-5,7,10(19)-trien-1,3-diói, la,25-dihidroxi-20-metil-23,24-dehidro-Ü3-vitamin, la,25-dihidroxi-20,26,27-trimetil-23,24-dehidro-Ü3-vitamin.
  4. 4. Eljárás az (I) általános képletű 20-metil-szubsztituált D-vitamin származék előállítására ahol r! hidrogén, hidroxil- vagy 1-12 szénatomos alkanoiloxi-csoport illetve benzoiloxi-csoport,
    R2 hidrogén vagy 1-12 szénatomos alkanoil-csoport, vagy benzoil-csoport és
    R2 telített vagy telítetlen, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 18 szénatomos szénhidrogén-csoport, mely adott esetben egy vagy több karbocik23 lusos gyűrűvel (C 3_ 10-cikloalkil- vagy cikloalkenil-csoport az utóbbiban legfeljebb 2-kettőskötéssel) lehet megszakítva vagy szubsztituálva, adott esetben szubsztituálva lehet még egy vagy több hidroxil-, 0x0-, amino-csoporttal és/vagy halogénatomokkal, és adott esetben meg lehet szakítva egy vagy több oxigén, kén és/vagy nitrogén- atommal (ez utóbbi jtNH formában) , azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületben - ahol
    R1' hidrogén vagy védett hidroxil-csoport,
    R2' alkálistabil hidroxil-védőcsoport és
    R3 ' megegyezik a kívánt (I) általános képletű vegyület
    R3 csoportjával és ahol a hidroxil-csoportok védve lehetnek, a hidroxil védőcsoportokat lehasítjuk, és a hidroxil-csoportokat adott esetben részlegesen vagy teljesen észteresítjük, az (I) általános képletű vegyület kialakítására.
  5. 5. Az (V) általános képletű intermedier, ahol
    R1' hidrogén vagy védett hidroxil-csoport, és
    R2' alkálistabil hidroxil-védőcsoport.
  6. 6. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az 1-3. igénypontok szerinti vegyületekből legalább egyet és gyógyászatilag elfogadható vívőanyagot tartalmaz.
  7. 7. Az 1-3. igénypontok szerinti vegyületek alkalmazása gyógyszerkészítményekben.
HU9401456A 1991-12-13 1992-12-14 20-methyl-substituted vitamin d derivatives, process for their production, pharmaceutical compositions and intermediates HUT68263A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4141746A DE4141746A1 (de) 1991-12-13 1991-12-13 20-methyl-substituierte vitamin d-derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9401456D0 HU9401456D0 (en) 1994-08-29
HUT68263A true HUT68263A (en) 1995-06-28

Family

ID=6447341

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401456A HUT68263A (en) 1991-12-13 1992-12-14 20-methyl-substituted vitamin d derivatives, process for their production, pharmaceutical compositions and intermediates

