JP2022538505A

JP2022538505A - ミクロ分子ｐｉ４ｋｉｉｉａ阻害剤組成物、その調製方法およびその使用

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Publication number: JP2022538505A
Application number: JP2022526849A
Authority: JP
Inventors: フアン，フーデ; ワン，フェン; ヤン，シュウ; ジャオ，チャンピン; チョウ，シャオジュン
Original assignee: ヌオ－ベータ・ファーマシューティカル・テクノロジー（シャンハイ）カンパニー・リミテッド
Priority date: 2019-07-05
Filing date: 2020-07-06
Publication date: 2022-09-02
Also published as: EP3995134A1; CO2022001218A2; WO2021004422A1; EP3995134A4; TW202126294A; IL289586A; AU2020309681A1; PE20220942A1; MX2022000287A; US20230115711A1; KR20220071175A; CN114555056A; CA3149104A1; BR112022000155A2; CN114555056B

Abstract

ミクロ分子ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、薬学的に許容される担体が脂質を含む、前記医薬組成物を開示する。また、医薬組成物を調製する方法、および医薬組成物を用いてＰＩ４ＫＩＩＩα関連疾患を処置する方法を開示する。

Description

[0001]本発明は、医薬組成物、詳細には治療有効量のミクロ分子ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。本発明は、医薬組成物の調製方法およびその使用にさらに関する。

[0002]ホスファチジルイノシトール４－キナーゼ（ＰＩ４ＫＩＩＩα）は、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）環のＤ４位のリン酸化を触媒して、４－ホスファチジルイノシチド（ＰＩ４Ｐ）を生成することができるキナーゼである。次いで、ＰＩ４ＰはＰＩＰ５－Ｋキナーゼにより触媒されて、ホスファチジルイノシトール４，５－二リン酸（ＰＩＰ２）（4,5-phosphatidyl-inosididediphosphate (PIP2)）を生成し、ＰＩＰ２は、ＰＩ３Ｋの直接的な触媒基質であり、複数の下流タンパク質の活性を活性化し得、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔにおいて重要な役割を果たす。したがって、ＰＩ４ＫＩＩＩαは、ＰＩＰ２に影響を及ぼすことにより、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔのシグナル伝達経路に間接的に影響を及ぼし、したがってＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔのシグナル伝達経路に関連する疾患を処置するのに用いられ得る。

[0003]詳細には、研究は、ＰＩ４ＫＩＩＩαの生成物であるＰＩ４Ｐが、アルツハイマー病（ＡＤ）患者の大脳皮質中で著しく増加し、増加レベルが、ＡＤ患者の認知機能不全の程度に密接に関連することを示した（Ｚｈｕ，Ｌ．ら、ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ、２０１５）。培養細胞のＡＤモデルであるショウジョウバエおよびマウスにおいて、ＰＩ４ＫＩＩＩαを遺伝的方法または化合物を介して阻害することで、細胞からのβアミロイドペプチド４２（Ａβ４２）の放出を促進し、シナプス伝達ならびに学習および記憶障害を含むＡＤ動物モデルの神経損傷を軽減することができる（Ｚｈａｎｇ，Ｘ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２０１７；Ｚｈａｎｇら、２０１７；Ｈｕａｎｇ．ＦＤ．ら、ＰＣＴ／ＣＮ２０１６／０８０９０７）。したがって、ＰＩ４ＫＩＩＩαキナーゼ阻害剤は、ＡＤを効果的に処置することができる。

[0004]ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤は、多くの治療用途を有し得るが、このような阻害剤は、水溶性が低く、安定性に乏しいなどの欠点がある。ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤は、このような医薬に一般に用いられる有機溶媒、またはこのような医薬の水への可溶化を促進する他の方法により送達され得るが、ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤をインビボ送達するためのこのような調製物の使用は、低いバイオアベイラビリティをもたらし、体内（例えば消化管内）での医薬自体の毒性を回避または低減することができず、有機溶媒自体も潜在的毒性のリスクを有する。したがって、効果的に送達され、活性物質の毒性を最小化することができるＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤の医薬調製物が現在必要とされている。

[0005]本開示は、ミクロ分子ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、薬学的に許容される担体が脂質を含む、前記医薬組成物を提供する。

[0006]いくつかの実施形態において、ミクロ分子ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤は、ＰＡＯおよびＰＡＯの誘導体である。
[0007]いくつかの実施形態において、ミクロ分子ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤は、式（Ｉ）の構造またはその薬学的に許容される塩

（式中、Ｒ_１はＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルバモイル、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ａｓ（Ｏ）、－ＮＨ－（Ｃ_１～６アルキル）、Ｎ，Ｎ－（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ_２、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_４またはヘテロシクリルから各々独立に選択され、ｎは０～５の整数であり、Ｒ_２およびＲ_３はＨ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＮＨ－（Ｃ_１～６アルキル）、Ｎ，Ｎ－（Ｃ_１～６アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_４、Ｃ_３～６シクロアルキル、６～１２員のアリールまたは３～６員のヘテロシクリルから各々独立に選択され、これらはハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルバモイル、アリール、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６ハロアルキル、３～６員のヘテロシクリル、Ｃ_３～６シクロアルキルまたはＢｎ－Ｏ－で置換されていてもよく、Ｒ_４はＣ_１～６アルキルである）
を有する。

[0008]いくつかの実施形態において、Ｒ_１はＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルバモイル、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ａｓ（Ｏ）、－ＮＨ－（Ｃ_１～６アルキル）、Ｎ，Ｎ－（Ｃ_１～６アルキル）_２または－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_４から各々独立に選択され、ｎは０～２の整数であり、Ｒ_４はＣ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１はＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６ハロアルキルまたは－Ａｓ（Ｏ）から各々独立に選択され、ｎは０～２の整数である。いくつかの実施形態において、Ｒ_１はＨ、ハロゲン、アミノまたはＣ_１～６アルコキシから各々独立に選択され、ｎは１である。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は－Ａｓ（Ｏ）基のオルト位またはパラ位に位置する。いくつかの実施形態において、Ｒ_１はＨである。

[0009]いくつかの実施形態において、ミクロ分子ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤は、医薬組成物中０．０１～２０ｍｇ／ｇ、０．０５～２０ｍｇ／ｇ、０．１～２０ｍｇ／ｇ、０．２～２０ｍｇ／ｇ、０．５～２０ｍｇ／ｇ、０．８～２０ｍｇ／ｇ、１～２０ｍｇ／ｇ、１～１８ｍｇ／ｇ、１～１６ｍｇ／ｇ、１～１４ｍｇ／ｇ、１～１２ｍｇ／ｇ、１～１０ｍｇ／ｇ、２～１０ｍｇ／ｇ、２～８ｍｇ／ｇ、２～６ｍｇ／ｇ、３～６ｍｇ／ｇ、０．２～１５ｍｇ／ｇ、０．２～１２ｍｇ／ｇ、０．２～１０ｍｇ／ｇ、０．２～８ｍｇ／ｇ、０．２～６ｍｇ／ｇ、０．２～４ｍｇ／ｇ、０．２～２ｍｇ／ｇ、０．２～１ｍｇ／ｇまたは０．２～０．８ｍｇ／ｇの量である。

[0010]いくつかの実施形態において、薬学的に許容される担体は少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約６０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約７０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約８０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約８５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約９０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約９５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約９７％（ｗ／ｗ）、少なくとも約９８％（ｗ／ｗ）、少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）または１００％（ｗ／ｗ）の脂質を含む。

[0011]いくつかの実施形態において、脂質は－２０～８０℃、－２０～１０℃または－２０～０℃の融点を有する脂質を含む。
[0012]いくつかの実施形態において、脂質は０～５、０～４、０～３、０～２、０～１または０の不飽和度を有する。

[0013]いくつかの実施形態において、脂質は４～２４、４～２２、４～２０、６～２０、６～１６、６～１４、６～１３、６～１２、８～１３、８～１２または８～１０個の炭素原子の範囲の脂肪酸炭素鎖長を有する脂質を含む。

[0014]いくつかの実施形態において、脂質は８～１０個の脂肪酸鎖長を有する脂質を含み、１２～２２個の脂肪酸炭素鎖長を有する脂質をさらに含んでいてもよい。
[0015]いくつかの実施形態において、脂質の脂肪酸鎖は長鎖脂肪酸、中鎖脂肪酸または短鎖脂肪酸である。

[0016]いくつかの実施形態において、脂質は植物油である。いくつかの実施形態において、植物油はオリーブ油、茶油、菜種油、ピーナッツ油、大豆油、コーン油、ベニバナ油、グランドナッツ油、ヒマワリ種子油、キャノーラ油、クルミ油、アーモンド油、アボカド油、ヒマシ油、ココナッツ油、綿実油、米糠油、ゴマ油、精製パーム油またはこれらの混合物である。

[0017]いくつかの実施形態において、脂質は脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪族アルコール、リポイド、パラフィンまたはこれらの混合物である。
[0018]いくつかの実施形態において、リポイドはリン脂質、スクロースエステル、ステロイド、脂溶性ビタミンまたはこれらの混合物である。

[0019]いくつかの実施形態において、脂肪酸エステルはグリセリド、エチレングリコールエステル、プロピレングリコールエステルまたはこれらの混合物である。いくつかの実施形態において、脂肪酸エステルはモノエステル、ジエステル、トリエステルまたはこれらの混合物である。いくつかの実施形態において、脂肪酸エステルは、オクタン酸および／またはデカン酸のグリセリドを含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸エステルは、オクタン酸および／またはデカン酸のグリセリドから実質的になる。いくつかの実施形態において、脂肪酸エステルは中鎖トリグリセリドを含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸エステルは中鎖トリグリセリドである。

