KR20110095887A - 신규 프로스타글란딘 ｅ１ 유도체 및 그것을 봉입하는 나노 입자 - Google Patents
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Abstract
PGE1 작용의 지속성, 서방성이 우수한 PGE1 유도체를 제공하는 것, 또한 이러한 PGE1 유도체를 나노 입자화하여, 환부에 효율적으로 타겟팅하고, 약물 서방성이 우수하며, 또한 부작용을 경감시킨 PGE1 유도체 함유 나노 입자의 제공으로서, 다음 식 (Ⅰ)：
[식 중, n 은 1 ∼ 12 의 정수를 나타낸다] 로 나타내는 프로스타글란딘 E1 유도체이고, 이것을 금속 이온에 의해 소수화하고, 폴리 L-락트산 또는 폴리(L-락트산/글리콜산) 공중합체, 및 폴리 DL- 또는 L-락트산-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체 또는 폴리(DL- 또는 L-락트산/글리콜산)-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체와 작용시킴으로써 얻어지는 프로스타글란딘 E1 유도체 함유 나노 입자.
[식 중, n 은 1 ∼ 12 의 정수를 나타낸다] 로 나타내는 프로스타글란딘 E1 유도체이고, 이것을 금속 이온에 의해 소수화하고, 폴리 L-락트산 또는 폴리(L-락트산/글리콜산) 공중합체, 및 폴리 DL- 또는 L-락트산-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체 또는 폴리(DL- 또는 L-락트산/글리콜산)-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체와 작용시킴으로써 얻어지는 프로스타글란딘 E1 유도체 함유 나노 입자.
Description
본 발명은 신규 프로스타글란딘 E1 (PGE1) 유도체 및 그것을 봉입한 나노 입자에 관한 것이다.
프로스타글란딘 (PG) 은 프로스탄산 골격을 갖는 1 군의 생리 활성 물질이고, 아라키돈산으로부터 생합성되는 에이코사노이드의 하나로서, 여러 가지 강한 생리 활성을 갖는 화합물이다.
지금까지 각종 프로스타글란딘 유도체가 알려져 있고, 그 중에서도 프로스타글란딘 E1 (PGE1) 에는, 강한 혈관 확장 작용, 혈소판 응집 작용 그리고 이들 작용에 기초하는 만성 동맥 폐색증의 치료 작용 등이 알려져 있으며, 이미 임상적으로 몇 가지의 PGE1 유도체가 등장하였다.
본 출원인도 지금까지 몇 가지의 PGE1 유도체를 합성하고, 그 약리 작용의 검토를 실시하였고, 예를 들어 그 하나로서, PGE1 을 에스테르화하여 지용성을 높인 PGE1 의 프로드러그인 개발 코드 번호 AS013 으로 나타내는 PGE1 유도체를 제공하고 있다 (특허문헌 1). 이 AS103 은 생체 내에서 효율적으로 PGE1 로 변환되도록 설계된 화합물이고, PGE1 의 프로드러그라는 점에서, PGE1 이 갖는 혈관 확장 작용, 혈소판 응집 작용, 및 만성 동맥 폐색증의 치료 작용 등을 갖는 것이 알려져 있다. 또한, AS013 에는 혈관 신생 촉진 작용이 있는 것도 알려져 있다.
또한 국소로의 이행성을 높일 수 있도록, AS013 을 지방 입자 중에 포매한 리포화 제제도 제공하고 있으며, 이러한 리포화 제제는 AS013 의 국소에 대한 친화성, 집적성이 우수하고, 그래서 서서히 PGE1 로 변환되기 때문에, 작용의 지속성이 우수한 제제이다 (특허문헌 2).
본 발명자들은, 이들 일련의 PGE1 유도체의 합성·검색을 실시해 온 중에서, 추가로 PGE1 유도체로서 PGE1 작용의 지속성, 서방성을 갖는 화합물의 합성을 검토하였고, 그 결과, PGE1 을 인산에스테르 유도체로 함으로써, 매우 효과적인 프로드러그가 되는 것을 알아내었다.
또한, 이들 PGE1 유도체를 나노 입자화함으로써, 세포 내로의 도입이 우수하고, 효과적으로 PGE1 의 작용을 발휘하는 것을 확인하여, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.
따라서 본 발명은 PGE1 작용의 지속성, 서방성이 우수한 PGE1 유도체를 제공하는 것, 또한 이러한 PGE1 유도체를 나노 입자화하여, 환부에 효율적으로 타겟팅하고, 약물 서방성이 우수하며, 또한 부작용을 경감시킨 PGE1 유도체 함유 나노 입자를 제공하는 것을 과제로 한다.
상기 과제를 해결하기 위해서, 본 발명의 제 1 기본적 양태는 다음 식 (Ⅰ)：
[화학식 1]
[식 중, n 은 1 ∼ 12 의 정수를 나타낸다]
로 나타내는 프로스타글란딘 E1 유도체이다.
보다 바람직한 본 발명은, 상기 식 중, n 이 2 인 식 (Ⅰ) 로 나타내는 프로스타글란딘 E1 유도체이다.
또한 본 발명은, 제 2 기본적 양태로서, 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 프로스타글란딘 E1 유도체를 함유하는 나노 입자를 제공하는 것으로, 상세하게는, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 프로스타글란딘 E1 유도체를 금속 이온에 의해 소수화하고, 이것을 폴리 L-락트산 또는 폴리(L-락트산/글리콜산) 공중합체, 및 폴리 DL- 또는 L-락트산-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체 또는 폴리(DL- 또는 L-락트산/글리콜산)-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체와 작용시킴으로써 얻어지는 프로스타글란딘 E1 유도체 함유 나노 입자이다.
바람직하게는, 본 발명은 추가로 염기성 저분자 화합물을 혼합하는 것, 또한 추가로 계면 활성제를 배합하는 것으로 이루어지는 상기 프로스타글란딘 E1 유도체 함유 나노 입자이고, 또한, 금속 이온이 아연 이온, 철 이온, 구리 이온, 니켈 이온, 베릴륨 이온, 망간 이온 또는 코발트 이온의 1 종 또는 2 종 이상인 프로스타글란딘 E1 유도체 함유 나노 입자이다.
보다 바람직하게는, 본 발명은 폴리 DL- 또는 L-락트산-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체, 또는 폴리(DL- 또는 L-락트산/글리콜산)-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체의 중량 평균 분자량이 3,000 ∼ 30,000 인 프로스타글란딘 E1 유도체 함유 나노 입자이다.
또한 본 발명은, 염기성 저분자 화합물이 (디메틸아미노)피리딘, 피리딘, 피페리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 퀴놀린, 퀴누클리딘, 이소퀴놀린, 비스(디메틸아미노)나프탈렌, 나프틸아민, 모르폴린, 아만타딘, 아닐린, 스페르민, 스페르미딘, 헥사메틸렌디아민, 푸트레신, 카다베린, 페네틸아민, 히스타민, 디아자비시클로옥탄, 디이소프로필에틸아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸렌디아민, 디에틸렌트리아민, 에틸렌디아민, 트리메틸렌디아민에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 것인 프로스타글란딘 E1 유도체 함유 나노 입자이다.
