RU2470644C2 - Стабильная жировая эмульсия (варианты), способ ее получения, эмульгирующий агент и способы стабилизации простагландина и капель жира - Google Patents

Стабильная жировая эмульсия (варианты), способ ее получения, эмульгирующий агент и способы стабилизации простагландина и капель жира Download PDF

Info

Publication number
RU2470644C2
RU2470644C2 RU2009112547/15A RU2009112547A RU2470644C2 RU 2470644 C2 RU2470644 C2 RU 2470644C2 RU 2009112547/15 A RU2009112547/15 A RU 2009112547/15A RU 2009112547 A RU2009112547 A RU 2009112547A RU 2470644 C2 RU2470644 C2 RU 2470644C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
prostaglandin
fat emulsion
fat
emulsion
active ingredient
Prior art date
Application number
RU2009112547/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009112547A (ru
Inventor
Хидэто ЕСИДА
Ясутака ИНОЭ
Кэнити КАДЗИХАРА
Сатоми КАМИЯ
Томонори ЮТИДА
Нобору ЯМАДА
Original Assignee
Кью.Пи. КОПЭРЕЙШН
Това Фамэсьютикэл Ко., эЛтиди.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39157190&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2470644(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Кью.Пи. КОПЭРЕЙШН, Това Фамэсьютикэл Ко., эЛтиди. filed Critical Кью.Пи. КОПЭРЕЙШН
Publication of RU2009112547A publication Critical patent/RU2009112547A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2470644C2 publication Critical patent/RU2470644C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