[0020]いくつかの実施形態において、薬学的に許容される担体は不飽和脂質を含まない。
[0021]いくつかの実施形態において、薬学的に許容される担体は酸化防止剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、酸化防止剤は、医薬組成物の重量に対して０．００１％～５％（ｗｔ）、０．００５％～５％（ｗｔ）、０．０１％～５％（ｗｔ）、０．０５％～５％（ｗｔ）、０．１％～５％（ｗｔ）、０．１％～３％（ｗｔ）、０．１％～２％（ｗｔ）、０．１％～１％（ｗｔ）、０．１％～０．８％（ｗｔ）、０．１％～０．５％（ｗｔ）、０．１％～０．３％（ｗｔ）、０．３％～２％（ｗｔ）、０．５％～２％（ｗｔ）、０．８％～２％（ｗｔ）または１％～２％（ｗｔ）の量である。いくつかの実施形態において、酸化防止剤は亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、ピロ亜硫酸塩、ジチオカルバメート、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ヒドロクマリン、ビタミンＥ、エタノールアミン、没食子酸プロピル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ノルジヒドログアヤレチン酸またはグルタチオンである。

[0022]いくつかの実施形態において、薬学的に許容される担体は酸化防止剤を含まない。
[0023]いくつかの実施形態において、薬学的に許容される担体は粘度調整剤、ｐＨ調節剤または香味剤をさらに含む。

[0024]いくつかの実施形態において、薬学的に許容される担体はエタノールをさらに含む。いくつかの実施形態において、エタノールは１０％～０．１％（ｖ／ｖ）の量である。いくつかの実施形態において、エタノールは８％～０．１％（ｖ／ｖ）、７％～０．１％（ｖ／ｖ）、６％～０．１％（ｖ／ｖ）、５％～０．１％（ｖ／ｖ）、４％～０．１％（ｖ／ｖ）、３％～０．１％（ｖ／ｖ）、２％～０．１％（ｖ／ｖ）、１．５％～０．１％（ｖ／ｖ）、１．２％～０．１％（ｖ／ｖ）、８％～０．３％（ｖ／ｖ）、８％～０．５％（ｖ／ｖ）、８％～０．７％（ｖ／ｖ）、８％～０．９％（ｖ／ｖ）、８％～１％（ｖ／ｖ）、６％～０．３％（ｖ／ｖ）、５％～０．５％（ｖ／ｖ）、４％～０．８％（ｖ／ｖ）、３％～０．９％（ｖ／ｖ）または２％～１％（ｖ／ｖ）の量である。

[0025]いくつかの実施形態において、医薬組成物は経口、皮下、筋肉内または静脈内投与に用いられる。
[0026]いくつかの実施形態において、医薬組成物は錠剤、カプセル剤、懸濁剤、液剤、半固体調製物、パッチまたはマイクロニードルである。

[0027]いくつかの実施形態において、ミクロ分子ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤はフェニルアルシンオキシドであり、フェニルアルシンオキシドは、医薬組成物中０．１～２０ｍｇ／ｇの量であり、薬学的に許容される担体は中鎖トリグリセリドからなるか、中鎖トリグリセリドおよび長鎖トリグリセリドからなるか、または中鎖トリグリセリドおよびエタノールからなる。

[0028]いくつかの実施形態において、フェニルアルソン酸は医薬組成物中５％、４％、３％、２％、１％、０．７％、０．５％、０．３％または０．２％未満の量である。いくつかの実施形態において、医薬組成物が２５℃／６０％ＲＨの条件下で１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１年、１．５年、２年または３年間貯蔵された後、フェニルアルソン酸は５％、４％、３％、２％、１％、０．７％、０．５％、０．３％または０．２％未満の量である。いくつかの実施形態において、医薬組成物が２８℃の条件下で１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１年、１．５年、２年または３年間貯蔵された後、フェニルアルソン酸は５％、４％、３％、２％、１％、０．７％、０．５％、０．３％または０．２％未満の量である。

[0029]別の態様において、本開示は本明細書で提供される医薬組成物を調製する方法を提供する。方法は、ミクロ分子ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤と薬学的に許容される担体を混合して、混合物を得るステップを含む。

[0030]いくつかの実施形態において、方法は、ミクロ分子ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤と薬学的に許容される担体を機械力により混合するステップを含む。いくつかの実施形態において、機械力は撹拌、分散、振とうまたは超音波処理である。

[0031]いくつかの実施形態において、方法は、薬学的に許容される担体を加熱溶融した後、ミクロ分子ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤と薬学的に許容される担体を混合するステップを含む。

[0032]いくつかの実施形態において、方法は、混合物を濾過するステップをさらに含む。
[0033]別の態様において、本開示は、対象のＰＩ４ＫＩＩＩα関連疾患を処置する方法を提供する。方法は、本明細書で提供される医薬組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含む。

[0034]いくつかの実施形態において、ＰＩ４ＫＩＩＩα関連疾患はアルツハイマー病である。
[0035]いくつかの実施形態において、対象は動物、例えばブタ、イヌ、サル、ネコ、マウスもしくはラット、またはヒトである。

[0036]別の態様において、本開示は、対象のＰＩ４ＫＩＩＩα関連疾患を処置するための医薬の製造における、本明細書で提供される医薬組成物の使用を提供する。
[0037]さらに別の態様において、本開示は、対象のＰＩ４ＫＩＩＩα関連疾患の処置における使用のための本明細書で提供される医薬組成物を提供する。

[0038]ＰＡＯの溶解プロファイルを示すグラフである。図において、６０分での試料の累積溶解％は、データの欠損のためゼロと示されており、累積溶解％が実際に０であることを示しているわけではない。 [0039]ＭＣＴ溶液試料のインビトロ放出プロファイルを示すグラフである。 [0040]ベヘン酸グリセリル固体分散体試料のインビトロ放出プロファイルを示すグラフである。 [0041]ＭＣ懸濁液のインビトロ放出プロファイルを示すグラフである。 [0042]ＭＣ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ８０懸濁液のインビトロ放出プロファイルを示すグラフである。 [0043]図６Ａは、０．１ｍｇ／ｋｇでのＰＡＯの静脈内投与後のＰＡＯの血中濃度を示すグラフである。図６Ｂは、０．２ｍｇ／ｋｇでのＰＡＯの経口投与後のＰＡＯの血中濃度を示すグラフである。図６Ｃは、静脈内または経口投与後のＰＡＯの平均血中濃度を示すグラフである。 [0044]図７Ａは、０．１ｍｇ／ｋｇでのＰＡＯの静脈内投与後のＰＡＯの血中濃度を示すグラフである。図７Ｂは、０．２ｍｇ／ｋｇでのＰＡＯの経口投与後のＰＡＯの血中濃度を示すグラフである。図７Ｃは、静脈内または経口投与後のＰＡＯの平均血中濃度を示すグラフである。 [0045]図８Ａは、０．１ｍｇ／ｋｇでのＤＭＳＯ溶液中のＰＡＯの経口投与後のＰＡＯの血中濃度を示すグラフである。図８Ｂは、０．１ｍｇ／ｋｇでのＭＣＴ溶液中のＰＡＯの経口投与後のＰＡＯの血中濃度を示すグラフである。 [0046]１．５ｍｇ／ｋｇ／日での０．１％ＤＭＳＯ溶液中のＰＡＯまたはＭＣＴ溶液中のＰＡＯの胃内投与の１．５カ月後の雌マウスの体重変化を示すグラフであり、「^＊」および「^＊＊」は各々０．０５および０．０１未満のｐ値を表す。

[0047]本開示の以下の説明は、本開示の様々な実施形態を例示することを意図するにすぎない。考察される特定の実施形態は、本開示の範囲の制限と解釈されるべきではない。様々な等価物、変更および修正が、本開示の精神および本質から逸脱せずに行われ得ることが、当業者には明らかであり、このような等価な実施形態が本明細書に含まれるべきであることが理解される。刊行物、特許および特許出願を含む本明細書に引用されるすべての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

[0048]本開示の一態様において、ミクロ分子ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。薬学的に許容される担体は脂質を含む。
[0049]ミクロ分子ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤
[0050]本明細書で使用する用語「ミクロ分子ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤」は、ＰＩ４ＫＩＩＩα遺伝子の転写もしくは翻訳、および／またはＰＩ４ＫＩＩＩαタンパク質の濃度もしくは活性を減少させる、低下させるまたは除去することができる様々なミクロ分子化合物を指す。いくつかの実施形態において、ミクロ分子ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤は、ＰＩ４ＫＩＩＩαの活性を少なくとも５％、１０％、２０％、４０％、５０％、８０％、９０％、９５％またはそれ以上減少させることができる。

[0051]いくつかの実施形態において、ミクロ分子ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤は、ミクロ分子有機または無機化合物（例えば人工合成化学ライブラリーおよび天然の生成物ライブラリーから得られる分子）である。いくつかの実施形態において、ミクロ分子ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤は３，０００、２，５００、２，０００、１，５００、１，０００、９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２５０または２００ダルトン未満の分子量を有する。

[0052]いくつかの実施形態において、ミクロ分子ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤は、ＰＩ４ＫＩＩＩαタンパク質に直接結合する。いくつかの実施形態において、ミクロ分子ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤は、ＰＩ４ＫＩＩＩαタンパク質に特異的に結合する。

[0053]本明細書で使用する用語「特異的に結合する」は、ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤を記載するために用いられる場合、ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤が、複合体混合物中のＰＩ４ＫＩＩＩαタンパク質を好ましくは認識し、ＰＩ４ＫＩＩＩαタンパク質に対する阻害剤の結合定数が、他の非特異的結合タンパク質に対する阻害剤のものより少なくとも２倍高いことを意味する。特定の実施形態において、ＰＩ４ＫＩＩＩαタンパク質からのＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤の平衡解離定数は１０^－５または１０^－６Ｍ以下である。特定の実施形態において、ＰＩ４ＫＩＩＩαタンパク質からのＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤の平衡解離定数は１０^－６または１０^－７Ｍ以下である。特定の実施形態において、ＰＩ４ＫＩＩＩαタンパク質からのＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤の平衡解離定数は１０^－７または１０^－８Ｍ以下である。