또한 본 발명은, 계면 활성제가 포스파티딜콜린, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄트리올레이트, 폴리옥시에틸렌 (80) 옥틸페닐에테르, 폴리옥시에틸렌 (20) 콜레스테롤에스테르, 지질-폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 및 지방산-폴리에틸렌글리콜 공중합체에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 것인 프로스타글란딘 E1 유도체 함유 나노 입자이다.
가장 바람직한 본 발명은, 입자의 직경이 20 ∼ 300 ㎚ 인 프로스타글란딘 E1 유도체 함유 나노 입자이다.
본 발명에 의해, PGE1 작용의 지속성이 우수하고, 효과적으로 PGE1 로 변환되는 프로드러그로서의 PGE1 유도체가 제공된다.
본 발명이 제공하는 PGE1 유도체는 PGE1 로부터 간편한 수단에 의해 합성할 수 있는 한편, PGE1 로의 변환이 용이한 것이고, 또한 그 변환이 지속적인 것이며, 게다가 보존 안정성이 우수한 것이기 때문에, 서방성의 PGE1 작용을 발휘하는 점에서 매우 특이적인 것이다.
또한, 본 발명이 제공하는 PGE1 유도체는 용이하게 소수성의 금속염으로 변환할 수 있기 때문에, 폴리 L-락트산 또는 폴리(L-락트산/글리콜산) 공중합체, 및 폴리 DL- 또는 L-락트산-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체 또는 폴리(DL- 또는 L-락트산/글리콜산)-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체를 사용한 나노 입자화할 수 있다.
그 결과, 얻어진 나노 입자는 매우 안정적인 것이며, 또한 입자 중에 있어서의 PGE1 유도체의 잔존이 장기간에 걸쳐 지속되는 것이다. 따라서, 본 발명이 제공하는 나노 입자는 약물의 서방성이 우수하고, 그 결과, PGE1 작용의 지속성을 도모할 수 있는 점에서 매우 효과적인 것이다.
도 1 은 실시예 2 의 결과를 나타낸 도면으로서, 돼지 간장 유래 에스테라아제 (PLE) 로 처리한 경우의 PGE1 및 중간체로의 변환율을 나타냈다.
도 2 는 실시예 2 의 결과를 나타낸 도면으로서, 인간 태반 유래 알칼리포스파타아제 (ALP) 로 처리한 경우의 PGE1 및 중간체로의 변환율을 나타냈다.
도 3 은 실시예 2 의 결과를 나타낸 도면으로서, 인간 혈청으로 처리한 경우의 PGE1 및 중간체로의 변환율을 나타냈다.
도 4 는 실시예 2 의 결과를 나타낸 도면으로서, PGE1 (n = 2) 인산에스테르 유도체 [PGE1(C2)PONa] 의 PLE 및 ALP 를 동시 처리하였을 때의 PGE1 로의 변환율을 나타냈다.
도 5 는 실시예 4 의 결과를 나타낸 도면으로서, 래트에 있어서의 혈류량의 변화를 나타냈다.
도 6 은 실시예 4 의 결과를 나타낸 도면으로서, 래트 혈장 그리고 인간 혈청에 의한 PGE1 유도체의, 시간 경과적인 PGE1 로의 변환율을 나타냈다.
도 7 은 실시예 7 의 결과를 나타낸 도면으로서, PLA (분자량 5000：PLA05), PLLA (분자량 5000：PLLA05) 및 PLLA (분자량 20000：PLLA20) 를 기제로 한 경우의 입자직경을 나타냈다.
도 8 은 실시예 7 의 결과를 나타낸 도면으로서, PGE1 유도체의 봉입률을 나타냈다.
도 9 는 실시예 7 의 결과를 나타낸 도면으로서, in vivo 에서의 방출 시험의 결과를 나타냈다.
도 10 은 실시예 8 의 결과를 나타낸 도면으로서, 입자 제작시의 pH 를 나타냈다.
도 11 은 실시예 8 의 결과를 나타낸 도면으로서, 제조한 입자의 입자직경을 나타냈다.
도 12 는 실시예 8 의 결과를 나타낸 도면으로서, 제조한 입자의 PGE1 유도체의 봉입률을 나타냈다.
도 13 은 실시예 9 의 결과를 나타낸 도면으로서, 입자직경을 나타냈다.
도 14 는 실시예 9 의 결과를 나타낸 도면으로서, 봉입률을 나타냈다.
도 15 는 실시예 9 의 결과를 나타낸 도면으로서, in vitro 에서의 방출 시험의 결과를 나타냈다.
도 16 은 실시예 10 의 결과를 나타낸 도면으로서, 37 ℃ 의 조건하에서의 안정성의 결과를 나타냈다.
도 17 은 실시예 10 의 결과를 나타낸 도면으로서, 4 ℃ 의 조건하에서의 안정성의 결과를 나타냈다.
도 2 는 실시예 2 의 결과를 나타낸 도면으로서, 인간 태반 유래 알칼리포스파타아제 (ALP) 로 처리한 경우의 PGE1 및 중간체로의 변환율을 나타냈다.
도 3 은 실시예 2 의 결과를 나타낸 도면으로서, 인간 혈청으로 처리한 경우의 PGE1 및 중간체로의 변환율을 나타냈다.
도 4 는 실시예 2 의 결과를 나타낸 도면으로서, PGE1 (n = 2) 인산에스테르 유도체 [PGE1(C2)PONa] 의 PLE 및 ALP 를 동시 처리하였을 때의 PGE1 로의 변환율을 나타냈다.
도 5 는 실시예 4 의 결과를 나타낸 도면으로서, 래트에 있어서의 혈류량의 변화를 나타냈다.
도 6 은 실시예 4 의 결과를 나타낸 도면으로서, 래트 혈장 그리고 인간 혈청에 의한 PGE1 유도체의, 시간 경과적인 PGE1 로의 변환율을 나타냈다.
도 7 은 실시예 7 의 결과를 나타낸 도면으로서, PLA (분자량 5000：PLA05), PLLA (분자량 5000：PLLA05) 및 PLLA (분자량 20000：PLLA20) 를 기제로 한 경우의 입자직경을 나타냈다.
도 8 은 실시예 7 의 결과를 나타낸 도면으로서, PGE1 유도체의 봉입률을 나타냈다.
도 9 는 실시예 7 의 결과를 나타낸 도면으로서, in vivo 에서의 방출 시험의 결과를 나타냈다.
도 10 은 실시예 8 의 결과를 나타낸 도면으로서, 입자 제작시의 pH 를 나타냈다.
도 11 은 실시예 8 의 결과를 나타낸 도면으로서, 제조한 입자의 입자직경을 나타냈다.
도 12 는 실시예 8 의 결과를 나타낸 도면으로서, 제조한 입자의 PGE1 유도체의 봉입률을 나타냈다.