Стабильная жировая эмульсия включает простагландин в качестве активного ингредиента и фосфолипиды, содержащие фосфатидилхолин и фосфатидилглицерин в массовом соотношении от 85:15 до 99,7:0,3. Жировая эмульсия по изобретению и ее активный ингредиент (простагландин) обладают физической и химической стабильностью, благодаря чему может быть увеличен срок хранения, примерно, до двух лет, и/или расширен диапазон температуры хранения до 10°С, по сравнению с коммерчески доступной жировой эмульсией простагландина. Жировая эмульсия по изобретению проявляет удовлетворительную эффективность даже при введении небольшого количества. 8 н. и 17 з.п. ф-лы, 10 табл., 12 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к жировой эмульсии простагландина, которая проявляет отличную стойкость и содержит активный ингредиент с отличной устойчивостью, к способу получения и стабилизации жировой эмульсии простагландина и к эмульгирующему агенту, используемому для стабилизации.
Уровень техники
Простагландин - это физиологически активное вещество, синтезируемое из незаменимой жирной кислоты, содержащей от 3 до 5 двойных связей. Простагландин участвует в регуляции воспаления, боли и припухлости, в регуляции функции кровяного давления, сердечной деятельности и деятельности желудочно-кишечного тракта, в регуляции выделения пищеварительного фермента, в регуляции почечной функции, свертывании крови, в агрегации тромбоцитов и в аллергической реакции, в нейрональной передаче, в выработке различных гормонов и т.п.
Что касается получения простагландина Е1 (PGE1), то разработаны жировые эмульсии для внутривенной инъекции (см., например, JP-B-1-57094, JP-B-1-57096 и JP-A-2001-10958). Некоторые из этих эмульсий коммерчески доступны.
Однако коммерчески доступные жировые эмульсии PGE1 следует хранить при низкой температуре (например, при 5°С или ниже) в темноте.
Период, при котором гарантируется качество таких жировых эмульсий PGE1, короток (например, 5°С × 1 год) даже в том случае, если жировые эмульсии PGE1 хранятся при низкой температуре. Причиной тому является химическая нестабильность PGE1 (активного ингредиента). Поскольку жировые эмульсии PGE1 следует предохранять от замерзания при хранении, то необходимо вести строгий температурный контроль во время хранения жировых эмульсий при 5°С. Поскольку коммерчески доступные жировые эмульсии PGE1 следует хранить при строгом температурном контроле, то возникает трудность контроля качества жировых эмульсий PGE1 при хранении. Были предприняты различные попытки улучшить стойкость PGE1 (см., например, JP-B-8-18989 и JP-A-4-338333). Однако эти попытки не привели к получению существенного результата. В некоторых документах раскрываются меры по улучшению стойкости жировых эмульсий (см., например, JP-T-2005-500366 и WO 2004/52354). Однако в этих документах не упоминаются жировые эмульсии простагландина.
Ввиду сложившегося положения, остается необходимость в разработке жировой эмульсии простагландина, которая проявляет отличную стойкость и содержит активный ингредиент (простагландин) с отличной устойчивостью.
Раскрытие изобретения
Изобретение обеспечивает жировую эмульсию простагландина, которая содержит простагландин в качестве активного ингредиента и проявляет отличную стойкость активного ингредиента и отличную стойкость эмульсии, способ получения и стабилизации жировой эмульсии простагландина и эмульгирующий агент, используемый для стабилизации.
Жировая эмульсия, согласно одному аспекту изобретения, содержит простагландин в качестве активного ингредиента, при этом жировая эмульсия включает в себя фосфолипид, который содержит фосфатидилхолин (ФХ) и фосфатидилглицерин (ФГ) в соотношении (ФХ:ФГ) от 85:15 до 99,7:0,3.
В вышеуказанной жировой эмульсии соотношение ФХ к ФГ (ФХ:ФГ) может составлять от 95:5 до 99,7:0,3. В данном случае соотношение ФХ к ФГ (ФХ:ФГ) может составлять от 97:3 до 99,5:0,5.
Вышеуказанная жировая эмульсия, по существу, может не содержать фосфатидилэтаноламин (ФЭА).
В вышеуказанной жировой эмульсии ФГ может включать в себя линейный насыщенный или ненасыщенный остаток жирной кислоты с 12-18 атомами углерода.
В вышеуказанной жировой эмульсии ФГ может происходить из яичного желтка.
Вышеуказанная жировая эмульсия может, по существу, не содержать свободную высшую жирную кислоту или ее соль.
Вышеуказанная жировая эмульсия может, по существу, не содержать свободную олеиновую кислоту.
Вышеуказанная жировая эмульсия может содержать свободную высшую жирную кислоту или ее соль в количестве 0,015 масс. частей, или менее, относительно 1 масс. части фосфолипида. Вышеуказанная жировая эмульсия может содержать свободную высшую жирную кислоту или ее соль в количестве 0,15 масс. частей, или менее, относительно 1 масс. части фосфолипида. В данном случае свободной высшей жирной кислотой может являться свободная олеиновая кислота.
В вышеуказанной жировой эмульсии общее содержание ФХ и ФГ в фосфолипиде может составлять 95% или более.
Вышеуказанную жировую эмульсию можно использовать для внутривенной инъекции.
В вышеуказанной жировой эмульсии простагландином может являться простагландин Е1 или его производное.
В вышеуказанной жировой эмульсии простагландином может являться простагландин Е1.
В данном случае в жировой эмульсии средний диаметр частиц может составлять 300 нм или менее, а остаточное содержание простагландина Е1 после хранения при 40°С в течение семи дней - 70% или более.
В жировой эмульсии средний диаметр частиц может составлять 300 нм или менее, а остаточное содержание простагландина Е1 после хранения при 40°С в течение семи дней - 80% или более.
В жировой эмульсии средний диаметр частиц может составлять 300 нм или менее, а остаточное содержание простагландина Е1 после хранения при 40°С в течение семи дней - 85% или более.
В жировой эмульсии средний диаметр частиц может составлять 300 нм или менее, а остаточное содержание простагландина Е1 после хранения при 20°С в течение двух месяцев - 80% или более.
В жировой эмульсии средний диаметр частиц может составлять 300 нм или менее, а остаточное содержание простагландина Е1 после хранения при 5°С в течение одного года - 80% или более.
Способ получения жировой эмульсии согласно одному аспекту изобретения включает приготовление жировой эмульсии, содержащей простагландин в качестве активного ингредиента и фосфолипид, который содержит фосфатидилхолин (ФХ) и фосфэтидилглицерин (ФГ) в соотношении (ФХ:ФГ) от 85:15 до 99,7:0,3.
В вышеуказанном способе получения жировой эмульсии ее рН можно установить на уровне от 4 до 7.
В вышеуказанном способе получения жировой эмульсии ее рН можно установить на уровне от 4,5 до 6,5.
Способ стабилизации простагландина согласно одному аспекту изобретения включает использование фосфолипида с соотношением фофатидилхолина (ФХ) к фосфатидилглицерину (ФГ) (ФХ:ФГ) от 85:15 до 99,7:0,3 и, по существу, не содержит фосфатидилэтаноламин (ФЭА) в жировой эмульсии, которая содержит простагландин в качестве активного ингредиента.
Эмульгирующий агент, согласно дополнительному аспекту изобретения, содержит фосфолипид, в котором соотношение фосфатидилхолина (ФХ) к фосфатидилглицерину (ФГ) (ФХ:ФГ) составляет от 85:15 до 99,7:0,3 и, по существу, не содержит фосфатидилэтаноламин (ФЭА), при этом эмульгирующий агент используют для жировой эмульсии, которая содержит простагландин в качестве активного ингредиента.
Поскольку вышеуказанная жировая эмульсия включает фосфолипид, который содержит фосфатидилхолин (ФХ) и фосфатидилглицерин (ФГ) в соотношении (ФХ:ФГ) от 85:15 до 99,7:0,3, жировая эмульсия и ее активный ингредиент (простагландин) проявляют отличную стойкость. Поэтому срок хранения может быть увеличен и/или диапазон температуры хранения может быть расширен по сравнению с коммерчески доступной жировой эмульсией простагландина. Например, период (5°С × 1 год), в течение которого гарантируется качество жировой эмульсии PGE1, может быть продлен примерно до двух лет, или диапазон температуры хранения может быть расширен до 10°С (см. результаты примеров, описанных далее). Это облегчает контроль качества при хранении. Поскольку капли жира в вышеуказанной жировой эмульсии имеют небольшой и равномерный диаметр, то лекарственное средство может эффективно накапливаться в области поражения. Поэтому жировая эмульсия проявляет отличную эффективность даже при введении небольшого количества.
Осуществление изобретения
Ниже описываются жировая эмульсия, которая включает простагландин в качестве активного ингредиента (далее обозначается в этом документе как "жировая эмульсия простагландина" или "жировая эмульсия") согласно одному варианту осуществления, способ ее получения и стабилизации и эмульгирующий агент, используемый для стабилизации. В следующих вариантах осуществления под знаком "%" имеется ввиду "масс.%", а под выражением "часть(и)" имеется ввиду "часть(и) по массе".
1. Жировая эмульсия
Жировая эмульсия простагландина согласно данному варианту осуществления представляет собой эмульгированный продукт (эмульсия типа "масло в воде"), который включает простагландин (активный ингредиент), фосфолипид (эмульгирующий агент), базовое масло и воду. В частности, жировая эмульсия простагландина согласно данному варианту осуществления представляет собой эмульгированный продукт, в котором капли жира диспергированы в воде. В каждой капле жира простагландин и базовое масло главным образом включены в мембрану, которая содержит фосфолипид. Содержание каждого компонента в жировой эмульсии простагландина согласно данному варианту осуществления такое, как изложено ниже. В частности, содержание простагландина составляет от 0,2 до 100 мкг/мл, содержание базового масла - 5-50% относительно общего количества жировой эмульсии, а содержание фосфолипида - 1-50% относительно общего количества базового масла.
Жировая эмульсия простагландина согласно данному варианту осуществления может, кроме того, включать высшую жирную кислоту, изотонический агент, антиоксидант и агент, регулирующий рН, при необходимости.
рН жировой эмульсии согласно данному варианту осуществления предпочтительно составляет от 4 до 7, и более предпочтительно от 4,5 до 6,5. Если рН жировой эмульсии согласно данному варианту осуществления меньше 4, то стойкость эмульсии может уменьшаться. Если рН жировой эмульсии согласно данному варианту осуществления больше 7, то устойчивость активного ингредиента может уменьшаться.
Каждый компонент жировой эмульсии согласно данному варианту осуществления описан ниже.
1.1. Простагландин
Термин "Простагландин" является общим названием соединений, основной скелет которых составляет простановая кислота. По структуре цикла простагландины классифицируют на следующие виды: А, В, С, D, Е, F, G, Н, I и им подобные. Простагландин - это физиологически активное вещество, которое выполняет роль сигнального вещества клетки по отношению к стимуляции гладкой мышцы, воспалению, аллергии, секреции/агрегации/скапливанию клеток в одном месте, к клеточному росту, к нейрональной передаче и т.п. В частности, простагландин обладает физиологической активностью, такой как сократительная активность гладкой мышцы (например, мышцы матки и тонкой кишки), гипотензивная активность, сосудосуживающая активность, антилиполитическая активность, ингибирование желудочной секреции, действие на центральную нервную систему, уменьшение адгезии тромбоцитов, ингибирование агрегации тромбоцитов, ингибирование тромбогенеза, воздействие на эпидермальный рост и стимулирование кератинизации в зависимости от типа простагландина.
К примерам простагландина, включаемого в жировую эмульсию согласно данному варианту осуществления, относятся PGA1, PGB1, PGD2, PGE1, PGE2, PGF1-альфа, РСР2-альфа, PGI2 и их производные. Среди них PGE1 и его производные являются предпочтительными. В качестве производного простагландина предпочтителен его сложный алкиловый эфир (см., например, Японский патент №2602964).