[0054]いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるミクロ分子ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤はＰＡＯおよびＰＡＯの誘導体である。
[0055]本明細書で使用する用語「ＰＡＯ」は、酸化ヒ素基およびベンゼン環を基本構造として有するミクロ分子化合物を指す。その具体的な化学構造は以下の通りである：

[0056]本開示において、ＰＡＯおよびＰ１０１は交換可能に用いられる。
[0057]本明細書で使用する用語「ＰＡＯの誘導体」は、ＰＡＯから誘導されるミクロ分子化合物のクラスを指す。これらのミクロ分子化合物はＰＡＯと同じ基本構造を有し（すなわち、酸化ヒ素基およびベンゼン環を有する）、すべてＰＩ４ＫＩＩＩαを阻害することができる。いくつかの実施形態において、ＰＩ４ＫＩＩＩαに対するＰＡＯの誘導体の阻害活性は、ＰＡＯの阻害活性の少なくとも５０％、８０％、９０％、９５％、１００％、１２０％、１５０％、１倍、２倍、３倍、４倍またはこれ以上である。いくつかの実施形態において、ＰＡＯの誘導体の水への溶解度は、ＰＡＯの水への溶解度の５０％～２００％、８０％～１８０％、９０％～１５０％、９５％～１５０％、１００％～１５０％、１２０％～１５０％、８０％～１５０％、８０％～１３０％、８０％～１２０％または９０％～１１０％である。いくつかの実施形態において、ＰＡＯ誘導体の本明細書で提供される薬学的に許容される担体への溶解度は、ＰＡＯの本明細書で提供される薬学的に許容される担体への溶解度の５０％～２００％、８０％～１８０％、９０％～１５０％、９５％～１５０％、１００％～１５０％、１２０％～１５０％、８０％～１５０％、８０％～１３０％、８０％～１２０％または９０％～１１０％である。

[0058]いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるミクロ分子ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤は、式（Ｉ）の構造またはその薬学的に許容される塩

[0059]いくつかの実施形態において、ｎは０、１、２または３である。いくつかの実施形態において、ｎは０、１または２である。いくつかの実施形態において、ｎは０または１である。

[0060]いくつかの実施形態において、Ｒ_１はＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルバモイル、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ａｓ（Ｏ）、－ＮＨ－（Ｃ_１～６アルキル）、Ｎ，Ｎ－（Ｃ_１～６アルキル）_２または－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_４から各々独立に選択され、ｎは０～２の整数であり、Ｒ_４はＣ_１～６アルキルである。

[0061]いくつかの実施形態において、Ｒ_１はＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６ハロアルキルまたは－Ａｓ（Ｏ）から各々独立に選択され、ｎは０～２の整数である。

[0062]いくつかの実施形態において、Ｒ_１はＨ、ハロゲン、アミノまたはＣ_１～６アルコキシから各々独立に選択され、ｎは１である。
[0063]いくつかの実施形態において、Ｒ_１は－Ａｓ（Ｏ）基のオルト位またはパラ位に位置する。いくつかの実施形態において、Ｒ_１はＨである。

[0064]本明細書で使用する用語「置換されている」は、化学基を指す場合、化学基の１つまたは複数の水素原子が除去され、置換基で置換されていることを意味する。
[0065]本明細書で使用する用語「置換基」は、当技術分野で周知の一般的な意味を有し、親基に共有結合するか、または適切な場合そこに縮合する化学部分を指す。

[0066]本明細書で使用する用語「Ｃ_ｎ～Ｃ_ｍ」は、炭素原子数の範囲を表し、ｎおよびｍは整数であり、炭素原子数の範囲は終点（すなわち、ｎおよびｍ）およびその間の各整数点を含む。例えば、Ｃ_１～Ｃ_６は、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子および６個の炭素原子を含む、１～６個の炭素原子の範囲を表す。

[0067]本明細書で使用する用語「アルキル」は、他の用語の一部として用いられるかまたは単独で用いられるかにかかわらず、直鎖または分岐であってよい飽和炭化水素基を指す。用語「Ｃ_ｎ～Ｃ_ｍアルキル」は、ｎ～ｍの炭素原子を有するアルキルを指す。特定の実施形態において、アルキル基は１～１２、１～８、１～６、１～４、１～３または１～２個の炭素原子を含む。アルキル基の例は化学基、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、２－メチル－１－ブチル、ｎ－ペンチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、１，２，２－トリメチルプロピルなどを含むが、これらに限定されない。

[0068]本明細書で使用する用語「アルケニル」は、他の用語の一部として用いられるかまたは単独で用いられるかにかかわらず、直鎖または分岐であり得、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を有する不飽和ヒドロカルビル基を指す。特定の実施形態において、アルケニル基は２～１２、２～１０、２～８、２～６、２～５、２～４または２～３個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、アルケニル基はまた１～６、１～５、１～４、１～３、１～２または１個の炭素－炭素二重結合を有し得る。アルケニル基の例は化学基、例えばビニル、ｎ－プロペニル、イソプロペニル、ｎ－ブテニル、ｓｅｃ－ブテニルなどを含むが、これらに限定されない。

[0069]本明細書で使用する用語「アルキニル」は、他の用語の一部として用いられるかまたは単独で用いられるかにかかわらず、直鎖または分岐であり得、少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を有する不飽和アルキニル基を指す。特定の実施形態において、アルキニル基は２～１２、２～１０、２～８、２～６、２～５、２～４または２～３個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、アルキニル基はまた、１～６、１～５、１～４、１～３、１～２または１個の炭素－炭素三重結合を有し得る。アルキニル基の例は化学基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニルなどを含むが、これらに限定されない。

[0070]本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、少なくとも３個の原子からなる環状アルキルを指す。用語「ｎ～ｍ員のシクロアルキル」は、ｎ～ｍの環形成員を有するシクロアルキルを指す。加えて、環はまた、１個または複数の二重結合を有し得るが、完全共役系は有さない。特定の実施形態において、シクロアルキルは３～８、３～６または４～６個の環形成炭素原子を有する。シクロアルキルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどを含むが、これらに限定されない。

[0071]本明細書で使用する用語「ヘテロシクリル」は、環系の少なくとも１個の原子がヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子であるシクリルを指す。用語「ｎ～ｍ員のヘテロシクリル」は、ｎ～ｍの環形成員を有するヘテロシクリルを指す。本明細書で使用する用語「ヘテロシクリル」はヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルを含む。加えて、環はまた、１個または複数の二重結合を有し得る。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは飽和ヘテロシクロアルキルである。ヘテロ原子の例は酸素、硫黄、窒素、リンなどを含むが、これらに限定されない。

[0072]本明細書で使用する用語「ヘテロシクロアルキル」は、環系の少なくとも１個の原子がヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子であるシクロアルキルを指す。用語「ｎ～ｍ員のヘテロシクロアルキル」は、ｎ～ｍの環形成員を有するヘテロシクロアルキルを指す。加えて、環はまた、１個または複数の二重結合を有し得るが、完全共役系は有さない。特定の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは飽和ヘテロシクロアルキルである。ヘテロ原子の例は酸素、硫黄、窒素、リンなどを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは３～８、３～６または４～６個の環形成炭素原子を有する。ヘテロシクロアルキルの例はアゼチジン、アジリジン、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリン、ホモピペラジンなどを含むが、これらに限定されない。

[0073]本明細書で使用する用語「アリール」または「芳香族基」は、他の用語の一部として用いられるかまたは単独で用いられるかにかかわらず、環形成炭素原子間に二重結合と単結合を交互に有する単一の炭素環または複数の炭素環の環状基を指す。用語「Ｃ_ｎ～Ｃ_ｍアリール」は、ｎ～ｍの環形成炭素原子を有するアリールを指す。特定の実施形態において、アリール環系は、１つまたは複数の環に６～１２、６～１０または６～８個の炭素原子を有する。特定の実施形態において、アリール環系は、一緒に縮合された２つ以上の環を有する。アリール基の例は化学基、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを含むが、これらに限定されない。

[0074]本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」は、芳香族環の少なくとも１個の環原子がヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子であるアリール基を指す。用語「ｎ～ｍ員のヘテロアリール」は、ｎ～ｍの環形成員を有するヘテロアリールを指す。ヘテロ原子の例は酸素、硫黄、窒素、リンなどを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ヘテロアリールは５～１０、５～８または５～６の環形成員を有し得る。特定の実施形態において、ヘテロアリールは５～６員のヘテロアリールである。ヘテロアリールの例はフリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、ピロリル、Ｎ－低級アルキルピロリル、ピリジル－Ｎ－オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、インドリルなどを含むが、これらに限定されない。

[0075]本明細書で使用する用語「アルコキシ」は、他の用語の一部として用いられるかまたは単独で用いられるかにかかわらず、式「－Ｏ－アルキル」の基を指す。用語「Ｃ_ｎ～Ｃ_ｍアルコキシ」は、アルコキシのアルキル部分がｎ～ｍの炭素原子を有することを意味する。特定の実施形態において、アルキル部分は１～６、１～４または１～３個の炭素原子を有する。アルコキシ基の例は化学基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ－プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ－ブトキシなどを含むが、これらに限定されない。

[0076]本明細書で使用する用語「ハロアルキル」は、他の用語の一部として用いられるかまたは単独で用いられるかにかかわらず、式「－アルキル－Ｘ」（式中、Ｘはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子、ハロゲンである）の基を指す。用語「Ｃ_ｎ～Ｃ_ｍハロアルキル」は、ハロアルキルのアルキル部分がｎ～ｍの炭素原子を有することを意味する。特定の実施形態において、アルキル部分は１～６、１～４または１～３個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例は化学基、例えばハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル（例えば、ｎ－ハロプロピルおよびイソハロプロピル）、ｔ－ハロブチルなどを含むが、これらに限定されない。

[0077]本明細書で使用する用語「ｎ員の」は、環系の環形成原子数を記載するために環系と共に通常用いられ、ｎは整数である。例えば、ピペリジニルは６員のヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは５員のヘテロアリール環の例であり、ピリジリルは６員のヘテロアリール環の例であり、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレンは１０員のアリールの例である。

