JP3256223B2

JP3256223B2 - 新規ビタミンｄ類似体

Info

Publication number: JP3256223B2
Application number: JP50220091A
Authority: JP
Inventors: ハンセン、カイ
Priority date: 1989-12-22
Filing date: 1990-12-10
Publication date: 2002-02-12
Anticipated expiration: 2017-02-12
Also published as: DE69011872T2; FI922815A; DK0506794T3; EP0506794B1; FI922815A0; WO1991009841A1; FI95241C; DE69011872D1; GB8929059D0; US5387582A; IE64534B1; JPH05502875A; ES2062758T3; FI95241B; CA2065849A1; CA2065849C; EP0506794A1; ATE110361T1; AU7066291A; AU631965B2

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、免疫調節作用を示し、癌細胞および皮膚細
胞を含む細胞の分化の誘導および望ましくない増殖の抑
制において強い活性を示す未知の種類の化合物、該化合
物を含有する薬剤製剤、該製剤の用量単位、並びに自己
免疫疾患、例えば真性糖尿病、高血圧症、炎症疾患、例
えばリューマチ様関節炎および喘息並びに異常な細胞分
化および／または細胞増殖および／または免疫系の平衡
失調により特徴付けられる疾患の治療および予防におけ
るそれらの用途に関する。

本発明の化合物は、一般式Ｉ［式中、R¹およびR²は、同一または異なって、水素、低
級アルキル、低級シクロアルキルを表わすか、または基
Ｘ、R¹およびR²を有する炭素原子（式Ｉ中、星印）と共
にC₃−C₈炭素環を形成し得;Xは水素またはヒドロキシを
表わし、R³およびR⁴は、同一または異なって、水素、低
級アルキルまたはハロゲンを表わし、ｎは０、１または
２であり、ｍは０、１または２である。］で示される。

本発明において、「低級アルキル」なる表現は、炭素
原子１〜５個を有する直鎖または分枝状の飽和または不
飽和炭素鎖を示し、「低級シクロ−アルキル」なる表現
は、飽和または不飽和のC₃−C₇炭素環を示す。

式Ｉからわかるように、Ｘ、R¹およびR²の意義によっ
ては、本発明の化合物は、複数のジアステレオマーの形
態（例えば、星印を付した炭素原子上のＲまたはＳ配
置）を包含し得る。本発明は、純粋な形態のこれらすべ
てのジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物を
包含する。更に、１個またはそれ以上の水酸基が、イン
ビボで水酸基に再生し得る基としてマスクされているＩ
の誘導体も、本発明の範囲に含まれる（「Ｉの生可逆誘
導体またはプロドラッグ」）。

「Ｉの生可逆誘導体またはプロドラッグ」なる用語
は、１個またはそれ以上の水酸基が、−Ｏ−アシルもし
くは−Ｏ−グリコシル基、またはリン酸エステル基に変
換されている式Ｉの化合物の誘導体（マスクされた基
は、インビボで加水分解され得る）を包含するが、それ
らに限定されるものではない。

別の種類のプロドラッグは、Ｘが水素である式Ｉの化
合物である。このような化合物は、インビトロでは比較
的不活性であるが、患者に投与後、酵素的ヒドロキシル
化によって、式Ｉ（Ｘ＝OH）で示される活性化合物に変
換される。

近年、１α,25−ジヒドロキシビタミンD₃（1,25（O
H）₂D₃）が、インターロイキンの作用および／または生
成に影響することがわかったが、このことは、この化合
物を、免疫系の機能障害によって特徴付けられる疾患、
例えば自己免疫疾患および移植組織拒絶の治療において
使用することの可能性を示唆するものである。更に、イ
ンターロイキン−１の異常生成によって特徴付けられる
他の病態、例えばリューマチ様関節炎のような炎症性疾
患も、1,25（OH）₂D₃で処置し得る。

1,25（OH）₂D₃は、細胞分化を促進し、過度の細胞増
殖を阻止することができることも示され、この化合物
は、異常な細胞増殖および／または細胞分化によって特
徴付けられる疾患、例えば癌および乾癬の治療に有用で
あり得ると提案されている。

また、1,25（OH）₂D₃を高血圧症および真性糖尿病の
治療に使用することも提案されている。

しかし、1,25（OH）₂D₃のような指摘における治療的
可能性は、このホルモンはカルシウム代謝に強力に作用
する（血中濃度が高いと、急速に高カルシウム血症を起
こす）ことがよく知られていることから、極度に制限さ
れている。すなわち、この化合物およびその有効な合成
類似体は、例えば乾癬、癌または免疫疾患のような、薬
物を比較的高用量で連続的に投与する必要のあり得る疾
患の治療において使用する薬物として充分満足できるも
のではない。

ビタミンD₃の多数のオキサ類似体が知られている。１
α,25−ジヒドロキシ−20−オキサ−21−ノルビタミンD
₃および１α−ヒドロキシ−20−オキサ−21−ノルビタ
ミンD₃が、エヌ・クボデラ（N.Kubodera）ら、ケミカル
・アンド・ファーマシューティカル・ブリティン（Che
m.Pharm.Bull.）、34、2286（1986）に記載され、１α,
25−ジヒドロキシ−22−オキサビタミンD₃および25−ヒ
ドロキシ−22−オキサビタミンD₃が、イー・ムラヤマ
（E.Murayama）ら、ケミカル・アンド・ファーマシュー
ティカル・ブリティン、34、4410（1986）、ジェイ・ア
ベ（J.Abe）ら、フェブス・レター（FEBS LETTER）、2
26、58（1987）および欧州特許出願、公告第184112号に
記載され、１α,25−ジヒドロキシ−23−オキサビタミ
ンD₃が欧州特許出願、公告第78704号に記載され、ビタ
ミンD₃の多数の22−オキサ類似体が、国際特許出願番号
PCT/DK90/00037およびPCT/DK90/00036（いずれも1990年
２月13日出願）に記載されている。

インビトロの実験によると、そのような化合物のいく
つかは、1,25（OH）₂D₃に勝る利点を有し得る。すなわ
ち、１α,25−ジヒドロキシ−22−オキサビタミンD
₃は、ヒヨコ腸サイトゾルレセプターに対する親和性
が、１α,25（OH）₂D₃のわずか14分の１であり、ヒト骨
髄性白血病セルライン（HL−60）中のレセプターに対す
る親和性が1,25（OH）₂D₃よりも小さく、HL−60細胞の
分化の誘発物質として高活性を有する。

