KR100271462B1 - 20-메틸-치환된 비타민 d 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 신규 20-메틸-치환된 비타민 D 유도체 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식중, R1은 수소 원자, 히드록실기 또는 탄소 원자수 1 내지 12의 알카노일옥실기 또는 벤조일옥실기를 나타내고, R2는 수소 원자 또는 탄소 원자수 1내지 12의 알카노일기 또는 벤조일기를 나타내고, R3은 임의로 1이상의 탄소 고리 구조(C3-10-시클로알킬 또는 2개 이하의 이중 결합을 갖는 C3-10-시클로알케닐라디칼)에 의해 중단 및(또는) 치환되고, 임의로 1 이상의 히드록시기, 옥소기, 아미노기 및(또는) 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되며, 필요한 경우 탄화 수소 라디칼에 연쇄 구성원으로서 1 이상의 산소, 황 및(또는) 질소(NH로서) 원자를 갖는, 탄소 원자수 18 이하의 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 분지돼 탄화수소 라디칼이다. 본 발명에 따른 신규 화합물은 칼시트리올에 비하여 세포 분화(HL-60)의 현저히 증가된 유도를 보이며, 의약품 제조에 적합하다.
Description
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 20-메틸-치환된 비타민 D 유도체, 그의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 제약학적 제제, 및 약제 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
식중, R1은 수소 원자, 히드록시기, 또는 탄소 원자수 1 내지 12의 알카노일옥실기, 또는 벤조일옥실기를 의미하고, R2는 수소 원자, 또는 탄소 원자수 1내지 12의 알카노일기, 또는 벤조일기를 의미하고, R3은, 1 이상의 C3-10-시클로알킬 라디칼, 또는 2개 이하의 이중 결합을 갖는 C3-10-시클로알케닐 라디칼을 함유하는 C1-C8-포화 또는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼이며, 이때 탄화수소 라디칼은 1이상의 히드록시기, 옥소기, 아미노기 및 1이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있으며, 하나 이상의 탄소 원자가 탄화수소 라디칼의 사슬 구성원으로서 산소, 황 또는 질소(>NH로서) 원자로 대체될 수 있다.
라디칼 R1또는 R2로서 가능한 탄소 원자수 1 내지 12의 알카노일옥시 또는 알카노일기는 특히 포화 카르복실산으로부터 유도된다. 이러한 라디칼은 고리, 비고리, 탄소 고리 또는 헤테로 고리일 수 있으며, 또한 이들은 모두 임의로 불포화일 수 있다. 바람직한 라디칼은 예를 들면 아세틸(옥시)-, 프로피오닐(옥시)-, 부티릴(옥시)-와 같은 C1내지 C9, 특히 C2내지 C5의 알칸카르복실산으로부터 유도된다.
바람직한 라디칼 R3은 하기 구조식의 사슬이다.
식 중, R은 C1-C4-알킬, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-O-알킬(-알콕시)이며, 결합은 이중 결합의 존재 또는 부재를 나타낸다.
특히, 본 발명의 화합물로는 다음과 같은 화합물이 언급될 수 있다.
1α, 25-디히드록시-20, 26, 27-트리메틸-23-옥사-비타민 D3,
1(S), 3(R)-디히드록시-20-(5-히드록시-5-메틸-헥사-1E, 3E-디엔-1-일)-20-메틸-9, 10-세코프레그나-5Z, 7E, 10(19)-트리엔,
1α, 25-디히드록시-20-메틸-비타민 D3,
1α, 25-디히드록시-20-메틸-24-호모-비타민 D3,
1α, 24(S)-디히드록시-20-메틸-비타민 D3,
1α, 25-디히드록시-20-메틸-23-옥사-비타민 D3,
1α, 24(R), 25-트리히드록시-20-메틸-비타민 D3,
1α, 24(S), 25-트리히드록시-20-메틸-비타민 D3,
1α, 25-트리히드록시-20-메틸-24-옥소-비타민 D3,
(5Z,7E)-(1S,3R)-20-메틸-20-비닐-9,10-세코프레그나-5,7,10(19)-트리엔-1, 3-디올, (5Z,7E)-(1S,3R)-20-에틸-20-메틸-9,10-세코프레그나-5,7,10(19)-트리엔-1, 3-디올, (5Z, 7E)-(1S, 3R)-20- 히드록시메틸- 20-메틸-9, 10-세코프레그나-5, 7, 10(19)-트리엔-1, 3-디올, 1α, 25-디히드록시-20-메틸-23, 24-데히드로-비타민 D3, 1α, 25-디히드록시-20, 26, 27-트리메틸 -23, 24-데히드로-비타민 D3.
