JP5193870B2 - プロスタグランジン脂肪乳剤およびその製造方法、ならびにその安定化方法および乳化剤 - Google Patents
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Description
ホスファチジルコリン(PC)およびホスファチジルグリセロール(PG)を含むリン脂質を含有し、該リン脂質中のPCとPGの比(PC:PG)が85:15〜99.7:0.3である。
ホスファチジルコリン(PC)およびホスファチジルグリセロール(PG)を含むリン脂質を含有し、該リン脂質中のPCとPGの比(PC:PG)が85:15〜99.7:0.3である、プロスタグランジンを有効成分として含有する脂肪乳剤を調製する工程を含む。
プロスタグランジンを有効成分として含有する脂肪乳剤において、PC:PGが85:15〜99.7:0.3であり、かつ、PEを実質的に含有しない乳化剤を使用することを含む。
プロスタグランジンを有効成分として含有する脂肪乳剤において、PC:PGが85:15〜99.7:0.3であり、かつ、PEを実質的に含有しない乳化剤を使用することを含む。
本実施形態に係るプロスタグランジン脂肪乳剤は、プロスタグランジン(有効成分)、リン脂質(乳化剤)、油基材、および水を含む乳化物(水中油型乳剤)である。すなわち、本実施形態に係るプロスタグランジン脂肪乳剤は、脂肪粒子が水中に分散された乳化物であり、該脂肪粒子においては、リン脂質を含む膜の内側にプロスタグランジンおよび油基材が主に包含されている。
プロスタグランジンは、プロスタン酸を基本骨格として有する化合物の総称であり、その環構造により、A、B、C、D、E、F、G、H、I等に分類されている。上述したように、プロスタグランジンは生理活性物質であり、例えば、平滑筋刺激、炎症、アレルギー、細胞の分泌・凝集・遊走、細胞増殖、神経伝達などにおいて細胞情報伝達物質として機能する。より具体的には、プロスタグランジンはその種類によって、子宮筋および摘出小腸等の平滑筋収縮作用、降圧作用、昇圧作用、抗脂肪分解作用、胃液分泌の阻止作用、中枢神経系への作用、血小板粘着性の減少作用、血小板凝集抑制作用、血栓作成阻止作用、表皮増殖作用、角質化刺激作用等の生理学的作用を有する。
本実施形態に係る脂肪乳剤で使用されるリン脂質は、ホスファチジルコリン(PC)およびホスファチジルグリセロール(PG)を含む。また、リン脂質は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩などの薬学的に許容しうる塩であってもよい。
本実施形態に係る脂肪乳剤で使用される油基材としては、例えば、大豆油、ゴマ油、ナタネ油、サフラワー油、オリーブ油、ヒマシ油、コーン油、綿実油、米油、ヒマワリ油、グレープシード油、小麦胚芽油などの植物油や、中鎖脂肪酸トリグリセリド(MCT)が挙げられる。植物油は精製植物油であることが好ましい。
本実施形態に係る脂肪乳剤において、遊離高級脂肪酸は乳化補助剤としての機能を有する。すなわち、本実施形態に係る脂肪乳剤において、遊離高級脂肪酸を含有することにより、乳化安定性を高めることができる。本発明において、「遊離高級脂肪酸」とは、カルボン酸をいい、「遊離高級脂肪酸の塩」とは、遊離高級脂肪酸の薬学的に許容しうる塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩)の形態の高級脂肪酸をいう。「遊離高級脂肪酸又はその塩」には、油基材である植物油やリン脂質を構成する脂肪酸エステルの形態のものを含まない。また、ここで、含有される遊離高級脂肪酸は、油基材である植物油やリン脂質に含まれる遊離高級脂肪酸を含まないものとする。
本実施形態に係る脂肪乳剤では必要に応じて、等張化剤(例えば、グリセリン、ブドウ糖、塩化ナトリウム)、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸およびその塩、安息香酸、クエン酸およびその塩、ジブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、α−トコフェロール、D−ソルビトール)、pH調整剤(水酸化ナトリウム、塩酸、各種リン酸塩)を含有していてもよい。