本発明の化合物とは対照的に、前記22−オキサ化合物
は芳香環を持たない。

前記指摘におけるビタミンＤ類似体の有用性は、腸レ
セプターに比べての関連レセプターへの結合親和性の好
ましい比だけでなく、生体内の化合物の運命によっても
異なる。

本発明の化合物は、レセプター結合に関して好ましい
選択性を示し、同時に、高いバイオアベイラビリティー
並びに化学および代謝安定性を示すことがわかった。

本発明の化合物の選択性は、本発明の化合物は、腫瘍
細胞中のレセプターに対して高い親和性を有し［1,25
（OH）₂D₃の親和性と同等またはより高い］、ヒト単球
腫瘍セルラインにおいて細胞分化を誘導するのに要する
濃度は、同じ効果を得るのに要する1,25（OH）₂D₃の濃
度と同じであるか、またはそれよりも著しく低いが、腸
のレセプターへの結合親和性は1,25（OH）₂D₃のそれよ
りも小さいという事実により説明される。ラットにおい
て、本発明の化合物は、インビボで、高カルシウム尿症
および高カルシウム血症の誘発活性が、1,25（OH）₂D₃
よりも小さい。

このことにより、本発明の化合物は、ヒトおよび動物
の、異常細胞増殖および／または細胞分化によって特徴
付けられる疾病、例えば乾癬およびアクネを含むある種
の皮膚病およびある種の癌（例えば白血病および骨髄線
維症）、および免疫系の平衡失調により特徴付けられる
疾患、例えば自己免疫疾患またはエイズを局所的および
全身的に治療および予防するために、例えば移植時に所
望の免疫抑制を達成するために、並びに真性糖尿病、高
血圧症および炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎お
よび喘息を治療するために特に適当である。本発明の化
合物は、毛嚢細胞の分化を促進し得るので、本発明の化
合物を、脱毛症の治療に使用し得る。予備的な研究によ
ると、本発明の化合物は、例えば光老化した皮膚におい
て、見苦しい皮膚の老化を回復し得る。

式Ｉの化合物は、図式１に示す経路により、ビタミン
Ｄ誘導体１（またはその20R異性体）［テトラヘドロン
（Tetrahedron）43、4609（1987）］から好都合に合成
し得る。例えばファン・レーネン（van Rheenen）法
［テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letter
s）、1969、985］を用いて１を酸化してケトン２を得、
これを還元して20R−アルコール３とする。適当なキラ
ル還元剤を使用すると、３を非常に高度に立体選択的に
製造し得るが、２をNaBH₄で還元し、少量の対応する20S
−アルコールをクロマトグラフィーにより分離すること
によって３を製造するのが好都合である。３をＯ−アル
キル化してIIIを得るには、一般式Ｚ−Ｒで示される側
鎖形成ブロックで塩基性条件下に処理する。式Ｚ−Ｒ
中、Ｚは脱離基、例えばハロゲン（Cl、BrまたはＩ）ま
たはｐ−トルエンスルホニルオキシもしくはメタンスル
ホニルオキシであり、Ｒは図式１の注釈において定義す
る通りである。すなわち、化合物III、IV、ＶおよびVI
中のＲは、合成経路の進行につれて、同じである必要は
なく、ＲのＩ中の側鎖への変換には複数の工程を要し得
る。側鎖（Ｒ）中の必要な変更以外に、IIIからＩへの
変換には、他のビタミンＤ類似体の合成の最終段階にお
いて用いる工程（欧州特許第0227826号参照）と同様の
光異性化工程および脱シリル化工程が必要である。

側鎖形成ブロックRZは、既知の化合物であるか、また
はPCT/DK89/00079に記載のものと同様に合成し得る。そ
れは通例、図式２に示す経路によって合成し得る。

以下の標準的な略号を、本発明の開示を通して使用す
る:Me＝メチル;Et＝エチル;Prⁿ＝ｎ−プロピル;Prⁱ＝イ
ソプロピル;Bu^t＝ｔ−ブチル;THP＝テトラヒドロ−4H−
ピラン−２−イル;THF＝テトラヒドロフラン;Ts＝ｐ−
トルエンスルホニル;TBA＝テトラ−（ｎ−ブチル）アン
モニウム。

図式１の注釈式中、Ｙは水素または水酸基であり、水酸基は要すれ
ば、トリアルキルシリルまたはTHPのような保護基で保
護してよい。ｎ、ｍ、R¹、R²、R³およびR⁴は前記と同意
義である。

ａ）例えばCu（AcO）_２、2,2'−ビピリジルおよび1,4−
ジアザビシクロ［2.2.2］オクタンを触媒とするO₂によ
る酸化。

ｂ）還元（例えばNaBH₄による）。

ｃ）溶媒、例えばTHF中、触媒［例えば18−クラウン（C
rown）−６］を用いて、または用いずに、塩基（例えば
KOH、KOBu^tまたはKH）の存在下に行う側鎖フラグメント
Ｒ−Ｚによるアルキル化。

ｄ）側鎖中の官能基の任意の変更。

ｅ）ｈν−三重項増感剤、例えばアントラセンを用いる
異性化。

ｆ）TBA⁺F^-またはHFによる脱保護。

示した中間体は、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
として保護された水酸基を有し得るが、本発明の範囲
は、当業者によく知られた他のヒドロキシル保護基［例
えばティー・ダブリュ・グリーン（T.W.Greene）、「プ
ロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シン
セシス（Protective groups in organic synthesi
s）」、ワイリー（Wiley）、ニューヨーク、1981に記載
のもの］並びに他の脱保護反応の使用を排除するもので
はないことに注意すべきである。

図式２の注釈ａ）R²MgBrまたはR²MgIとのグリニヤール反応ｂ）Me₃SiCl＋塩基によるシリル化ｃ）ジヒドロピランとの反応ｄ）酸加水分解本発明の化合物は、前記のようなヒトおよび動物の疾
病の治療に有用な薬剤組成物中で使用することが意図さ
れている。