천연 D2및 D3(일반식(Ⅵ) 참조)는 그 자체는 생물학적으로 불활성이며, 간에서 제25 위치에 히드록시화되거나, 신장에서 제1 위치에 히드록시화된 후에만 그의 생물학적 활성 대사물질로 전환된다. 비타민 D2및 D3의 작용중 하나는 혈장-Ca++농도 및 혈장-인산염 농도를 안정화시키는 것과 관련되는데, 이들 화합물은 혈장 -Ca++농도의 강하를 막아준다.
칼슘 및 인산염 대사에 대한 이들의 현저한 효과 외에, 또한 비타민 D2및 C3, 및 그의 합성 유도체는 증식 억제 작용 및 세포 분화 작용을 보인다[Biochemistry of Steroid Hormones(H. L. J. Makin 편저, 제2판, Blackwell Scientific Publications사, 1984년, 페이지 71-116) 중에 있는 H. F. De luca의 "The Metabolism and Function of Vitamin D"참조].
그러나, 비타민 D 사용시, 과투여 현상(과칼슘혈증)이 발생될 수 있다.
제24 위치에 히드록시화된 1α-콜레칼시페롤은 독일연방공화국 출원 공고 제25 26 981호에 의해 공지되어 있으며, 이들은 상응하는 비히드록시화 1α-콜레칼시페롤 보다 더 낮은 독성을 갖는다. 히드록시화 화합물은 장의 칼슘 흡수의 선택적 활성화 및 1α-콜레칼시페롤보다 더 약한 골흡수 작용을 보인다.
국제 특허 출원 제WO 87/00834호에 기재되어 있는 24-히드록시-비타민 D 동족체는 비정상적인 세포 증식 및(또는) 세포 분화로 인한 인간 및 동물의 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
다양한 1, 25-디히드록시-호모-비타민 D 유도체에 있어서, 골 흡수 작용 및 HL-60 세포분화의 특성에 관한 분리가 최근에 디 루카(De Luca)에 의해 이미 언급된 바 있다. 시험관내 골 흡수 작용은 생체내 칼슘 고정화에 대한 직접적인 척도이다.
일반식(Ⅰ)의 신규 비타민 D 유도체는 비타민 D 활성을 갖는 이미 공지된 측쇄 변경 화합물과 비교하여 탄소 원자 제20 위치 상의 추가 메틸기에 의해 구별된다. 이에 따라, 위치 C-20은 비대칭 중심의 성질을 잃게 된다.
중간체 및 최종 생성물의 합성 및 정제시 상기한 바에 의한 단순화에 더하여, 신규 화합물은 획기적으로 높은 생물학적 활성을 나타낸다. 표준 칼시트리올(1α, 25-디히드록시비타민 D3)에 의한 측정에 의하면, 칼시트리올 수용체에 대해 비교할 만한 친화성을 갖는 본 발명에 따른 화합물은 수 승(乘) 더 증가된 세포 분화(HL-60)의 유도를 보이고, 선택적인 세포 증식 억제능이 있는 제약 제조의 과제를 해결하며, 따라서 예를 들면 피부의 과증식 질환(건선) 및 좌창(J. Invest. Dermatol. Vol. 92, No. 3, 1989년) 및 악성 종양(백혈병, 대장암, 유방암)과 같은 과증식 및 손상된 세포 분화를 특징으로 하는 질병을 치료하는 특별한 방법에 적합하다.
본 발명의 특히 바람직한 실시 태양에 있어서, 칼시트리올 수용체는 치료에 앞서 표적 기관에서 검출된다.