本発明の一実施形態に係るプロスタグランジン脂肪乳剤の製造方法は、ホスファチジルコリン(PC)およびホスファチジルグリセロール(PG)を含むリン脂質を含有し、PC:PGが85:15〜99.7:0.3、好ましくは90:10〜99.7:0.3、より好ましくは95:5〜99.7:0.3、さらに好ましくは97:3〜99.5:0.5であるリン脂質を配合して脂肪乳剤を調製する工程を含む。上記脂肪乳剤を調製する工程は、より具体的には、プロスタグランジン(有効成分)、上記リン脂質(乳化剤)、油基材、および水を乳化させる工程を含む。
本発明の一実施形態に係るプロスタグランジン脂肪乳剤の安定化方法は、プロスタグランジンを有効成分として含有する脂肪乳剤において、PC:PGが85:15〜99.7:0.3であり、かつ、PEを実質的に含有しないリン脂質を使用することを含む。さらに、本発明の一実施形態に係る乳化剤は、プロスタグランジン脂肪乳剤に使用され、PC:PGが85:15〜99.7:0.3であり、かつPEを実質的に含有しないリン脂質よりなる。このような乳化剤としては、例えば、上記PC:PGの比率でPGを含有させた、上述した高度精製卵黄レシチンが挙げられる。
本実施形態に係る脂肪乳剤によれば、ホスファチジルコリン(PC)およびホスファチジルグリセロール(PG)を含むリン脂質を含有し、該リン脂質中のPCとPGの比(PC:PG)が85:15〜99.7:0.3であることにより、例えばオレイン酸などの遊離脂肪酸が実質的に含有されていなくても、乳化安定性を維持しつつ、有効成分(プロスタグランジン)の安定性を高めることができる。さらに、本実施形態に係る脂肪乳剤によれば、PEを実質的に含有しないことにより、有効成分(プロスタグランジン)の安定性をさらに高めることができる。
本実施形態に係る脂肪乳剤は、非経口の投与経路にてヒトまたはヒト以外の哺乳類に投与されるのが好ましく、静脈内注射(点滴静脈内注射を含む)により投与されることがより好ましい。例えば、0.2〜100μg/mLのプロスタグランジンを含む本実施形態に係る脂肪乳剤をそのまま、または輸液に混和して、静脈内注射により投与することができる。
以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されない。
本実施例において、脂肪乳剤中のPGE1の含有量および脂肪乳剤中の脂肪粒子の平均粒子径は以下の方法によって測定された。
脂肪乳剤中のPGE1の含有量は、脂肪乳剤をSEP−PAKC18カートリッジ(ウォーターズ社製)で前処理し、ポストカラム法によるHPLC法により測定された。操作条件は以下の通りとした。
検出器:紫外部吸光光度計(測定波長:278nm)
カラム:オクタデシルシリル化シリカゲル(内径4mm、長さ15cm)
カラム温度:約60℃
移動相:pH6.3の1/150mol/L リン酸塩緩衝液・アセトニトリル混液(3:1)
移動相の流量:1mL/min
(ポストカラム反応条件)
反応液:1mol/L 水酸化カリウム溶液
流量:0.5mL/min
反応コイル:内径約0.5mm、長さ約10mのテフロン(商標名)チューブ
反応温度:約60℃
脂肪乳剤中の脂肪粒子の平均粒子径は、N4PLUSサブミクロン粒度分布測定装置(ベックマン・コールター(株)製)にて測定された。
脂肪乳剤1mLに対し、エタノール1mL、ジエチルエーテル0.5mL、石油エーテル0.5mLを加えて攪拌する。これを遠心分離した上層を採取し、窒素により溶媒を留去する。得られた油相成分を20%(w/v)となるように溶解したクロロホルム・メタノール混合溶液20μLを、シリカゲル薄層板の下端部にチャージする。この薄層板を展開溶剤(クロロホルム:メタノール:水=65:25:4)を用いて展開し、乾燥させる。その後、ニンヒドリン試薬を噴霧し、約120℃で10分間加熱した時、同様にチャージしたPE標準液で検出されるスポットの部位に、発色を認めない場合、脂肪乳剤がPEを実質的に含有しないと判定する。
油基材として大豆油50g、リン脂質として卵黄レシチンPC−98N(キユーピー(株)製,ホスファチジルコリンの純度98.8%,前述のリン脂質中のPE検出方法にてPEが検出されなかったもの)8.82gおよびジパルミトイルホスファチジルグリセロール(日本油脂(株)製)0.18gをホモミキサーにて分散し、均質化した。これにプロスタグランジンE1 3.5mgを添加した後、日本薬局方濃グリセリン11.05gを溶解させた注射用水を添加して混合し、全量を500gとして粗乳化液を得た。次に、上記粗乳化液をマントン−ガウリン型ホモジナイザー(APV社製)にて600kgf/cm2の加圧下で15回通液して、実施例1の脂肪乳剤(平均粒子径193nm、213nm)を得た。この脂肪乳剤中の脂肪粒子の平均粒子径を測定し、かつ、脂肪乳剤中のPGE1の含有量を算出した。
