JP2001089374A - Ｙ−２４１８０Ｌｉｐｏ製剤からなる噴霧剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＰＡＦ拮抗薬であるＹ−２４１８０を吸入投
与が可能な噴霧剤とすることによって、簡便かつ薬理作
用の即時発現が可能な喘息治療薬を提供すること。 【解決手段】 ４−（２−クロロフェニル）−２−（２
−（４−イソブチルフェニル）エチル）−６，９−ジメ
チル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリ
アゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン（Ｙ−２４
１８０）またはその光学活性体を含有してなるリピッド
マイクロスフェア製剤またはその凍結乾燥製剤からなる
噴霧剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、血小板活性化因子
拮抗作用を有する化合物を含有する喘息治療薬であっ
て、吸入薬として使用できる噴霧剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】血小板活性化因子（Platelet-activatin
g factor：以下、ＰＡＦと称する）は気管支収縮、化学
走性（chemotaxis）、気道分泌(airway secretion) 、
微細血管漏出(microvascular leakage)、あるいは気道
過敏症といった種々の生理学的、病態生理学的な症状に
関与している。これらは喘息に関係し、したがってＰＡ
Ｆの選択的アンタゴニストは喘息および気道過敏症の治
療に有益であると考えられてきた。種々のチエノトリア
ゾロジアゼピン誘導体の中から強いＰＡＦ拮抗作用を有
する一連の化合物が見出され（特開平１−１５６９８２
号公報）、その中で特に強いＰＡＦ拮抗作用を有する４
−（２−クロロフェニル）−２−（２−（４−イソブチ
ルフェニル）エチル）−６，９−ジメチル−６Ｈ−チエ
ノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ジアゼピン（以下、本明細書においてこ
の化合物をＹ−２４１８０と称することもある）が経口
投与において喘息に有効であることが確認されている。
その光学活性体である６Ｓ−（−）−４−（２−クロロ
フェニル）−２−（２−（４−イソブチルフェニル）エ
チル）−６，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−
ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ジアゼピンは特開平５−８６０６７号公報に報告さ
れている。また、Ｙ−２４１８０の脂肪乳剤からなる静
脈投与が可能な製剤が知られている（特開平４−１０８
７３２号公報）が、有効性、即効性、簡便さという点で
は十分とはいえない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、Ｙ−２
４１８０およびその光学活性体を喘息治療薬として開発
するに当たり、その対象とする疾患が急性である場合が
多いと推測されることから、薬理作用の即時発現が肝要
であると考え、剤形として吸入剤を選択した。吸入剤の
調製方法の１つのとしてＹ−２４１８０を超微粉化した
噴霧剤を検討したが、粉末自体が粘着性を有し、動物実
験において噴霧剤としての有用性を見出すまでには至ら
なかった。また、プロピレングリコールに溶解したY-24
180は、その高い粘性によって微細なエアロゾルを作る
ことはできなかった。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、リピッド
マイクロスフェア（lipid microspheres） を薬物の運
搬体として利用する技術に着目し、検討の結果、Ｙ−２
４１８０をリピッドマイクロスフェア製剤（ＬＭ製剤）
とすることによって安定で吸入投与の可能な噴霧剤に調
製できることを見出した。すなわち、本発明は強いＰＡ
Ｆ拮抗作用を有する４−（２−クロロフェニル）−２−
（２−（４−イソブチルフェニル）エチル）−６，９−
ジメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕
トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン（Ｙ−
２４１８０）またはその光学活性体を含有してなるリピ
ッドマイクロスフェア製剤またはその凍結乾燥製剤から
なる噴霧剤を提供する。その光学活性体としては６Ｓ−
（−）−４−（２−クロロフェニル）−２−（２−（４
−イソブチルフェニル）エチル）−６，９−ジメチル−
６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピンが挙げられる。