도 13 은 실시예 9 의 결과를 나타낸 도면으로서, 입자직경을 나타냈다.
도 14 는 실시예 9 의 결과를 나타낸 도면으로서, 봉입률을 나타냈다.
도 15 는 실시예 9 의 결과를 나타낸 도면으로서, in vitro 에서의 방출 시험의 결과를 나타냈다.
도 16 은 실시예 10 의 결과를 나타낸 도면으로서, 37 ℃ 의 조건하에서의 안정성의 결과를 나타냈다.
도 17 은 실시예 10 의 결과를 나타낸 도면으로서, 4 ℃ 의 조건하에서의 안정성의 결과를 나타냈다.
본 발명의 하나의 기본적 양태는 상기한 식 (Ⅰ) 로 나타내는 PGE1 의 인산에스테르 유도체이다.
지금까지 여러 가지 PGE1 유도체가 제공되었지만, 인산에스테르 유도체로서 제공하는 것은 본 발명이 최초이며, 따라서, 이들 PGE1 유도체는 신규 화합물이기도 하다.
본 발명이 제공하는 PGE1 유도체, 즉 PGE1 의 인산에스테르 유도체는 구체적으로는 이하의 제조 방법에 의해 조제할 수 있다.
그 조제 방법을 화학 반응식으로 기재하면, 이하의 화학식으로 정리된다.
[화학식 2]
상기 화학식 중, n 은 1 ∼ 12 의 정수를 나타내고, THP 는 테트라하이드로피라닐기를 나타내며, Bn 은 벤질기를 나타낸다. 또한, (a) ∼ (f) 는 각 공정을 나타낸다.
즉, 대응하는 알칸디올 화합물 (Ⅱ) 의 편방의 수산기 (OH 기) 를 3,4-디하이드로-2H-피란 및 염화알루미늄을 사용하여 반응을 실시하고, 테트라하이드로피라닐기 (THP 기) 로 보호하여 화합물 (Ⅲ) 을 얻는다 [공정 a]. 반응은 통상적인 보호기 (THP 기) 의 도입에 적용되는 반응 조건이 채용된다.
이어서, 화합물 (Ⅲ) 에 디벤질디이소프로필포스포라미다이트 [((BnO)2-P(O)-N(iso-Pr)2)2] 를 1H-테트라졸의 존재하에 반응시켜, 화합물 (Ⅲ) 의 타방의 수산기의 아인산을 조제하고, 계속해서, m-클로로과벤조산 등의 과벤조산을 사용하여 아인산을 산화하여, 인산 유도체 (Ⅳ) 를 얻는다 [공정 b].
다음으로, 얻어진 인산 유도체 (Ⅳ) 의 테트라하이드로피라닐기를 p-톨루엔술폰산피리디늄-에탄올 용액 중에서 탈보호를 실시하여, 화합물 (Ⅴ) 를 얻었다 [공정 c].
이렇게 하여 얻어진 화합물 (Ⅴ) 를 사용하여 PGE1 을 에스테르화하고, 목적으로 하는 본 발명의 PGE1 의 인산에스테르 유도체로 유도하는 것인데, 이러한 유도는 이하와 같이 하여 실시된다.
즉, 화합물 (Ⅴ) 와 PGE1 화합물 (Ⅵ) 을, 축합제로서 예를 들어 EDC[1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드]염산염을 사용하고, 염기로서 4-디메틸아미노피리딘을 사용하여 축합시켜, 화합물 (Ⅶ) 로 유도한다 [공정 d].
이어서, 얻어진 화합물 (Ⅶ) 의 테트라하이드로피라닐기를, 적당한 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란-물의 혼합액 중 아세트산에 의해 탈보호하여, 화합물 (Ⅷ) 을 얻고 [공정 e], 마지막으로 화합물 (Ⅷ) 의 벤질기를 환원적으로 탈보호한 후, 아세트산나트륨에 의해 인산나트륨으로 변환하여, 목적으로 하는 본 발명의 PGE1 유도체 (Ⅰ) 로 유도한다 [공정 f].
또한, 화합물 (Ⅷ) 로부터 본 발명의 목적 화합물인 식 (Ⅰ) 의 PGE1 유도체로의 탈벤질화는, 예를 들어, 10 ％ 팔라듐-탄소를 사용하고, 1,4-시클로헥사디엔/아세트산 중의 접촉 환원에 의해 실시할 수 있다.
상기에서 설명한 본 발명의 식 (Ⅰ) 로 나타내는 PGE1 유도체의 조제법에 있어서의 각 공정 (a) 부터 (f) 의 반응 조건은 일반적인 각종 화학 교과서에 기재된 조건을 여러 가지 응용하여 실시할 수 있다.
이렇게 하여 조제된 본 발명의 PGE1 유도체로는, 예를 들어 이하의 것을 예시할 수 있다.
[화학식 3]
상기와 같이 하여 조제된 본 발명의 PGE1 유도체는 체내에서 용이하게 PGE1 자체로 변환되어, 효과적으로 PGE1 이 갖는 혈관 확장 작용, 혈소판 응집 작용 등을 발휘하는 것이었다 (하기 실시예 참조).
본 발명은 또한 상기에서 조제한 PGE1 유도체를 봉입한 나노 입자인데, 이러한 나노 입자는 구체적으로는 이하와 같이 하여 조제된다.
즉, 종래부터, 락트산·글리콜산 공중합체 (이후, 「PLGA」라고 기재하는 경우도 있다), 또는 락트산 중합체 (이후, 「PLA」라고 기재하는 경우도 있다) 의 마이크로 입자 내지 나노 입자에 약물을 봉입하는 연구가 여러 가지로 이루어지고 있다.
본 발명의 나노 입자의 조제에 있어서도 이들 생분해성 중합체를 사용하는 것이 바람직하고, 이들 중에서도 특히, 폴리 DL- 또는 L-락트산-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체 (DL-체를 PDLLA-PEG, L-체를 PLLA-PEG 라고 하는 경우도 있다) 또는 폴리(DL- 또는 L-락트산/글리콜산)-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체 (DL-체를 PDLLGA-PEG, L-체를 PLLGA-PEG 라고 하는 경우도 있다) 는 폴리 DL-락트산 (PDLLA 라고 하는 경우도 있다) 혹은 폴리 L-락트산 (PLLA 라고 하는 경우도 있다) 또는 폴리(DL-락트산/글리콜산) 공중합체 (PDLLGA 라고 하는 경우도 있다) 혹은 폴리(L-락트산/글리콜산) 공중합체 (PLLGA 라고 하는 경우도 있다) (이들 중합체를 블록 A 라고 한다) 와 폴리에틸렌글리콜 (PEG 라고 하는 경우도 있다) (블록 B 라고 한다) 을, 에틸렌디메틸아미노프로필카르보디이미드 등의 축합제 하에서 반응시킴으로써 얻어진 공중합체를 사용하여 나노 입자화하는 것이 바람직하다.