또한, 칼슘 대사의 장애, 면역 조절 및 피부 노화의 감속을 위해서 신규 화합물은 물론 공지 비타민 D 유도체와 유사한 방법으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 비타민 D 활성은 칼시트리올 수용체 시험법에 의해 측정된다. 이 시험법은 어린 돼지의 장으로부터 얻은 특히 수용체 단백질을 사용하여 수행한다. 수용체 함유 결합 단백질을 시험관내 4℃에서 2시간 동안 시험물질 부재시 및 시험 물질 존재시 0.270㎖의 반응 용적으로3H-칼시트리올(5×10-10몰/ℓ)과 함께 배양된다. 유리 및 수용체 결합 칼시트리올을 분리하기 위해서, 목탄-덱스트린 (Charcoal-Dextran)흡수를 수행한다. 상기 목적을 위해서, 목탄-덱스트란 현탁액 250㎕를 각 시험관에 첨가하고, 4℃에서 20분동안 배양한다. 이어서, 시료를 4℃에서 10,000×g로 5분 동안 원심 분리한다. 상층액을 기울여 따르고, 피코플루오린 15TM 중에서 1시간의 평형 후 β-계수기로 측정한다.
일정 농도의 표지된 기준 물질(3H-칼시트리올)에서 다양한 농도의 시험 물질 및 기준 물질(표시되지 않은 칼시트리올)을 사용하여 얻은 경쟁 곡선을 서로에 대해 플롯하고, 경쟁 계수(KF)를 측정한다.
이 계수는 50%의 경쟁을 위해 필요한, 각각의 시험 물질 및 기준 물질의 농도의 지수로서 정의된다.
이에 따르면, 1(S), (3R)-디히드록시-20-(5-히드록시-5-메틸-헥사-1E, 3E-디엔-1-일)-20-메틸-9, 10-세코프레그나-5Z, 7E, 10(19)-트리엔, 1α, 25-디히드록시-20, 26, 27-트리메틸-23-옥사-비타민 D3및 1α, 25- 디히드록시-20-메틸-23, 24-데히드로-비타민 D3은 각각 3.4, 1.6 및 0.8의 KF 값을 갖는다.
신규 화합물에 의한 세포 분화의 크게 증가된 유도가 하기 시험에서 보여진다.
칼시트리올을 사용한 시험관내에서의 사람의 백혈병 세포(진골수세포주 HL-60)의 치료가 대식 세포로 세포 분화를 유도함이 문헌[Mangelsdorf, D.J. 등의 J. Cell. Biol. 98 : p391~398(1984년)]에 공지되었다.
HL-60 세포는 공기 중 5% C02분위기하 37℃에서 조직 배양 배지(RPMI-10% 태아 송아지 혈청)에서 배양한다.
시험 물질을 위해서, 세포를 원심 분리하고, 2.8×105세포/㎖를 페놀 레드가 없는 조직 배양 배지 중에 현탁시킨다. 시험 물질을 에탄올 중에 용해시키고, 소정의 농도를 얻기 위해 페놀 레드가 없는 조직 배양 배지로 희석한다. 이 희석된 시험 물질을 세포 현탁액과 1 : 10 비로 혼합하고, 이러한 물질과 혼합된 세포 현탁액을 각각 100㎕씩 96-홀 평판의 홈에 피펫으로 놓는다. 대조용으로서의 세포 현탁액을 단지 용매만을 사용하는 것을 제외하고는 유사 방법으로 제조한다.
공기 중의 5% CO2하에 37℃에서 96시간 동안 배양 후, 100㎕의 NBT-TPA용액 [니트로 블루 테트라졸륨(NBT), 배치(batch)중 최종 농도 1mg/㎖, 테트라데카노일포르볼미리스테이트-13-아세테이트(TPA), 배치 중 최종 농도 2×10-7몰/ℓ]을 세포 현탁액을 포함하는 96홀 평판의 각 홈에 피펫을 사용하여 넣는다.
37℃ 및 공기중의 5% CO2에서 2시간에 걸쳐 배양에 의해 세포내 산소 라디칼(O2 2-)은 TPA에 의해 촉진되고, NBT가 대식 세포로 분화된 세포에서 불용성 포르마잔으로 환원된다.
반응 종결을 위해, 96 홀 평판의 홈을 흡인 제거하고, 부착 세포를 메탄올을 첨가하여 고정시키고, 고정 후 건조시킨다.
생성된 세포내 포르마잔 결정체를 용해시키기 위해서, 수산화칼륨(2몰/ℓ) 100㎕ 및 디메틸술폭시드 100㎕를 각 홈에 피펫으로 옮기고, 1분 동안 초음파로 조사한다. 포르마잔의 농도는 650nm에서 분광학적으로 측정한다.