Например, PGE1 обладает сосудорасширяющей активностью, противогипертонической активностью, активностью по увеличению почечного кровотока, натрийурезной активностью, активностью по усилению секреции ренина, активностью по усилению секреции этритропоэтина, активностью по ингибированию агрегации тромбоцитов, бронхорасширяющей активностью, активностью по сокращению матки, активностью по ускорению перистальтики кишечника, активностью по сокращению продольной мышцы желудка/кишечника, активностью по релаксации кольцевой мышцы желудка/кишечника, активностью по ингибированию желудочной секреции, защитным действием к слизистой оболочке желудка, иммуносупрессивной активностью, активностью по подавлению выделения норадреналина из периферических симпатических нервный окончаний и т.п. Поэтому согласно данному варианту осуществления жировую эмульсию, которая содержит PGE1, можно использовать для лечения язвы конечностей и боли, возникающей в покое из-за хронической окклюзии артерии, лечения кожной язвы, возникшей вследствие прогрессирующего системного склероза или диффузной красной волчанки, лечения кожной язвы, возникшей вследствие диабета, улучшения когнитивных расстройств, вызванного болезнью периферических сосудов, и восстановления расстройства периферического кровообращения/нервного расстройства/расстройства движения вследствие вибрации, для лечения открытого артериального протока, возникшего вследствие врожденного порока сердца, зависящего от артериального протока, и для улучшения разрешающей способности изображения при проведении портографии через верхнюю брыжеечную артерию.
1.2. Фосфолипид
Фосфолипид, используемый в жировой эмульсии согласно данному варианту осуществления, включает фосфатидилхолин (ФХ) и фосфатидилглицерин (ФГ). Фосфолипид может находиться в виде фармацевтически приемлемой соли, например в виде натриевой соли, калиевой соли или аммониевой соли.
К примерам ФХ относятся лецитин яичного желтка, соевый лецитин, лецитин, синтезированный полностью или частично по известному методу и т.п. Среди них лецитин яичного желтка является предпочтительным. В частности, очищенный лецитин яичного желтка с повышенным содержанием фосфолипида и высокоочищенный лецитин яичного желтка, который, по существу, не содержит ФЭА, являются предпочтительными.
Термин "очищенный лецитин яичного желтка" определен в Японских Фармацевтических Эксципиентов, а термин "высокоочищенный лецитин яичного желтка" определен в Японском Руководстве по Фармацевтическим Наполнителям (подготовленным к печати Японским советом по Фармацевтическим Наполнителям). Очищенный лецитин яичного желтка обычно содержит ФЭА в количестве около 12-18%.
Предпочтительно, чтобы жировая эмульсия согласно данному варианту осуществления, по существу не содержала ФЭА. Жировая эмульсия, которая, по существу, не содержит ФЭА, может быть получена путем использования высокоочищенного лецитина яичного желтка или лецитина, полученного синтетически или полусинтетически в виде фосфолипида.
Факт того, что фосфолипид содержит или, по существу, не содержит ФЭА, можно проверить, например, следующим способом.
А именно фосфолипиды растворяют в смеси хлороформа и метанола в количестве 10% (по отношению массы к объему). На нижнюю часть тонкослойной пластины из силикагеля наносят 10 мкл раствора. Раствор элюируют, используя смесь (хлороформ:метанол:вода = 65:25:4), с последующим высушиванием. После распыления нингидрина раствор нагревают при 120°С в течение 10 минут. По отсутствию окраски в области пятен, обнаруживаемых с помощью стандартного раствора ФЭА, который нанесен схожим образом, определяют, что фосфолипид, по существу, не содержит ФЭА.
ФГ может быть синтезирован химическим путем, экстрагирован из растения или бактерии или может быть получен путем воздействия фосфолипазы D на лецитин, исходным сырьем которого является соя или яичный желток, в присутствии глицерина по известному методу (Biochemistry Experiments 3, Lipid Chemistry, стр.294 и 295, Tokyo Kagaku Dojin, 1974). ФГ, как правило, содержит линейный либо разветвленный насыщенный или ненасыщенный остаток жирной кислоты с 12-22 атомами углерода. В жировой эмульсии согласно данному варианту осуществления ФГ предпочтительно содержит линейный насыщенный или ненасыщенный остаток жирной кислоты с 12-18 атомами углерода, и более предпочтительно линейный насыщенный или ненасыщенный остаток жирной кислоты с 16-18 атомами углерода. При использовании ФГ, содержащего остаток жирной кислоты с количеством атомов углерода в пределах вышеупомянутого диапазона (в частности, при использовании ФХ, происходящего из лецитина яичного желтка), длина цепи жирной кислоты ФХ почти равна длине цепи жирной кислоты ФГ, так что получается более стойкая жировая эмульсия.
ФГ, полученный химическим синтезом, может представлять собой, по меньшей мере, одно из следующих веществ:
дипальмитоилфосфатидилглицерин, диолеилфосфатидилглицерин, дилауроилфосфатидилглицерин, димиристоилфосфатидилглицерин, дистеароилфосфатидилглицерин и пальмитоилолеилфосфатидилглицерин. В случае природного ФГ, можно использовать ФГ с остатком жирной кислоты, специфичным к веществу, из которого происходит ФГ. Среди упомянутых веществ предпочтительными являются дипальмитоилфосфатидилглицерин, ФГ, происходящий из соевого лецитина или ФГ, происходящий из лецитина яичного желтка, при этом ФГ, происходящий из лецитина яичного желтка, является более предпочтительным с точки зрения стойкости активного ингредиента и биосовместимости.
В жировой эмульсии согласно данному варианту осуществления соотношение ФХ к ФГ (ФХ:ФГ) в фосфолипиде составляет от 85:15 до 99,7:0,3. В случае, когда соотношение ФХ к ФГ (ФХ:ФГ) находится в пределах вышеупомянутого диапазона, стойкость активного ингредиента и эмульсии может повышаться. Если количество ФГ выходит за пределы вышеупомянутого диапазона, то стойкость PGE1 при хранении ухудшается.
Соотношение ФХ к ФГ (ФХ:ФГ) предпочтительно составляет от 90:10 до 99,7:0,3, более предпочтительно - от 95:5 до 99,7:0.3, и еще более предпочтительно - от 97:3 до 99,5:0,5.
Для повышения химической стойкости активного ингредиента общее содержание ФХ и ФГ в фосфолипиде должно предпочтительно составлять 95% и более, и более предпочтительно 98% и более.
Фосфолипид может включать иной фосфолипид, помимо ФХ и ФГ (например, по меньшей мере, одно из следующих соединений:
сфингомиелин, фосфатидилинозит, фосфатидилглицерин, фосфатидилэтиленгликоль, фосфатидилполиэтиленгликоль, лизофосфолипиды или такие соединения, как лизо-ФХ и лизо-ФГ), в количестве не более 5%. Природный фосфолипид может включать триглицерид, холестерин и подобные им соединения в количестве не более 5%.
1.3. Базовое масло
К примерам базового масла, используемого в жировой эмульсии согласно данному варианту осуществления, относятся растительное масло, такое как соевое масло, сезамовое масло, рапсовое масло, сафлоровое масло, оливковое масло, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, рисовое масло, подсолнечное масло, виноградное масло и масло проростков пшеницы, триглицерид со средним размером цепи (МСТ) и т.п. Растительным масло предпочтительно является рафинированное растительное масло.
1.4. Высшая жирная кислота
В жировой эмульсии согласно данному варианту осуществления свободная высшая жирная кислота выполняет роль эмульгирующей добавки.
Точнее, стойкость жировой эмульсии согласно данному варианту осуществления можно улучшить путем использования свободной высшей жирной кислоты. Используемый в этом документе термин "свободная высшая жирная кислота" относится к карбоновой кислоте. Термин "соль свободной высшей жирной кислоты", используемый в этом документе, относится к фармацевтически приемлемой соли (например, соли щелочных металлов, такие как натриевая и калиевая соли, и соли щелочно-земельных металлов, такие как кальциевая соль) свободной высшей жирной кислоты. Термин "свободная высшая жирная кислота или ее соль" исключает сложный эфир жирной кислоты, который образуется из растительного масла (базового масла) и фосфолипида.
Высшая жирная кислота представляет собой линейную или разветвленную насыщенную либо ненасыщенную жирную кислоту с 6-22 (предпочтительно 12-20) атомами углерода. К примерам высшей жирной кислоты относятся олеиновая кислота, стеариновая кислота, линолевая кислота, пальмитиновая кислота, линоленовая кислота и миристиновая кислота. Среди них олеиновая кислота является предпочтительной.
Поскольку жировая эмульсия согласно данному варианту осуществления и ее активный ингредиент обладают отличной стойкостью, то жировая эмульсия может, по существу, не содержать свободную жирную кислоту или ее соль (например, свободную олеиновую кислоту). Когда жировая эмульсия содержит высшую жирную кислоту или ее соль, то количество высшей жирной кислоты или ее соли составляет предпочтительно 0,15 частей или менее, а более предпочтительно 0,015 частей или менее, в расчете на 1 часть фосфолипида. Если количество высшей жирной кислоты превышает 0,15 частей, в расчете на 1 часть фосфолипида, то устойчивость активного ингредиента может уменьшаться. Если количество высшей жирной кислоты составляет 0,015 частей или менее, в расчете на 1 часть фосфолипида, то можно получить эмульсию с отличной стойкостью, сохранив при этом устойчивость активного ингредиента. Используемая в этом документе формулировка "по существу не содержит свободную высшую жирную кислоту", означает, что свободную высшую жирную кислоту не добавляют преднамеренно, и исключает свободную высшую жирную кислоту, образующуюся при разложении растительного масла (базового масла) или фосфолипида, и свободную жирную кислоту, которая примешалась непреднамеренно.
Тот факт, что жировая эмульсия содержит или, по существу, не содержит свободную олеиновую кислоту, можно проверить, например, следующим способом.
А именно, к 1 мл жировой эмульсии добавляют 1 мл этанола, 0,5 мл диэтилового эфира и 0,5 мл петролейного эфира. Затем смесь перемешивают. После центрифугирования смеси собирают надосадочную жидкость. Затем упаривают растворитель, используя азот. Полученную в результате масляную фазу растворяют в смеси хлороформа и метанола в количестве 10% (по отношению массы к объему). На нижнюю часть тонкослойной пластинки из силикагеля наносят 2 мкл раствора. Раствор элюируют, используя смесь (хлороформ:метанол:вода = 65:25:4), с последующим высушиванием. После распыления 50% (по массе) серной кислоты раствор нагревают при 120°С в течение 30 минут. По отсутствию окраски в области пятен, обнаруживаемых с помощью стандартного раствора олеиновой кислоты, который нанесен схожим образом, определяют, что жировая эмульсия, по существу, не содержит свободную олеиновую кислоту. Поскольку жировая эмульсия согласно данному варианту осуществления, по существу, не содержит ФЭА и/или свободную высшую жирную кислоту (например, свободную олеиновую кислоту), то количество компонентов, содержащихся в жировой эмульсии может быть снижено. Более того, устойчивость активного ингредиента может быть дополнительно увеличена.
1.5. Другие компоненты
Жировая эмульсия согласно данному варианту осуществления может включать изотонический агент (например, глицерин, глюкозу и карбонат натрия), антиоксидант (например, аскорбиновую кислоту и ее соли, бензойную кислоту, лимонную кислоту и ее соли, дибутилгидроксианизол, дибутилгидрокситолуол, альфа-токоферол и D-сорбит) и агент, регулирующий рН (например, гидроксид натрия, соляная кислота и фосфат), при необходимости.
1.6. Способ получения
Способ получения жировой эмульсии простагландина согласно одному варианту осуществления изобретения включает приготовление жировой эмульсии с использованием фосфолипида, который включает фосфатидилхолин (ФХ) и фосфатидилглицерин (ФГ), при этом соотношение ФХ кФГ (ФХ:ФГ) составляет от 85:15 до 99,7:0,3, предпочтительно - от 90:10 до 99,7:0,3, более предпочтительно - от 95:5 до 99,7:0,3, и еще более предпочтительно - от 97:3 до 99,5:0,5. В частности, жировую эмульсию готовят путем эмульгирования простагландина (активного ингредиента), фосфолипида (эмульгирующий агент), базового масла и воды.