【０００５】

【発明の実施の形態】本発明で使用するＹ−２４１８０
含有リピッドマイクロスフェア製剤（以下、本明細書に
おいてLipo Y-24180と称することもある）は、通常良く
知られている方法により製造することができる。油成分
に所定量のＹ−２４１８０、乳化剤、安定化剤、等張化
剤および必要に応じて乳化補助剤を加え、４０〜９５℃
に加温して溶解させ、これに蒸留水を加えてホモジナイ
ザーで均一化して粗乳化液を得、次いでこれに必要量の
水を加え、たとえばマントン−ゴウリン型ホモジナイザ
ーを用いて同温度で加圧乳化して、平均粒子径が０．０
５〜０．４μｍとなるように分散、乳化することによっ
てＬＭ製剤を得る。また、必要に応じ遠心分離操作によ
って０．４μｍより大きい粒子を除くこともできる。油
成分としては大豆油、綿実油、ごま油、サフラワー油、
コーン油、オリーブ油のような植物油が用いられ、この
中で大豆油が好適である。大豆油は一般に高純度の精製
大豆油であり、水蒸気蒸留法などにより、さらに精製し
て得た高純度の精製大豆油（純度：トリグリセリド、ジ
グリセリドおよびモノグリセリドとして９９．９％以上
含有）であることが望ましい。

【０００６】油成分の乳化剤としては、リン脂質、水素
添加リン脂質、レシチン、水素添加レシチン、リゾレシ
チンなどが挙げあられるが、これらはその由来を限定さ
れず、たとえば大豆のような植物由来のものや卵黄のよ
うな動物由来のものなどを用いることができる。また、
乳化剤として非イオン性界面活性剤も用いることがで
き、これには分子量８０００〜２００００の高分子系の
ものが好適であり、たとえばポリオキシエチレン−ポリ
オキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレンアル
キルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリルエー
テル、ポリオキシエチレン付加トリ脂肪酸グリセライド
等がある。これらの乳化剤は単独で使用してもよく、適
当に混合使用してもよい。好ましい乳化剤は、一般に精
製リン脂質であり、常法の有機溶媒による分画法によっ
て調製することができる。すなわち、たとえば粗卵黄リ
ン脂質１３０ｇを冷ｎ−ヘキサン２００ｍｌおよび冷ア
セトン１００ｍｌに溶解後、攪拌下、徐々に冷アセトン
１１７０ｍｌを添加し、不溶物を濾別回収し、再び冷ア
セトン１１７０ｍｌを加え、不溶物を濾別回収した後、
溶媒を留去し、乾燥物６０ｇを得る。このものは、ホス
ファチジルコリンを７０〜８０％、ホスファチジルエタ
ノールアミンを１２〜２５％含有し、これ以外のリン脂
質として、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジ
ルセリン、スフィンゴミエリンを含有する。〔D.J.Hana
han et.al., J.Biol.Chem., 192, 623〜628 (1951 年)
〕。 安定化剤として０．５％（Ｗ／Ｖ）以下、好ま
しくは０．１％（Ｗ／Ｖ）以下の量のコレステロール類
または５％（Ｗ／Ｖ）以下、好ましくは１％（Ｗ／Ｖ）
以下の量のホスファチジン酸を添加することができる。

【０００７】また、乳剤を等張化するために、通常用い
られるグリセリンおよびブドウ糖などの等張化剤を添加
することもできる。ＬＭ製剤は、さらに０．３％（Ｗ／
Ｖ）までの量の炭素数６〜３０の脂肪酸、その生理的に
受け入れられる塩またはモノグリセライドを油成分の乳
化を助成するための乳化補助剤として含んでいてもよ
い。乳化補助剤としての炭素数６〜３０の脂肪酸または
医薬品に添加可能なものであれば使用できる。当該脂肪
酸は直鎖状、分枝状あるいは飽和、不飽和脂肪酸のいず
れでもよいが、好ましくは直鎖状のもが使用される。ま
た、天然脂肪酸が好都合に使用される。好ましい脂肪酸
の具体例としては、たとえばカプリル酸、カプリン酸、
ラウリル酸、ベヘン酸、パルミトレイン酸、ステアリン
酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、リノレン
酸、ミリスチン酸、アラキドン酸、ドコサヘキサエン酸
などが挙げられる。上記脂肪酸の塩としては、生理的に
受け入れられる塩、たとえばアルカリ金属塩（ナトリウ
ム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属（カルシウ
ム塩など）などがあげられる。さらにこの脂肪酸のモノ
グリセライドとしても、上記したもののモノグリセライ
ドが好ましい。