또한, 이들 공중합체는 목적에 따라 합성할 수 있지만, 시판되고 있는 동일한 블록 공중합체를 사용해도 된다.
블록 공중합체의 구성으로는 A-B 타입, A-B-A 타입, B-A-B 타입 중 어느 것이어도 본 발명의 목적을 달성할 수 있다. 또한, 이들 블록 공중합체의 중량 평균 분자량은 3,000 ∼ 30,000 인 것이 바람직하다.
본 발명이 제공하는 나노 입자의 조제는, 구체적으로는, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 PGE1 유도체를 금속 이온에 의해 소수화하고, 이 소수화한 PGE1 유도체를 폴리 L-락트산 또는 폴리(L-락트산/글리콜산) 공중합체, 및 폴리 DL- 또는 L-락트산-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체 또는 폴리(DL- 또는 L-락트산/글리콜산)-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체와 작용시킴으로써 실시할 수 있다.
보다 구체적으로는, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 PGE1 유도체와 금속 이온을, 유기 용매 또는 함수 유기 용매의 용매 중에서 혼합하여 소수성 약물로 하고, 이 혼합액 중에 폴리 L-락트산 또는 폴리(L-락트산/글리콜산) 공중합체, 또한 폴리 DL- 또는 L-락트산-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체 또는 폴리(DL- 또는 L-락트산/글리콜산)-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체를 첨가하여 교반하고, 이 용액을 수중에 첨가, 확산시킴으로써 조제할 수 있다.
또한, 폴리 L-락트산 또는 폴리(L-락트산/글리콜산) 공중합체, 또한 폴리 DL- 또는 L-락트산-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체 또는 폴리(DL- 또는 L-락트산/글리콜산)-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체를 용매에 용해시킨 용액과, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 PGE1 유도체의 수용액, 및 금속 이온 수용액을 동시에 첨가하여 혼합해도 동일한 나노 입자를 조제할 수 있다.
사용되는 금속 이온으로는, 아연 이온, 철 이온, 구리 이온, 니켈 이온, 베릴륨 이온, 망간 이온, 코발트 이온 중 어느 것이며, 그들의 수용성 금속염의 1 종 또는 2 종 이상이 사용된다. 그 중에서도 바람직하게는 아연 이온, 철 이온이고, 염화아연, 염화철 등을 바람직하게 사용할 수 있다.
상기 반응에 사용되는 용매로는, 아세톤, 아세토니트릴, 에탄올, 메탄올, 프로판올, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등의 유기 용매, 혹은 이들의 함수 용매이고, 아세톤, 디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라하이드로푸란이 바람직하다.
본 발명의 식 (Ⅰ) 로 나타내는 PGE1 유도체 함유 나노 입자에 있어서, 추가로 염기성 저분자 화합물을 혼합함으로써 PGE1 유도체의 나노 입자에 대한 봉입률이 증가하여, 10 ％ 정도까지 봉입할 수 있다.
이와 같은 염기성 저분자 화합물로는 (디메틸아미노)피리딘, 피리딘, 피페리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 퀴놀린, 퀴누클리딘, 이소퀴놀린, 비스(디메틸아미노)나프탈렌, 나프틸아민, 모르폴린, 아만타딘, 아닐린, 스페르민, 스페르미딘, 헥사메틸렌디아민, 푸트레신, 카다베린, 페네틸아민, 히스타민, 디아자비시클로옥탄, 디이소프로필에틸아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸렌디아민, 디에틸렌트리아민, 에틸렌디아민, 트리메틸렌디아민 등을 들 수 있고, 바람직하게는 2 급 또는 3 급 아민류이며, 디에탄올아민이 특히 바람직하다.
이렇게 하여 조제된 식 (Ⅰ) 로 나타내는 PGE1 유도체를 함유하는 나노 입자에 추가로 계면 활성제를 배합해도 되고, 계면 활성제를 배합함으로써, 생성된 나노 입자를 안정화시키며, 또한 입자간의 응집을 억제할 수 있다. 따라서, 나노 입자를 함유하는 제제의 제제화 공정에 있어 바람직한 것이 된다.
사용되는 계면 활성제로는, 포스파티딜콜린, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄트리올레이트, 폴리옥시에틸렌 (80) 옥틸페닐에테르, 폴리옥시에틸렌 (20) 콜레스테롤에스테르, 지질-폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 및 지방산-폴리에틸렌글리콜 공중합체 등을 들 수 있고, 이들 계면 활성제에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명이 제공하는 PGE1 유도체를 함유하는 나노 입자에 있어서는, 그 입자의 입자직경은 20 ∼ 300 ㎚ 의 범위 내이고, 바람직하게는 50 ∼ 200 ㎚ 이며, 각각의 약물이 목적으로 하는 타깃 환부에 의존하여 그 입자직경을 결정할 수 있다.
이렇게 하여 조제한 본 발명의 식 (Ⅰ) 로 나타내는 PGE1 유도체를 함유하는 나노 입자는 나노 입자의 용액 또는 현탁액을, 원심 분리, 한외 여과, 겔 여과, 필터 여과, 파이버 투석 등의 조작에 의해 적절히 정제한 후, 동결 건조하여 취득, 보존된다.
그 때, 동결 건조한 제제를 재현탁하여 투여할 수 있게 하기 위해서 안정화제 및/또는 분산화제를 첨가하여 동결 건조되는 것이 바람직하고, 그러한 안정화제, 분산화제로는 자당, 트레할로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 등이 바람직하게 사용된다.
본 발명이 제공하는 식 (Ⅰ) 로 나타내는 PGE1 유도체를 함유하는 나노 입자는 정맥 주사용 제제, 국소 주사용 제제, 점비제, 점안제, 흡입제, 분무제 등의 비경구투여용 제제의 의약품으로서 사용되고, 그 중에서도 정맥 주사용 제제로 함으로써 당해 나노 입자의 특성, 효과를 보다 양호하게 발휘할 수 있다.
이들 비경구투여용 제제의 조제에 사용되는 기제, 그 밖의 첨가제 성분으로는, 제제학적으로 허용되어 사용되고 있는 각종 기제, 첨가제 성분을 들 수 있다. 구체적으로는, 생리 식염수, 단당류, 이당류, 당알코올류, 다당류 등의 당류；하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 등의 고분자 첨가제；이온성 또는 비이온성 계면 활성제 등이 제형에 따라 적절히 선택되어 사용될 수 있다.
실시예
이하에 본 발명을 구체적 실시예로 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 전혀 한정되지 않는다.
실시예 1：PGE1 유도체의 제조
상기한 제조 방법에 따라, 상기한 표 1 에 기재된 각종 PGE1 유도체를 합성하였다.