[0078]本明細書で使用する用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。
[0079]本明細書で使用する用語「シアノ」は式「－ＣＮ」の基を指す。

[0080]本明細書で使用する用語「ヒドロキシル」は式「－ＯＨ」の基を指す。
[0081]本明細書で使用する用語「ニトロ」は式「－ＮＯ_２」の基を指す。
[0082]本明細書で使用する用語「アミノ」は式「－ＮＨ_２」の基を指す。

[0083]本明細書で使用する用語「カルバモイル」は式「－ＨＮＣＯＮＨ_２」の基を指す。
[0084]本明細書で使用する用語「化合物」は、示された構造のすべての立体異性体（例えば鏡像異性体およびジアステレオ異性体）、幾何異性体、互変異性体および同位体を含むことが意図される。

[0085]本明細書で提供される化合物は非対称であり得る（例えば１つまたは複数の立体中心を有する）。特に指示されない限り、すべての立体異性体、例えば鏡像異性体およびジアステレオ異性体が含まれることが意図される。非対称的に置換された炭素原子を含む本明細書で提供される化合物は、光学活性体またはラセミ体に分離され得る。光学活性体を光学不活性な出発物質から調製する方法は、ラセミ混合物の分割によるまたは立体選択的合成によるなど、当技術分野で周知である。様々な幾何異性体、例えばオレフィン、炭素－炭素二重結合などはまた、本明細書で提供される化合物中に存在し得、これらの安定な異性体はすべて、本開示で考察されている。本開示は、異性体の混合物としてまたは個々の異性体として分離され得る、化合物のｃｉｓおよびｔｒａｎｓ幾何異性体を記載する。

[0086]特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物は（Ｒ）－配置を有する。特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物は（Ｓ）－配置を有する。
[0087]化合物のラセミ混合物は、当技術分野で周知の複数の方法のいずれか１つにより分割され得る。例示的な方法は、光学活性塩形成有機酸であるキラル分割酸を用いる分別結晶を含む。分別再結晶法に好適な分割試薬は、例えば光学活性酸（例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸のＤおよびＬ形態）、または様々な光学活性カンファースルホン酸である。分別再結晶法に好適な他の分割試薬は、立体異性的に純粋な形態のＮ－メチルベンジルアミン、２－フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ－メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２－ジアミノシクロヘキサンなどを含む。

[0088]ラセミ混合物はまた、光学活性分割試薬（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン）が供給されたカラム上での溶出により分割され得る。好適な溶出溶媒組成物は当業者により決定され得る。

[0089]本明細書で提供される化合物はまた、互変異性体を含む。互変異性体は、いずれもプロトンの移動を伴う単結合と隣接する二重結合との相互変換により生じる。互変異性体は、同じ化学式および総電荷を有する異性体プロトン化状態のプロトンの互変異生体を含む。プロトン互変異生体の例はケト－エノール対、アミド－イミド酸対、ラクタム－ラクチム対、エナミン－イミン対、ならびにプロトンが複素環系の２つ以上の位置を占有し得る環状形態、例えば１Ｈ－および３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－および４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－および２Ｈ－イソインドールならびに１Ｈ－および２Ｈ－ピラゾールを含む。互変異性体は平衡状態であってもよく、または適当な置換により１つの形態に立体的に固定されていてもよい。

[0090]本明細書で提供される化合物はまた、中間体または最終化合物に存在する原子のすべての同位体を含み得る。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なるこれらの原子を含む。例えば、水素の同位体はプロチウム、重水素およびトリチウムを含む。

[0091]特定の実施形態において、本明細書で提供されるミクロ分子化合物は、有機合成により得られることができる。本明細書で提供される化合物は、その塩、エステル、水和物または溶媒和物を含め、任意の周知の有機合成技術により調製され得、多くの可能な合成経路に従って合成され得る。

[0092]本明細書で提供される化合物を調製するための反応は、好適な溶媒中で行われ得、有機合成の分野の当業者は、溶媒を容易に選択することができる。好適な溶媒は、出発物質（反応物）、中間体または生成物と、反応温度（例えば温度は、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲であり得る）で実質的に反応することができない。所与の反応は、１つの溶媒または１つ超の溶媒の混合物中で行われ得る。特定の反応工程に従って、当業者は、特定の反応工程に好適な溶媒を選択することができる。

[0093]本明細書で提供される化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を含み得る。当業者は、保護および脱保護が必要とされるか否かを容易に決定し、好適な保護基を選択することができる。保護基の化学は、その内容全体が参照により本開示に組み込まれる、例えばＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９９）に見出すことができる。

[0094]反応は、当技術分野で周知の任意の好適な方法に従って監視され得る。例えば、生成物の形成は、分光法、例えば核磁気共鳴分光法（例えば^１Ｈまたは^１３Ｃ）、赤外分光法、分光測定法（例えば紫外可視）、質量分析法を用いて、またはクロマトグラフィー、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いて監視され得る。当業者は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（その内容全体が参照により本開示に組み込まれる、例えば「ＰｒｅｐａｒａｔｉｖｅＬＣ－ＭＳＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：ＩｍｐｒｏｖｅｄＣｏｍｐｏｕｎｄＳｐｅｃｉｆｉｃＭｅｔｈｏｄＯｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ」ＫａｒｌＦ．Ｂｌｏｍ、ＢｒｉａｎＧｌａｓｓ、ＲｉｃｈａｒｄＳｐａｒｋｓ、ＡｎｄｒｅｗＰ．ＣｏｍｂｓＪ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．２００４、６（６）、８７４～８８３を参照のこと）および順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーを含む多くの方法により、化合物を精製し得る。

[0095]特定の実施形態において、本明細書で提供されるミクロ分子化合物は商業的に入手され得る。
[0096]いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるミクロ分子ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤は、医薬組成物中０．０１～２０ｍｇ／ｇ、０．０５～２０ｍｇ／ｇ、０．１～２０ｍｇ／ｇ、０．２～２０ｍｇ／ｇ、０．５～２０ｍｇ／ｇ、０．８～２０ｍｇ／ｇ、１～２０ｍｇ／ｇ、１～１８ｍｇ／ｇ、１～１６ｍｇ／ｇ、１～１４ｍｇ／ｇ、１～１２ｍｇ／ｇ、１～１０ｍｇ／ｇ、２～１０ｍｇ／ｇ、２～８ｍｇ／ｇ、２～６ｍｇ／ｇ、２～５ｍｇ／ｇ、２～４ｍｇ／ｇ、２～３ｍｇ／ｇ、３～６ｍｇ／ｇ、０．２～１５ｍｇ／ｇ、０．２～１２ｍｇ／ｇ、０．２～１０ｍｇ／ｇ、０．２～８ｍｇ／ｇ、０．２～６ｍｇ／ｇ、０．２～４ｍｇ／ｇ、０．２～２ｍｇ／ｇ、０．２～１ｍｇ／ｇまたは０．２～０．８ｍｇ／ｇの量である。

[0097]薬学的に許容される担体
[0098]本明細書で使用する用語「薬学的に許容される」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応もしくは他の問題、または合併症がなく、ヒトおよび動物の組織と接触した使用に好適であり、妥当なベネフィット／リスク比を有するこれらの化合物、材料、組成物および／または剤形を指す。特定の実施形態において、薬学的に許容される化合物、材料、組成物および／または剤形は、規制当局（例えば米国食品医薬品局、国家食品薬品監督管理局または欧州医薬品庁）により承認されるか、または広く許容される薬局方（例えば米国薬局方、中国薬局方または欧州薬局方）において列挙される動物に（より詳細にはヒトに）用いられるものを指す。

[0099]本明細書で提供される医薬組成物で用いられ得る薬学的に許容される担体は、例えば薬学的に許容される液体、ゲル、もしくは固体ビヒクル、水性媒体（例えば塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性ブドウ糖注射液、滅菌水注射液またはブドウ糖加乳酸リンゲル注射液）、非水性媒体（例えば植物由来の不揮発性油、綿実油、コーン油、ゴマ油、ピーナッツ油または中鎖／中鎖から長鎖のグリセリド、例えば中鎖トリグリセリド）、抗菌物質、等張性物質（例えば、塩化ナトリウムまたはブドウ糖）、緩衝液（例えばリン酸またはクエン酸緩衝液）、酸化防止剤（例えば硫酸水素ナトリウム）、麻酔剤（例えばプロカイン塩酸塩）、懸濁化剤／分散剤（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン）、キレート剤（例えばＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）またはＥＧＴＡ（エチレングリコールビス（２－アミノエチルエーテル）四酢酸））、乳化剤（例えばポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ－８０））、希釈剤、アジュバントまたは非毒性補助物質、当技術分野で周知の他の成分または上記の様々な組み合わせを含むが、これらに限定されない。好適な成分は、例えば充填剤、結合剤、崩壊剤、緩衝液、保存料、潤滑剤、香味剤、増粘剤、着色料または乳化剤を含み得る。

[0100]いくつかの実施形態において、本明細書で提供される薬学的に許容される担体は酸化防止剤、例えば亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、ピロ亜硫酸塩、ジチオカルバメート、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ヒドロクマリン、ビタミンＥ、エタノールアミン、没食子酸プロピル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ノルジヒドログアヤレチン酸またはグルタチオンをさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される酸化防止剤は、医薬組成物の重量に対して０．００１％～５％（ｗｔ）、０．００５％～５％（ｗｔ）、０．０１％～５％（ｗｔ）、０．０５％～５％（ｗｔ）、０．１％～５％（ｗｔ）、０．１％～３％（ｗｔ）、０．１％～２％（ｗｔ）、０．１％～１％（ｗｔ）、０．１％～０．８％（ｗｔ）、０．１％～０．５％（ｗｔ）、０．１％～０．３％（ｗｔ）、０．３％～２％（ｗｔ）、０．５％～２％（ｗｔ）、０．８％～２％（ｗｔ）または１％～２％（ｗｔ）の量である。