ФХ и ФГ можно смешивать в базовом масле или воде. После гомогенизации смеси воду или базовое масло можно добавлять к смеси для приготовления эмульсии. Предпочтительно проводить гомогенизацию ФХ и ФГ в базовом масле.
Например, фософолипид (ФХ и ФГ), простагландин (например, PGE1), добавки (например, глицерин) и им подобные соединения смешивают в определенном количестве базового масла (например, соевого масла), и смесь гомогенизируют, используя гомогенизатор. После добавления определенного количества воды, смесь гомогенизируют с помощью гомогенизатора для получения эмульсии типа "масло в воде". Таким образом может быть получена жировая эмульсия согласно данному варианту осуществления.
ФХ и ФГ можно добавлять по отдельности или одновременно. Можно использовать ФГ, полученный путем частичного превращения ФХ в ФГ под действием фермента. Можно использовать фосфолипид, полученный добавлением неочищенного или очищенного продукта, который содержит ФГ или ФХ, так чтобы соотношение ФХ к ФГ (ФХ:ФГ) составляло от 85:15 до 99,7:0,3 в процессе очистки ФХ или ФГ. При использовании ФХ, происходящего из яичного желтка, ФХ в яичном желтке может быть превращен в ФГ под действием фермента с целью получения яично-желточной жидкости, в которой соотношение ФХ к ФГ (ФХ:ФГ) составляет от 85:15 до 99,7:0,3. После этого фосфолипид, содержащийся в яично-желточной жидкости, можно очищать и использовать.
Добавки, такие как стабилизатор, изотонический агент и агент, регулирующий рН, можно добавлять в жировую эмульсию согласно данному варианту осуществления с целью удобства при получении. Полученную в результате жировую эмульсию можно отфильтровывать или нагревать (например, подвергнуть высокотемпературной термообработке).
Способ получения жировой эмульсии простагландина согласно данному варианту осуществления может, кроме того, включать регулировку рН жировой эмульсии предпочтительно на уровне от 4 до 7 (более предпочтительно - от 4,5 до 6,5). Если рН жировой эмульсии согласно данному варианту осуществления меньше 4, то стойкость эмульсии может уменьшаться. Если рН жировой эмульсии больше 7, то стойкость активного ингредиента может уменьшаться.
Способ получения жировой эмульсии простагландина согласно данному варианту осуществления может, кроме того, включать помещение жировой эмульсии, рН которой отрегулирован на уровне от 4 до 7, в герметичную тару и проведение высокотемпературной термообработки жировой эмульсии при определенной температуре в течение определенного периода времени. Жировую эмульсию можно стерилизовать посредством высокотемпературной термообработки, подавляя при этом разложение активного ингредиента (простагландина). Высокотемпературная термическая обработка предпочтительно представляет собой термическую стерилизацию паром высокого давления или распылением.
Термическую стерилизацию паром высокого давления или распылением предпочтительно проводят при 110-140°С в течение 0,5-30 минут. Например, термическую обработку паром высокого давления можно проводить при 127°С в течение одной минуты. Условия - 127°С и 1-минутный период времени - соответствуют значению F0 около 9÷10, при котором происходит умерщвление микроорганизмов.
Жировая эмульсия, полученная по вышеупомянутому способу, и ее активный ингредиент (простагландин) проявляют отличную стойкость. Например, жировая эмульсия, подвергнутая высокотемпературной термообработке имеет остаточное содержание простагландина на уровне 70% или более, предпочтительно, 80% или более, и предпочтительнее 85% или более, по отношению к жировой эмульсии, не подвергнутой высокотемпературной термообработке.
1.7. Способ стабилизации и эмульгирующий агент
Способ стабилизации жировой эмульсии простагландина согласно одному варианту осуществления изобретения включает использование фосфолипида с соотношением ФХ к ФГ (ФХ:ФГ) от 85:15 до 99,7:0,3 и, по существу, не включает использование ФЭА в жировой эмульсии, которая содержит простагландин в качестве активного ингредиента. Эмульгирующий агент согласно одному варианту осуществления изобретения используют для жировой эмульсии простагландина, при этом эмульгирующий агент включает фосфолипид с соотношением ФХ к ФГ (ФХ:ФГ) от 85:15 до 99,7:0,3 и, по существу, не содержит ФЭА. К примерам такого эмульгирующего агента относится вышеупомянутый высокоочищенный лецитин яичного желтка, который содержит ФХ и ФГ в вышеупомянутом соотношении.
1.8. Применение и свойства
Поскольку жировая эмульсия согласно данному варианту осуществления содержит фосфолипид, который включает фосфатидилхолин (ФХ) и фосфатидилглицерин (ФГ) в соотношении ФХ к ФГ (ФХ:ФГ) от 85:15 до 99,7:0,3, то устойчивость активного ингредиента (простагландина) может быть повышена при сохранении стойкости эмульсии, даже если жировая эмульсия, по существу, не содержит свободную высшую жирную кислоту, такую как олеиновая кислота. Поскольку жировая эмульсия согласно данному варианту осуществления, по существу, не содержит ФЭА, то стойкость активного ингредиента (простагландина) может быть дополнительно увеличена.
Жировую эмульсию согласно данному варианту осуществления можно использовать для внутривенной инъекции. В данном случае, после регулировки рН жировой эмульсии, полученной согласно данному варианту осуществления, ее загружают в герметичную тару, такую как ампула, пузырек или предварительно заполненный шприцевой контейнер. После этого жировую эмульсию подвергают высокотемпературной термообработке или аналогичной обработке.
Средний диаметр [частиц] жировой эмульсии согласно данному варианту осуществления предпочтительно составляет 300 нм или менее, и более предпочтительно - 150÷250 нм. Если средний диаметр превышает 300 нм, то система жировой эмульсии может стать неустойчивой. Если средний диаметр меньше 150 нм, то уровень накопления в воспаленном месте (в частности, на внутренней стенке периферических сосудов) или количество макрофагов уменьшается при введении жировой эмульсии внутривенно. В результате жировая эмульсия может проявлять недостаточную физиологическую активность после введения.
Жировая эмульсия согласно данному варианту осуществления предпочтительно имеет средний диаметр в 300 нм или менее, простагландином предпочтительно является PGE1, а остаточное содержание PGE1 в жировой эмульсии после хранения при 40°С в течение семи дней составляет 70% или более, предпочтительно - 80% или более, и более предпочтительно - 85% или более. Остаточное содержание простагландина Е1 в жировой эмульсии после хранения при 20°С в течение двух месяцев составляет 70% или более, предпочтительно - 80% или более, и более предпочтительно - 85% или более. Остаточное содержание простагландина Е1 в жировой эмульсии после хранения при 5°С в течение одного года составляет 80% или более, предпочтительно - 85% или более, и более предпочтительно - 90% или более. В изобретении испытание на хранение представляет собой тест по оценке стойкости жировой эмульсии при длительном хранении (см., например, JP-A-4-338333). Испытание на хранение при 20°С в течение двух месяцев - это тест по оценке стойкости жировой эмульсии при длительном хранении согласно данному варианту осуществления (см., например, рекомендации ICH Q1A).
Поскольку жировая эмульсия согласно данному варианту осуществления содержит фосфолипид, который включает ФХ и ФГ в соотношении (ФХ:ФГ) от 85:15 до 99,7:0,3, то PGE1 (активный ингредиент) жировой эмульсии обладает отличной устойчивостью, при этом отсутствует необходимость в ограничении других добавок к жировой эмульсии или в увеличении среднего диаметра капель жира, содержащихся в жировой эмульсии, или необходимость в изменении гранулометрического состава капель жира, содержащихся в жировой эмульсии. Поскольку капли жира, содержащиеся в жировой эмульсии согласно данному варианту осуществления, имеют небольшой и равномерный диаметр, обычный в данной области техники, то лекарственное средство эффективно накапливается в области поражения. Поэтому жировая эмульсия проявляет отличную эффективность даже при введении в небольшом количестве.
Остаточное содержание PGE1 (%) в жировой эмульсии после хранения рассчитывают по следующей формуле (1) на основе данных по содержанию PGE1 в жировой эмульсии сразу после высокотемпературной термической обработки и по содержанию PGE1 в жировой эмульсии после хранения, определенных методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Подробности способа определения содержания PGE1 в жировой эмульсии методом ВЭЖХ приведены в примерах, описанных ниже.
Остаточное содержание PGE1 (%) = (Содержание PGE1 в жировой эмульсии после хранения / Содержание PGE1 в жировой эмульсии после высокотемпературной термообработки) × 100 (1)
1.9. Лекарственная форма
Жировую эмульсию согласно данному варианту осуществления предпочтительно вводят в организм человека или иного млекопитающего, помимо человека, парентеральным способом. Более предпочтительно вводить жировую эмульсию внутривенной инъекцией (включая внутривенную капельную инъекцию). Например, жировую эмульсию согласно данному варианту осуществления, которая содержит простагландин в концентрации 0,2-100 мкг/мл, можно вводить внутривенной инъекцией либо непосредственно, либо после подмешивания в инфузионный раствор.
2. Примеры
Изобретение описывается ниже с помощью примеров. Следует отметить, что изобретение не ограничивается следующими примерами.
2.1. Способ оценки
В примерах содержание PGE1 в жировой эмульсии определяют по следующим методам, а средний диаметр капель жира, содержащихся в жировой эмульсии, измеряют следующим способом.
2.1.1. Содержание PGE1
Жировую эмульсию предварительно обрабатывают, используя картридж SEP-PAKC18 (производства компании Waters), а содержание PGE1 в жировой эмульсии определяют методом ВЭЖХ, используя пост-колоночный способ.
Рабочие условия следующие
Детектор - ультрафиолетовый абсорбциометр (измеряемая длина волны - 278 нм).
Колонка - октадецилсилилированный силикагель (внутренний диаметр - 4 мм, длина - 15 см).
Температура колонки - олоко 60°С.
Подвижная фаза - смесь фосфатного буфера с концентрацией 1/150 моль/л и ацетонитрила (3:1) (рН 6,3).
Скорость потока подвижной фазы - 1 мл/мин.
(Реакционные условия после выхода из колонки).
Реакционная жидкость - раствор гидроксида калия с концентрацией 1 моль/л.
Скорость потока - 0,5 мл/мин.
Реакционный виток - тефлоновая (торговое название) трубка (внутренний диаметр - около 0,5 мм, длина - около 10 м).
Температура реакции - около 60°С.
2.1.2. Средний диаметр капель жира
Средний диаметр капель жира, содержащихся в жировой эмульсии, измеряют с помощью устройства для субмикронного измерения гранулометрического состава N4PLUS (производства фирмы Beckman Coulter, Inc.).
2.1.3. Обнаружение ФЭД в жировой эмульсии
К 1 мл жировой эмульсии добавляют 1 мл этанола, 0,5 мл диэтилового эфира и 0,5 мл петролейного эфира. Затем смесь перемешивают. После центрифугирования смеси собирают надосадочную жидкость. Затем упаривают растворитель, используя азот. Полученную в результате масляную фазу растворяют в смеси хлороформа и метанола в количестве 10% (по отношению массы к объему). На нижнюю часть тонкослойной пластинки из силикагеля наносят 2 мкл раствора. Раствор элюируют, используя смесь (хлороформ:метанол:вода = 65:25:4), с последующим высушиванием. После распыления нингидрина пластину нагревают при 120°С в течение 30 минут. По отсутствию окраски в области пятен, обнаруживаемых с помощью стандартного раствора ФЭА, который нанесен схожим образом, определяют, что жировая эмульсия, по существу, не содержит ФЭА.
2.2. Пример 1