実施例1の脂肪乳剤において、卵黄レシチンPC−98Nの配合量を8.55gとし、ジパルミトイルホスファチジルグリセロールの配合量を0.45gとした以外は、実施例1と同様の方法により、実施例2の脂肪乳剤(平均粒子径222nm)を得た。pHは、希塩酸にて5.0および5.5に調整した。
実施例1の脂肪乳剤において、卵黄レシチンPC−98Nの配合量を7.65gとし、ジパルミトイルホスファチジルグリセロールの代わりに、卵黄リン脂質を精製し得られたPCをグリセロールの存在下でホスホリパーゼD処理して調製されたPG(以下卵黄由来PG)を1.35g用い、さらにアンプル分注後の高温加熱処理条件を127℃、1分間とした以外は、実施例1と同様の方法により、実施例3の脂肪乳剤(平均粒子径229nm)を得た。この卵黄由来PGの脂肪酸残基の組成中、炭素数16が35%、炭素数18が57%であった。pHは、水酸化ナトリウム水溶液にて6.0に調整した。実施例3の脂肪乳剤中から、PEは検出されなかった。また、実施例3で得られた脂肪乳剤は、例えば後述する実施例8,11で得られた脂肪乳剤と比較して、加熱直後の有効成分(PGE1)の残存率が低いことから、PGの添加量が増加すると、加熱後の有効成分の安定性に悪影響を及ぼす傾向があると考えられる。
実施例1の脂肪乳剤において、大豆油にオレイン酸0.6gを加える以外は、実施例1と同様の方法により、実施例4の脂肪乳剤(平均粒子径226nm)を得た。pHは、希塩酸にて5.0に、水酸化ナトリウム水溶液にて5.5に調整した。実施例4の脂肪乳剤中から、PEは検出されなかった。
実施例1の脂肪乳剤において、大豆油にオレイン酸1.2gを加える以外は、実施例1と同様の方法により、実施例5の脂肪乳剤(平均粒子径210nm)を得た。得られた脂肪乳剤のpHは5.0であった。実施例5の脂肪乳剤中から、PEは検出されなかった。
実施例2の脂肪乳剤において、大豆油にオレイン酸1.2gを加える以外は、実施例2と同様の方法により、実施例6の脂肪乳剤(平均粒子径230nm)を得た。pHは、希塩酸にて5.0に調整した。実施例6の脂肪乳剤中から、PEは検出されなかった。
実施例3の脂肪乳剤において、卵黄レシチンPC−98Nの配合量を8.82gとし、卵黄由来PGの配合量を0.18gとし、さらにアンプル分注後の高温加熱処理条件を110℃、5分間とした以外は、実施例3と同様の方法により、実施例7の脂肪乳剤(平均粒子径218nm)を得た。pHは、希塩酸にて5.5に、水酸化ナトリウム水溶液にて6.0に調整した。実施例7の脂肪乳剤中から、PEは検出されなかった。
実施例3の脂肪乳剤において、卵黄レシチンPC−98Nの配合量を8.91gとし、卵黄由来PGの配合量を0.09gとした以外は、実施例3と同様の方法により、実施例8の脂肪乳剤(平均粒子径197nm)を得た。pHは、水酸化ナトリウム水溶液にて6.0に調整した。実施例8の脂肪乳剤中から、PEは検出されなかった。
実施例8の脂肪乳剤において、大豆油にオレイン酸0.12gを加える以外は、実施例8と同様の方法により、実施例9の脂肪乳剤(平均粒子径217nm)を得た。pHは、水酸化ナトリウム水溶液にて5.5に調整した。実施例9の脂肪乳剤中から、PEは検出されなかった。
実施例8の脂肪乳剤において、卵黄レシチンPC−98Nの配合量を8.955gとし、卵黄由来PGの配合量を0.045gとした以外は、実施例8と同様の方法により、実施例10の脂肪乳剤(平均粒子径198nm)を得た。pHは、希塩酸にて5.5に調整した。実施例10の脂肪乳剤中から、PEは検出されなかった。
実施例8の脂肪乳剤において、卵黄レシチンPC−98Nの配合量を8.973gとし、卵黄由来PGの配合量を0.027gとした以外は、実施例8と同様の方法により、実施例11の脂肪乳剤(平均粒子径195nm)を得た。pHは、水酸化ナトリウム水溶液にて6.0に調整した。実施例11の脂肪乳剤中から、PEは検出されなかった。実施例11で得られた脂肪乳剤は、加熱後の平均粒子径が約50nm程度増大していることから、加熱安定性に若干劣ると考えられるが、油相の分離は確認されず、有効成分(PGE1)の安定性にも優れていた。