[0101]いくつかの実施形態において、本明細書で提供される薬学的に許容される担体は酸化防止剤を含まない。
[0102]いくつかの実施形態において、本明細書で提供される薬学的に許容される担体は粘度調整剤、ｐＨ調節剤または香味剤をさらに含む。

[0103]本明細書で提供される医薬組成物は、当技術分野で周知の投与経路、例えば注射投与（例えば皮下注射、腹腔内注射、静脈内注射（点滴または静注を含む）、筋肉内注射または皮内注射）または非注射投与（例えば経口投与、経鼻投与、舌下投与、直腸投与または外用投与）に用いられ得る。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は経口、皮下、筋肉内または静脈内投与に用いられる。

[0104]いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、経口投与剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、水性懸濁剤または水溶液を含むが、これらに限定されない）、注射投与剤形（液剤、乳剤、リポソーム、粉末注射剤を含むが、これらに限定されない）、直腸投与のための坐剤、および局所投与剤形（軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、液剤、スプレー、吸入剤またはパッチを含むが、これらに限定されない）などに調製され得る。

[0105]いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は錠剤、カプセル剤、懸濁剤、液剤、半固体調製物、パッチまたはマイクロニードルである。
[0106]いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は経口液である。本明細書で使用する用語「経口液」は、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む（がこれらに限定されない）経口投与のための液体剤形である。活性化合物に加えて、液体剤形は、一般に用いられる不活性希釈剤（例えば水または他の溶媒）、可溶化剤、乳化剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤ならびに香料を含み得る。いくつかの実施形態において、経口液は液剤の形態である。いくつかの実施形態において、経口液は、患者に投与される前に希釈剤で希釈され得る。いくつかの実施形態において、希釈剤は植物油、または特定の香味効果を有する水溶液、例えばソーダ水、果汁等である。

[0107]いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は注射液である。
[0108]本明細書で使用する用語「注射液」は、医薬が液剤（水性または非水性）、懸濁剤または乳剤に製剤化され、アンプルまたは複数回用量容器に充填される注射用調製物を指す。注射液、例えば滅菌注射可能な水性または油性懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および乳化剤を用いる公知の技術に従って製剤化され得る。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は油性注射液である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、本明細書で提供される脂質を含む注射液である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、オクタン／デカン酸のモノ／ジグリセリドまたは中鎖トリグリセリドを含む注射液である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、予め充填された剤形に調製される。

[0109]いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物はパッチである。
[0110]本明細書で使用する用語「パッチ」は、医薬品有効成分および好適な材料から製造され、肌に塗布したとき全身または局所効果をもたらすことができる薄片状調製物を指す。パッチはバッキング層、医薬含有マトリックス、圧力感受性接着剤、および使用前に除去される付着防止層からなる。パッチは、無傷の皮膚表面に用いられてもよく、また疾患のあるまたは不完全な皮膚表面に用いられてもよい。無傷の皮膚表面に用いられ、皮膚から血液循環系に医薬を拡散することができるパッチは、経皮パッチとして公知である。経皮パッチの作用時間は、その医薬含有量および放出速度により決定される。パッチは接着剤分散液型、リザーバー型および周辺接着剤型に分類され得る。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、本明細書で提供される脂質を含むパッチである。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、オクタン／デカン酸のモノ／ジグリセリドまたは中鎖トリグリセリドを含むパッチである。

[0111]いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物はマイクロニードルである。
[0112]本明細書で使用する用語「マイクロニードル」は、角質層を貫通して、治療剤の経皮送達を促進することができるマイクロニードルアレイを有する調製物を指す。いくつかの実施形態において、マイクロニードルは、３００～１，０００μｍの高さを有するマイクロニードルアレイを有する。本明細書で使用するマイクロニードルは、樹脂を含む材料または他のポリマー材料、セラミックスもしくは金属から製造され得る。加えて、マイクロニードルの材料は、好ましくは熱可塑性樹脂を含む材料、より好ましくは生分解性熱可塑性樹脂を含む材料である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、本明細書で提供される脂質を含むマイクロニードルである。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、オクタン／デカン酸のモノ／ジグリセリドまたは中鎖トリグリセリドを含むマイクロニードルである。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物およびマイクロニードルは、別個に調製されるが、組み合わせて用いられる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、マイクロニードルの前またはその後に用いられる。例えば、マイクロニードルが最初に患者の皮膚に塗布され、次いで、本明細書で提供される医薬組成物が、同じ部位に塗布される。代替的には、本明細書で提供される医薬組成物が、最初に患者の皮膚に塗布され、次いでマイクロニードルが同じ部位に塗布される。

[0113]脂質
[0114]いくつかの実施形態において、本明細書で提供される薬学的に許容される担体は脂質を含む。

[0115]本明細書で使用する用語「脂質」は、脂肪酸とアルコールの反応により形成されるエステルおよびその誘導体を指す。これは全般的に水に不溶性であるが、脂溶性溶媒に可溶性である化合物の種類である。これは、合成、半合成または天然起源であり得、脂肪、リン脂質、糖脂質、コレステロール、コレステロールエステルなどを含む。

[0116]いくつかの実施形態において、本明細書で提供される薬学的に許容される担体は、少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約６０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約７０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約８０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約８５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約９０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約９５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約９７％（ｗ／ｗ）、少なくとも約９８％（ｗ／ｗ）、少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）または１００％（ｗ／ｗ）の脂質を含む。

[0117]いくつかの実施形態において、本明細書で提供される脂質は－２０～８０℃、－２０～１０℃または－２０～０℃の融点を有する脂質を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される脂質は、室温で液体である脂質を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される脂質は、－２０～０℃の融点を有する脂質からなる。

[0118]本明細書で使用する用語「融点」は、物質の固体状態および液体状態が一定圧力下で平衡状態にある温度を指す。すなわち、この圧力およびこの融点温度で、固体状態の物質の化学ポテンシャルは、液体状態のものと等しい。物質が純粋である場合、一般に固定融点を有する。すなわち、一定圧力下で、初期溶融から完全溶融までの温度差（範囲は溶融範囲として公知である）は０．５～１℃を超えない。融点は、キャピラリー測定、顕微鏡ホットプレート測定、自動融点測定などを含むが、これらに限定されない当技術分野における従来法により測定され得る。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される融点は、常圧下で測定される。

[0119]いくつかの実施形態において、本明細書で提供される脂質は０～５、０～４、０～３、０～２、０～１または０の不飽和度を有する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される脂質は、０または１の不飽和度を有する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される脂質は、０の不飽和度を有する。

[0120]水素不足指数または環および二重結合指数としても公知の本明細書で使用する用語「不飽和度」は、有機分子の不飽和度の定量的指標である。すなわち、同じ炭素原子数を有する開鎖アルカンと比較して、有機分子中の水素原子が２個減少するごとに、有機物質の不飽和度が１増加する。一般に、不飽和度は、ギリシア文字Ωで表される。不飽和度は、化合物がいくつの環（不飽和度１）、二重結合（不飽和度１）および三重結合（不飽和度２）を有するかを決定するのに役立ち得る。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される不飽和度は、環に由来する不飽和度を除く。

[0121]飽和度により、脂質は、２つのクラス、すなわち、飽和脂質と不飽和脂質に分けられ得る。不飽和度により、不飽和脂質は、一価不飽和脂質と多価不飽和脂質にさらに分けられる。一価不飽和脂質は、分子構造中に１個の二重結合のみを有する。多価不飽和脂肪酸は、分子構造中に２個以上の二重結合を有する。

[0122]いくつかの実施形態において、本明細書で提供される薬学的に許容される担体は、不飽和脂質を含まない。
[0123]いくつかの実施形態において、本明細書で提供される脂質は４～２４、４～２２、４～２０、６～２０、６～１６、６～１４、６～１３、６～１２、８～１３、８～１２または８～１０個の炭素原子の範囲の脂肪酸炭素鎖長を有する脂質を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される脂質は、８～１０個の脂肪酸鎖長を有する脂質を含み、１２～２２個の脂肪酸炭素鎖長を有する脂質をさらに含んでいてもよい。

[0124]本明細書で使用する用語「脂肪酸炭素鎖長」は、脂質の脂肪酸の炭素鎖中の炭素原子数を指す。
[0125]いくつかの実施形態において、脂質の脂肪酸鎖は長鎖脂肪酸、中鎖脂肪酸または短鎖脂肪酸である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される薬学的に許容される担体は、中鎖トリグリセリドからなるか、または中鎖トリグリセリドと長鎖トリグリセリドの混合物からなる。

[0126]高級脂肪酸としても公知の本明細書で使用する用語「長鎖脂肪酸」は、炭素鎖に１２個超の炭素原子を有する脂肪酸を指す。長鎖脂肪酸は主に天然脂肪中に存在し、脂肪の主成分である。天然脂肪中には様々な種類の長鎖脂肪酸が存在する。一般的なものはパルミチン酸（ヘキサデカン酸）、ステアリン酸（オクタデカン酸）およびオレイン酸（９－オクタデセン酸）である。

[0127]本明細書で使用する用語「中鎖脂肪酸」は、炭素鎖に６～１２個の炭素原子を有する脂肪酸を指し、主成分は、オクタン酸（Ｃ８）およびデカン酸（Ｃ１０）である。
[0128]揮発性脂肪酸としても公知の本明細書で使用する用語「短鎖脂肪酸」は、炭素鎖に２～６個の炭素原子を有する有機脂肪酸を指し、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、酪酸、イソ吉草酸および吉草酸を主に含む。

[0129]いくつかの実施形態において、本明細書で提供される脂質は植物油である。
[0130]本明細書で使用する用語「植物油」は、不飽和脂肪酸およびグリセロールのエステル化により形成される化合物である。植物油は、植物の果実、種子および胚芽から得られる油、例えばピーナッツ油、大豆油、亜麻仁油、ヒマシ油、菜種油などであり得る。植物油の主成分は、直鎖高級脂肪酸およびグリセロールにより生成されるエステルである。加えて、植物油はビタミンＥ、Ｋ、ミネラル、例えばカルシウム、鉄、リン、カリウム、脂肪酸などをさらに含み得る。

[0131]いくつかの実施形態において、本明細書で提供される植物油はオリーブ油、茶油、菜種油、ピーナッツ油、大豆油、コーン油、ベニバナ油、グランドナッツ油、ヒマワリ種子油、キャノーラ油、クルミ油、アーモンド油、アボカド油、ヒマシ油、ココナッツ油、綿実油、米糠油、ゴマ油、精製パーム油またはこれらの混合物である。

[0132]いくつかの実施形態において、本明細書で提供される脂質は脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪族アルコール、リポイド、パラフィンまたはこれらの混合物である。
[0133]いくつかの実施形態において、本明細書で提供される脂質は脂肪酸エステルである。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される脂肪酸エステルはグリセリド、エチレングリコールエステル、プロピレングリコールエステルまたはこれらの混合物である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される脂肪酸エステルはモノエステル、ジエステル、トリエステルまたはこれらの混合物である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される脂肪酸エステルはオクタン酸および／またはデカン酸のグリセリドである。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される脂質はオクタン／デカン酸のモノ／ジグリセリド、または中鎖トリグリセリドである。

[0134]本明細書で使用する用語「中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）」は６～１２個の炭素原子長を有する脂肪酸トリグリセリドを指す（ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸およびラウリン酸のうちの１つまたは複数を含む）。中鎖トリグリセリドは、凝固点が低く、室温で液体であり、粘度が低い。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される中鎖トリグリセリドは、ココナッツ（例えばココヤシ（ＣｏｃｏｓｎｕｃｉｆｅｒａＬ．））またはアブラヤシ（例えばギニアアブラヤシ（ＥｌａｅｉｓｇｕｉｎｅｅｎｉｓＪａｃｑ））の内胚乳の硬い乾燥部分から抽出される。典型的な中鎖トリグリセリドは、飽和オクタン酸トリグリセリドもしくは飽和デカン酸トリグリセリド、または飽和オクタン酸－デカン酸の混合トリグリセリドを指す。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される中鎖トリグリセリドは、広く許容される薬局方（例えば米国薬局方、中国薬局方または欧州薬局方）における中鎖トリグリセリドの基準を満たす。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される中鎖トリグリセリドは、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１２Ｎ中鎖トリグリセリドである。

[0135]医薬組成物の調製方法
[0136]本明細書で提供される医薬組成物は、当技術分野における従来法により調製され得る。

[0137]別の態様において、本開示は、本明細書で提供される医薬組成物を調製する方法を提供する。方法は、ミクロ分子ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤と薬学的に許容される担体を混合して、混合物を得るステップを含む。

[0138]いくつかの実施形態において、方法は、ミクロ分子ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤と薬学的に許容される担体を機械力により混合するステップを含む。いくつかの実施形態において、機械力は撹拌、分散、振とうまたは超音波処理である。いくつかの実施形態において、機械力の作用時間は５時間、４時間、３時間、２時間、１時間、５０分、４０分、３０分、２０分もしくは１０分、または上述のいずれか２つの時点間の範囲である。いくつかの実施形態において、加熱は、混合方法と同時に実施される。いくつかの実施形態において、加熱温度は３０～８０℃、３５～８０℃、４０～８０℃、４０～７０℃、４０～６０℃、４５～５５℃または５５℃である。

[0139]他の実施形態において、方法は、薬学的に許容される担体を加熱溶融した後、ミクロ分子ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤と薬学的に許容される担体を混合するステップを含む。
[0140]いくつかの実施形態において、方法は、混合物を濾過するステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、非溶解ミクロ分子ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤は濾過除去される。いくつかの実施形態において、濾過に用いられる濾過装置は、ミクロ分子ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤を実質的に吸着しない。例えば、濾過装置は、混合物中のミクロ分子ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤の約１％、２％、３％、５％、８％、１０％、１２％、１５％または２０％未満を吸着する。

[0141]疾患処置方法および医学的用途
[0142]本開示の別の態様は、対象のＰＩ４ＫＩＩＩα関連疾患を処置する方法に関する。方法は、本明細書で提供される医薬組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含む。

[0143]特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、治療有効量のミクロ分子ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤を含む。
[0144]本明細書で使用する用語「治療有効量」は、対象の疾患もしくは症状を緩和もしくは除去することができるか、または疾患もしくは症状の発生を予防的に阻害もしくは回避することができる医薬の量を指す。治療有効量は、対象の１つもしくは複数の疾患もしくは症状をある程度緩和することができる医薬の量、疾患もしくは症状の原因に関連する１つもしくは複数の生理的もしくは生化学的パラメータを部分的にもしくは完全に正常に戻すことができる医薬の量、ならびに／または疾患もしくは症状の発生確率を低減することができる医薬の量であり得る。

[0145]本明細書で提供されるミクロ分子ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤の治療有効量は、当技術分野で周知の多くの因子、例えば体重、年齢、既往歴、現在受けている処置、対象の健康状態、ならびに医薬相互作用の強度、アレルギー、過敏性および副作用、ならびに投与経路および疾患の発生程度に依存する。当業者（例えば医師または獣医師）は、これらのまたは他の条件または要件に従って用量を適宜減少または増加することができる。

[0146]本明細書で使用する用語「対象」は、ヒトおよび非ヒト動物を含み得る。非ヒト動物は、すべての脊椎動物、例えば哺乳動物および非哺乳動物を含む。「対象」はまた、家畜（例えばウシ、ブタ、ヒツジ、ニワトリ、ウサギまたはウマ）、または齧歯類（例えばラットまたはマウス）、または霊長類（例えばゴリラまたはサル）、または飼育動物（例えばイヌまたはネコ）であり得る。「対象」は雄もしくは雌であり得、または様々な年齢であり得る。ヒト「対象」は、白色人種、アフリカ人、アジア人、セム人、または他の人種、または異なる人種の混血であり得る。ヒト「対象者」は高齢者、成人、ティーンエージャー、小児または幼児であり得る。

[0147]いくつかの実施形態において、本明細書で提供される対象は動物、例えばブタ、イヌ、サル、ネコ、マウスもしくはラット、またはヒトである。
[0148]本明細書で使用する用語「ＰＩ４ＫＩＩＩα関連疾患」は、ＰＩ４ＫＩＩＩαタンパク質キナーゼが介在する異常な細胞反応に関連する疾患を指す。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるＰＩ４ＫＩＩＩα関連疾患はアルツハイマー病である。

[0149]本開示は、対象のＰＩ４ＫＩＩＩα関連疾患を処置するための医薬の製造における本明細書で提供される医薬組成物の使用、および対象のＰＩ４ＫＩＩＩα関連疾患の処置における使用のための本明細書で提供される医薬組成物にさらに関する。

[0150]

[0151]実施例１：様々な植物油中のＰＡＯの安定性および溶解度
[0152]１．１植物油中のＰＡＯの溶解速度に対する調査
[0153]過飽和ＰＡＯ植物油溶液を各々製剤化し、室温で放置させ、様々な時点でサンプリングして、溶解速度を測定した。

[0154]

[0155]方法：５０ｍｇのＰＡＯを各々秤量し、４０ｍｌのバイアルに入れ、５ｇの対応する植物油（大豆油、ゴマ油および茶油）を各々添加した。混合物をマグネチックスターラーで撹拌し、０．５時間、１時間、２．５時間、４時間および２４時間で各々サンプリングした。遠心濾過（１２，０００ｒｐｍ）後、含有量をＨＰＬＣにより測定した。

[0156]ＨＰＬＣの条件を以下の表２に示す。
[0157]

[0158]特に規定されない限り、本開示の全実施例のＨＰＬＣ条件は上述のものと同じである。
[0159]結果
[0160]

[0161]分析：上記の実験結果から、３つの植物油において、ＰＡＯは、実質的に１時間で溶解平衡状態に達したことが分かる。しかし、３つの植物油すべてにおいてＰＡＯの濃度は、２４時間である程度低下した。

[0162]１．２植物油中のＰＡＯの安定性に対する調査
[0163]ＰＡＯの植物油溶液を各々製剤化し、放置させた。試料を各々０時間、２時間、４時間、２０時間および４８時間で採取して、含有量および関連物質を調査した。

[0164]

[0165]方法：２０ｍｇのＰＡＯを各々秤量し、２０ｍｌのバイアルに入れ、１０ｇの対応する植物油（茶油、ゴマ油および大豆油）を添加した。混合物を、マグネチックスターラーで室温にて３０分間撹拌し、０．２２μｍフィルターを通して濾過した、濾液を回収し、室温で放置させ、各々０時間、２時間、４時間、２０時間または４８時間でイソプロパノールで希釈した。安定性をＨＰＬＣ検出により調査した。

[0166]結果
[0167]

[0168]分析：ＰＡＯは、ゴマ油中で非常に不安定であり、総不純物は４時間後９．９５％に増加し、２０時間で濁度が出現した。大豆油および茶油中で、単一の不純物は４８時間後各々８．４９２％および４．４６９％に増加した。

[0169]１．３酸化防止剤の添加後の植物油中のＰＡＯの安定性に対する調査
[0170]２つの異なる酸化防止剤（２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール、ビタミンＥ）をＰＡＯを含む茶油および大豆油に添加した後、ならびにＰＡＯとビタミンＥ単独を混合した後の安定性を各々調査した。

[0171]

[0172]方法：成分を上記の製剤に従って各々秤量し、２０ｍｌのバイアルに入れた。混合物を、恒温マグネチックスターラーで室温にて３０分間撹拌し、０．２２μｍフィルターを通して濾過した。濾液を回収し、室温で放置させ、各々０時間、１．５時間、１８時間、２４時間および４８時間でイソプロパノールで希釈した。安定性をＨＰＬＣ検出により調査した。

[0173]結果
[0174]

[0175]

[0176]

[0177]

[0178]分析：酸化防止剤の添加なしの結果と比較して、ＰＡＯの分解は酸化防止剤を添加した後改善した。ＢＨＴの添加効果は、ＶＥのものより良好であったが、ＰＡＯ含有量の観点から、依然として著しい減少が見られた。

[0179]実施例２：オクタン／デカン酸のモノ／ジグリセリド（ＭＣＭ）および中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）中のＰＡＯの溶解度および安定性
[0180]２．１オクタン／デカン酸のモノ／ジグリセリド中のＡＰＩの安定性に対する調査
[0181]製剤
[0182]

[0183]方法：
[0184]１．原料および副原料を各々上記の製剤に従って秤量し、２０ｍｌのバイアルに入れた。混合物を室温で３０分間磁気撹拌した。

[0185]２．撹拌後、混合物を、直径２５ｍｍの０．２２μｍナイロンミリポア（ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）フィルターを通して濾過した。濾液を、含有量および関連物質についてＨＰＬＣにより検出した。

[0186]３．試料を、室温で光を避けて置き、２日目、５日目および１１日目にサンプリングおよび検出した。
[0187]結果
[0188]

[0189]分析：実験結果を表１２に示す。関連物質は最初の５日間では検出されず、含有量は実質的に変化しないままであった。１１日目までに、含有量は依然として著しく変化しなかったが、関連物質であるフェニルアルソン酸が０．２５％に増加した。

[0190]２．２中鎖トリグリセリド中のＰＡＯの安定性に対する調査
[0191]中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）中のＰＡＯの安定性を調査した。
[0192]製剤
[0193]

[0194]方法：
[0195]１．原料および副原料を各々上記の製剤に従って秤量し、２０ｍｌのバイアルに入れた。混合物を室温で３０分間撹拌した。

[0196]２．撹拌後、混合物を、直径２５ｍｍの０．２２μｍナイロンミリポアフィルターを通して濾過した。濾液を、含有量および関連物質についてＨＰＬＣにより検出した。
[0197]３．試料を、室温で光を避けて置き、５日目および１４日目にサンプリングおよび検出した。

[0198]結果
[0199]

[0200]分析：上記の実験結果から、試料の総関連物質が、０日目は０．２９％であり、５日目に０．４０％に増加し、１４日目に０．５２％に増加したことが分かる。６．５５分の保持時間でのフェニルアルソン酸不純物（フェニルアルソン酸）の含有量は、０日目は０．０８３％であり、１４日後０．３３％に増加した。

[0201]２．３酸化防止剤ＢＨＴの添加なしでのＭＣＭおよびＭＣＴ溶液中のＰＡＯの安定性に対する調査および溶解に対する撹拌時間の影響
[0202]製剤
[0203]

[0204]方法
[0205]Ｆ１３－１８０４２６
[0206]１．原料および副原料を上記の製剤に従って秤量し、１０ｍｌのバイアルに入れた。

[0207]２．混合物を恒温マグネチックスターラーで３０分間撹拌した。約１０ｇを採取し、直径２５ｍｍの０．２２μｍミリポアフィルター膜を通して濾過した。
[0208]３．残りの部分を１時間、２時間および４時間連続撹拌し、次いでサンプリングした。試料を、直径２５ｍｍの０．２２μｍミリポアフィルター膜を通して濾過した。

[0209]４．濾液を各々ＨＰＬＣにより検出した。
[0210]Ｆ１４－１８０４２６
[0211]１．原料および副原料を上記の製剤に従って秤量し、１０ｍｌのバイアルに入れた。

[0212]２．混合物を恒温マグネチックスターラーで３０分間撹拌した。
[0213]３．混合物を直径２５ｍｍの０．２２μｍミリポアフィルター膜を通して濾過した。濾液をＨＰＬＣにより検出した。

[0214]結果
[0215]

[0216]分析：上記の実験結果から、撹拌時間の延長に伴い、ＭＣＴ中のＡＰＩの含有量は実質的に安定な傾向にあり、全体的に理論含有量、すなわち０．２％（ｗ／ｗ）に近似したことが分かる。０日目の検出結果は、フェニルアルソン酸不純物が生成されず、医薬品有効成分自体の不純物のみが３１分付近で出現したことを示した。室温配置の継続により、フェニルアルソン酸が０．１５９％の量で６日目から出現し始めた。その後の各時点でのフェニルアルソン酸の含有量は、６日目の検出結果を中心に変動した。ＡＰＩを油中に一定期間置いた後、フェニルアルソン酸の含有量は安定な傾向にあったことが分かる。

[0217]

[0218]分析：ＭＣＭを溶媒とするＦ１４について、安定性の全体的な傾向は、Ｆ１３のものと一致した。フェニルアルソン酸は６日目から出現し始め、比較的な安定な状態にあり、３５日目で最大に達した。

[0219]２．４Ｆ１５およびＦ１６の影響因子（高温、高湿度および光曝露）に対する調査
[0220]Ｆ１５およびＦ１６を各々高温（５０℃）、高湿度（９２．５％ＲＨ）および光曝露（４，５００ｌｘ）下に置いた。試料を各々５日目、１０日目、３０日目に採取して、含有量および関連物質を検出した。

[0221]

[0222]

[0223]方法
[0224]Ｆ１５－１８０５１５：医薬品有効成分を、２００メッシュスクリーンに通した。原料および副原料を秤量し、バイアルに入れた。混合物を３０分間磁気撹拌し、２５ｍｍの０．２２μｍミリポアフィルターを通して濾過した。溶液を三連にし、各々高温５０℃、高湿度９２．５％ＲＨおよび光曝露４，５００Ｌｘの条件下に置いた。試料を各々５日目、１０日目、３０日目に採取して影響因子を調査した。

[0225]Ｆ１６－１８０５１５：ＭＣＭを水浴中で４０℃にてＭＣＭが溶融して液体になるまで３～５分間加熱した。残りの工程はＦ１５のものと同じであり、影響因子に対する調査を実施した。

[0226]Ｆ１５－１８０５１５の影響因子の結果を表２０～２３に示す。
[0227]

[0228]

[0229]

[0230]

[0231]分析：結果から、５日目および１０日目の低温条件下でのＦ１５の含有量は、０日目（試料製剤日）のものより高く、不純物フェニルアルソン酸が検出されたことが分かる。３３日目の含有量の結果は、０日目のものに匹敵し、フェニルアルソン酸は検出されなかった。

[0232]高温および高湿度条件下でのＡＰＩの含有量の変化傾向は、低温でのものと一致した。フェニルアルソン酸は、５日目から出現し始めた。高温および高湿度条件下で、フェニルアルソン酸の含有量は３３日目に各々０．４２％および０．５８％に達した。高湿度条件下で、新しい不明な不純物が３０分の保持時間後出現した。高温条件下で、同様の不純物が１０日目にも出現し、含有量は不安定であった。

[0233]光曝露条件下で、ＡＰＩは急速に分解した。３３日目、ＡＰＩの含有量は２４．７２％に低下し、フェニルアルソン酸の含有量は７．７２％に増加した。加えて、新しい不明な不純物が（２２分の保持時間で）５日目から出現し始め、不純物は急速に増加し、３３日目に１７．９８％に増加した。同時に、別の新しい不明な不純物が（２７．８分の保持時間で）３３日目に出現し始めた。

[0234]結論：Ｆ１５を様々な条件下に３３日間置いた後、Ｆ１５の含有量は低温、高温および高湿度条件下である程度変化した。３つの条件に対する傾向は同じであり、最初に増加し、次いで低下した。この変化は、基準物質の不正確な含有量プロファイルに起因し得る。

[0235]関連物質は、様々な条件下で様々な程度で増加した。試料の安定性は光曝露条件下で不良であった。配置時間の延長に伴い、ＡＰＩ含有量は著しく低下し、総不純物含有量は著しく増加した。高温のケースは、高湿度のものに匹敵し、不純物は徐々に増加した。高温条件下に５日間置いた場合、わずか０．１３８％のフェニルアルソン酸不純物が出現した。

[0236]Ｆ１６の影響因子の結果を、表２４～２７に示す。
[0237]

[0238]

[0239]

[0240]

[0241]分析：関連物質に関して、様々な条件下でＦ１６中の唯一の不純物はフェニルアルソン酸であった。ＭＣＭ副原料自体が、このＨＰＬＣ法の下で３０分の保持時間後一連の溶媒ピークを有しており、これがこの面積においてＡＰＩの不純物のものと重複したため、この付近のＡＰＩの不純物は、表には反映されなかった。Ｆ１６を低温、高湿度および高温条件下に３３日間置いた後、フェニルアルソン酸は、Ｆ１５のものより著しく増加し、各々０．５３％、０．７９％および１．０４％に達した。光曝露条件下で、Ｆ１６中のフェニルアルソン酸の含有量は、Ｆ１５のものよりはるかに低く、２２．４８分の保持時間でのＦ１５中の主な分解不純物は、Ｆ１６中に出現しなかった。

[0242]ＡＰＩ含有量に関して、高温および高湿度条件下での変化傾向は同じであった。各時点で、ＡＰＩ含有量は、低温条件下のものより高く、また０日目の検出結果より高かった。０日目、製剤化された試料を、検出前に数時間冷蔵庫に入れたため、０日目に検出されたＡＰＩ含有量は、低温のものと一致した。ＭＣＭが低温で固体であったため、室温検出時、サンプリング前に溶融して液体にする必要があった。したがって、含有量が低い理由は、ＡＰＩが、ＭＣＭ溶液中のＡＰＩの凍結および解凍方法でＭＣＭに完全に再溶解しなかったことであり得、したがってＡＰＩ含有量が低くなった。光曝露条件下で、０日目に対するＡＰＩの含有量は次第に減少した。