즉, 식 (Ⅱ) 의 화합물 1.7 mmol 의 디클로로메탄 10 ㎖ 용액을, 1H-테트라졸 2.5 mmol 및 N,N-디벤질디이소프로필포스포라미다이트 3.4 mmol 과 혼합하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 그 후 m-클로로과벤조산 3.4 mmol 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반을 실시하였다. 혼합물에 클로로포름 30 ㎖ 를 첨가하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 10 ㎖ 및 식염수로 각각 3 회 세정하고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 부여하고, 아세트산에틸：헥산 = 1：1 ∼ 아세트산에틸로 용출하여, 대응하는 식 (Ⅳ) 의 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
얻어진 식 (Ⅳ) 의 화합물 1.35 mmol 및 p-톨루엔술폰산피리디늄 0.3 mmol 의 에탄올 5 ㎖ 용액을 55 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 부여하고, 아세트산에틸：헥산 = 3：2 ∼ 아세트산에틸로 용출하여, 대응하는 식 (Ⅴ) 의 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
이어서, 얻어진 식 (Ⅴ) 의 화합물 0.25 mmol, EDC[1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드]염산염 0.4 mmol, 4-디메틸아미노피리딘 0.20 mmol 및 식 (Ⅵ) 의 PGE1 유도체의 디클로로메탄 3 ㎖ 를 실온하에 10 분간 교반하였다. 혼합물에 클로로포름 30 ㎖ 를 첨가하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 10 ㎖ 및 식염수로 각각 3 회 세정하고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 부여하고, 아세트산에틸：헥산 = 1：1 로 용출하여, 대응하는 식 (Ⅶ) 의 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
상기에서 얻어진 식 (Ⅶ) 의 화합물 0.052 mmol 을, 아세트산 1.8 ㎖, 테트라하이드로푸란 0.46 ㎖ 및 물 1.8 ㎖ 의 혼합액에 용해시키고, 35 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 0 ℃ 에서 반응물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 5 ㎖ 를 첨가하고, 아세트산에틸 50 ㎖ 로 3 회 추출을 실시하였다. 유기층을 합하여, 식염수 10 ㎖ 로 3 회 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 부여하고, 아세트산에틸：헥산 = 1：1 로 용출하여, 대응하는 식 (Ⅷ) 의 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
식 (Ⅷ) 의 화합물 0.026 mmol 을, 10 ％ 팔라듐-탄소 64 ㎎, 1.4-시클로헥사디엔 2.8 ㎖ 및 아세트산 0.2 ㎖ 와 에탄올 5 ㎖ 중에 혼합하고, 수소 가스 분위기하에 실온에서 2 시간 교반하였다. 10 ％ 팔라듐-탄소를 여과 분리하고, 에탄올로 세정하였다. 유기층을 합하고, 농축시켜, 목적으로 하는 식 (Ⅰ) 의 화합물을 황색 유상물로서 얻었다.
얻어진 화합물의 성상, NMR 데이터를 상기 표 1 중에 나타냈다.
실시예 2：각종 PGE1 유도체의 효소 및 혈청 처리에 의한 PGE1 로의 변환
상기 실시예 1 에서 합성한 각종 PGE1 유도체를, 돼지 간장 유래 에스테라아제 (PLE), 인간 태반 유래 알칼리포스파타아제 (ALP) 및 인간 혈청으로 처리한 경우의 PGE1 및 중간체로의 변환율을, HPLC 를 사용하여 측정하였다.
또한, PGE1 (n = 2) 인산에스테르나트륨 [PGE1(C2)PONa] 의 PLE 및 ALP 동시 처리하였을 때의 PGE1 로의 변환율도 검토하였다.
또한, 대조로서 PGE1 의 에스테르 유도체인 AS103 도 동일하게 실시하였다.
또한, 반응 전의 PGE1 유도체가 완전하게 PGE1 로 변환된 경우를 변환율 100 ％ 로 하였다.
구체적 방법은 이하와 같다.
방법：
[인간 혈청 처리]
PGE1 유도체는 100 mM 에탄올 용액 1 ㎕ 와 인간 혈청 99 ㎕ 를 혼합하고, 37 ℃ 에서 인큐베이션하였다. 그 후 2 배량의 메탄올을 첨가하고, 빙상에서 30 분간 제(除)단백질을 실시하였다. 이어서, 4 ℃, 13200 rpm, 10 분간의 원심을 실시하고, 상청 200 ㎕ 를 원심 농축기로 건조시켰다. 건조된 샘플에, 내부 표준 물자로서 10 ㎍/㎖ 의 3-페닐프로피오네이트 300 ㎕ 를 첨가하고, 50 mM EDTA (pH 3.6) 1.7 ㎖ 를 첨가하였다. 20 분 후, 용액을 C18 역상 카트리지 칼럼 (SepPack C-18) 에 로드하고, 초순수 6 ㎖ 로 세정한 후, 아세토니트릴 3 ㎖ 로 용출하였다. 용출액은, 등량의 0.2 ㎎/㎖ 의 9-anthryldiazomethane (ADAM) 의 아세톤 용액과 혼합하고, 차광하에 37 ℃ 에서 18 시간 인큐베이트하고, 인큐베이션 후, 샘플 중에 함유되는 PGE1 량을 Super-ODS column 과 형광 검출기를 사용하여 측정하였다.
[돼지 간장 유래 에스테라아제 (PLE) 처리]
PGE1 유도체는, 100 mM 에탄올 용액 1 ㎕, 돼지 간장 유래 에스테라아제 (PLE) 용액 0.75 ㎕, 0.1 M Tris-HCl (pH 7.4) 98.25 ㎕ 를 혼합하고, 37 ℃ 에서 인큐베이션하였다. 그 후 등량의 메탄올을 첨가하고, 빙상에서 30 분간 제단백질을 실시하였다. 이어서, 4 ℃, 13200 rpm, 10 분간의 원심을 실시하고, 상청 150 ㎕ 를 원심 농축기로 건조시켰다. 건조된 샘플에, 내부 표준 물자로서 10 ㎍/㎖ 의 3-페닐프로피오네이트 300 ㎕ 를 첨가하고, 50 mM EDTA (pH 3.6) 1.7 ㎖ 를 첨가하였다. 20 분 후, 용액을 C18 역상 카트리지 칼럼 (SepPack C-18) 에 로드하고, 초순수 6 ㎖ 로 세정한 후, 아세토니트릴 3 ㎖ 로 용출하였다. 용출액은, 등량의 0.2 ㎎/㎖ 의 9-anthryldiazomethane (ADAM) 의 아세톤 용액과 혼합하고, 차광하에 37 ℃ 에서 18 시간 인큐베이트하였다. 인큐베이션 후, 샘플 중에 함유되는 PGE1 유도체량을 Super-ODS column 과 형광 검출기를 사용하여 측정하였다.
[인간 태반 유래 알칼리포스파타아제 (ALP) 처리]
PGE1 유도체는, 100 mM 에탄올 용액 1 ㎕, 인간 태반 유래 알칼리포스파타아제 (ALP) 용액 1 ㎕, 0.1 M Tris-HCl (pH 7.4) 98 ㎕ 를 혼합하고, 37 ℃ 에서 인큐베이션하였다. 그 후 등량의 메탄올을 첨가하고, 빙상에서 30 분간 제단백질을 실시하였다. 이어서, 4 ℃, 13200 rpm, 10 분간 원심하고, 상청을 HPLC 로 분석하였다.