実施例2の脂肪乳剤において、ジパルミトイルホスファチジルグリセロールの代わりに、大豆リン脂質をグリセロールの存在下でホスホリパーゼD処理して調製されたPG(以下大豆由来PG)を用い、さらにアンプル分注後の高温加熱処理条件を127℃、1分間とした以外は、実施例2と同様の方法により、実施例12の脂肪乳剤(平均粒子径227nm)を得た。この大豆由来PGの脂肪酸残基の組成中、炭素数16が14%、炭素数18が78%であった。pHは、希塩酸にて5.5に調整した。実施例12の脂肪乳剤中から、PEは検出されなかった。
実施例5の脂肪乳剤において、卵黄レシチンPC−98Nの配合量を9.0gとし、ジパルミトイルホスファチジルグリセロールの配合量を0gとした以外は、実施例5と同様の方法により、比較例1の脂肪乳剤(平均粒子径214nm)を得た。pHは、水酸化ナトリウム水溶液にて5.5に調整した。比較例1の脂肪乳剤中から、PEは検出されなかった。
実施例1の脂肪乳剤において、卵黄レシチンPC−98Nの配合量を9.0gとし、ジパルミトイルホスファチジルグリセロールの配合量を0gとした以外は、実施例1と同様の方法により、比較例2の脂肪乳剤(平均粒子径189nm)を得た。pHは、希塩酸で5.0に、水酸化ナトリウム水溶液で5.5に調整した。比較例2の脂肪乳剤中から、PEは検出されなかった。
比較例1の脂肪乳剤において、アンプル分注後の高温加熱処理条件を127℃、1分間とした以外は、比較例1と同様の方法により、比較例3の脂肪乳剤(平均粒子径216nm)を得た。pHは、希塩酸にて5.0に、水酸化ナトリウム水溶液にて5.5および6.0に調整した。比較例3の脂肪乳剤中から、PEは検出されなかった。
実施例12の脂肪乳剤において、大豆由来PGの代わりに、卵黄リン脂質を精製し得られたPCをL−セリンの存在下でホスホリパーゼD処理して調製された卵黄ホスファチジルセリン(以下卵黄由来PS)を用いる以外は、実施例12と同様の方法により、比較例4の脂肪乳剤(平均粒子径221nm)を得た。pHは、水酸化ナトリウム水溶液にて5.5に調整した。比較例4の脂肪乳剤中から、PEは検出されなかった。
実施例8の脂肪乳剤において、卵黄レシチンPC−98Nの配合量を8.991gとし、卵黄PGの配合量を0.009gとした以外は、実施例8と同様の方法により、比較例5の脂肪乳剤(平均粒子径192nm)を得た。pHは、水酸化ナトリウム水溶液で6.0に調整した。比較例5の脂肪乳剤中から、PEは検出されなかった。なお、比較例5の脂肪乳剤は、加熱後に分離が確認されたため、PGE1の定量および保存試験を行わなかった。
比較例1の脂肪乳剤において、卵黄レシチンPC−98Nの配合量を7gとし、卵黄レシチンPL−100M(キユーピー(株)製,PE含量:15.8%)2gを加える以外は、比較例1と同様の方法により、比較例6の脂肪乳剤(平均粒子径195nm)を得た。pHは、希塩酸にて5.0に、水酸化ナトリウム水溶液にて5.5に調製した。リン脂質中のPE含量は3.5%であり、比較例6の脂肪乳剤中からPEが検出された。
実施例12の脂肪乳剤において、大豆由来PGの代わりに、ジパルミトイルホスファチジン酸を用いる以外は、実施例12と同様の方法により、比較例7の脂肪乳剤(平均粒子径238nm)を得た。pHは、水酸化ナトリウム水溶液にて5.5に調整した。比較例7の脂肪乳剤中から、PEは検出されなかった。
実施例1、実施例7および比較例1で得られた脂肪乳剤(pH5.5)を20℃の条件下で2ヶ月間保存した。保存後のPGE1の残存率および平均粒子径を表5および表6に示す。なお、20℃にて2ヵ月間保存した後のPGE1の残存率については、前述の式(1)により算出した。
実施例1、実施例7および比較例1で得られた脂肪乳剤(pH5.5)を5℃の条件下で6ヵ月間保存した。保存後のPGE1の残存率および平均粒子径を表7および表8に示す。なお、なお、5℃にて6ヵ月間保存した後のPGE1の残存率については、前述の式(1)により算出した。
実施例1、実施例7および比較例1で得られた脂肪乳剤(pH5.5)を5℃の条件下で1年間保存した。保存後のPGE1の残存率および平均粒子径を表9および表10に示す。なお、なお、5℃にて1年間保存した後のPGE1の残存率については、前述の式(1)により算出した。