【０００８】本発明のＬＭ製剤は、通常、油成分５〜５
０％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは８〜３０％（Ｗ／Ｖ）、油
成分１００に対する重量比が１〜５０の量の乳化剤およ
び適量の安定化剤、等張化剤、水等から主としてなる。
ＬＭ製剤中に配合される本化合物の量はその形態や用途
によって異なるが、通常、ＬＭ製剤中の０．００１〜１
０％（Ｗ／Ｖ）好ましくは０．０１〜５％（Ｗ／Ｖ）で
ある。かくして得られるLipo Y-24180は、粒子径が１μ
ｍ以下（平均粒子径０．２μｍ）の極めて微細で安定な
ＬＭ製剤である。本発明の噴霧剤は、上記のようにして
得られるＬＭ製剤を液状製剤としてそのまま、あるいは
既知の手段によって凍結乾燥した乾燥製剤としても提供
され得る。これらは使用時に生理的に許容される水溶液
によって希釈または分散して用いることができ、またネ
ブライザーに封入することによって、患者に提供するこ
とができる。

【０００９】

【実施例】本発明を以下の実施例によって詳細に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。ま
た、その安定性および効果を試験例により説明する。

【００１０】実施例１ 精製大豆油１００ｇに卵黄リン脂質１２ｇ、（±）−４
−（２−クロロフェニル）−２−（２−（４−イソブチ
ルフェニル）エチル）−６，９−ジメチル−６Ｈ−チエ
ノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ジアゼピン１ｇを加え、ホモジナイザー
を用いて約９０℃に加温して溶解させる。これに注射用
蒸留水９００ｍｌと局方グルセリン２５ｇを加え、さら
に９０℃で高速ホモジナイザーを用い粗乳化液を得る。
この粗乳化液をマントン−ゴウリン型高圧ホモジナイザ
ーに投入し、液温を約７０℃に保ちながら乳化を行って
均質な乳化液を得る。このものをレーザー回折式の粒度
分布計によって測定した平均粒子径は０．２μｍであ
る。このようにして得た微粒子ＬＭ製剤をネブライザー
に封入することによってＹ−２４１８０含有の噴霧剤を
得る。

【００１１】試験例１：安定性試験 10 mgまたは20 mgのY−24180を大豆油1 gに溶解し、実
施例１と同様の方法でY−24180を１または２mg/mL含有
するLMとした。４℃または４０℃に保存して経時的に粒
子径（平均値±標準偏差；ｎｍ）を測定した。 LM剤の
粒子径はCoulter N4 particle analyzer (Coulter, Hia
leah, FL, USA)で測定した。また、高速液体クロマトグ
ラフィーを用いて本化合物の含量を調べ、各々の保存温
度における各サンプルの０週時点の測定値に対する４週
時点での相対値で表した。その結果を表１および表２に
まとめた。

【００１２】

【表１】

【００１３】

【表２】 その結果、４℃におけるＬＭ（1 mg/mL）の平均サイズ
は216±34 nmであり、40℃においてもほとんどサイズの
変化はなかった。また、粒子サイズは少なくとも3ヶ月
以上一定であった。同様の結果がLM製剤（2 mg/mL）で
も得られた（表１）。ＬＭにおけるY-24180の量は1ヶ月
後、４℃で98．7％のY-24180が存在した。また、40℃で
この化合物の92．9％が変化せずに残った（表２）。