式Ｉで示される化合物（以下、活性成分と称する）の
治療効果に必要な量は、もちろん、その化合物、投与方
法および処置するホ乳動物のいずれによっても変化す
る。本発明の化合物は、非経口的、関節内、経腸的また
は局所的に投与することができる。本発明の化合物は、
経腸投与された場合によく吸収され、これは全身的疾病
の治療に好ましい投与経路である。乾癬のような皮膚病
の治療においては、局所または経腸の形態が好ましい。

喘息のような呼吸器疾患の治療においては、エアロゾ
ルが好ましい。

活性成分を原料化合物として単独で投与することが可
能であるが、薬剤製剤として投与することが好ましい。
好ましくは、活性成分含量は、製剤の1ppm〜0.1重量％
である。

「用量単位」とは、単位量、すなわち扱いおよび包装
が簡単な、患者に投与し得る単一用量であって、活性物
質そのもの、または固体もしくは液体薬剤希釈剤もしく
は担体とのその混合物から成る物理的および化学的に安
定な単位用量を意味する。

動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活
性成分と共に、薬学的に許容し得る担体、および要すれ
ば他の治療成分を含有する。担体は、製剤中の他の成分
と適合し、被投与体に有害でないという意味において
「許容し得る」ものでなくてはならない。

製剤には、例えば、経口、直腸、非経口（皮下、筋肉
内および静脈内を含む）、関節内および局所投与に適当
な形態の製剤が含まれる。

製剤は、用量単位形態で提供されることが好ましく、
薬学分野でよく知られているいずれの方法で調製しても
よい。いずれの方法も、活性成分を１種またはそれ以上
の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成
る。通例、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉固
体担体またはその両方と均一かつ密に混合し、次いで要
すれば、生成物を所望の剤形に成型することによって調
製される。

経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の
活性成分を含んで成るカプセル剤、サシェ剤、錠剤もし
くはロゼンジのような個々の単位の剤形；散剤もしくは
顆粒剤の剤形；水性液体もしくは非水性液体中の溶液剤
もしくは懸濁剤の剤形；または水中油型乳剤もしくは油
中水型乳剤の剤形であり得る。活性成分を、巨丸薬、舐
剤またはペーストの形態で投与してもよい。

錠剤は、活性成分を、要すれば１種またはそれ以上の
補助成分と共に圧縮または成形することによって製造し
得る。圧縮錠剤は、適当な機械中で、粉末または顆粒の
ような流動形態の活性成分を、要すれば結合剤、滑沢
剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合して
圧縮することによって製造し得る。成形錠剤は、適当な
機械中で、粉末活性成分および適当な担体の混合物を不
活性液体希釈剤で湿潤させて成形することによって製造
し得る。

直腸投与用製剤は、活性成分および担体（例えばカカ
オ脂）を組み合わせた坐剤の形態、または浣腸の形態で
あってよい。

非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の滅
菌油性または水性製剤（好ましくは、被投与体の血液と
等張である）から成る。

関節内投与に適当な製剤は、微結晶の形態であり得る
活性成分の滅菌水性製剤の形態、例えば水性微結晶懸濁
液の形態であってよい。活性成分を関節内および眼のい
ずれに投与するのにも、リポソーム製剤または生分解性
ポリマー系を使用してもよい。

局所投与に適当な製剤（眼用製剤を含む）は、液体も
しくは半液体製剤、例えばリニメント剤、ローション
剤、アプリカント剤、水中油型もしくは油中水型乳剤、
例えばクリーム、軟膏剤（眼軟膏を含む）またはペース
ト；または溶液剤もしくは懸濁剤、例えばドロップ剤
（点眼剤を含む）を含む。

喘息の治療には、スプレー缶、ネブライザーまたはア
トマイザーから投与される粉末、セルフ−プロペリング
または噴霧製剤の吸入を使用し得る。分散時の製剤の粒
子サイズは、10〜100μであることが好ましい。

このような製剤は、粉末吸入装置から肺に投与する細
かく粉砕した粉末またはセルフ−プロペリング・パウダ
ー−ディスペンシング剤の形態であることが最も好まし
い。セルフ−プロペリング溶液および噴霧製剤の場合
は、所望の噴霧性を有する（すなわち、所望の粒子サイ
ズの霧を形成し得る）バルブを選択するか、または活性
成分の粒子サイズを調節して懸濁粉末として組み合わせ
ることによって効果を達成することができる。これらの
セルフ−プロペリング剤は、パウダー−ディスペンシン
グ剤または活性成分を溶液または懸濁液の飛沫として投
与する製剤であってよい。

セルフ−プロペリング・パウダー−ディスペンシング
剤は、好ましくは、固体活性成分の分散粒子、および大
気圧における沸点が18℃未満の液体プロペラントを含ん
で成る。液体プロペラントは、医薬投与に適することが
知られているいずれのプロペラントであってもよく、１
種またはそれ以上のC₁−C₆−アルキル炭化水素もしくは
ハロゲン化C₁−C₆−アルキル炭化水素またはその混合
物、特に好ましくは塩素化およびフッ素化C₁−C₆−アル
キル炭化水素を含んで成っていてよい。通例、プロペラ
ントは製剤の45〜99.9w/w％を占め、活性成分は製剤の1
ppm〜0.1w/w％を占める。

前記成分に加えて、本発明の製剤は、１種またはそれ
以上の追加の成分、例えば賦形剤、緩衝剤、香料、結合
剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、メチルヒドロキシベ
ンゾエートのような保存剤（抗酸化剤を含む）、乳化剤
などを含有し得る。

本発明の組成物は、前記病態の処置に通例適用される
他の治療活性化合物を更に含有し得る。

本発明は更に、前記病態の１種に罹患している患者を
治療する方法にも関し、該方法は、治療を要する患者
に、式Ｉで示される化合物の１種またはそれ以上の有効
量を、単独で、または前記病態の治療において通例適用
される他の治療活性化合物の１種またはそれ以上と組み
合わせて投与することから成る。本発明の化合物および
／または他の治療活性化合物による治療は、同時に、ま
たは間隔をおいて行い得る。

全身的疾患の治療において、式Ｉの化合物を１日当た
り0.1〜100μｇ、好ましくは0.2〜25μｇの用量で投与
する。皮膚病の局所治療においては、式Ｉの化合物を１
〜1000μg/g、好ましくは10〜500μg/g含有する軟膏、
クリームまたはローションを投与する。経口組成物は、
式Ｉの化合物を用量単位当たり0.1〜50μｇ、好ましく
は0.2〜25μｇ含有する錠剤、カプセル剤またはドロッ
プとして調製することが好ましい。