Claims (26)
- ホスファチジルコリン(PC)およびホスファチジルグリセロール(PG)を含むリン脂質を含有し、該リン脂質中のPCとPGの比(PC:PG)(質量比)が85:15〜99.7:0.3である、プロスタグランジンを有効成分として含有する脂肪乳剤。
- PC:PG(質量比)が95:5〜99.7:0.3である、請求項1記載の脂肪乳剤。
- PC:PG(質量比)が97:3〜99.5:0.5である、請求項2記載の脂肪乳剤。
- ホスファチジルエタノールアミン(PE)を実質的に含有しない、請求項1乃至3のいずれか1項に記載の脂肪乳剤。
- PGの脂肪酸残基中に、直鎖状の炭素数12−18個の飽和または不飽和脂肪酸残基が含まれる、請求項1乃至4のいずれか1項に記載の脂肪乳剤。
- PGが卵黄由来である、請求項1乃至5のいずれか1項に記載の脂肪乳剤。
- 遊離高級脂肪酸又はその塩を実質的に含有しない、請求項1乃至6のいずれか1項に記載の脂肪乳剤。
- 遊離オレイン酸を実質的に含有しない、請求項1乃至6のいずれか1項に記載の脂肪乳剤。
- 前記リン脂質1質量部に対して、0.015質量部以下の遊離高級脂肪酸又はその塩を含有する、請求項1乃至6のいずれか1項に記載の脂肪乳剤。
- 前記リン脂質1質量部に対して、0.15質量部以下の遊離高級脂肪酸又はその塩を含有する、請求項9に記載の脂肪乳剤。
- 前記遊離高級脂肪酸が遊離オレイン酸である、請求項9または10に記載の脂肪乳剤。
- 前記リン脂質中のPCの含有量およびPGの含有量の合計が95質量%以上である、請求項1乃至11のいずれか1項に記載の脂肪乳剤。
- 静脈内注射用である、請求項1乃至12のいずれか1項に記載の脂肪乳剤。
- プロスタグランジンがプロスタグランジンE1またはその誘導体である、請求項1乃至13のいずれか1項に記載の脂肪乳剤。
- プロスタグランジンがプロスタグランジンE1である請求項1乃至14のいずれか1項に記載の脂肪乳剤。
- 平均粒子径が300nm以下であり、かつ、40℃にて7日間保存した後のプロスタグランジンE1の残存率が70%以上である、請求項15記載の脂肪乳剤。
- 平均粒子径が300nm以下であり、かつ、40℃にて7日間保存した後のプロスタグランジンE1の残存率が80%以上である、請求項15記載の脂肪乳剤。
- 平均粒子径が300nm以下であり、かつ、40℃にて7日間保存した後のプロスタグランジンE1の残存率が85%以上である、請求項15記載の脂肪乳剤。
- 平均粒子径が300nm以下であり、かつ、20℃にて2ヵ月保存した後のプロスタグランジンE1の残存率が80%以上である、請求項15記載の脂肪乳剤。
- 平均粒子径が300nm以下であり、かつ、5℃にて1年間保存した後のプロスタグランジンE1の残存率が80%以上である、請求項15記載の脂肪乳剤。
- ホスファチジルコリン(PC)およびホスファチジルグリセロール(PG)を含むリン脂質を含有し、該リン脂質中のPCとPGの比(PC:PG)(質量比)が85:15〜99.7:0.3である、プロスタグランジンを有効成分として含有する脂肪乳剤を調製する工程を含む、請求項1乃至20のいずれか1項に記載の脂肪乳剤の製造方法。
- 前記調整する工程において、上記脂肪乳剤のpHを4〜7に調整する、請求項21記載の脂肪乳剤の製造方法。
- 前記調整する工程において、上記脂肪乳剤のpHを4.5〜6.5に調整する、請求項21記載の脂肪乳剤の製造方法。
- プロスタグランジンを有効成分として含有する脂肪乳剤において、PC:PG(質量比)が85:15〜99.7:0.3であり、かつ、PEを実質的に含有しないリン脂質を使用することを含む、プロスタグランジンの安定化方法。
- プロスタグランジンを有効成分として含有する脂肪乳剤において、PC:PG(質量比)が85:15〜99.7:0.3であり、かつ、PEを実質的に含有しないリン脂質を使用することを含む、脂肪粒子の安定化方法。
- PC:PG(質量比)が85:15〜99.7:0.3であり、かつ、PEを実質的に含有しないリン脂質よりなる、プロスタグランジンを有効成分として含有する脂肪乳剤に用いる乳化剤。
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