상기에 있어서의 HPLC 분석 조건은 이하와 같다.
[HPLC 조건]
HPLC 는 Waters Alliance HPLS system, 소프트웨어는 Empower 를 사용하였다. 펌프나 오토샘플러 등은 2795 Separation module, 검출기는 2996 Photodiode Array detector, 칼럼은 4.6 × 100-mm (2-um) TSKgel super-ODS column 을 사용하였다. 이동상 A 는 아세토니트릴, 이동상 B 는 5 mM 아세트산암모늄 용액을 사용하였다. 이동상 A 를 25 ％ 로 1 분간, 그 후 7 분 동안 25 ∼ 60 ％, 또한 5 분 동안 60 ∼ 100 ％ 가 되도록 구배를 가하고, 7 분간 100 ％ 로 유지하는 조건에서 샘플을 분리하였다.
유속은 0.5 ㎖/분, 샘플 주입량은 10 ㎕, 검출 파장은 195 ㎚ 로 하였다.
결과：
이들의 결과를 도 1 ∼ 도 4 에 나타냈다. 도 1 은 돼지 간장 유래 에스테라아제 (PLE) 로 처리한 경우의 PGE1 및 중간체로의 변환율을, 도 2 는 인간 태반 유래 알칼리포스파타아제 (ALP) 로 처리한 경우의 PGE1 및 중간체로의 변환율을, 도 3 은 인간 혈청으로 처리한 경우의 PGE1 및 중간체로의 변환율을 나타냈다.
또한 도 4 는 PGE1 (n = 2) 인산에스테르 유도체 [PGE1(C2)PONa] 의 PLE 및 ALP 를 동시 처리하였을 때의 PGE1 로의 변환율을 나타냈다.
본 발명이 제공하는 PGE1 유도체는 지속적으로 활성체인 PGE1 로 변환되어 있는 것이 판명된다.
실시예 3：ADP (아데노신2인산) 에 의해 유도되는 혈소판 응집에 대한 PGE1 유도체의 효과
혈소판을 풍부하게 함유하는 획분 (PRP) 과, PGE1 유도체를 37 ℃ 에서 인큐베이트한 후, 아데노신2인산 (ADP) (최종 농도：2 μM) 을 첨가함으로써 응집을 유도하였다. 3 분 후, 혈소판 응집계를 사용하여 응집의 정도를 측정하였다.
샘플로서, 생리 식염수를 사용하였을 때에 유도된 응집을 100 ％ 로 하고, 응집을 50 ％ 저해하는 PGE1 유도체의 농도를 측정하였다.
또한, 대조로서 PGE1 의 에스테르 유도체인 AS103 도 동일하게 실시하였다.
구체적 방법은 이하와 같다.
[혈소판 처리]
혈액은, 1 주일 이상 약제를 복용하지 않은 정상인으로부터, 항응고제로서 3.8 ％ 시트르산나트륨 (혈액의 1/9 량) 을 사용하여 얻었다. 혈액을 1000 rpm 으로 15 분간 원심하여, platelet-rich plasma (PRP) 를 얻었다. 나머지 혈액을 3000 rpm 으로 10 분간 원심하여, platelet-poor plasma (PPP) 를 얻었다.
PRP 의 215 ㎕ 를 37 ℃ 에서 1 분간 인큐베이션하고, 샘플 10 ㎕ 를 첨가한 후, 20 ㎕ ADP 를 25 ㎕ 첨가함으로써 응집을 유도하였다. 3 분 후, 혈소판 응집계 (NKK hematracer 6：니코 바이오사이언스사, PAC-8S) 를 사용하여 응집의 정도를 측정하였다.
PPP 는 컨트롤로서 사용하였다.
샘플로서 생리 식염수를 사용하였을 때에 유발된 응집을 100 ％ 로 하고, 응집을 50 ％ 저해하는 PGE1 유도체의 농도를 계산하였다.
샘플은 25 mM 의 에탄올 용액을 생리 식염수에 의해 여러 가지 농도로 희석시켜 실험에 제공하였다.
그 결과를 하기 표 2 에 나타냈다.
본 발명의 식 (Ⅰ) 중 n = 2 의 PGE1 유도체인 PGE1(C2)PONa 는 서방적인 혈소판 응집 작용을 나타내고 있는 것이 판명된다.
실시예 4：PGE1 유도체의 래트 혈류 증가 작용
Wister 계 웅성 래트를 마취하에 레이저 도플러법에 의해 족척 피부 혈류량을 측정하고, 꼬리 정맥으로부터 PGE1 유도체 [(n = 2)：PGE1(C2)PONa] 를 투여하였다. 샘플 투여시를 0 분으로 하고, 혈류량 변화를 관찰하였다.
또한, PGE1 유도체 [(n = 2)：PGE1(C2)PONa] 를 래트 혈장으로 처리하였을 때의 PGE1 로의 변환율을 검토하였다.
반응 전의 PGE1 유도체가 완전하게 PGE1 로 변환된 경우를 100 ％ 로 하였다.
방법：
구체적 방법은 이하와 같다.
[혈류량의 측정]
Wister 계 웅성 래트를 마취하에 레이저 도플러법에 의해 족척 피부 혈류량을 측정하고, 꼬리 정맥으로부터 PGE1 유도체를 투여하였다.
샘플의 투여량은 10 ㎚ol/㎏ 으로 하였다.
샘플 투여시를 0 분으로 하고, 혈류량의 변화를 관찰하였다.
결과：
도 5 및 도 6 에 그 결과를 나타냈다. 도 5 는 래트에 있어서의 혈류량의 변화를 나타내는데, 그 결과로부터 판명되듯이, 본 발명의 식 (Ⅰ) 로 나타내는 PGE1 유도체에 있어서는, 혈류량이 지속적으로 유지되고 있는 것이 이해된다.
도 6 은 래트 혈장 그리고 인간 혈청에 의한 PGE1 유도체의, 시간 경과적인 PGE1 로의 변환율을 나타낸 것인데, 상기 결과는 PGE1 로의 변환이 지속적이라는 점으로부터도 이해되는 것이다.
이하에, 본 발명 입자의 조제, 얻어진 나노 입자의 특징에 대하여 기재하겠다.
실시예 5：나노 입자의 조제에 사용하는 PLA-PEG 의 합성
PEG 2 g, dl-Lactide 2 ∼ 6 g 및 옥틸산주석 (0.5 ％ 중량) 을 중합관에 넣고, 충분히 혼합한 후, 유압 펌프로 탈기하였다. 오일 배스에서 125 ℃ 에서 가열하여 용해시키고, 160 ℃ 로 승온시켜 3 ∼ 5 시간 반응시켰다. 반응물을 냉각 후, 20 ㎖ 정도의 디클로르메탄에 용해시켰다. 그 후 빙랭한 대량의 이소프로판올에 서서히 첨가함으로써 재침전시켜, 침전물을 물에 현탁시키고, 동결 건조를 실시하였다. 겔 침투 크로마토그래피 (TSKgel α-4000, α-3000, α-2000) 및 NMR 측정에 의해 분자량을 계산하였다.