50 г соевого масла (базового масла), 8,82 г лецитина яичного желтка "PC-98N" (производства Q.P. Corporation, чистота фосфатидилхолина: 98,8%, ФЭА не обнаружен по вышеупомянутому способу обнаружения ФЭА) (фосфолипид) и 0,18 г дипальмитоилфосфатидилглицерина (производства NOF Corporation) диспергируют и гомогенизируют, используя смеситель-гомогенизатор. После добавления 3,5 мг простагландина Е1, к смеси добавляют воду для вливания, в которую добавлено 11,05 г концентрированного глицерина (описан в Японской фармакопее) для получения 500 г грубой эмульсированной жидкости. Грубую эмульгированную жидкость пропускают через гомогенизатор Мантона-Гаулина (производства APV) пятнадцать раз под давлением 600 кгс/см2 для получения жировой эмульсии примера 1 (средний диаметр частиц - 193 и 213 нм). Измеряют средний диаметр капель жира, содержащихся в жировой эмульсии, и определяют содержание PGE1 в жировой эмульсии.
Содержание PGE1 в жировой эмульсии (содержание PGE1 в жировой эмульсии сразу после приготовления) показано в Таблицах 1 и 2, а средний диаметр капель жира, содержащихся в жировой эмульсии (средний диаметр капель жира, содержащихся в жировой эмульсии сразу после приготовления), показан в Таблицах 3 и 4.
Жировую эмульсию отфильтровывают через пористый фильтр с диаметром пор 0,45 мкм. Затем рН жировой эмульсии доводят до 5,0, 5,5 (два образца) или до 6,0 водным раствором гидроксида натрия. После пипетирования жировой эмульсии в 2 мл ампулу ее подвергают термической стерилизации распылением (т.е. высокотемпературной термообработке) при 110°С в течение 5 минут. После вскрытия ампулы рассчитывают остаточное содержание PGE1 в жировой эмульсии (остаточное содержание PGE1 в жировой эмульсии сразу после нагревания) и измеряют средний диаметр капель жира, содержащихся в жировой эмульсии (средний диаметр капель жира, содержащихся в жировой эмульсии сразу после нагревания). Результаты представлены в Таблицах 1-4.
Остаточное содержание PGE1 в жировой эмульсии сразу после нагревания рассчитывают путем определения содержания PGE1 в жировой эмульсии сразу после высокотемпературной термообработки по вышеописанному способу количественного определения содержания PGE1 и рассчитывают отношение (%) содержания PGE1 в жировой эмульсии сразу после высокотемпературной термообработки к содержанию PGE1 в жировой эмульсии сразу после приготовления.
Ампулу, подвергнутую высокотемпературной термообработке, хранят при 40°С в течение семи дней. После вскрытия ампулы определяют содержание PGE1 в жировой эмульсии после хранения при 40°С в течение семи дней. Остаточное содержание PGE1 в жировой эмульсии после хранения при 40°С в течение семи дней рассчитывают по формуле (1). Также измеряют средний диаметр капель жира, содержащихся в жировой эмульсии после хранения при 40°С в течение семи дней. Результаты представлены в Таблицах 1-4. ФЭА не обнаружен в жировой эмульсии примера 1.
В примерах 1, 2 и 4-6 и в сравнительных примерах 2, 3 и 6 указаны результаты для случая, когда рН был доведен до 5,0. В примерах 1, 2, 4, 7, 9, 10 и 12 и в сравнительных примерах 1-4, 6 и 7 указаны результаты для случая, когда рН был доведен до 5,5, а в примерах 1, 3, 7, 8 и в сравнительных примерах 3 и 5 указаны результаты для случая, когда рН был доведен до 6,0 (см. Таблицы 1-4).
В примерах 1-12 и в сравнительных примерах 1-7 количество ФХ рассчитано путем умножения количества фосфолипида (лецитина яичного желтка) на чистоту (0,988=98,8%) ФХ.
В Таблицах 1 и 2 в столбце "олеиновая кислота (масс. части)" указано содержание олеиновой кислоты (в масс. частях) относительно 1 масс. части фосфолипида.
2.3. Пример 2
Жировую эмульсию примера 2 (средний диаметр частиц: 222 нм) получают таким же образом, как и в примере 1 за исключением того, что количество лецитина яичного желтка "PC-98N" изменяют на 8,55 г, а количество дипальмитоилфосфатидилглицерина изменяют на 0,45 г. рН жировой эмульсии доводят до 5,0 или 5,5 разбавленной соляной кислотой.
Жировые эмульсии примера 2, примеров 3-12 и сравнительных примеров 1-7, описываемых далее, подвергают высокотемпературной термообработке и хранят при 40°С в течение семи дней таким же образом, как и в примере 1. Определяют остаточное содержание PGE1 в каждой жировой эмульсии и средний диаметр капель жира, содержащихся в жировой эмульсии. Результаты представлены в Таблицах 1-4. ФЭА не обнаруживают в жировой эмульсии примера 2.
2.4. Пример 3
Жировую эмульсию примера 3 (средний диаметр частиц: 229 нм) получают таким же образом, как и в примере 1, за исключением того, что количество лецитина яичного желтка "PC-98N" изменяют на 7,65 г, 1,65 г ФГ, приготовленного путем обработки ФХ, полученного очисткой фосфолипида яичного желтка, фосфолипазой D в присутствии глицерина (далее в этом документе обозначается как "яично-желточный ФГ") используют вместо дипальмитоилфосфатидилглицерина, и условия высокотемпературной термообработки изменены на 127°С и одну минуту. Что касается остатков жирной кислоты в яично-желточном ФГ, то вычисленное количество остатков жирной кислоты с 16 атомами углерода составляет 35%, а количество остатков жирной кислоты с 18 атомами углерода составляет 57%. рН жировой эмульсии доводят до 6,0 водным раствором гидроксида натрия. ФЭА не обнаруживают в жировой эмульсии примера 3. Остаточное содержание активного ингредиента (PGE1) в жировой эмульсии примера 3 сразу после нагревания, например, ниже его содержания в жировых эмульсиях примеров 8 и 11, описанных далее. Поэтому считают, что увеличение количества ФГ неблагоприятно влияет на устойчивость активного ингредиента после нагревания.
2.5. Пример 4
Жировую эмульсию примера 4 (средний диаметр частиц: 226 нм) получают таким же образом, как и в примере 1, за исключением того, что к соевому маслу добавляют 0,6 г олеиновой кислоты. рН жировой эмульсии доводят до 5,0 разбавленной соляной кислотой или до 5,5 водным раствором гидроксида натрия. ФЭА не обнаруживают в жировой эмульсии примера 4.
2.6. Пример 5
Жировую эмульсию примера 4 (средний диаметр частиц: 210 нм) получают таким же образом, как и в примере 1, за исключением того, что к соевому маслу добавляют 1,2 г олеиновой кислоты. рН жировой эмульсии равен 5,0. ФЭА не обнаруживают в жировой эмульсии примера 5.
2.7. Пример 6
Жировую эмульсию примера 6 (средний диаметр частиц: 230 нм) получают таким же образом, как и в примере 2, за исключением того, что к соевому маслу добавляют 1,2 г олеиновой кислоты. рН жировой эмульсии доводят до 5,0 разбавленной соляной кислотой. ФЭА не обнаруживают в жировой эмульсии примера 6.
2.8. Пример 7
Жировую эмульсию примера 7 (средний диаметр частиц: 218 нм) получают таким же образом, как и в примере 3, за исключением того, что количество лецитина яичного желтка "PC-98N" изменяют на 8,82 г, количество яично-желточного ФГ изменяют на 0,18 г, а условия высокотемпературной термообработки изменены на 110°С и пять минут. рН жировой эмульсии доводят до 5,5 разбавленной соляной кислотой или до 6,0 водным раствором гидроксида натрия. ФЭА не обнаруживают в жировой эмульсии примера 7.
2.9. Пример 8
Жировую эмульсию примера 8 (средний диаметр частиц: 197 нм) получают таким же образом, как и в примере 3, за исключением того, что количество лецитина яичного желтка "PC-98N" изменяют на 8,91 г, количество яично-желточного ФГ изменяют на 0,09 г. рН жировой эмульсии доводят до 6,0 водным раствором гидроксида натрия. ФЭА не обнаруживают в жировой эмульсии примера 8.
2.10. Пример 9
Жировую эмульсию примера 9 (средний диаметр частиц: 217 нм) получают таким же образом, как и в примере 8, за исключением того, что к соевому маслу добавляют 0,12 г олеиновой кислоты. рН жировой эмульсии доводят до 5,5 водным раствором гидроксида натрия. ФЭА не обнаруживают в жировой эмульсии примера 9.
2.11. Пример 10
Жировую эмульсию примера 10 (средний диаметр частиц - 198 нм) получают таким же образом, как и в примере 8, за исключением того, что количество лецитина яичного желтка "PC-98N" изменяют на 8,955 г, а количество яично-желточного ФГ изменяют на 0,045 г. рН жировой эмульсии доводят до 5,5 разбавленной соляной кислотой. ФЭА не обнаруживают в жировой эмульсии примера 10.
2.12. Пример 11
Жировую эмульсию примера 11 (средний диаметр частиц - 195 нм) получают таким же образом, как и в примере 8, за исключением того, что количество лецитина яичного желтка "PC-98N" изменяют на 8,973 г, а количество яично-желточного ФГ изменяют на 0,027 г. рН жировой эмульсии доводят до 6,0 водным раствором гидроксида натрия. ФЭА не обнаруживают в жировой эмульсии примера 11. Поскольку средний диаметр частиц в жировой эмульсии примера 11 увеличивается после нагревания примерно на 50 нм, то считают, что термическая стойкость жировой эмульсии примера 11 в некоторой степени низковата. Однако не наблюдается отделение масляной фазы, а устойчивость активного ингредиента (PGE1) - отличная.
2.13. Пример 12
Жировую эмульсию примера 12 (средний диаметр частиц - 227 нм) получают таким же образом, как и в примере 1, за исключением того, что ФГ, приготовленный путем обработки соевого фосфолипида фосфолипазой D в присутствии глицерина (далее в этом документе обозначается как "соевый ФГ"), используют вместо дипальмитоилфосфатидилглицерина, а условия высокотемпературной термообработки изменены на 127°С и одну минуту. Что касается остатков жирной кислоты в соевом ФГ, то вычисленное количество остатков жирной кислоты с 16 атомами углерода составляет 14%, а количество остатков жирной кислоты с 18 атомами углерода составляет 78%. рН жировой эмульсии доводят до 5,5 разбавленной соляной кислотой. ФЭА не обнаруживают в жировой эмульсии примера 12.
2.14. Сравнительный пример 1
Жировую эмульсию сравнительного примера 1 (средний диаметр частиц: 214 нм) получают таким же образом, как и в Примере 5, за исключением того, что количество лецитина яичного желтка "PC-98N" изменяют на 9,0 г, а количество дипальмитоилфосфатидилглицерина изменяют на 0 г. рН жировой эмульсии доводят до 5,5 водным раствором гидроксида натрия. ФЭА не обнаруживают в жировой эмульсии сравнительного примера 1.
2.15. Сравнительный пример 2
Жировую эмульсию сравнительного примера 2 (средний диаметр частиц: 189 нм) получают таким же образом, как и в примере 1, за исключением того, что количество лецитина яичного желтка "PC-98N" изменяют на 9,0 г, а количество дипальмитоилфосфатидилглицерина изменяют на 0 г. рН жировой эмульсии доводят до 5,0 разбавленной соляной кислотой или до 5,5 водным раствором гидроксида натрия. ФЭА не обнаруживают в жировой эмульсии сравнительного примера 2.
2.16. Сравнительный пример 3
Жировую эмульсию сравнительного примера 2 (средний диаметр частиц: 216 нм) получают таким же образом, как и в сравнительном примере 1, за исключением того, что условия высокотемпературной термообработки изменены на 127°С и одну минуту. рН жировой эмульсии доводят до 5,0 разбавленной соляной кислотой или до 5,0 разбавленной соляной кислотой либо до 5,5 или 6,0 водным раствором гидроксида натрия. ФЭА не обнаруживают в жировой эмульсии сравнительного примера 3.
2.17. Сравнительный пример 4
Жировую эмульсию сравнительного примера 4 (средний диаметр частиц: 221 нм) получают таким же образом, как и в примере 12, за исключением того, что вместо соевого ФГ используют фосфатидилсерин (ФС), приготовленный путем обработки ФХ, полученного обработкой фосфолипидов яичного желтка, фосфолипазой D в присутствии L-серина ("яично-желточный ФС"). рН жировой эмульсии доводят до 5,5 водным раствором гидроксида натрия. ФЭА не обнаруживают в жировой эмульсии сравнительного примера 4.
2.18. Сравнительный пример 5
Жировую эмульсию сравнительного примера 5 (средний диаметр частиц: 192 нм) получают таким же образом, как и в примере 8, за исключением того, что количество лецитина яичного желтка "PC-98N" изменяют на 8,991 г, а количество яично-желточного ФГ изменяют на 0,009 г. рН жировой эмульсии доводят до 6,0 водным раствором гидроксида натрия. ФЭА не обнаруживают в жировой эмульсии сравнительного примера 5. Поскольку жировую эмульсию сравнительного примера 5 отделяют после нагревания, то определение PGE1 и испытание на хранение не проводят.