本発明を以下の製造例および実施例によってさらに説
明するが、本発明はそれらに制限されるものではない：製造例および実施例一般例示の化合物Ｉを第１表に挙げる。製造例に記載の図
式Ｉの中間体は、第２表中の番号および対応する式によ
って識別される。

核磁気共鳴スペクトル（300MHz）では、化学シフト値
（δ）は、内部テトラメチルシラン（δ＝０）またはク
ロロホルム（δ＝7.25）に対して、ジュウテリオクロロ
ホルム溶液について示す。特定し（二重線（ｄ）、三重
線（ｔ）、四重線（ｑ））、またはしていない（ｍ）多
重線の値は、範囲を示していない場合には、およその中
心点を示す（ｓ＝一重線、ｂ＝ブロード）。結合定数
（Ｊ）は、ヘルツで示し、しばしば最も近い単位に近似
する。

エーテルはジエチルエーテルであり、ナトリウムで乾
燥した。THFは、ナトリウム−ベンゾフェノンで乾燥し
た。石油エーテルは、ペンタンフラクションをさす。反
応は、特記しない限り室温で行った。処理方法は、特定
の溶媒（または有機反応溶媒）による希釈、水および次
いで塩水による抽出、無水MgSO₄による乾燥並びに減圧
濃縮を行って残渣を得ることを含む。

製造例1:化合物２ N,N−ジメチルホルムアミド（150m）中の１（Ｓ）,
3（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−20（Ｓ）−ホルミル−9,10−セコプレグナ−５
（Ｅ），（7E）,10（19）−トリエン（3.44g、６ミリモ
ル）の溶液に、1,4−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン
（600mg、5.3ミリモル）、酢酸第二銅１水和物（90mg、
0.45ミリモル）および2,2'−ビピリジル（72mg、0.45ミ
リモル）を加えた。よく撹拌した溶液に、40℃で６日
間、空気を通した。

反応混合物を酢酸エチル（500m）で希釈し、水（２
×100m）および塩化ナトリウム飽和水溶液（３×50m
）で抽出し、MgSO₄で乾燥した。酢酸エチルを留去
し、固体残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出
剤は石油エーテル中の10％エーテル）により精製して、
標記化合物を得た。

NMR:δ＝0.037（ｓ、3H）、0.043（ｓ、3H）、0.056
（ｓ、6H）、0.49（ｓ、3H）、0.84（ｓ、9H）、0.89
（ｓ、9H）、1.5−2.30（ｍ、13H）、2.13（ｓ、3H）、
2.55（dd、1H）、2.70（ｔ、1H）、2.89（bd、1H）、4.
21（ｍ、1H）、4.52（ｍ、1H）、4.94（ｍ、1H）、4.98
（ｍ、1H）、5.83（ｄ、1H）、6.43（ｄ、1H）ppm。

製造例2:化合物３およびその20S−異性体化合物２（製造例１）（3.10g、5.5ミリモル）をテト
ラヒドロフラン（140m）に溶解し、水素化ホウ素ナト
リウム（0.35g、3.3ミリモル）を加えた。次いで、メタ
ノール（100m）を15分間にわたって滴下した。反応混
合物を20分間撹拌後、酢酸エチル（560m）で希釈し
た。溶液を、水（５×150m）および塩化ナトリウム飽
和水溶液（150m）で抽出し、MgSO₄で乾燥し、蒸発さ
せて、無色油状物を得た。この油状残渣を、クロマトグ
ラフィー（シリカゲル、溶出剤は石油エーテル中の15％
酢酸エチル）により精製した。最初に溶出した異性体
（3A）をメタノール（3m）に溶解した。スクラッチに
より、結晶生成物が沈澱した。この懸濁液を、室温で１
時間、および氷浴上で１時間撹拌した。結晶を濾取し、
週末にわたってデシケーター内で乾燥した。

mp.131−146℃ NMR:δ＝0.05（ｍ、12H）、0.62（ｓ、3H）、0.86
（ｓ、9H）、0.89（ｓ、9H）、1.10−2.10（ｍ、14
H）、1.15（ｄ、3H）、2.30（bd、1H）、2.53（dd、1
H）、2.89（ｍ、1H）、2.89（ｍ、1H）、3.71（ｍ、1
H）、4.21（ｍ、1H）、4.52（ｍ、1H）、4.93（ｍ、1
H）、4.98（ｍ、1H）、5.81（ｄ、1H）、6.45（ｄ、1
H）ppm。

極性の大きい方の20S−異性体を含有するフラクショ
ンを蒸発させて無色の残渣を得た。

NMR:δ＝0.052（bd、12H）、0.54（ｓ、3H）、0.85
（ｓ、9H）、0.89（ｓ、9H）、1.22（ｄ、3H）、1.20−
2.10（ｍ、14H）、2.30（bd、1H）、2.55（dd、1H）、
2.87（ｍ、1H）、3.72（ｍ、1H）、4.21（ｍ、1H）、4.
52（ｍ、1H）、4.94（bs、1H）、4.98（ｍ、1H）、5.82
（ｄ、1H）、6.44（ｄ、1H）ppm。

残渣のサンプルをメタノールに溶解した。スクラッチ
により、結晶生成物が生成した。この懸濁液を、週末の
間冷蔵庫に入れた。結晶を濾取し、デシケーター内で乾
燥した。

mp.58−63℃。

製造例3:2−［２−（３−ブロモメチルフェニル）−２
−プロピル−オキシ］−テトラヒドロ−4H−ピラン乾燥エーテル（20m）中のメチル３−ブロモメチル
ベンゾエート（6.12g、27ミリモル）の撹拌した氷冷溶
液に、乾燥エーテル（40m）中のマグネシウム（1.47
g、60ミリモル）およびヨウ化メチル（4.0m、64ミリ
モル）から調製したグリニヤール試薬の濾過した溶液を
30分間にわたって滴下した。氷浴上で更に20分後、反応
混合物に水（40m）をゆっくりと注いだ。相を分離
し、水相をエーテル（３×50m）で抽出した。合した
エーテル相を、水（３×50m）および塩化ナトリウム
飽和水溶液（50m）で連続して抽出し、MgSO₄で乾燥
し、減圧下に濃縮して暗色の油状物を得た。