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5446035A (hu)
EP (1) EP0637299B1 (hu)
JP (1) JP3280975B2 (hu)
KR (1) KR100271462B1 (hu)
CN (1) CN1035177C (hu)
AT (1) ATE138366T1 (hu)
AU (1) AU670585B2 (hu)
CA (1) CA2125476C (hu)
CZ (1) CZ286579B6 (hu)
DE (2) DE4141746A1 (hu)
DK (1) DK0637299T3 (hu)
ES (1) ES2089585T3 (hu)
FI (1) FI108226B (hu)
GR (1) GR3020097T3 (hu)
HU (1) HUT68263A (hu)
IL (1) IL104074A (hu)
MX (1) MX9207101A (hu)
NO (1) NO305949B1 (hu)
NZ (1) NZ246052A (hu)
PL (1) PL171403B1 (hu)
SK (1) SK280450B6 (hu)
TW (1) TW275060B (hu)
WO (1) WO1993012081A1 (hu)
ZA (1) ZA929650B (hu)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4220757A1 (de) * 1992-06-24 1994-01-05 Schering Ag Derivate in der Vitamin D-Reihe mit Modifikationen in der 20-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
GB9220272D0 (en) * 1992-09-25 1992-11-11 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
IL107185A (en) * 1992-10-06 1998-02-22 Schering Ag History of 52-carboxylic acid, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US20040167106A1 (en) * 1993-06-04 2004-08-26 Rodriguez Gustavo C. Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound
US6407082B1 (en) * 1996-09-13 2002-06-18 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound
GB9315253D0 (en) * 1993-07-23 1993-09-08 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
US5428029A (en) * 1993-11-24 1995-06-27 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin D3 fluorinated analogs
US5981597A (en) * 1995-02-13 1999-11-09 Trustees Of The University Of Pennsylvania Differentiating agents for the treatment of inflammatory intestinal diseases
PT880362E (pt) * 1996-02-13 2005-10-31 Searle & Co Composicoes compreendendo um inibidor do cicloxigenase tipo 2 e um antagonista do receptor do leucotrieno b4
DE19619036A1 (de) 1996-04-30 1997-11-13 Schering Ag Neue Vitamin D-Derivate mit carbo- oder heterocyclischen Substituenten an C-25, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
SG70010A1 (en) * 1996-05-23 2000-01-25 Hoffmann La Roche Fluorinated vitamin d3 analogs
US6028064A (en) 1996-09-13 2000-02-22 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products
US6511970B1 (en) 1996-09-13 2003-01-28 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium
US6034074A (en) 1996-09-13 2000-03-07 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound
US6765002B2 (en) 2000-03-21 2004-07-20 Gustavo Rodriguez Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium
ATE238986T1 (de) * 1997-09-08 2003-05-15 Hoffmann La Roche 1,3-dihydroxy-20,20-dialkyl-vitamin d3 analoga
WO1999049870A1 (en) 1998-03-27 1999-10-07 Oregon Health Sciences University Vitamin d and its analogs in the treatment of tumors and other hyperproliferative disorders
US20030188756A1 (en) * 2002-08-19 2003-10-09 Cantorna Margherita T Treatment of inflammatory bowel disease with vitamin d compounds
US6989377B2 (en) 1999-12-21 2006-01-24 Wisconsin Alumni Research Foundation Treating vitamin D responsive diseases
US6358939B1 (en) 1999-12-21 2002-03-19 Northern Lights Pharmaceuticals, Llc Use of biologically active vitamin D compounds for the prevention and treatment of inflammatory bowel disease
US20010044431A1 (en) * 2000-03-21 2001-11-22 Rodriguez Gustavo C. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium
WO2002013832A1 (fr) * 2000-08-17 2002-02-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Agent therapeutique destine au traitement de l'osteoporose
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
BRPI0413018B8 (pt) * 2003-07-30 2021-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc composto, e, uso de um composto
NZ563270A (en) 2005-05-10 2010-11-26 Dermipsor Ltd Calcipotriol, polyethylene oxide topical compositions for the treatment of hyperproliferative epidermal diseases
CA2608021A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Dermipsor Ltd. Compositions and methods for skin care
CA2607901C (en) 2005-06-13 2016-08-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating degenerative bone disorders using a syk inhibitory 2,4-pyrimidinediamine
ES2279500T3 (es) * 2005-06-17 2007-08-16 Magneti Marelli Powertrain S.P.A. Inyector de carburante.
NZ570816A (en) * 2006-04-10 2011-07-29 Wisconsin Alumni Res Found 1alpha-hydroxy-2-(3'-hydroxypropylidene)-19-nor-vitamin D compounds with a 1,1-dimethylpropyl side chain
US20080051375A1 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Auerbach Alan H Methods for treating cancer comprising the administration of a vitamin d compound and an additional therapeutic agent, and compositions containing the same
JP2010501576A (ja) 2006-08-25 2010-01-21 クオウガル バイオテクノロジー，インコーポレイテッド ビタミンｄ化合物及び追加の治療薬の投与を含む癌の治療方法
US20080051380A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Auerbach Alan H Methods and compositions for treating cancer
US20090124587A1 (en) * 2007-07-12 2009-05-14 Auerbach Alan H METHODS FOR TREATING CANCER USING 17alpha-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
CA2750659C (en) * 2009-01-27 2017-11-21 Berg Biosystems, Llc Vitamin d3 and analogs thereof for alleviating side effects associated with chemotherapy
EP3603646B1 (en) 2009-08-14 2024-04-03 BPGbio, Inc. Vitamin d3 and analogs thereof for treating alopecia
WO2017209934A1 (en) 2016-05-13 2017-12-07 Case Western Reserve University Autophagy activators for treating or preventing skin injury
WO2018023017A1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treating prostate cancer
US10548908B2 (en) * 2016-09-15 2020-02-04 Nostopharma, LLC Compositions and methods for preventing and treating heterotopic ossification and pathologic calcification
US11903952B2 (en) 2020-05-27 2024-02-20 Northwestern University Vitamin D as an immune modulator to prevent immune-related complication from COVID-19 infection