또한 사용한 PEG 의 평균 분자량은 약 5000 이고, PLA 의 평균 분자량은 약 3000 이었다.
실시예 6：나노 입자의 제조 방법
입자는, 수중유(水中油) 용매 확산법으로 제작하였다. PLLA 는 1,4-디옥산에, PEG-PLA 및 DEA (디에탄올아민) 는 아세톤에, 염화아연 및 PGE1 유도체는 초순수에 용해시켜 사용하였다. PLLA 및 PEG-PLA 의 총량은 25 ㎎ 으로 하였다.
PLLA 용액 22.5 ㎕, PEG-PLA 용액 27.5 ㎕, 1 M 염화아연 수용액 20.3 ㎕, PGE1 유도체 수용액 14.3 ㎕ 의 순으로 혼합하고, 실온에서 10 분간 인큐베이션하였다. 초순수 25 ㎖ 를 1000 rpm 으로 교반하고 있는 중에 얻어진 혼합물을 26 G 의 주사 바늘을 통해, 48 ㎖/시간의 속도로 적하하였다. 적하 종료 후, 0.5 M 시트르산나트륨 수용액 (pH 7.4) 500 ㎕, 200 ㎎/㎖ Tween80 수용액 12.5 ㎕ 를 첨가함으로써, 과잉된 아연 이온을 킬레이트하고, 입자의 확산을 안정화시켰다. 입자의 현탁액은 Centriprep YM-50 을 사용하여 한외 여과에 의해 농축시키고, 50 mM EDTA (pH 7) 및 초순수를 첨가하여 농축을 거듭하고, 입자를 정제하였다.
입자 중의 PGE1 유도체 봉입량은 ADAM 과 반응시킴으로써, Super-ODS column 과 형광 검출기를 사용하여 측정하였다.
입자 중으로의 PGE1 유도체의 봉입률은 입자의 총중량에 대한 PGE1 유도체의 중량비로서 정의하였다.
입자직경과 그 분포는 동적 광 확산법에 의해 측정하였다.
그 결과를 하기 표 3 에 나타냈다.
표 중에 나타낸 결과로부터도 판명되듯이, 입자 중으로의 PGE1 유도체의 봉입률은 충분한 것이었다.
또한, 나노 입자 중으로의 PGE1 유도체의 봉입량의 측정은 이하와 같다.
[입자 중의 PGE1 량의 측정 방법]
입자 중의 PGE1 량은 이하와 같이 하여 측정하였다.
입자 현탁액 50 ㎕ 를 원심 농축기로 건조시켰다. 건조된 입자는 1,4-디옥산 150 ㎕ 로 용해시켰다. 계속해서, 내부 표준 물자로서 60 ㎍/㎖ 의 3-페닐프로피오네이트 150 ㎕ 첨가하고, 50 mM EDTA (pH 3.6) 1.7 ㎖ 를 첨가하였다. 20 분 후, 용액을 C18 역상 카트리지 칼럼 (SepPack C-18) 에 로드하였다. 초순수 6 ㎖ 로 세정한 후, 아세토니트릴 4.5 ㎖ 로 용출하였다. 용출액은 등량의 0.2 ㎎/㎖ 의 9-anthryldiazomethane (ADAM) 의 아세톤 용액과 혼합하고, 차광하에 37 ℃ 에서 18 시간 인큐베이트하였다. 인큐베이션 후, PGE1 량은 Super-ODS 칼럼과 형광 검출기를 사용하여 측정하였다.
입자 중으로의 PGE1 의 봉입률은 입자의 총중량에 대한 PGE1 의 중량의 비로서 정의하였다.
PGE1-ADAM 의 HPLC 의 측정은 이하와 같이 실시하였다.
HLPC 는 Waters Alliance HPLS system, 소프트웨어는 Empower 를 사용하였다. 펌프나 오토샘플러 등은 2795 Separation module, 검출기는 2996 Photodiode Array detector 및 2475 Multi λ Fluorescence Detector, 칼럼은 4.6 × 100-mm (2 um) TSKgel super-ODS column 을 사용하였다.
이동상 A 는 아세토니트릴, 이동상 B 는 초순수를 사용하였다.
이동상 A 를 65 ％ 로 25 분간, 그 후 10 분 동안 65 ∼ 100 ％ 가 되도록 구배를 가하고, 10 분간 100 ％ 로 유지하는 조건에서 샘플을 분리하였다.
유속은 0.3 ㎖/분, 샘플 주입량은 5 ㎕, 여기 파장은 365 ㎚, 검출 파장은 412 ㎚ 로 하였다.
실시예 7：PGE1 유도체 [n = 2：PGE1(C2)PONa] 를 봉입한 나노 입자의 특징
나노 입자는 수중유 용매 확산법으로 제작하였다.
PLA (분자량：5000) 혹은 PLLA (분자량：5000 혹은 20000) 및 PLA-PEG (분자량：8000) 를 기제로서 사용하여 나노 입자를 제작하였다.
각종 나노 입자의 입자직경, 봉입률, 및 in vivo 에서의 방출 시험을 실시하였다.
또한 방출 시험은 나노 입자를 37 ℃, 인산 완충액 중에서 인큐베이션하고, 각 시간에 있어서 입자 중에 잔존하고 있는 PGE1 유도체 [n = 2：PGE1(C2)PONa] 량을 HPLC 로 측정하였다.
그 결과를 도 7 ∼ 도 9 에 나타냈다.
도 7 은 PLA (분자량 5000：PLA05), PLLA (분자량 5000：PLLA05) 및 PLLA (분자량 20000：PLLA20) 를 기제로 한 경우의 입자직경을 나타내고, 도 8 은 PGE1 유도체의 봉입률을 나타내고, 도 9 는 in vivo 에서의 방출 시험의 결과를 나타냈다.
그 결과로부터도 판명되듯이, PLLA 를 기제로서 사용한 경우에, 얻어진 나노 입자는 양호한 입자직경과 약물 봉입률, 그리고 서방성을 나타내고 있는 것이 판명된다.
실시예 8：PGE1 유도체 [n = 2：PGE1(C2)PONa] 를 효율적으로 PLLA 나노 입자 중에 봉입하기 위한 조건의 검토
상기 실시예 7 의 결과를 근거로 하여, 더욱 효율적으로 PGE1 유도체를 봉입하기 위한 조건을 검토하였다.
즉, 나노 입자 제작시에, 아연량을 21.4 ㎚ol 로 고정하고, DEA (디에탄올아민) 량을 변경하여 나노 입자를 제작하였다.
도 10 에, 여러 가지 조건에 있어서 입자 제작시의 pH 를 나타내고, 도 11 에 제작한 입자의 입자직경을, 도 12 에 PGE1 유도체의 봉입률을 나타냈다.
실시예 9：입자 제조 조건 변경 후의 PGE1 유도체 [n = 2：PGE1(C2)PONa] 를 봉입한 나노 입자의 특징
DEA 량을 변경한 조건에서, PLLA (분자량 5000：PLLA05 혹은 20000：PLLA20) 및 PLA-PEG (분자량：8000) 를 기제로서 사용하여 나노 입자를 제작하였다.
도 13 에, 얻어진 각종 나노 입자에 대한 입자직경을, 도 14 에 PGE1 유도체의 봉입률을, 도 15 에 in vitro 에서의 방출 시험의 결과를 나타냈다.
또한, 입자로부터 PGE1 의 방출 시험은 구체적으로는 이하의 방법으로 실시하였다.
PGE1 을 봉입한 나노 입자는 소 혈청 알부민 (FBS) 과 인산 완충액 (PBS) 의 혼합액 (50 ％v/v) 중에 분산시켰다. 37 ℃ 에서 각 시간 인큐베이트한 후, 각 용액 100 ㎕ 50 mM EDTA (pH 7) 900 ㎕ 를 첨가하고, 4 ℃, 50,000 × g, 30 분의 원심을 실시하였다. 상청을 제거하고, 초순수 1 ㎖ 를 첨가하여, 다시 원심하였다. 상청을 제거하고, 침전에 포함되는 PGE1 량을 HPLC 로 측정하였다.
실시예 10：PGE1 의 안정성 시험
PGE1 유도체 [(n = 2)：PGE1(C2)PONa] 의 1 mM 량의 수용액을, 각각 37 ℃ 및 4 ℃ 의 조건하에 방치 (인큐베이트) 하고, 그 경과 시간에 따른 용액 중에 있어서의 PGE1 유도체의 잔존량을 HPLC 로 측정하였다.
또한, 대조로서 PGE1 의 에스테르 유도체인 AS103 도 동일하게 실시하였다.
그 결과를 도 16 및 도 17 에 나타냈다. 또한, 값은 3 회의 실시에 있어서의 평균값 ± S.E.M. 으로 나타내고 있다.
도 16 은 37 ℃ 의 조건하에서 인큐베이트한 경우의 안정성의 결과를 나타낸 것인데, 본원 발명의 PGE1 유도체 [(n = 2)：PGE1(C2)PONa] 는 AS103 과 비교하여 그 안정성이 우수한 것이 이해된다.
또한, 도 17 은 4 ℃ 의 조건하에서 인큐베이트한 경우의 안정성의 결과를 나타낸 것인데, 이러한 조건하에서는 더욱 안정성이 양호한 것임이 이해된다.
산업상 이용가능성
이상 기재된 바와 같이, 본 발명에 의해, PGE1 작용의 지속성이 우수하고, 효과적으로 PGE1 로 변환되는 프로드러그로서의 PGE1 유도체가 제공된다.
본 발명이 제공하는 PGE1 유도체는 PGE1 로의 변환이 용이한 것이고, 또한 그 변환이 지속적인 것이며, 게다가 보존 안정성이 우수하고, 서방성의 PGE1 작용을 발휘하는 점에서 매우 특이적인 것이다.
또한, 본 발명이 제공하는 PGE1 유도체는 나노 입자화할 수 있고, 얻어진 나노 입자는 매우 안정적인 것이며, 또 입자 중에 있어서의 PGE1 유도체의 잔존이 장기간에 걸쳐 지속되는 것이다. 따라서, 본 발명이 제공하는 나노 입자는 약물의 서방성이 우수하고, 그 결과, PGE1 작용의 지속성을 도모할 수 있는 점에서 매우 효과적인 것으로, 산업상의 이용성은 막대한 것이다.
도면 중에서, C2, C3, C4, C6, C8 및 C12 는 각각 PGE1(C2)PONa, PGE1(C3)PONa, PGE1(C4)PONa, PGE1(C6)PONa, PGE1(C8)PONa, 및 PGE1(C12)PONa 를 나타낸다.
Claims (10)
- 다음 식 (Ⅰ)：
[화학식 1]
[식 중, n 은 1 ∼ 12 의 정수를 나타낸다]
로 나타내는 프로스타글란딘 E1 유도체. - 식 중 n 이 2 인 식 (Ⅰ) 로 나타내는 프로스타글란딘 E1 유도체.
- 제 1 항에 기재된 식 (Ⅰ) 로 나타내는 프로스타글란딘 E1 유도체를 금속 이온에 의해 소수화하고, 이것을 폴리 L-락트산 또는 폴리(L-락트산/글리콜산) 공중합체, 및 폴리 DL- 또는 L-락트산-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체 또는 폴리(DL- 또는 L-락트산/글리콜산)-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체와 작용시킴으로써 얻어지는 프로스타글란딘 E1 유도체 함유 나노 입자.
- 제 3 항에 있어서,
추가로, 염기성 저분자 화합물을 혼합하는 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 E1 유도체 함유 나노 입자. - 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
추가로 계면 활성제를 배합하는 것으로 이루어지는 프로스타글란딘 E1 유도체 함유 나노 입자. - 제 3 항, 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
금속 이온이 아연 이온, 철 이온, 구리 이온, 니켈 이온, 베릴륨 이온, 망간 이온 또는 코발트 이온의 1 종 또는 2 종 이상인 프로스타글란딘 E1 유도체 함유 나노 입자. - 제 3 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
폴리 DL- 또는 L-락트산-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체 또는 폴리(DL- 또는 L-락트산/글리콜산)-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체의 중량 평균 분자량이 3,000 ∼ 30,000 인 프로스타글란딘 E1 유도체 함유 나노 입자. - 제 4 항에 있어서,
염기성 저분자 화합물이 (디메틸아미노)피리딘, 피리딘, 피페리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 퀴놀린, 퀴누클리딘, 이소퀴놀린, 비스(디메틸아미노)나프탈렌, 나프틸아민, 모르폴린, 아만타딘, 아닐린, 스페르민, 스페르미딘, 헥사메틸렌디아민, 푸트레신, 카다베린, 페네틸아민, 히스타민, 디아자비시클로옥탄, 디이소프로필에틸아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸렌디아민, 디에틸렌트리아민, 에틸렌디아민, 트리메틸렌디아민에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 것인 프로스타글란딘 E1 유도체 함유 나노 입자. - 제 5 항에 있어서,
계면 활성제가 포스파티딜콜린, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄트리올레이트, 폴리옥시에틸렌 (80) 옥틸페닐에테르, 폴리옥시에틸렌 (20) 콜레스테롤에스테르, 지질-폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 및 지방산-폴리에틸렌글리콜 공중합체에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 것인 프로스타글란딘 E1 유도체 함유 나노 입자. - 제 3 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
입자의 직경이 20 ∼ 300 ㎚ 인 프로스타글란딘 E1 유도체 함유 나노 입자.
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