HL 60 세포의 대식 세포로의 분화 유도를 위한 척도로서, 생성된 포르마잔의 농도를 측정한다. 분화 유도시의 시험 물질의 상대 활성은 시험 물질의 ED50/칼시트리올의 ED50의 비로 나타낸다. 이것에 의해 본 발명에 따른 화합물이 칼시트리올에 비하여 수 승 더 효과적임이 증명된다.
본 발명에 따른 화합물의 면역 조절 작용은 인체 임파구 증식 및 그의 인터루킨2 (IL-2) 생성의 억제로 밝혀졌다.
본 발명의 발명자들은 본 발명에 따른 화합물이 인체 임파구의 증식 및 인터루킨 2(IL2)의 합성의 강력한 억제 물질임을 밝혀냈다.
임파구 증식의 측정을 위해서, 구연산염으로 처리된 혈액으로부터 밀도 구배원심 분리법에 의해 단핵구를 얻고, 미량 정량 플레이트 중의 5×104세포/200㎕를 조직 배양 배지(10% 태아 송아지 혈청이 보충된 RPMI 1640) 200㎕중에서 배양한다. 접종시 피토헤마글루티닌(PHA) (5㎍) 및 다양한 농도의 시험 물질 또는 기준 물질로서 칼시트리올(1, 25-디히드록시콜레칼시페롤)을 첨가하고, 공기 중 5% CO2의 분위기에서 세포를 37℃하에 96시간 동안 배양한다. 배양의 마지막 6시간 동안 세포에 0.2μCi/웰의 [3H]-티미딘을 첨가한다. 이어서, 세포를 유리 섬유 필터를 통하여 여과하고, [3H]-티미딘의 보유 및 그에 의한 세포 증식에 대한 척도로서 필터의 방사능 활성을 β-계수기를 사용하여 측정한다.
IL-2 분비의 측정을 위해서, 인간 혈액의 단핵 세포를 상기 증식의 측정과 같이 제조하고 24 웰 평판의 조직 배양 배지(2% 태아 송아지 혈청이 보충된 RPMI 1640) 1㎖중에서 2×106세포를 배양한다. 접종시에 PHA(20㎍) 및 다양한 농도의 시험 물질 또는 표준 물질로서 칼시트리올을 첨가한다. 공기 중의 5% CO2분위기하에 37℃에서 배양 후 24시간 후 세포 배양물을 원심 분리에 의해 얻고, 배양물 중의 IL-2 농도를 ELISA에 의해 측정한다.
임파구 증식은 1α, 25-디히드록시-20-메틸-23, 24-데히드로-비타민 D3의 경우 1×10-11농도에서 약 50%의 억제를 보이고, 칼시트리올의 경우 4×10-10의 농도에서 약 50%의 억제를 보인다.
IL-2 분비는 1α, 25-디히드록시-20-메틸-23, 24-데히드로-비타민 D3을 통하여 동일 농도 범위 내에서 억제된다.
일반식(Ⅰ)의 본 발명에 따른 화합물은 저농도에서의 임파구 증식 및 IL-2 합성의 억제 효과로 인하여, 예를 들면 아토피성 질환(아토피성 피부염, 천식), 당뇨병 및 이식 거부 반응 및 AIDS을 포함하는 자기 면역 결핍증과 같은 면역계 장애의 치료에 적합하다.
칼시트리올의 경우 수용체 매개 기작에 의해 IL-2 분비 및 다른 염증 촉진 사이토킨의 생성을 억제함이 밝혀졌다. 따라서 우수한 칼시트리올 수용체 작동제로서 일반식(Ⅰ)에 따른 화합물은 관절염, 궤양성 대장염, 종말 화장염과 같은 염증성 장애 치료에도 적합하다.
자기면역 질환, 이식 거부증 및 AIDS의 치료에 있어서, 신규 화합물과 시클로 스포린 A 및 FK 506과 같은 다른 면역 억제제와의 조합이 유리할 수 있다.
또한, 본 발명은 1이상의 본 발명에 따른 화합물과 제약학적으로 허용되는 부형제를 함께 함유하는 제약학적 제제에 관한 것이다. 이 화합물은 제약적으로 허용되는 용매 중의 용액제로서, 적합한 제약학적 용매 또는 부형제 중의 에멀션제, 현탁제 또는 분산제로서, 또는 공지의 고형 부형제를 함유하는 환제, 정제 또는 캡슐제로서 제제화될 수 있다. 국소적 사용을 위하여, 유리하게는 화합물이 크림제 또는 연고제, 또는 국소적 사용에 적합한 유사한 제제 형태로 제제화 될 수 있다. 또한, 각각의 상기 제제는 다른 제약학적으로 허용되고, 무독성인 보조제, 예를 들면 안정화제, 항산화제, 결합제, 염료, 유화제 또는 풍미제를 포함할 수 있다. 이 화합물은 유럽 특허 공개 제0 387 077호에 기재된 바와 같이, 적합한 멸균액의 주사 또는 정맥내 주입 투여에 의해, 또는 소화관에 의한 경우 투여로서, 또는 크림제, 연고제, 로션제 또는 적합한 경피용 플라스터제의 형태로 국소적으로 투여될 수 있다.