Also Published As

Publication number Publication date
IL104074A (en) 1998-01-04
ES2089585T3 (es) 1996-10-01
DE59206393D1 (de) 1996-06-27
NO305949B1 (no) 1999-08-23
AU4035693A (en) 1993-07-19
KR100271462B1 (ko) 2000-11-15
CN1073677A (zh) 1993-06-30
ATE138366T1 (de) 1996-06-15
ZA929650B (en) 1993-06-09
CZ286579B6 (cs) 2000-05-17
SK66194A3 (en) 1995-02-08
NZ246052A (en) 1995-07-26
HU9401456D0 (en) 1994-08-29
FI942766A (fi) 1994-06-10
WO1993012081A1 (de) 1993-06-24
EP0637299B1 (de) 1996-05-22
US5446035A (en) 1995-08-29
PL171403B1 (pl) 1997-04-30
JPH07505132A (ja) 1995-06-08
GR3020097T3 (en) 1996-08-31
DE4141746A1 (de) 1993-06-17
FI942766A0 (fi) 1994-06-10
CN1035177C (zh) 1997-06-18
MX9207101A (es) 1993-08-01
DK0637299T3 (da) 1996-09-30
KR940703806A (ko) 1994-12-12
EP0637299A1 (de) 1995-02-08
CA2125476A1 (en) 1993-06-24
NO942178L (hu) 1994-06-10
SK280450B6 (sk) 2000-02-14
IL104074A0 (en) 1993-05-13
TW275060B (hu) 1996-05-01
FI108226B (fi) 2001-12-14
JP3280975B2 (ja) 2002-05-13
CZ141694A3 (en) 1995-01-18
NO942178D0 (no) 1994-06-10
CA2125476C (en) 2003-02-11
AU670585B2 (en) 1996-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT68263A (en) 20-methyl-substituted vitamin d derivatives, process for their production, pharmaceutical compositions and intermediates
CA1340614C (en) Cyclopentano-vitamin d analogs
KR100294600B1 (ko) 비타민d계열의25-카르복실산유도체,그의제조방법,그제조방법의중간생성물,그들유도체를함유하는제약조성물및약제의제조를위한그들의용도
US5545633A (en) 17-ene vitamine D analogues
CA2044280C (en) Vitamin d analogues
FI112361B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten D-vitamiinin johdannaisten valmistamiseksi
AU707942B2 (en) New vitamin D derivatives with substituents at C-25, process for their production, intermediate products and use for the production of pharmaceutical agents
EP0543864A1 (en) NEW VITAMIN D ANALOGS
JP3779991B2 (ja) ビタミンｄアミンおよびアミド誘導体
US7241747B2 (en) 2-propylidene-19-nor-vitamin D compounds
IE67953B1 (en) Side Chain Unsaturated 1alpha-Hydroxyvitamin D Homologs
CZ280203B6 (cs) Deriváty vitaminu D s homology bočního řetězce a způsob jejich výroby
AU775576B2 (en) Novel vitamin D analogues

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal