DE69033069T2

DE69033069T2 - Prostaglandinanaloge

Info

Publication number: DE69033069T2
Application number: DE69033069T
Authority: DE
Inventors: Toshihide Inomata; Yutaka Mizushima; Arata Yasuda
Original assignee: Asahi Glass Co Ltd; Seikagaku Corp; Welfide Corp
Current assignee: Mitsubishi Pharma Corp; LTT Bio Pharma Co Ltd; AGC Inc
Priority date: 1989-10-16
Filing date: 1990-10-15
Publication date: 1999-08-19
Anticipated expiration: 2010-10-16
Also published as: ATE179169T1; ES2132279T3; GR3015963T3; AU6452690A; DE69033069D1; DE69016567D1; AU641436B2; DK0423697T3; CA2027351C; EP0624574A3; EP0423697B1; JP2602964B2; EP0423697A2; DK0624574T3; GR3030718T3; EP0624574A2; US5120870A; ES2070238T3; ATE117989T1; EP0423697A3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein spezielles Prostaglandin- Analogon.
EP-A-0 073 397 offenbart allgemein Prostaglandin-C-9-enolacrylate. Diese Literaturstelle offenbart jedoch das spezielle Prostaglandin-Analogon der vorliegenden Erfindung nicht.
EP-A-0 150 732 offenbart Prostaglandin-Emulsionszusammensetzungen. Diese Literaturstelle offenbart kein Prostaglandin-Analogon mit einer Struktur, in der eine Propylcarbonyloxygruppe in 9-Stellung eines PGE angeknüpft ist.
Für Prostaglandine (im folgenden als PG bezeichnet) wurden 1960 sechs Strukturen festgelegt, d. h. PGE&sub1;, PGE&sub2; , PGE&sub3;, PGF1α, PGF2α und PGF3α. Seit dieser Zeit sind immer mehr PGE-Analoga aufgefunden worden und ihre physiologischen Aktivitäten sind allmählich bekannt geworden.
Erwähnt werden können zum Beispiel Methyl-9-acetoxy-11a,15Sdihydroxyprosta-8,13E-dien-1-oat der Formel (A), Methyl-9,11a,15S- triacetoxyprosta-8,13E-dien-1-oat der Formel (B), Methyl-9,15Rdiacetoxy-11α-hydroxyprosta-8,13E-dien-1-oat der Formel (C) und 9,15S- Diacetoxy-11α-hydroxyprosta-8,13E-dien-1-oat der Formel (D) (US-Patent 4363817).
Andererseits sagt eine weitere Literaturstelle eine wichtige Rolle voraus, die PGs in Zukunft als Arzneistoffe spielen werden, und schlägt vor, daß, da PGs typische lokale Hormone sind, die nach Bedarf lokal erzeugt werden und lokal wirken, es für derartige PG-verwandte Arzneistoffe erforderlich ist, ein Arzneistoffzufuhrsystem zu entwickeln, das die chemischen Eigenschaften und Charakteristika als Autakoid berücksichtigt. Wenn ein herkömmliches allgemeines systemisches Verabreichungsverfahren eingesetzt wird, sind die Wirkungen schwach, und systemische Nebenwirkungen treten ziemlich stark zu Tage. Deshalb ist vorgeschlagen worden, in dem Arzneistoff- Zufuhrsystem für PGs Lipid-Mikrokügelchen (im folgenden als LM bezeichnet) als Träger einzusetzen. Es wird jedoch angenommen, daß derartige LM emulgierte Feinteilchen von PG-haltigem Lipid sind.
Das heißt, es ist berichtet worden, daß die Stabilität in vivo durch Formulierung von PGE&sub1; in eine Emulsion von Lipid, die PGE&sub1; als das Ziel behandelnden Arzneistoff, in welcher PGE&sub1; in LM mit einem Durchmesser von 0,2 um verkapselt ist, erhöht wird, und daß der formulierte Arzneistoff eine vasodilatorische Aktivität und eine die Blutplättchenaggregation inhibierende Aktivität, die stärker ist als die von PGE1 allein, zeigt (Sim, A. K. et al., Arznei-Forsch./Drug Res., 1206-1209, 1986).
Weiter ist berichtet worden, daß, wenn die PGE1-haltige Lipid- Emulsion einem lebenden Körper verabreicht wird, eine merkliche Menge an PGE1 aus LM freigesetzt wird, und es wurde eine Untersuchung durchgeführt, um die freizusetzende Menge zu steuern (Rie Igarashi et al., Ensho, 8, (3), 243-246 (1988)).
In dem Bericht wird berichtet, daß hinsichtlich des Methylesters, Ethylesters, Butylesters, Pivalinsäureesters und Octylesters von PGE&sub1; (1) die die Blutplättchenaggregation inhibierende Wirkung eines jeden Esters von PGE&sub1; gemessen wurde, um zu untersuchen, ob die Aktivitäten in vivo durch-die Spaltung der Esterbindung durch eine Esterase erhalten würden oder nicht, selbst wenn der Ester per se inaktiv ist, und (2) die Stabilität eines jeden Esters von PGE&sub1; als LM-Arzneistoff gemessen wurde, um die Freisetzung von PGE&sub1;-Ester aus LM durch Inkubierung desselben in einer BSA-Kochsalzlösung zu untersuchen, um die Stabilität des LM-Arzneistoffes in Blut zu sehen (Tabellen 1(a) und 1(b) und Tabelle 2). Tabelle 1: Inhibierende Wirkungen von PGE1 und Estern davon gegen Blutplättchenaggregation beim Menschen (a) Inhibierende Wirkungen gegen Blutplättchenaggregation beim Menschen
*Aufgrund zu geringer Aktivität nicht meßbar. (Mittelwert ± SA. n = 4 - 7) (b) Inhibierende Wirkungen gegen Blutplättchenaggregation beim Menschen
Beurteilung auf einer Aktivitäts-Basis von PGE1 = 100. Tabelle 2: Freisetzung von PGE1 und Estern davon aus den entsprechenden LM-Arzneistoffen bei Inkubation in einer 1,6%-igen BSA-Kochsalzlösung
*Aufgrund zu geringer Aktivität nicht meßbar. (Mittelwert ± SA. n = 4 - 7)
Um die allmähliche Freisetzung von PGE&sub1;-Estern zu verbessern, ist es erforderlich, PGE&sub1;-Ester-haltige LM für die Herstellung von LM- Arzneistoffen in Wasser fein zu dispergieren. Zu diesem Zweck müssen PGE&sub1;-Ester, Lipide und andere Materialien bei einer hohen Temperatur von etwa 80 bis 90ºC in Wasser homogenisiert werden, wie im folgenden beschrieben wird. Unter einer solchen Hochtemperatur-Bedingung ist es wahrscheinlich, daß herkömmliches PGE&sub1; schnell zersetzt wird.
Weiter weist herkömmliches PGE&sub1; eine schlechte Lagerstabilität auf und es ist wahrscheinlich, daß es sich auch im Laufe der Verteilung der Handelsprodukte zersetzt.
Ein erstes Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Entwicklung von PGE&sub1;-Analoga, die selbst bei Formulierung unter einer Hochtemperatur-Bedingung eine ausgezeichnete Stabilität aufweisen.
Ein zweites Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung eines PGE&sub1;-Analogons, das selbst bei Formulierung unter einer Hochtemperatur-Bedingung eine ausgezeichnete Stabilität aufweist.
Das heißt, die vorliegende Erfindung stellt ein Prostaglandin- Analogon der folgenden Formel bereit:
das heißt Butyl-9-butyroxy-11α,15S-dihydroxyprosta-8,13E-dien-1-oat. Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung des Prostaglandin-Analogons von Anspruch 1 bereit, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß (1E,35)-1-Iod-3-(t-butyldimethyl.- siloxy)-1-octen mit einem Alkyllithium umgesetzt wird, um das entsprechende 1-Lithioocten zu erhalten, welches dann mit einem Trialkylphosphin-Kupfer(I)iodid-Komplex umgesetzt wird, um das entsprechende Organolithiocuprat zu erhalten, welches dann mit 4R-t- Butyldimethylsiloxy-2-(6-carbobutoxyhexyl)-2-cyclopenten-1-on umgesetzt wird, und daß die Reaktionsmischung dann mit Buttersäureanhydrid gequencht wird.
Im folgenden wird die Erfindung detailliert beschrieben.
Das PG-Analogon der vorliegenden Erfindung kann durch ein bekanntes Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann es durch ein Verfahren hergestellt werden, welches umfaßt die Umsetzung eines substituierten 1-Iodalkens mit einem Alkyllithium, um ein substituiertes 1-Lithioalken zu erhalten, die anschließende Umsetzung desselben mit einem Trialkylphosphin-Kupfer(I)iodid-Komplex, um ein Organolithiocuprat zu erhalten, und die anschließende Umsetzung dieses Organolithiocuprats mit einem substituierten 2-Cyclopenten-1-on durch 1,4-Konjugationsaddition, und das anschließende Quenchen der Reaktionsmischung mit einem Carbonsäureanhydrid, gemischten Carbonsäureanhydriden oder einem Carbonsäurehälogenid. Die Details dieses Verfahrens sind beispielsweise im US-Patent 4363817 oder in Literaturstellen von Sih et al., J. Am. Chem. Soc., 97, 857, 865 (1975), J. Am. Chem. Soc., 110, 3588 (1988) beschrieben.
Die vorliegende Erfindung wird nun detaillierter unter Bezugnahme auf das Beispiel und das Bezugsbeispiel beschrieben. BEZUGSBEISPIEL Herstellung von Butyl-9-acetoxy-11α,15S-dihydroxy-17S,20-dimethylprosta-8,13E-dien-1-oat