일일 투여량은, 예를 들면 0.1㎕/환자/일 내지 1000㎕(1mg)/환자/일, 바람직하게는 1.0㎕/환자/일 내지 500㎕/환자/일이다.
또한, 본 발명은 약제의 제조를 위한 일반식(Ⅰ)에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조는 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 존재하는 그의 히드록시 보호기를 절단시키고 필요할 경우 히드록시기(들) 일부 또는 전부를 에스테르화시킴으로써 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시켜 수행한다.
식 중, R1'은 수소 원자 또는 보호된 히드록시기이고, R2'는 알칼리 안정성 히드록시 보호기이RH, R3 '은 임의로 존재하는 히드록시기가 보호되는, 일반식(Ⅰ)의 최종 목적 화합물에서의 R3과 동일한 의미를 갖는다.
통상, 제1 위치 및(또는) 측쇄 R3'에서 히드록시기가 보호되는 내알킬리성 히드록시 보호기는 바람직하게는 tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 또는 다른 3급 실릴기이다. 3급 실릴기의 절단은 예를 들어 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드에 의해 달성된다.
상기 보호기의 절단 후, 유리 히드록시기는 임의로 에스테르화될 수 있다.
다양한 유리 히드록시기의 에스테르화는 적당한 카르복실산 할로겐화물(할로겐화물=염화물, 불화물)또는 카르복실산 무수물을 사용하여 일부 또는 전부를 통상의 방법에 따라 수행한다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅱ)의 출발 화합물의 제조는 하기 일반식(Ⅲ)의 공지 알데히드로부터 출발한다.
식 중, R1'및 R2'는 일반식(Ⅱ)에서 나타낸 의미와 동일하다(문헌 [M. J. Calverley의 Tetrahedron 43, 4609, 1987년]; [G. Neef 등의 Tetrahedron Lett, 1991년, 5073]참조).
통상적인 방법에 의한 이들의 α-알킬화는 하기 일반식(Ⅳ)의 디메틸화 알데히드를 생성하고, 이어서 이는 삼중자 증감 유발 광이성질화(triplet-sensitized photoisomerization)에 의한 공지 방법에 의해 하기 일반식(Ⅴ)의 중심 중간체 화합물로 전환될 수 있다.
메틸화는 예를 들어, 비양자성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 헥산, 에틸렌글리콜디메틸에테르 또는 톨루엔 중에서 염기(예: 알칼리 금속 수산화물, -수소화물, -아미드)존재하에 요오도메탄 또는 디메틸술페이트를 사용하고, 임의로 상전이 촉매로서 테트라알킬암모늄염을 첨가시켜 수행한다.
이른바 "삼중자 증감제"(본 발명에서는 상기 목적으로 바람직하게는 안트라센이 사용됨)의 존재하에 자외선으로 조사함으로써, 일반식(Ⅳ)의 화합물은 일반식(Ⅴ)의 화합물로 전환될 수 있다. 5, 6-이중 결합의 파이 결합의 절단, 5, 6-단일 결합 둘레로 A-고리의 180°회전 및 5, 6-이중 결합의 복구에 의해, 5, 6-이중 결합에 대한 입체 이성질 현상이 반전된다.
또한 라디칼 R3'는 일반식(Ⅴ)의 알데히드를 카플링에 적합한 R3'의 전구체와 커플링시켜 유도하는 것이 적합하다. 이는 공지 방법에 유사하게 행해진다. 상기 방법의 실험 수행에 관해서는 예를 들면 문헌 [M. J. Calverley, Tetraheron 43, 4609, 1987], [G. Neef와 A. Steinmeyer, Tetrahedron Lett. 1991, 5073], 국제 특허 출원 제 WO 91/00855호, 독일 특허 공개 제39 33 034호 및 동 제40 11 682호에 의해 공지되었다. 그 예로서, 알데히드(Ⅴ)와 비티히 시약과의 반응 또는 알데히드의 알코올로의 환원 및 적합한 ω-할로겐 화합물과의 반응에 의한 그의 사슬 신장이 언급되어 있다.