【００１４】試験例２：モルモットＰＡＦ誘発呼吸抵抗
に対する作用 350−400ｇの雌性Hartleyモルモットを用いた。動物は
一定温度（23±1℃）、湿度（50−60%）で標準餌と水を
自由に摂取できる状況下で飼育した。飼育室は12時間の
明暗サイクル（光照射：6:30−18:30）とした。気管支
収縮はモルモットの耳静脈からＰＡＦ（Bachem Fine Ch
em. AG製）を投与することによって誘発させた。 呼吸
流量抵抗（Rrs）はPMR−2 apparartus (Shizume Medica
l Co. Ltd., Tokyo, Japan )を用いてMeadの方法（J. A
ppl. Physiol. 1960; 15: 325-336）を若干改変して測
定した。ＰＡＦはエタノール中で貯蔵溶液とし、−20℃
で保存した。この溶液は使用前に生理食塩水で希釈し
た。統計解析はMann-Whitney U-testによって行ない、p
＜ 0.05を有意性ありとした。

【００１５】図１にLipo Y−24180のエアロゾル吸入効
果の結果を示した。エアロゾル吸入はDevilbiss Pulmo-
Aide 646 compressed-air nebulizer (Somerset, PA, U
SA)を用いて2分間行ない、ついでＰＡＦを静脈投与し
た。データはコントロールに対する呼吸流量抵抗率（re
spiratory flow resistance percent; Rrs %）で表し
た。ＰＡＦ（0．15μg/kg）はチャレンジ後0．5分でベ
ースライン上、最大の気管支収縮66.2±8.0%を引き起こ
した。図１に示した通り、Lipo Y−24180（100μg/mL）
はＰＡＦ誘発気管支収縮を著しく抑制した。Lipo Y−24
180 10μg/mLは有意な抑制を示さなかったが、30μg/m
L吸入モルモットでＰＡＦ誘発気管支収縮に対し、有意
な阻害が観察された。このように、Lipo Y-24180のエア
ロゾル吸入がＰＡＦ誘発気管支収縮に対し、劇的な抑制
効果を示した。これは、 Lipo Y-24180を静脈内投与し
たときよりも強い抑制効果である。経口投与といった他
の投与経路のそれと比較したとき、薬物のエアロゾルに
よる送達はより高い肺濃度とより低い全身的な濃度を達
成することが期待でき、ＬＭはＰＡＦ拮抗薬だけでなく
他の抗喘息薬など、種々の抗喘息薬の薬理学的効力を高
めるための価値ある薬物担体である。

【００１６】

【発明の効果】かくして得られた噴霧剤により、Ｙ−２
４１８０を吸入投与することが可能となった。本噴霧剤
は、吸入投与によって気道へ直接的に薬物を送達するこ
とができ、効果的な治療が可能である。また、薬理作用
の即時発現が期待でき、しかもより簡便であるばかりで
なく、喘息等の治療に要する薬物量を低減させるために
おいても望ましい方法である。さらにまた、その粒子は
極めて微細であり、保存安定性も非常に良好である。従
って、本発明により得られる噴霧剤は、気管支喘息、気
道過敏症といったＰＡＦが関与すると考えられる喘息の
治療に用いることができる。その投与はＹ−２４１８０
またはその光学活性体として０．０１〜１００ｍｇの割
合で、１日１または数回吸入することにより行う。

【図面の簡単な説明】

【図１】ＰＡＦ誘発気管支収縮に対するLipo Y-24180の
吸入効果を示した図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C076 AA24 BB22 BB25 CC15 DD38 DD63 EE53 FF36 FF68 4C086 AA01 AA02 CB13 GA16 MA01 MA04 MA13 NA10 ZA59 ZC48

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ４−（２−クロロフェニル）−２−（２
   −（４−イソブチルフェニル）エチル）−６，９−ジメ
   チル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリ
   アゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピンまたはその
   光学活性体を含有してなるリピッドマイクロスフェア製
   剤またはその凍結乾燥製剤からなる噴霧剤。