この粗油状物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、
溶出剤は石油エーテル中の25％エーテル）により精製し
て、中間体２−（３−ブロモメチルフェニル）−プロパ
ン−２−オールを黄色油状物として得た。

この中間体を塩化メチレン（100m）に溶解し、3,4
−ジヒドロ−2H−ピラン（2.4m、26ミリモル）および
ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（0.43g、1.7ミ
リモル）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応
混合物をエーテル（150m）で希釈し、水（３×50m
）および塩化ナトリウム飽和水溶液（50m）で抽出
し、乾燥し、減圧下に濃縮した。次いで、生成物をクロ
マトグラフィー（シリカゲル、溶出剤は石油エーテル中
の10％エーテル）により精製して、無色油状物を得た。

NMR:δ＝1.52（ｓ、3H）、1.67（ｓ、3H）、1.35−1.
75（ｍ、5H）、1.85（ｍ、1H）、3.39（ｍ、1H）、3.95
（ｍ、1H）、4.43（dd、1H）、4.51（AB quartet、2
H）、7.28（ｍ、2H）、7.38（ｍ、1H）、7.49（ｍ、1
H）ppm。

製造例4:化合物４（Ｒ＝３−［２−（テトラヒドロ−4H
−ピラン−２−イル）−オキシ−プロピル−２］−フェ
ニル−メチル）乾燥テトラヒドロフラン（10m）中の化合物３（841
mg、1.5ミリモル）の溶液に、水素化カリウム（1.0m
、油中の20％懸濁液）および２−［２−（３−ブロモ
メチルフェニル）−２−プロピルオキシ］テトラヒドロ
−4H−ピラン（2.01m、6.75ミリモル）を加え、この
反応混合物を激しく撹拌した。18−クラウン−６（650m
g、5.8ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（5m）に
溶解し、20分間にわたって滴下した。更に90分間撹拌
後、反応混合物に水（40m）を注意深く加えた。反応
が鎮まった後、反応混合物をエーテル（100m）で希釈
し、有機相を、水（３×50m）および塩化ナトリウム
飽和水溶液（50m）で連続して抽出した。乾燥し、溶
媒を減圧除去後、生成物をクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、溶出剤は石油エーテル中の10％エーテル）により
精製して、所望の化合物を無色油状物として得た。

NMR:δ＝0.06（bs、12H）、0.52および0.54（2s、3
H）、0.85（ｓ、9H）、0.89（ｓ、9H）、1.17（ｄ、3
H）、1.49（bs、3H）、1.65（bs、3H）、1.10−1.98
（ｍ、17H）、2.04（ｍ、1H）、2.22（ｍ、1H）、2.31
（bd、1H）、2.54（dd、1H）、2.86（bd、1H）、3.37
（ｍ、1H）、3.45（ｍ、1H）、3.94（ｍ、1H）、4.21
（ｍ、1H）、4.34（ｄ、Ｊ＝11.3、1H）、4.39（ｍ、1
H）、4.53（ｍ、1H）、4.60（ｄ、Ｊ＝11.3、1H）、4.9
3（ｍ、1H）、4.98（ｍ、1H）、5.80（ｄ、Ｊ＝11.4、1
H）、6.45（ｄ、Ｊ＝11.4、1H）、7.20（bd、1H）、7.2
8（ｔ、1H）、7.36（bd、1H）、7.44（bs、1H）ppm。

製造例5:化合物５（Ｒ＝３−［２−（テトラヒドロ−4H
−ピラン−２−イル）−オキシ−プロピル−２］−フェ
ニル−メチル］窒素雰囲気中、パイレックス（Pyrex）フラスコ内の
ジクロロメタン（60m）中の化合物４（製造例４）（8
00mg、1.0ミリモル）、アントラセン（800mg、4.5ミリ
モル）およびトリエチルアミン（１滴）の溶液に、高圧
紫外線ランプ、タイプTQ718Z2［ハナウ（Hanau）］の光
を、室温で35分間照射した。溶液を濾過し、減圧濃縮し
た。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤は
石油エーテル中の10％エーテル）により精製して、所望
の化合物を無色油状物として得た。

NMR:δ＝0.05（bs、12H）、0.50および0.53（2s、3
H）、0.87（ｓ、18H）、1.16（ｄ、3H）、1.48（bs、3
H）、1.65（bs、3H）、1.10−1.93（ｍ、17H）、2.00
（ｔ、1H）、2.20（ｍ、2H）、2.44（ｍ、1H）、2.81
（bd、1H）、3.38（ｍ、1H）、3.45（ｍ、1H）、3.95
（ｍ、1H）、4.18（ｍ、1H）、4.34（ｄ、Ｊ＝11.4、1
H）、4.40（ｍ、2H）、4.59（ｄ、Ｊ＝11.4、1H）、4.8
5（ｍ、1H）、5.16（ｍ、1H）、5.99（ｄ、Ｊ＝11.1、1
H）、6.23（ｄ、Ｊ＝11.1、1H）、7.19（bd、1H）、7.2
8（ｔ、1H）、7.36（bd、1H）、7.44（bd、1H）ppm。

製造例6:2−［２−（４−ブロモメチルフェニル）−２
−プロピル−オキシ］−テトラヒドロ−4H−ピランメチル３−ブロモメチル−ベンゾエートの代わりにメ
チル４−ブロモメチル−ベンゾエートを用い、製造例３
の手順に従って標記化合物を製造した。

NMR:δ＝1.50（ｓ、3H）、1.66（ｓ、3H）、1.35−1.
70（ｍ、5H）、1.85（ｍ、1H）、3.40（ｍ、1H）、3.95
（ｍ、1H）、4.44（ｍ、1H）、4.50（ｓ、2H）、7.37
（ｍ、4H）。

製造例7:化合物６（Ｒ＝４−［２−（テトラヒドロ−4H
−ピラン−２−イル）−オキシ−プロピル−２］−フェ
ニル−メチル）２−［２−（３−ブロモメチルフェニル）−２−プロ
ピルオキシ］−テトラヒドロ−4H−ピランの代わりに２
−［２−（４−ブロモメチルフェニル）−２−プロピル
オキシ］−テトラヒドロ−4H−ピランを用い、製造例４
の手順に従って標記化合物を製造した。