하기의 실시예들은 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위해 기재한다.
1α, 25-디히드록시-20, 26, 27-트리메틸-23-옥사-비타민 D3
a. 빙냉하 무수 THF 42㎖중의 수소화나트륨(오일 중 80%) 213mg의 현탁액중에 무수 THF 40㎖중의 1(S)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3(R)-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-20(S)-포르밀-9, 10-세코프레그나-5E, 7E, 10(19)-트리엔 4.5g 용액을 적가하였다. 요오도메탄 1.18㎖첨가 후, 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다.
증발 농축 후 얻어진 조 생성물을 톨루엔 400㎖중에서 용해시키고, 안트라센 432mg 및 트리에틸아민 0.2㎖를 첨가한 후, 수은 고압 램프(Philips HPK 125)가 있는 훈증기(pyrex glass)에서, 실온하에 20분동안 조사하였다. 반응 용액의 증발 농축 후, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 무색 오일로서 1(S)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3(R)-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-20-포르밀-20-메틸-9, 10-세코프레그나-5Z, 7E, 10(19)-트리엔 2.38g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) : δ=0.52 ppm(s, 3H, H-8); 4.23(m, 1H, H-3); 4.46(m, 1H, H-1); 4.85 및 5.21(m, 각각 1H, H-19); 6.04 및 6.11(d, J=11Hz, 각각 1H, H-6 및 H-7); 9.66(s, 1H, CHO)
b. 먼저 THF 25㎖ 및 메탄올 25㎖중의 상기 a에서 얻은 알데히드 2.35g 용액중에 메탄올 25㎖중의 CeCl3(칠수화물) 1.41g용액을 주입하였다. 수소화붕소나트륨 91mg을 첨가한 후, 25℃에서 90분동안 교반한 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 무색 오일로서 (1S)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3(R) (tert-부틸디페닐실릴옥시)-20-히드록시메틸-20-메틸-9, 10-세코프레그나-5Z, 7E, 10(19)-트리엔 1.86g을 얻었다.
c. 25% NaOH 10.1㎖, 브로모아세트산 tert-부틸 에스테르 2.74㎖, 톨루엔 25㎖중의 b에서 얻은 알코올 1.67g 및 테트라부틸암모늄 수소 황산염 48mg으로 이루어진 2상계를 50-60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 톨루엔으로 희석시키고, 톨루엔상을 분리하고, 이것을 물로 세척하고, .Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 증발 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피한 후, 황색 오일로서 1(S)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3(R)-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-20(tert-부톡시카르보닐메톡시메틸)-20-메틸-9,10-세코프레그나5Z,7E,10(19)-트리엔 830mg을 얻었다.
d. 무수 THF 13㎖중의 마그네슘(깎아낸 조각(chip)) 490mg 및 브로모에탄 1.5㎖로부터 통상의 방법에 의해 마그네슘 유기 화합물을 제조하였다. 상기 c에서 얻어진 tert-부틸 에스테르 810mg을 적가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 종결 처리를 위해 반응 용액을 NH4Cl 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다.
e. 증발 농축 후 얻은 유성 조 생성물을 THF 15㎖중에 용해시키고, 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 1.3g을 첨가한 후, 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 통상의 종결 처리 후, 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 중성 산화알루미늄 상에서 크로마토그래피하였다. 디이소프로필에테르/에틸아세테이트의 주 분획을 결정화하여 융점이 146-148℃인 표제 화합물 145mg을 얻었다.
[실시예 2]
1(S), 3(R)-디히드록시-20-5-히드록시-5-메틸-헥사-1E, 3E-디엔-1-일)-20-메틸-9, 10-세코프레그나-5Z, 7E, 10(19)-트리엔
실시예 1a에서 얻어진 알데히드 2.112g을 사용하여, PCT 출원 제WO 91/00855호에 기재된 반응 절차를 수행하였다. 메톡시카르보닐-트리페닐포스포란을 사용한 비티히 반응, 디이소부틸알루미늄 히드리드를 사용한 환원, 피리디늄 디크로메이트를 사용한 산화, 메톡시카르보닐-트리페닐포스포란을 사용한 새로운 비티히 올레핀화, 얻어진 에스테르와 메틸리튬과의 반응 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용한 보호기의 절단 후, 무색 오일로서 표제 화합물 600mg을 얻었다.