2.19. Сравнительный пример 6
Жировую эмульсию сравнительного примера 5 (средний диаметр частиц: 195 нм) получают таким же образом, как и в сравнительном примере 1, за исключением того, что количество лецитина яичного желтка "PC-98N" изменяют на 7 г и добавляют 2 г лецитина яичного желтка "PL-100M" (производства Q.P. Corporation, содержание ФЭА: 15,8%). рН жировой эмульсии доводят до 5,0 разбавленной соляной кислотой или до 5,5 водным раствором гидроксида натрия. Содержание ФЭА в фосфолипиде составляет 3,5% (т.е. ФЭА обнаруживают в жировой эмульсии сравнительного примера 6).
2.20. Сравнительный пример 7
Жировую эмульсию сравнительного примера 7 (средний диаметр частиц: 238 нм) получают таким же образом, как и в примере 12, за исключением того, что вместо соевого ФГ используют дипальмитоилфосфатидную кислоту. рН жировой эмульсии доводят до 5,5 водным раствором гидроксида натрия. ФЭА не обнаруживают в жировой эмульсии сравнительного примера 7.
Figure 00000001
Таблица 2
  Олеиновая кислота (масс. части) ФХ:ФГ рН Сразу после приготовления Сразу после нагревания После хранения при 40°С в течение 7 дней
PGE1 (мкг/мл) (a) PGE1 (мкг/мл) (b) остаточное содержание PGE1 (%) (b/a) PGE1 (мкг/мл) (с) (%) (с/b) остаточное содержание PGE1
Сравнитель
ный пример 1		 0,133 100:0 5,5 7,20 6,32 87,8 4,21 66,7
Сравнитель
ный пример 2		 0 100:0 5.0 6,34 5,89 92,9 5,58 94,8
    5,5   5,84 92,1 5,59 95,8
Сравнитель
ный пример 3		 0,133 100:0 5,0 7,12 5,95 83,5 4,36 73,4
    5,5   5,76 80,9 4,07 70,6
    6,0   5,52 77,5 3,63 65,9
Сравнитель
ный пример 4		 0 (ФХ:ФС=95:5) 5,5 6,11 4,74 77,6 2,56 54,0
  Олеиновая кислота (масс. части) ФХ:ФГ рН Сразу после приготовления Сразу после нагревания После хранения при 40°С в течение 7 дней
PGE1 (мкг/мл) (a) PGE1 (мкг/мл) (b) остаточное содержание PGE1 (%)
(b/a)		 PGE1 (мкг/мл) (с) (%) (с/b) остаточное содержание PGE1
Сравнитель
ный пример 5		 0 99,9:0,1 6,0 - - - - -
Сравнитель
ный пример 6		 0,133 (ФХ:ФЭА=96,5:3,5) 5,0 7,10 5,66 79,7 2,52 44,5
  5,5   5,61 79,0 2,44 43,5
Сравнитель
ный пример 7		 0 (ФХ:ФК=95:5) 5,5 6,93 4,93 71,3 3,00 60,7
Таблица 3
  рН Сразу после приготовления Сразу после нагревания После хранения при 40°С в течение 7 дней
Средний диаметр частиц (нм) Стандартное отклонение (нм) Средний диаметр частиц (нм) Стандартное отклонение (нм) Средний диаметр частиц (нм) Стандартное отклонение (нм)
Пример 1 5,0 193 86 211 82 200 66
5,5 214 88 213 88
5,5 213 32 211 63 212 72
6,0 212 78 213 82
Пример 2 5,0 222 68 218 80 225 78
5,5 219 55 220 85
Пример 3 6,0 229 56 226 70 230 74
Пример 4 5,0 226 86 225 88 229 50
5,5 227 74 225 80
  РН Сразу после приготовления Сразу после нагревания После хранения при 40°С в течение 7 дней
Средний диаметр частиц (нм) Стандартное отклонение (нм) Средний диаметр частиц (нм) Стандартное отклонение (нм) Средний диаметр частиц (нм) Стандартное отклонение (нм)
Пример 5 5,0 210 85 211 71 217 66
Пример 6 5,0 230 74 223 60 232 68
Пример 7 5,5 218 86 219 68 215 80
6,0 221 73 213 78
Пример 8 6,0 197 81 198 60 196 82
Пример 9 5.5 217 77 221 71 211 74
Пример 10 5,5 198 58 191 56 181 64
Пример 11 6,0 195 67 239 53 234 72
Пример 12 5,5 227 93 233 85 226 74
Таблица 4
  рН Сразу после приготовления Сразу после нагревания После хранения при 40°С в течение 7 дней
Средний диаметр частиц (нм) Стандартное отклонение (им) Средний диаметр частиц (нм) Стандартное отклонение (нм) Средний диаметр частиц (нм) Стандартное отклонение (нм)
Сравнитель
ный пример 1		 5,5 214 33 219 47 219 63
Сравнитель
ный пример 2		 5,0 189 69 731 315 423 195
      После нагревания происходит расслоение      
  5,5     После нагревания происходит расслоение, и измерение становится невозможным 413 185
Сравнитель
ный пример 3		 5,0 216 78 419 189 427 179
5,5     311 76 340 99
6,0     227 75 226 67
Сравнитель
ный пример 4		 5,5 221 29 225 77 219 80
  pH Сразу после приготовления Сразу после нагревания После хранения при 40°С в течение 7 дней
Средний диаметр частиц (нм) Стандартное отклонение (нм) Средний диаметр частиц (нм) Стандартное отклонение (нм) Средний диаметр частиц (нм) Стандартное отклонение (нм)
Сравнитель
ный пример 5		 6,0 192 78 753 354 - -
После нагревания происходит расслоение
Сравнитель
ный пример 6		 5,0 195 70 191 76 197 72
5,5     187 68 186 71
Сравнитель
ный пример 7		 5,5 238 53 239 65 238 66
В Таблицах 1 и 2 "ФХ:ФГ" обозначает соотношение ФХ к ФГ в фосфолипиде, используемом в каждой жировой эмульсии.
Как следует из результатов, представленных в Таблицах 1-4, поскольку жировые эмульсии примеров 1-12 содержат фосфолипид, который содержит ФХ и ФГ в соотношении (ФХ:ФГ) от 85:15 до 99,7:0,3, остаточное содержание PGE1 после хранения при 40°С в течение семи дней составляет 70% или более (80% или более, 85% или более, в зависимости от условий). Более того, средний диаметр капель жира составляет 300 нм или менее, изменение среднего диаметра капель жира невелико сразу после приготовления, сразу после нагревания и после хранения при 40°С в течение семи дней. Поэтому жировые эмульсии примеров 1-12 проявляют отличную стойкость, а также отличную устойчивость проявляет ее активный ингредиент (PGE1).
Что касается жировой эмульсии сравнительного примера 1, то остаточное содержание PGE1 в жировой эмульсии после хранения при 40°С в течение семи дней значительно ниже его содержания в жировой эмульсии сразу после приготовления. Касательно жировой эмульсии сравнительного примера 2, изменение среднего диаметра капель жира сразу после нагревания и после хранения при 40°С в течение семи дней превышает изменение среднего диаметра капель жира сразу после приготовления. Более того, средний диаметр капель жира сразу после нагревания и после хранения при 40°С в течение семи дней значительно больше изменения среднего диаметра капель жира сразу после приготовления, и наблюдается расслоение препарата. Касательно жировой эмульсии сравнительного примера 3, диаметр капель жира увеличивается сразу после нагревания при рН 5,0 и 5,5, а остаточное содержание PGE1 после хранения при 40°С в течение семи дней уменьшается при рН 6,0. В частности, поскольку соотношение ФХ к ФГ (ФХ:ФГ) в фосфолипиде выходит за пределы диапазона 85:15-99,7:0,3 в жировых эмульсиях сравнительных примеров 1-3 и 5, то устойчивость активного ингредиента (PGE1) и/или стойкость эмульсии ухудшаются. В сравнительном примере 4, в котором вместо ФГ используют ФС, стойкость эмульсии сохраняется сразу после нагревания и после хранения при 40°С в течение семи дней. Однако остаточное содержание PGE1 после хранения при 40°С в течение семи дней становится значительно ниже.
В сравнительном примере 7, в котором вместо ФГ используют ФК, стойкость эмульсии сохраняется сразу после нагревания и после хранения при 40°С в течение семи дней. Однако остаточное содержание PGE1 после хранения при 40°С в течение семи дней становится значительно ниже. Т.е. при использовании фосфатидилсерина (ФС) или фосфатидной кислоты (ФК) вместо ФГ стойкость эмульсии сохраняется, но PGE1 исчезает быстро.
В сравнительном примере 6 стойкость эмульсии увеличивается при введении ФЭА в фосфолипид. Однако PGE1 исчезает быстрее по сравнению со сравнительными примерами 1-3.
2.21. Результаты после хранения при 20°С в течение двух месяцев.
Жировые эмульсии (рН 5,5) примеров 1 и 7 и сравнительного примера 1 хранят при 20°С в течение двух месяцев. В Таблицах 5 и 6 показаны остаточное содержание PGE1 и средний диаметр частиц после хранения. Остаточное содержание PGE1 после хранения при 20°С в течение двух месяцев рассчитывают по формуле (1).
Как следует из результатов, представленных в Таблицах 5 и 6, активный ингредиент (PGE1) в жировой эмульсии примера 1 имеет более высокую устойчивость по сравнению с активным ингредиентом жировой эмульсии сравнительного примера 1 даже после хранения при 20°С в течение двух месяцев.
Таблица 5
  Олеиновая кислота (%) ФХ:ФГ РН Сразу после приготовления Сразу после нагревания После хранения при 20°С в течение двух месяцев
PGE1 (мкг/мл) (а) PGE1 (мкг/мл) (b) остаточное содержание PGE1 (%) (b/а) PGE1 (мкг/мл) (с) остаточное содержание PGE1 (%) (c/b)
При
мер 1		 0 98:2 5,5 5,69 5,37 94,3 4,97 92,5
При
мер 7		 0 98:2 5,5 6,64 6,13 92,3 5,59 91,1
Срав
нитель
ный пример 1		 0,133 100:0 5,5 7,20 6,32 87,8 4,36 69,1
Таблица 6
  Олеиновая кислота (%) Сразу после приготовления Сразу после нагревания После хранения при 20°С в течение двух месяцев
Средний диаметр частиц (нм) Стандартное отклонение (нм) Средний диаметр частиц (нм) Стандартное отклонение (нм) Средний диаметр частиц (нм) Стандартное отклонение (нм)
При
мер 1		 5,5 213 32 211 63 211 79
При
мер 7		 5,5 218 86 219 68 224 36
Срав
нитель
ный при
мер 1		 5,5 214 33 219 47 228 67
2.22. Результаты после хранения при 5°С в течение шести месяцев
Жировые эмульсии (рН 5,5) примеров 1 и 7 и сравнительного примера 1 хранят при 5°С в течение шести месяцев. В Таблицах 7 и 8 показаны остаточное содержание PGE1 и средний диаметр частиц после хранения. Остаточное содержание PGE1 после хранения при 5°С в течение шести месяцев рассчитывают по формуле (1).
Как следует из результатов, представленных в Таблицах 7 и 8, активный ингредиент (PGE1) в жировой эмульсии примеров 1 и 7 имеет более высокую устойчивость по сравнению с активным ингредиентом жировой эмульсии сравнительного примера 1 даже после хранения при 5°С в течение шести месяцев.
Таблица 7
  Олеиновая кислота (%) ФХ:ФГ РН Сразу после приготовления Сразу после нагревания После хранения при 5°С в течение шести месяцев
PGE1 (мкг/мл) (а) PGE1 (мкг/мл) (b) остаточное содержание PGE1 (%) (b/a) PGE1 (мкг/мл) (с) остаточное содержание PGE1 (%) (с/b)
Пример 1 0 98:2 5,5 5,69 5,37 94,3 5,36 99,8
Пример 7 0 98:2 5,5 6,64 6,13 92,3 5,99 97,6
Сравнительный пример 1 0,133 100:0 5,5 7,20 6,32 87,8 5,32 84,2
Таблица 8
  pH Сразу после приготовления Сразу после нагревания После хранения при 5°С в течение шести месяцев
Средний диаметр частиц (нм) Стандартное отклонение (нм) Средний диаметр частиц (нм) Стандартное отклонение (нм) Средний диаметр частиц (нм) Стандартное отклонение (нм)
При
мер 1		 5,5 213 32 211 63 227 87
При
мер 7		 5,5 218 86 219 68 236 64
Срав
нитель
ный пример 1		 5,5 214 33 219 47 231 52
2.23. Результаты после хранения при 5°С в течение одного года
Жировые эмульсии (рН 5,5) примеров 1 и 7 и сравнительного примера 1 хранят при 5°С в течение одного года. В Таблицах 9 и 10 показаны остаточное содержание PGE1 и средний диаметр частиц после хранения. Остаточное содержание PGE1 после хранения при 5°С в течение одного года рассчитывают по формуле (1).
Как следует из результатов, представленных в Таблицах 7 и 8, активный ингредиент (PGE1) в жировой эмульсии примеров 1 и 7 имеет более высокую устойчивость по сравнению с активным ингредиентом жировой эмульсии сравнительного примера 1 даже после хранения при 5°С в течение одного года.
Таблица 9
  Олеиновая кислота (%) ФХ:ФГ pH Сразу после приготовления Сразу после нагревания После хранения при 5°С в течение одного года
PGE1 (мкг/мл) (a) PGE1 (мкг/мл) (b) остаточное содержание PGE1 (%) (b/a) PGE1 (мкг/мл) (с) остаточное содержание PGE1 (%) (c/b)
При
мер 1		 0 98:2 5,5 5,69 5,37 94,3 5,13 95,6
При
мер 7		 0 98:2 5,5 6,64 6,13 92,3 5,60 91,4
Срав
нитель
ный при
мер 1		 0,133 100:0 5,5 7,20 6,32 87,8 4,71 74,5
Таблица 10
  pH Сразу после приготовления Сразу после нагревания После хранения при 5°С в течение одного года
Средний диаметр частиц (нм) Стандартное отклонение (нм) Средний диаметр частиц (нм) Стандартное отклонение (нм) Средний диаметр частиц (нм) Стандартное отклонение (нм)
При
мер 1		 5,5 213 32 211 63 205 78
При
мер 7		 5,5 218 86 219 68 218 74
Сравните
льный при
мер 1		 5,5 214 33 219 47 211 65