NMR:δ＝0.06（bs、12H）、0.52および0.53（2s、3
H）、0.86（ｓ、9H）、0.89（ｓ、9H）、1.17（ｄ、3
H）、1.49（bs、3H）、1.66（bs、3H）、1.10−1.97
（ｍ、17H）、2.05（ｍ、1H）、2.16（ｍ、1H）、2.31
（bd、1H）、2.54（dd、1H）、2.87（bd、1H）、3.37
（ｍ、1H）、3.45（ｍ、1H）、3.95（ｍ、1H）、4.21
（ｍ、1H）、4.36（ｄ、Ｊ＝11.2、1H）、4.40（ｍ、1
H）、4.52（ｍ、1H）、4.57（ｄ、Ｊ＝11.2、1H）、4.9
3（ｍ、1H）、4.98（ｍ、1H）、5.80（ｄ、Ｊ＝11.4、1
H）、6.46（ｄ、Ｊ＝11.4、1H）、7.30（ｄ、2H）、7.4
0（bs、2H）ppm。

製造例8:化合物７（Ｒ＝４−［２−（テトラヒドロ−4H
−ピラン−２−イル）−オキシ−プロピル−２］−フェ
ニル−メチル）化合物５（製造例５）の代わりに化合物６（製造例
７）を用い、製造例５の手順に従って標記化合物を製造
した。

NMR:δ＝0.06（bs、12H）、0.50および0.52（2s、3
H）、0.87（bs、18H）、1.16（ｄ、3H）、1.49（bs、3
H）、1.66（bs、3H）、1.00−1.92（ｍ、17H）、2.00
（bt、1H）、2.20（ｍ、2H）、2.45（dd、1H）、2.82
（bd、1H）、3.40（ｍ、2H）、3.95（ｍ、1H）、4.18
（ｍ、1H）、4.37（ｍ、1H）、4.56（ｄ、Ｊ＝11.3、1
H）、4.86（ｍ、1H）、5.17（ｍ、1H）、5.99（ｄ、Ｊ
＝11.0、1H）、6.23（ｄ、Ｊ＝11.0、1H）、7.30（ｄ、
2H）、7.41（ｄ、2H）ppm。

製造例9:2−［３−（３−ブロモメチルフェニル）−３
−ペンチル−オキシ］−テトラヒドロ−4H−ピランメチルマグネシウムヨーダイドの代わりにエチルマグ
ネシウムブロミドを用いたことを除いては、製造例３に
記載の手順に従って標記化合物を製造した。

NMR:δ＝0.63（ｔ、3H）、0.77（ｔ、3H）、1.42−1.
75（ｍ、5H）、1.77−2.15（ｍ、5H）、3.43（ｍ、1
H）、4.00（ｍ、1H）、4.52（AB q、2H）、4.58（ｍ、1
H）、7.20−7.38（ｍ、3H）、7.45（bs、1H）ppm。

製造例10:化合物８（Ｒ＝３−［３−（テトラヒドロ−4
H−ピラン−２−イル）−オキシ−ペンチル−３］−フ
ェニル−メチル）２−［２−（３−ブロモメチルフェニル）−２−プロ
ピル−オキシ］−テトラヒドロ−4H−ピランの代わりに
２−［３−（３−ブロモメチルフェニル）−３−ペンチ
ル−オキシ］−テトラヒドロ−4H−ピランを用いたこと
を除いては、製造例４に記載の手順に従って標記化合物
を製造した。

NMR:δ＝0.06（ｍ、12H）、0.53（ｓ、0.5x3H）、0.5
4（ｓ、0.5x3H）、0.59（ｔ、3H）、0.76（dt、3H）、
0.86（ｓ、9H）、0.89（ｓ、9H）、1.17（ｄ、3H）、1.
10−2.12（ｍ、22H）、2.19（bd、1H）、2.30（bd、1
H）、2.54（dd、1H）、2.85（bd、1H）、3.44（ｍ、2
H）、3.97（ｍ、1H）、4.21（ｍ、1H）、4.33（ｄ、1
H）、4.57（ｍ、3H）、4.93（ｍ、1H）、4.98（ｍ、1
H）、5.80（ｄ、1H）、6.45（ｄ、1H）、7.10−7.45
（ｍ、4H）ppm。

製造例11:化合物９（Ｒ＝３−［３−（テトラヒドロ−4
H−ピラン−２−イル）−オキシ−ペンチル−３］−フ
ェニル−メチル）製造例４において製造した化合物４の代わりに、製造
例10において製造した化合物８を用いたことを除いて
は、製造例５に記載の手順に従って標記化合物を製造し
た。

NMR:δ＝0.05（ｍ、12H）、0.51（ｓ、0.5x3H）、0.5
2（ｓ、0.5x3H）、0.59（ｔ、3H）、0.76（dt、3H）、
0.87（ｓ、18H）、1.16（ｄ、3H）、1.05−2.10（ｍ、2
2H）、2.20（ｍ、2H）、2.44（dd、1H）、2.80（bd、1
H）、3.43（ｍ、2H）、3.97（ｍ、1H）、4.18（ｍ、1
H）、4.32（ｄ、1H）、4.36（ｍ、1H）、4.56（ｍ、2
H）、4.85（ｍ、1H）、5.17（ｍ、1H）、5.98（ｄ、1
H）、6.23（ｄ、1H）、7.18（ｄ、1H）、7.27（ｔ、1
H）、7.34（ｄ、1H）、7.39（bd、1H）ppm。

製造例12:2−［１−（２−クロロメチルフェニル）−２
−メチル−２−プロピル−オキシ］−テトラヒドロ−4H
−ピランメチル３−ブロモメチル−ベンゾエートの代わりに、
メチル２−クロロメチルフェニルアセテートを用いるこ
とを除いては、製造例３に記載の手順に従って標記化合
物を製造する。

製造例13:化合物10（Ｒ＝２−［２−（テトラヒドロ−4
H−ピラン−２−イル）−オキシ−２−メチル−プロピ
ル］−フェニルメチル）２−［２−（３−ブロモメチル−フェニル）−２−プ
ロピル−オキシ］−テトラヒドロ−4H−ピランの代わり
に、２−［１−（２−クロロメチルフェニル）−２−メ
チル−２−プロピル−オキシ］−テトラヒドロ−4H−ピ
ランを用いることを除いては、製造例４に記載の手順に
従って標記化合物を製造する。