[실시예 3]
(5Z, 7E)-(1S, 3R)-20-히드록시메틸-20-메틸-9, 10-세코프레그나-5, 7, 10(19)-트리엔-1, 3-디올
실시예 1b에서 얻은 알코올을 실시예 1e의 조건하에서 실릴에테르 절단시켜, 융점 183-185℃의 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6, 300MHz) : δ=0.22, 0.46 및 0.58ppm(3×s, 각각 3H, H-18 및 20-메틸); 3.73(m, 1H, H-3); 3.95(m, 1H, H-1); 4.49 및 4.90(2×S, 각각 1H, H-19); 5.62 및 5.87(2×d, J=11Hz, 각각 1H, H-6 및 H-7).
[실시예 4]
(5Z, 7E)-(1S, 3R)-20-메틸-비닐-9, 10-세코프레그나-5, 7, 10(19)-트리엔-1, 3-디올
메틸렌트리페닐포스포란과 실시예 1a에서 기재된 알데히드와의 반응 및 실시예 1e에 따른 후속되는 실릴에테르 절단에 의해, 융점 139-142℃, [α]D-23.9° (CHCl3, c=0.255)의 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) : δ=0.57 ppm(s, 3H, H-18); 1.03 및 1.08(2×s, 각각 3H, 20-메틸); 4.22(m, 1H, H-3); 4.43(m, 1H, H-1); 4.82-4.93(m, 2H, 비닐 -CH2); 4.99 및 5.32(2×s, 각각 1H, H-19); 5.93-6.05(m, 2H, H-6 및 비닐-CH); 6.37(d, J=11Hz, 1H, H-7).
[실시예 5]
(5Z, 7E)-(1S, 3R)-20-에틸-20-메틸-9, 10-세코프레그나-5, 7, 10 (19)-트리엔-1, 3-디올
1a에서 얻어진 알데히드 동족체화[예를 들면 M.J. Calverly의 Synlett(1990년, p155)에 의함], 실시예 1b에 따른 후속 환원, 얻어진 알코올의 대응 요오드화물로 전환[예를 들면 G. L. Lange 및 C. Gottardo의 Synth. Commun. (1990, 20, 1473)에 의함], THF중의 LiAlH4를 사용한 요오드화물의 환원 및 후속되는 실릴에테르 절단에 의해 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) : δ=0.64ppm(s, 3H, H-18); 0.87 및 0.93(2×s, 각각 3H, 20-메틸); 4.23(m, 1H, H-3); 4.42(m, 1H, H-1); 5.01 및 5.34(2×s, 각각 1H, H-19); 6.01 및 6.39(2×d, J=11Hz, 각각 1H, H-6 및 H-7).
[실시예 6]
1α, 25-디히드록시-20-메틸-23-데히드로-비타민 D3
1a에 기재된 알데히드의 동족체화(예, Synlett, 1990년, p155참조), 디메틸포스포노아세트산 메틸 에스테르(NaH, THF)를 사용한 상기 얻어진 동족 알데히드의 비티히-호르너(Wittig-Horner)올레핀화 반응, THF 중의 메틸마그네슘 브로마이드와 상기 얻어진 불포화 에스테르의 반응 및 실릴에테르 절단에 의해 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) : δ=0.64ppm(s, 3H, H-18); 0.89 및 0.95(2×s, 각각 3H, 20-메틸); 1.33(s, 6H, 25-메틸); 4.23(m, 1H, H-3); 4.43(m, 1H, H-1); 5.00및 5.33(2×s, 각각 1H, H-19); 5.55-5.72(m, 2H, H-23 및 H-24); 6.00 및 6.38(2×d, J=11Hz, 각각 1H, H-6 및 H-7).