Claims (25)

1. Стабильная жировая эмульсия, включающая в себя простагландин в качестве активного ингредиента и фосфолипиды, содержащие фосфатидилхолин и фосфатидилглицерин в массовом соотношении от 85:15 до 99,7:0,3.
2. Эмульсия по п.1, в которой массовое соотношение фосфатидилхолина и фосфатидилглицерина составляет от 95:5 до 99,7:0,3.
3. Эмульсия по п.2, в которой массовое соотношение фосфатидилхолина и фосфатидилглицерина составляет от 97:3 до 99,5:0,5.
4. Эмульсия по п.1, в которой фосфолипиды, по существу, свободны от фосфатидилэтаноламина.
5. Эмульсия по п.1, в которой фосфатидилглицерин содержит линейный насыщенный или ненасыщенный остаток жирной кислоты с 12-18 атомами углерода.
6. Эмульсия по п.1, в которой фосфатидилглицерин происходит из яичного желтка.
7. Эмульсия по п.1, которая, по существу, свободна от высшей жирной кислоты или ее соли.
8. Эмульсия по п.7, которая, по существу, свободна от свободной олеиновой кислоты.
9. Эмульсия по п.1, которая содержит свободную высшую жирную кислоту или ее соль в количестве 0,15 мас. ч. относительно 1 мас. ч. фосфолипидов.
10. Эмульсия по п.9, в которой свободной высшей жирной кислотой является олеиновая кислота.
11. Эмульсия по п.1, в которой общее содержание ФХ и ФГ в фосфолипидах составляет, по меньшей мере, 95%.
12. Эмульсия по п.1, в которой простагландин представляет собой простагландин Е1 или его сложный алкиловый эфир.
13. Эмульсия по п.12, которая в качестве простагландина содержит простагландин Е1 и имеет средний диаметр частиц самое большее 300 нм, а остаточное содержание простагландина Е1 после хранения при 40°С в течение семи дней составляет, по меньшей мере, 70%.
14. Эмульсия по п.12, которая в качестве простагландина содержит простагландин Е1 и имеет средний диаметр частиц самое большее 300 нм, а остаточное содержание простагландина Е1 после хранения при 40°С в течение семи дней составляет, по меньшей мере, 80%.
15. Эмульсия по п.12, которая в качестве простагландина содержит простагландин Е1 и имеет средний диаметр частиц самое большее 300 нм, в которой остаточное содержание простагландина Е1 после хранения при 40°С в течение семи дней составляет, по меньшей мере, 85%.
16. Эмульсия по п.12, которая в качестве простагландина содержит простагландин Е1 и имеет средний диаметр частиц самое большее 300 нм, а остаточное содержание простагландина Е1 после хранения при 20°С в течение двух месяцев составляет, по меньшей мере, 80%.
17. Эмульсия по п.12, которая в качестве простагландина содержит простагландин Е1 и имеет средний диаметр частиц самое большее 300 нм, а остаточное содержание простагландина Е1 после хранения при 5°С в течение одного года составляет, по меньшей мере, 80%.
18. Стабильная жировая эмульсия, включающая в себя простагландин в качестве активного ингредиента и, по существу, свободные от фосфатидилэтаноламина и свободной олеиновой кислоты фосфолипиды, содержащие фосфатидилхолин и фосфатидилглицерин в массовом соотношении от 85:15 до 99,7:0,3.
19. Стабильная жировая эмульсия, включающая в себя простагландин в качестве активного ингредиента, по существу, свободные от фосфатидилэтаноламина фосфолипиды, содержащие фосфатидилхолин и фосфатидилглицерин в массовом соотношении от 85:15 до 99,7:0,3 и свободную высшую жирную кислоту или ее соль в количестве 0,15 мас. ч. относительно 1 мас. ч. упомянутого фосфолипида.
20. Способ получения жировой эмульсии по любому из пп.1-19, включающий в себя приготовление жировой эмульсии, которая включает в себя простагландин в качестве активного ингредиента и фосфолипиды, содержащие фосфатидилхолин и фосфатидилглицерин в массовом соотношении от 85:15 до 99,7:0,3.
21. Способ п.20, в котором рН жировой эмульсии регулируют на уровне от 4 до 7.
22. Способ стабилизации простагландина в жировой эмульсии, включающей в себя простагландин в качестве активного ингредиента, в котором используют, по существу, свободные от фосфатидилэтаноламина фосфолипиды, содержащие фосфатидилхолин и фосфатидилглицерин в массовом соотношении от 85:15 до 99,7:0,3.
23. Способ стабилизации капель жира в жировой эмульсии, включающей в себя простагландин в качестве активного ингредиента, в котором используют, по существу, свободные от фосфатидилэтаноламина фосфолипиды, содержащие фосфатидилхолин и фосфатидилглицерин в массовом соотношении от 85:15 до 99,7:0,3.
24. Эмульгирующий агент для жировой эмульсии, включающий в себя, по существу, свободную от фосфатидилэтаноламина смесь фосфолипидов, содержащую фосфатидилхолин и фосфатидилглицерин в массовом соотношении от 85:15 до 99,7:0,3, при этом жировая эмульсия содержит простагландин в качестве активного ингредиента.
25. Применение жировой эмульсии, включающей в себя простагландин в качестве активного ингредиента и фосфолипиды, содержащие фосфатидилхолин и фосфатидилглицерин в массовом соотношении от 85:15 до 99,7:0,3, в качестве лекарственного средства для внутривенного введения человеку или другому млекопитающему.
RU2009112547/15A 2006-09-05 2007-09-03 Стабильная жировая эмульсия (варианты), способ ее получения, эмульгирующий агент и способы стабилизации простагландина и капель жира RU2470644C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006240572 2006-09-05
JP2006-240572 2006-09-05
PCT/JP2007/067133 WO2008029763A1 (fr) 2006-09-05 2007-09-03 Émulsion grasse de prostaglandine, son procédé de fabrication, son procédé de stabilisation et agent émulsifiant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009112547A RU2009112547A (ru) 2010-10-20
RU2470644C2 true RU2470644C2 (ru) 2012-12-27