製造例14:化合物11（Ｒ＝２−［２−（テトラヒドロ−4
H−ピラン−２−イル）−オキシ−２−メチル−プロピ
ル］−フェニルメチル）製造例４において製造した化合物４の代わりに、製造
例13において製造した化合物10を用いることを除いて
は、製造例５に記載の手順に従って標記化合物を製造す
る。

製造例15:2−［２−（３−クロロメチル−４−メチル−
フェニル）−２−プロピル−オキシ］−テトラヒドロ−
4H−ピランメチル３−ブロモメチル−ベンゾエートの代わりに、
メチル３−クロロメチル−４−メチル−ベンゾエートを
用いることを除いては、製造例３に記載の手順に従って
標記化合物を製造する。

製造例16:化合物12（Ｒ＝３−［２−（テトラヒドロ−4
H−ピラン−２−イル）−オキシ−プロピル−２］−６
−メチル−フェニルメチル）２−［２−（３−ブロモメチルフェニル）−２−プロ
ピル−オキシ］−テトラヒドロ−4H−ピランの代わり
に、２−［２−（３−クロロメチル−４−メチル−フェ
ニル）−２−プロピル−オキシ］−テトラヒドロ−4H−
ピランを用いることを除いては、製造例４に記載の手順
に従って標記化合物を製造する。

製造例17:化合物13（Ｒ＝３−［２−（テトラヒドロ−4
H−ピラン−２−イル）−オキシ−プロピル−２］−６
−メチル−フェニルメチル）製造例４において製造した化合物４の代わりに、製造
例16において製造した化合物12を用いることを除いて
は、製造例５に記載の手順に従って標記化合物を製造す
る。

製造例18:2−［４−（２−（２−ブロモエチル）−フェ
ニル）−４−ヘプチル−オキシ］−テトラヒドロ−4H−
ピランメチル３−ブロモメチル−ベンゾエートの代わりにメ
チル２−（２−ブロモエチル）−ベンゾエートを用い、
メチルマグネシウムヨーダイドの代わりにｎ−プロピル
マグネシウムブロミドを用いることを除いては、製造例
３に記載の手順に従って標記化合物を製造する。

製造例19:化合物14（Ｒ＝２−［２−［４−テトラヒド
ロ−4H−ピラン−２−イル）−オキシ−４−ヘプチル］
−フェニル）−エチル２−［２−（３−ブロモメチルフェニル）−２−プロ
ピル−オキシ］−テトラヒドロ−4H−ピランの代わり
に、２−［４−（２−（２−ブロモエチル）−フェニ
ル）−４−ヘプチル−オキシ］−テトラヒドロ−4H−ピ
ランを用いることを除いては、製造例４に記載の手順に
従って標記化合物を製造する。

製造例20:化合物15（Ｒ＝２−（２−［４−テトラヒド
ロ−4H−ピラン−２−イル）−オキシ−４−ヘプチル］
−フェニル）−エチル製造例４において製造した化合物４の代わりに、製造
例19において製造した化合物14を用いることを除いて
は、製造例５に記載の手順に従って標記化合物を製造す
る。

製造例21:メチル２−（２−ブロモエチル）−ベンゾエ
ート０℃のエーテル中のジアゾメタンの溶液に、２−（２
−ブロモエチル）−安息香酸（11.4g、50ミリモル）を
加える。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をクロマト
グラフィーにより精製して、所望の化合物を無色油状物
として得る。

製造例22:2−［２−（４−ブロモメチル−３−フルオロ
−フェニル）−２−プロピル−オキシ］−テトラヒドロ
−4H−ピランメチル３−ブロモメチル−ベンゾエートの代わりに、
エチル４−ブロモメチル−３−フルオロ−ベンゾエート
を用いることを除いては、製造例３に記載の手順に従っ
て標記化合物を製造する。

製造例23:化合物16（Ｒ＝４−［２−（テトラヒドロ−4
H−ピラン−２−イル）−オキシ−プロピル−２］−２
−フルオロ−フェニルメチル２−［２−（３−ブロモメチルフェニル）−２−プロ
ピル−オキシ］−テトラヒドロ−4H−ピランの代わり
に、２−［２−（４−ブロモメチル−３−フルオロ−フ
ェニル）−２−プロピル−オキシ］−テトラヒドロ−4H
−ピランを用いることを除いては、製造例４に記載の手
順に従って標記化合物を製造する。

製造例24:化合物17（Ｒ＝４−［２−（テトラヒドロ−4
H−ピラン−２−イル）−オキシ−プロピル−２］−２
−フルオロ−フェニルメチル製造例４において製造した化合物４の代わりに、製造
例23において製造した化合物16を用いることを除いて
は、製造例５に記載の手順に従って標記化合物を製造す
る。

実施例1:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−
（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−フェニルメ
チルオキシ）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7
（Ｅ）,10（19）−トリエン（化合物101）製造例５において製造した化合物（700mg、0.88ミリ
モル）を酢酸エチル（1.0m）に溶解した。激しい撹拌
下に、アセトニトリル（24m）を加えた。アセトニト
リル／水8:1中のフッ化水素酸の５％溶液（10.6m）を
加え、反応混合物を窒素雰囲気中、室温で45分間撹拌し
た。酢酸エチル（150m）を加え、反応混合物を、炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液（60m）、水（３×60m）
および塩化ナトリウム飽和水溶液（50m）で連続して
抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し
た。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤は
酢酸エチル中の20％ペンタン）により精製して、標記化
合物を得た。

NMR:δ＝0.54（ｓ、3H）、1.18（ｄ、3H）、1.57
（ｓ、6H）、1.12−2.06（ｍ、15H）、2.22（bd、1
H）、2.30（dd、1H）、2.59（dd、1H）、2.82（ｍ、1
H）、3.45（ｍ、1H）、4.22（bm、1H）、4.35（ｄ、Ｊ
＝11.3、1H）、4.42（bm、1H）、4.61（ｄ、Ｊ＝11.3、
1H）、4.99（ｍ、1H）、5.32（ｍ、1H）、5.99（ｄ、Ｊ
＝11.3、1H）、6.38（ｄ、Ｊ＝11.3、1H）、7.20（bd、
1H）、7.30（ｔ、1H）、7.40（bd、1H）、7.50（bd、1
H）ppm。