Eine Lösung von (1E,3S,5S)-1-Iod-3-(t-butyldimethylsiloxy)-5- methyl-1-nonen (5,38 g, 13,56 mMol) in Ethylether (100 ml) wurde auf -78ºC abgekühlt und t-Butyllithium (f = 1,5 Hexan-Lösung, 18,1 ml, 27,1 mMol) wurde dazugetropft. Die Mischung wurde bei derselben Temperatur 2 Stunden lang gerührt und darauf wurde eine Lösung eines Tributylphosphin-Kupfer(I)iodid-Komplexes (4,63 g, 12,31 mMol) und von Tributylphosphin (2,92 ml, 12,16 mMol) in Ethylether (40 ml) zugetropft. Die Mischung wurde 50 Minuten bei -78ºC gerührt und darauf wurde eine Lösung von 4R-t-Butyldimethylsiloxy-2-(6-carbobutoxyhexyl)- 2-cyclopenten-1-on (4,75 ml, 11,3 mMol) in Ethylether (160 ml) zugetropft. Die Mischung wurde 20 Minuten bei -78ºC und weiter 35 Minuten bei -35 bis -18ºC gerührt und darauf wurde Essigsäureanhydrid (3,0 ml, 30 mMol) bei 0ºC zugetropft, gefolgt von 15-stündigem Rühren bei 0ºC bis Raumtemperatur. Darauf wurde eine gesättigte wäßrige Ammoniumsulfat-Lösung (200 ml) zugegeben. Nach dem Abtrennen der organischen Schicht wurde die wäßrige Schicht zweimal mit Ethylether (100 ml) extrahiert und der Extrakt wurde mit der organischen Schicht vereinigt. Die vereinigte organisch e Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung (120 ml) gewaschen. Die organische Schicht würde über wasserfreiem Magnesium getrocknet und dann filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie (Hexan/Ethylacetat = 20/l bis 4/l) bei 0ºC gereinigt, um ein Addukt zu erhalten. Das so erhaltene Addukt (5,5 g, 8,25 mMol) wurde in Acetonitril (100 ml) gelöst und dazu wurde eine 40%-ige wäßrige Fluorwasserstoff-Lösung (10 ml) bei 0ºC gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in eine Mischung einer 20%-igen wäßrigen Kaliumcarbonat-Lösung (150 ml) und von Methylenchlorid (150 ml) gegossen. Die Mischung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie (Methylen chlorid/Aceton = 2/l) bei 0ºC gereinigt, um die oben angegebene Verbindung zu erhalten (3,27 g, Ausbeute: 83%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,8-1,0 (9H, m), 1,2-2,9 (30 H, m + s (δ2, 15, 3H)), 3,1 (1H, m), 4,05 (2H, t, J = 7 Hz), 4,1-4,2 (2H, m), 5,48 (1H, dd, J = 7,4 Hz), 5,6 (1H, dd, J = 7 Hz) BEISPIEL Herstellung von Butyl-9-butyroxy-11α,15S-dihydroxyprosta-8,13E-dien-1- oat
Die oben angegebene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie im Bezugsbeispiel in einer Ausbeute von 73,6% erhalten, mit der Ausnahme, daß anstelle von (1E,35,55)-1-Iod-3-(t-butyldimethylsiloxy)-5-methyl- 1-nonen als ω-Kette (1E,35)-1-Iod-3-(t-butyldimethylsiloxy)-1-octen verwendet wurde und Buttersäureanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid eingesetzt wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,86-1,0 (9H, m), 1,2-2,42 (29H, m), 2,8- 2,95 (1H, m), 3,0-3,1 (1H, m), 4,0-4,2 (4H, m), 5,4-5,7 (2H, m)
Die Stabilität während der Herstellung und die verbliebene Rate in der Lagerstabilität wurden mit Hilfe einer quantitativen Abtrennungsanalyse durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie gemessen und das Verhältnis der gemessenen Menge relativ zur Menge zu Beginn des Tests wurde als verbliebene Rate genommen. Im Vergleich mit der Emulsion von PGE&sub1; war die Emulsion des PE-Analogons der vorliegenden Erfindung hinsichtlich Stabilität während der Herstellung und hinsichtlich Stabilität während der Lagerung überlegen.
Zusätzlich zu derartigen Wirkungen wird angenommen, daß Emulsionen des PG-Analogons der vorliegenden Erfindung hinsichtlich der allmählichen Freisetzungseigenschaften, der Fokus-Selektivität, der schnell wirkenden Eigenschaften und der Verminderung der Nebenwirkungen effektiv sind.

Claims

1. Prostaglandin-Analogon der folgenden Formel:

das heißt, Butyl-9-butyryloxy-11α,15S-dihydroxyprosta- 8,13E-dien-1-oat.

2. Verfahren zur Herstellung des Prostaglandin-Analogons von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1E,35)-1-Iod-3- (t-butyldimethylsiloxy)-1-octen mit einem Alkyllithium unter Erhalt des entsprechenden 1-Lithiooctens umgesetzt wird, welches dann mit einem Trialkylphosphin- Kupfer(I)iodid-Komplex unter Erhalt des entsprechenden Organolithiocuprats umgesetzt wird, welches dann mit 4Rt-Butyldimethylsiloxy-2-(6-carbobutoxyhexyl)-2- cyclopenten-1-on umgesetzt wird, und die Reaktionsmischung dann mit Buttersäureanhydrid gequericht wird.