Family

ID=39157190

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009112547/15A RU2470644C2 (ru) 2006-09-05 2007-09-03 Стабильная жировая эмульсия (варианты), способ ее получения, эмульгирующий агент и способы стабилизации простагландина и капель жира

Country Status (9)

Country Link
US (1) US8334321B2 (ru)
EP (1) EP2065043B1 (ru)
JP (1) JP5193870B2 (ru)
KR (1) KR101411758B1 (ru)
CN (1) CN101511367B (ru)
AT (1) ATE549014T1 (ru)
RU (1) RU2470644C2 (ru)
TW (1) TWI403515B (ru)
WO (1) WO2008029763A1 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5582635B2 (ja) * 2008-01-24 2014-09-03 テクノガード株式会社 プロスタグランジン含有脂肪乳剤およびその製造方法
KR101680163B1 (ko) * 2011-03-31 2016-11-28 후지필름 가부시키가이샤 프로스타글란딘 함유 지방유제
CN105012248B (zh) * 2014-04-29 2018-01-02 北京蓝丹医药科技有限公司 一种注射用前列地尔脂肪乳及其制备方法
CN105310976B (zh) * 2014-06-04 2018-08-21 北京蓝丹医药科技有限公司 一种稳定的前列地尔组合物
CN106389328B (zh) * 2015-07-31 2019-07-23 北京蓝丹医药科技有限公司 一种注射用前列地尔脂肪乳
CN107412160B (zh) * 2016-05-24 2021-03-23 四川科伦药物研究院有限公司 一种含前列腺素的脂肪乳剂及其制备方法
CN108653208A (zh) * 2017-03-30 2018-10-16 北京蓝丹医药科技有限公司 一种前列地尔注射液
CN110934829B (zh) * 2019-12-30 2021-10-01 辅必成（上海）医药科技有限公司 一种阿瑞吡坦的纳米胶束
WO2023146984A1 (en) * 2022-01-26 2023-08-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Lymph-releasing compositions of fatty acids and uses thereof for lymphatic incorporation and systemic disease treatment

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4684633A (en) * 1984-01-12 1987-08-04 The Green Cross Corporation Phospholipid-emulsified prostaglandin composition
JPH04338333A (ja) * 1991-05-13 1992-11-25 Asahi Chem Ind Co Ltd プロスタグランジンｅ１脂肪乳剤
WO2000074653A1 (en) * 1999-06-04 2000-12-14 Skyepharma, Inc. Oil-core compositions for the sustained release of hydrophobic drugs

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4235871A (en) * 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
JPS58222014A (ja) * 1982-06-18 1983-12-23 Taisho Pharmaceut Co Ltd プロスタグランジンｅ↓１脂肪乳剤
JPS59216820A (ja) 1983-05-20 1984-12-06 Taisho Pharmaceut Co Ltd プロスタグランジン脂肪乳剤
US5262168A (en) * 1987-05-22 1993-11-16 The Liposome Company, Inc. Prostaglandin-lipid formulations
US5082664A (en) * 1987-05-22 1992-01-21 The Liposome Company, Inc. Prostaglandin-lipid formulations
JP2602964B2 (ja) 1989-10-16 1997-04-23 裕 水島 プロスタグランジン類縁体およびその脂肪乳剤
US5194670A (en) * 1989-10-16 1993-03-16 Yutaka Mizushima, Asahi Glass Company Ltd. Emulsion of lipid containing a prostaglandin analogue
WO1992004886A1 (en) 1990-09-26 1992-04-02 Meito Sangyo Co., Ltd. Fat emulsion for intravenous injection
JPH04356417A (ja) 1990-09-26 1992-12-10 Kao Corp 静脈注射用脂肪乳剤
JPH05139977A (ja) 1991-05-17 1993-06-08 Green Cross Corp:The プロスタグランジン類リポソーム複合体を充填した注射器
JPH0769878A (ja) 1993-06-28 1995-03-14 Otsuka Pharmaceut Factory Inc アミノ酸加脂肪乳剤
GB9501286D0 (en) * 1995-01-24 1995-03-15 Ciba Geigy Ag Pharmaceutical compositions and preparations thereof
US6214375B1 (en) * 1996-07-16 2001-04-10 Generex Pharmaceuticals, Inc. Phospholipid formulations
JP4421699B2 (ja) 1999-06-30 2010-02-24 大洋薬品工業株式会社 静脈注射可能なプロスタグランジン脂肪乳剤
EP1420783A4 (en) 2001-08-03 2009-09-30 Takeda Pharmaceutical STABLE EMULSION COMPOSITION
CA2500908A1 (en) 2002-10-04 2004-04-22 Elan Pharma International Limited Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents
CA2508441A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-24 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Propofol-containing fat emulsions

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4684633A (en) * 1984-01-12 1987-08-04 The Green Cross Corporation Phospholipid-emulsified prostaglandin composition
JPH0818989B2 (ja) * 1984-01-12 1996-02-28 株式会社ミドリ十字 脂肪乳剤中のプロスタグランジンの安定化方法
JPH04338333A (ja) * 1991-05-13 1992-11-25 Asahi Chem Ind Co Ltd プロスタグランジンｅ１脂肪乳剤
WO2000074653A1 (en) * 1999-06-04 2000-12-14 Skyepharma, Inc. Oil-core compositions for the sustained release of hydrophobic drugs
JP2003501376A (ja) * 1999-06-04 2003-01-14 スカイファーマ インコーポレーテッド 疎水性薬物の持続性放出のための油コア組成物

Also Published As

Publication number Publication date
RU2009112547A (ru) 2010-10-20
CN101511367B (zh) 2011-08-17
JPWO2008029763A1 (ja) 2010-01-21
EP2065043B1 (en) 2012-03-14
EP2065043A4 (en) 2011-07-06
TW200817423A (en) 2008-04-16
US20100112066A1 (en) 2010-05-06
ATE549014T1 (de) 2012-03-15
KR101411758B1 (ko) 2014-06-25
US8334321B2 (en) 2012-12-18
WO2008029763A1 (fr) 2008-03-13
CN101511367A (zh) 2009-08-19
JP5193870B2 (ja) 2013-05-08
TWI403515B (zh) 2013-08-01
KR20090064526A (ko) 2009-06-19
EP2065043A1 (en) 2009-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2470644C2 (ru) Стабильная жировая эмульсия (варианты), способ ее получения, эмульгирующий агент и способы стабилизации простагландина и капель жира
EP2099408B1 (en) Fluoropolymer-based emulsions for the intravenous delivery of fluorinated volatile anesthetics
TWI269652B (en) Transnasal anticonvulsive compositions and modulated process
RU2646487C2 (ru) ЛИПИДНЫЙ ПРЕКОНЦЕНТРАТ АНАЛОГОВ GnRH С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ И СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
JPS60149524A (ja) プロスタグランジン脂肪乳剤
JP2009292834A (ja) バイオアベイラビリティが増加したフェンレチニドの医薬組成物、およびその使用方法
US5635536A (en) Emulsion suitable for administering a sphingolipid
JP5965944B2 (ja) プロスタグランジンｅ１を含む安定な脂肪乳剤
JP7169024B2 (ja) プロスタグランジンｅ１メチルエステル注射用凍結乾燥製剤及びその製造と使用
EP0470251A1 (en) Liquid prostaglandin composition
JP2022538505A (ja) ミクロ分子ｐｉ４ｋｉｉｉａ阻害剤組成物、その調製方法およびその使用
EP4134362B1 (en) Ibuprofen ester derivative and emulsion formulation thereof
JP6121796B2 (ja) 脂肪乳剤および医薬品組成物中の非ステロイド性抗炎症薬の含有量を高める方法
JP2011246397A (ja) プロスタグランジンｅ１を有効成分として含有する脂肪乳剤中の遊離脂肪酸の低減方法
JP2013001700A (ja) プロポフォール含有水中油型エマルション組成物
JP2851704B2 (ja) 脳血栓症治療のための薬学的組成物
JP2001294525A (ja) 糖尿病予防治療剤
JPH01113315A (ja) ビタミンｋ↓２含有脂肪乳剤
RU2571503C1 (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами активировать витамин д рецепторы
WO2024076697A1 (en) Method to prevent and treat glaucoma by calcium channel blockers, angiotensin converting enzyme inhibitors, and angiotensin receptor blockers
JPH0710833A (ja) プロスタグランジン類縁体、その脂肪乳剤およびその用途
JPH04342530A (ja) ７−フルオロプロスタサイクリン類脂肪乳剤
WO2016093299A1 (ja) 水性液剤
JP2001089374A (ja) Ｙ−２４１８０Ｌｉｐｏ製剤からなる噴霧剤

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20120409

FZ9A Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal)

Effective date: 20120720

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190904