実施例2:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−
（４−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−フェニルメ
チルオキシ）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7
（Ｅ）,10（19）−トリエン（化合物102）製造例５において製造した化合物の代わりに、製造例
８において製造した化合物を用い、実施例１の手順に従
って標記化合物を製造した。

NMR:δ＝0.54（ｓ、3H）、1.16（ｄ、3H）、1.58
（ｓ、6H）、1.10−2.10（ｍ、15H）、2.17（ｍ、1
H）、2.32（dd、1H）、2.60（ｍ、1H）、2.83（ｍ、1
H）、3.43（ｍ、1H）、4.23（ｍ、1H）、4.35（ｄ、Ｊ
＝11.3、1H）、4.43（ｍ、1H）、4.57（ｄ、Ｊ＝11.3、
1H）、5.00（ｍ、1H）、5.32（ｍ、1H）、6.00（ｄ、Ｊ
＝11.2、1H）、6.39（ｄ、Ｊ＝11.2、1H）、7.32（ｄ、
2H）、7.45（ｄ、2H）ppm。

実施例3:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−
（３−（３−ヒドロキシ−３−ペンチル）−フェニルメ
チルオキシ−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7
（Ｅ）,10（19）−トリエン（化合物103）製造例５において製造した化合物５の代わりに、製造
例11において製造した化合物９を用い、実施例１の手順
に従って標記化合物を製造した。

NMR:δ＝0.54（ｓ、3H）、0.74（ｔ、6H）、1.17
（ｄ、3H）、1.10−2.10（ｍ、19H）、2.19（bd、1
H）、2.31（dd、1H）、2.59（dd、1H）、2.81（bd、1
H）、3.45（ｍ、1H）、4.22（ｍ、1H）、4.33（ｄ、1
H）、4.42（ｍ、1H）、4.62（ｄ、1H）、5.00（ｍ、1
H）、5.32（ｍ、1H）、5.99（ｄ、1H）、6.38（ｄ、1
H）、7.18（ｍ、1H）、7.27（ｍ、2H）、7.38（bs、1
H）ppm。

実施例4:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−
（２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フ
ェニルメチル−オキシ）−9,10−セコ−プレグナ−５
（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン（化合物104）製造例５において製造した化合物５の代わりに、製造
例14において製造した化合物11を用い、実施例１の手順
に従って標記化合物を製造する。

実施例5:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−
（３−（２−ヒドロキシ−プロピル−２）−６−メチル
−フェニルメチルオキシ）−9,10−セコ−プレグナ−５
（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン（化合物105）製造例５において製造した化合物５の代わりに、製造
例17において製造した化合物13を用い、実施例１の手順
に従って標記化合物を製造する。

実施例6:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−
（２−（２−（４−ヒドロキシ−４−ヘプチル）−フェ
ニル−エチルオキシ）−9,10−セコ−プレグナ−５
（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン（化合物106）製造例５において製造した化合物５の代わりに、製造
例20において製造した化合物15を用い、実施例１の手順
に従って標記化合物を製造する。

実施例7:1（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−
（４−（２−ヒドロキシ−プロピル−２）−２−フルオ
ロ−フェニルメチルオキシ−9,10−セコ−プレグナ−５
（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−トリエン（化合物107）製造例５において製造した化合物５の代わりに、製造
例24において製造した化合物17を用い、実施例１の手順
に従って標記化合物を製造する。

実施例8:化合物101を含有するカプセル 101をピーナツ油に溶解して、101の最終濃度１μg/m
油とする。ゼラチン10重量部、グリセリン５重量部、
ソルビン酸カリウム0.08重量部および蒸留水14重量部を
加熱しながら混合し、軟ゼラチンカプセルを形成する。
これに、各カプセルが101を0.1μｇ含有するように、10
1の油溶液を100μずつ充填する。

実施例9:化合物101を含有する皮膚用クリームアーモンド油1g中に、0.05mgの101を溶解する。この
溶液に、鉱油40gおよび自己乳化性蜜蝋20gを加える。混
合物を加熱して液化する。熱水40mを加えた後、混合
物をよく混合する。得られるクリームは、クリーム1g当
たり101を約0.5μｇ含有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 35/00 35/00 37/02 37/02 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 401/00 A61K 31/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ［式中、R¹およびR²は、同一または異なって、水素、C₁
−C₅−アルキル、C₃−C₇−シクロアルキルを表わすか、
または基Ｘ、R¹およびR²を有する炭素原子（式Ｉ中、星
印）と共にC₃−C₈炭素環を形成し得;Xは水素またはヒド
ロキシを表わし、R³およびR⁴は、同一または異なって、
水素、C₁−C₅−アルキルまたはハロゲンを表わし、ｎは
０、１または２であり、ｍは０、１または２である。］で示される化合物。
【請求項２】純粋な形態の請求項１記載の化合物のジア
ステレオマー；または請求項１記載の化合物のジアステ
レオマーの混合物。
【請求項３】ａ）１（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20
（Ｒ）−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−フ
ェニルメトキシ）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7
（Ｅ）,10（19）−トリエンｂ）１（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20（Ｒ）−（３
−（３−ヒドロキシ−３−ペンチル）−フェニルメトキ
シ）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（1
9）−トリエンから成る群から選択する請求項１記載の化合物。
【請求項４】下記工程を用いて、請求項１の式Ｉの化合
物を製造する方法ａ）１（Ｓ）,3（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−9,10−セコ−プレグナ−５（Ｅ）,7
（Ｅ）,10（19）−トリエン−20（Ｒ）−オールを、式
Ｚ−Ｒ［式中、Ｚは脱離基である。］で示される側鎖形
成ブロックで塩基性条件下にアルキル化して、式III ［式中、Ｙは水素または水酸基もしくは保護水酸基であり;n、
ｍ、R¹、R²、R³およびR⁴は前記と同意義である。］で示される化合物を生成し；ｂ）上記式IIIの化合物を三重項増感光異性化および脱
保護に付して、請求項１の所望の式Ｉの化合物を生成す
る。