[실시예 7]
1α, 25-디히드록시-20-메틸-24-옥소-비타민 D3
1a에서 기재된 알데히드의 동족체화(예, Synlett, 1990, 155참조), 디에틸포스포노-에톡시아세트산 에틸 에스테르를 사용한 비티히-호르너 올레핀화[W. Grell 및 H. Macheidt의 Liebigs Ann. Chem(699, 53, 1966)에 의함], 메틸마그네슘 브로마이드의 첨가, 엔올에테르 절단(70% 아세트산), 및 실릴에테르 보호기의 제거 후, 융점 141-144℃, [α]D+14.7°(CHCl3, c=0.505)의 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) : δ=0.65ppm(s, 3H, H-18); 0.90 및 0.98(2×s, 각각 3H, 20-메틸); 1.40(s, 6H, 25-메틸); 4.23(m, 1H, H-3); 4.44(m, 1H, H-1); 5.00및 5.33(2×넓은 s, 각각 1H, H-19); 6.01 및 6.38(2×d, J=11Hz, 각각 1H, H-6 및 H-7).
Claims (6)
- 하기 일반식(Ⅰ)의 20-메틸-치환된 비타민 D 유도체.식 중, R1은 수소 원자, 히드록시기, 또는 탄소 원자수 1 내지 12의 알카노일옥시기, 또는 벤조일옥시기를 의미이고, R2는 수소 원자, 또는 탄소 원자수 1 내지 12의 알카노일기, 또는 벤조일기이고, R3은, 1 이상의 C3-10-시클로알킬 라디칼, 또는 2개 이하의 이중 결합을 갖는 C3-10-시클로알케닐 라디칼을 함유하는 C1-C8-포화 또는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼이며, 이때 탄화수소 라디칼은 1 이상의 히드록시기, 옥소기, 아미노기 및 1이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있으며, 하나 이상의 탄소 원자가 탄화수소 라디칼의 사슬 구성원으로서 산소, 황 또는 질소(>NH로서) 원자로 대체될 수 있다.
- 제1항에 있어서, R3이 하기 라디칼인 비타민 D 유도체.식 중, R은 C1-C4-알킬, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-O-알킬(-알콕시)이며, 결합은 이중 결합의 존재 또는 부재를 나타낸다.
- 제1항에 있어서, 1α, 25-디히드록시-20, 26, 27-트리메틸-23-옥사-비타민 D3, 1(S), 3(R)-디히드록시-20-5-히드록시-5-메틸-헥사-1E, 3E-디엔-1-일)-20-메틸-9, 10-세코프레그나-5Z, 7E, 10(19)-트리엔, 1α, 25-디히드록시-20-메틸-비타민 D3, 1α, 25-디히드록시-20-메틸-24-호모-비타민 D3, 1α, 24(S)-디히드록시-20-메틸-비타민 D3, 1α, 25-디히드록시-20-메틸-23-옥사-비타민 D3, 1α, 24(R), 25-트리히드록시-20-메틸-비타민 D3, 1α, 24(S), 25-트리히드록시-20-메틸-비타민 D3, 1α, 25-트리히드록시 -20-메틸-24-옥소-비타민 D3, (5Z, 7E)-(1S, 3R)-20-메틸-20-비닐-9, 10-세코프레그나-5, 7, 10(19)-트리엔-1, 3-디올, (5Z, 7E)-(1S, 3R)-20-에틸-20-메틸-9, 10-세코프레그나-5, 7, 10(19)-트리엔-1, 3-디올, (5Z, 7E)-(1S, 3R)-20-히드록시메틸-20-메틸-9, 10-세코프레그나-5, 7, 10(19)-트리엔-1, 3-디올, 1α, 25-디히드록시-20-메틸-23, 24-데히드로-비타민 D3로 이루어진 군 중에서 선택된, 1α, 25-디히드록시-20, 26, 27-트리메틸-23, 24-데히드로-비타민 D3인 비타민 D 유도체.
- 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물에 존재하는 히드록시 보호기를 절단하고, 필요한 경우 히드록시기(들)의 일부 또는 전부를 에스테르화하여 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제3항 중 적어도 한 항에 따른 일반식(Ⅰ)의 20-메틸-치환 비타민 D 유도체의 제조 방법.식 중, R1'은 수소 원자 또는 보호된 히드록시기이고, R2'는 내알칼리성 히드록시 보호기이며, R3'은 임의로 존재하는 히드록시기가 보호되는, 일반식(Ⅰ)의 최종 목적 화합물에서의 R3과 동일한 의미를 갖는다.
- 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물.식 중, R1'은 수소 원자 또는 보호된 히드록시기이고, R2'는 내알칼리성 히드록시 보호기이다.
- 제1항의 화합물과 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 세포 과증식 또는 손상된 세포 분화를 치료하는데 사용하기 위한 제약학적 제제.
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