[0243]結論：概して、Ｆ１５は、光曝露条件下でＦ１６より不安定であったが、他の影響因子条件下でＦ１６より安定であった。
[0244]２．５Ｆ１５およびＦ１６（４０℃／７５％ＲＨ）ならびにモノリノール酸グリセリル（ＭＡＩＳＩＮＥＣＣ）中のＰＡＯ（４０℃／７５％ＲＨおよび室温）の配置安定性
[0245]Ｆ１５およびＦ１６を４０℃／７５％ＲＨに置いて、安定性を調査した。同時に、モノリノール酸グリセリル溶液中のＰＡＯを４０℃／７５％ＲＨおよび室温に置き、試料を様々な時点で採取して、安定性を調査した。

[0246]

[0247]方法
[0248]Ｆ１５－１８０６０１：医薬品有効成分を、８０メッシュスクリーンに通した。原料および副原料を秤量し、バイアルに入れた。混合物をマグネチックスターラーで室温にて０．５時間撹拌し、０．２２μｍナイロンミリポアフィルターを通して濾過した。約７ｇの濾液を秤量し、バイアルに入れ、次いで４０℃／７５％ＲＨ安定性チャンバーに入れた。試料を様々な時点で採取して、安定性を調査した。濾液の残りの部分をバイアルに入れ、次いでその後の使用のために２５℃／６０℃の安定性チャンバーに入れた。

[0249]Ｆ１６－１８０６０１：ＭＣＭを秤量し、バイアルに入れ、次いで４０℃の水浴中で溶融して液体にした。残りの工程はＦ１５－１８０６０１のものと同じである。
[0250]Ｆ１８－１８０６０１：製剤方法はＦ１５－１８０６０１のものと同じであった。濾液を２部に分け、一方を光を避けて実験室に置き、他方を４０℃／７５％ＲＨ安定性チャンバーに入れた。試料を様々な時点で採取して、安定性を調査した。

[0251]結果
[0252]

[0253]

[0254]

[0255]分析：Ｆ１５については、フェニルアルソン酸は０日目に検出されなかったが、不明な関連物質が３２分の保持時間で出現した。その後、この不純物は、外部汚染不純物であったことが確認された。加えて、フェニルアルソン酸不純物は１３日目から出現し始め、０．２８％に達し、３１日後若干低下した。ＰＡＯの含有量は全般的に０日目のものより高く、５日目に最大に達し、０日目に対する含有量は１０８．３６％に達した。

[0256]Ｆ１６については、含有量は実質的に安定な傾向にあった。Ｆ１６中の関連物質の変化傾向は、Ｆ１５において示されたものと一致した。フェニルアルソン酸不純物は１３日目から出現し始め、０．４６％に達し、また３１日目に若干低下した。同時に、フェニルアルソン酸の含有量はＦ１５のものより高かった。

[0257]モノリノール酸グリセリルをマトリックスとするＦ１８については、ＰＡＯはＦ１８中で非常に不安定であり、４．５６％のフェニルアルソン酸が製剤日に検出された。ＰＡＯは、室温と４０℃／７５％ＲＨ安定性チャンバー内の両方で５日目に完全に分解された。

[0258]結論：３１日以内の４０℃／７５％ＲＨ条件下でのＦ１５およびＦ１６の包括的比較安定性結果に基づき、Ｆ１５の安定性は、Ｆ１６のものより若干高かった。加えて、室温での先の安定性結果と比較して、加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）下でのＦ１５の安定性は、室温のものに匹敵し、加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）下でのＦ１６の配置安定性は、室温のものより若干低かった。

[0259]２．６ＰＡＯ試料の配置安定性（２５℃／６０％ＲＨおよび２～８℃）
[0260]ＰＡＯ試料（ＭＣＴ溶液中のＰＡＯ、１．５ｍｇ／ｍｌの濃度を有する）を２５℃／６０％ＲＨ（加速）および２～８℃（長期）条件下で各々６カ月間貯蔵した。安定性のＨＰＬＣ試験結果を表３２および表３３に示す。ＨＰＬＣ分析方法およびパラメータは、移動相Ａを０．０５％ＴＦＡ水溶液から０．０５％Ｈ_３ＰＯ_４水溶液に変更したことを除き、表２のものと実質的に同じである。

[0261]

[0262]

[0263]実施例３：ＭＣＴ溶液中のＰＡＯの製剤条件のスクリーニング
[0264]Ｆ１５の影響因子についての実験は、ＡＰＩが高温（５０℃）条件下でＭＣＴ中で比較的安定であることを示した。したがって、ＰＡＯの加熱溶解を促進すると考えられる。

[0265]方法：恒温マグネチックスターラーの温度を５０℃にプリセットした。温度が５０℃に達した後、原料および副原料を秤量し、２５ｍｌの丸底フラスコに入れた。混合物を、８００ｒｐｍの設定速度で暗室で撹拌し、現象を様々な時点で観察した。混合物が清澄になったら、試料を採取し、０．２２μｍの孔径を有するナイロンミリポアフィルター膜を通して濾過した。含有量および関連物質をＨＰＬＣにより検出した。

[0266]試料の状態
[0267]

[0268]結果
[0269]

[0270]分析：結果を表３６に示す。試料を清澄になるように撹拌した後（０．５時間～４時間）、含有量は理論濃度（０．２％）に達し、フェニルアルソン酸は生成されなかった。同時に、不純物が２８分の保持時間で１時間後新たに生成された。この不純物は、医薬品有効成分に由来していた。したがって、０．５時間の撹拌および加熱が、最適な製剤条件であった。

[0271]実施例４：ＰＡＯのインビトロ放出実験
[0272]４種の製剤を調製し、インビトロ実験を行って、胃内での製剤の放出を模擬した。ＰＡＯは、タンパク質に高い親和性を有していたため、０．１ＮＨＣｌ溶液を、一時的に人工胃液の代わりに使用した。統一製剤濃度は２ｍｇ／ｇであった。製剤の放出を、溶解装置により調査した。

[0273]

[0274]４．１０．１ＮＨＣｌ中のＰＡＯの溶解および安定性に対する調査
[0275]２０ｍｇのＰＡＯを秤量し、溶解実験を、上記の溶解法に従って行った（同じ試料に対して１回繰り返した）。試料を３ｍｌのサンプリング体積で様々な時点で採取し、サンプリング後、溶液を補充しなかった。各試料を０．２２μｍの濾過にかけた。ＨＰＬＣ検出を濾液に対して実施して、溶解速度および安定性を調査した。２時間での溶解溶液を２４時間以内に連続注入して、安定性を調査した。

[0276]結果を図１および表３８～４１に示す。
[0277]

[0278]

[0279]

[0280]

[0281]分析：実験において、ＰＡＯ粉末を溶解媒体に添加した時間から溶解終了まで、非溶解ＰＡＯは、溶解媒体の表面に浮遊したままであり、媒体において懸濁が見られず、湿潤性に乏しいことを示した。溶解実験後、比較的少量の浮遊物質が存在した。プロファイルを考えると、ＡＰＩは最後まで溶解した状態であり、プロファイルは著しい減速を示さなかった。溶解過程で、多数の不純物が生成され、不規則な変化が不純物に発生した。これは、酸におけるＡＰＩの主な分解不純物であるフェニルアルソン酸の低溶解度、溶解時間および状態などに起因するものであり得る。関連物質は、２時間での溶解試料の２４時間の連続注入後、実質的に安定な傾向にあった。光曝露が溶解過程で発生したが、２４時間の安定性が注入プレートで測定され、これは光曝露に対する安定性であった。したがって、ＡＰＩは０．１Ｎ塩酸中で安定であったことを決定することができる。しかし、光からの厳密な保護が溶解過程で必要とされた。

[0282]４．２ＭＣＴ溶液およびベヘン酸グリセリル固体分散体中のＰＡＯの模擬放出
[0283]試料調製方法：
[0284]Ｆ１：Ｆ１５－１８０９２９と同じ
[0285]Ｆ２：１５ｇのベヘン酸グリセリルを、ベヘン酸グリセリルが溶融して液体になるまで８５℃に加熱し、次いで３０ｍｇのＰＡＯをそこに添加し溶解した。得られた生成物を室温に冷却し、３０メッシュスクリーンを通して篩にかけて造粒した。このようにして、２ｍｇ／ｇのＰＡＯを含有するベヘン酸固体分散体を調製した。

[0286]放出を模擬する実験方法：５ｇのＭＣＴ溶液および５ｇのベヘン酸グリセロール固体分散体（２ｍｇ／ｇ）を別個に採取した（各試料に対して１回繰り返した）。放出実験を３ｍｌのサンプリング体積で上記の方法に従って行い、サンプリング後、溶液を補充しなかった。試料を、０．２２μｍミリポアフィルター膜を通して濾過した。濾液を、放出についてＨＰＬＣにより調査した。溶解実験の終了後、浮遊ＭＣＴ油およびベヘン酸グリセリル固体分散体粉末を回収、希釈および溶解し、ＨＰＬＣにより検出して、関連物質を調査した。

[0287]結果を図２～３および表４２～４５に示す
[0288]

[0289]

[0290]

[0291]

[0292]分析：結果を上記の表に示す。純粋なＡＰＩと比較して、ＡＰＩはＭＣＴ溶液（Ｆ１）からより徐々に放出され、２時間で溶解プラトーに達しなかった。これは、ＰＡＯが、模擬胃液においてＭＣＴ調製物から持続的に放出され、胃粘膜に対するＰＡＯの局所刺激の低減を促進したことを示した。ＰＡＯは、ベヘン酸グリセリル固体分散体（Ｆ２）からほとんど放出されなかった。固体分散体を、水不溶性ベヘン酸グリセリルから調製すると、粒子は比較的飛散性であった。したがって、試料粉末は、溶解実験中ほとんど湿潤しなかったが、溶解媒体の表面に浮遊した。したがって、ＰＡＯはほとんど放出されなかった。溶解実験後の試料については、何らかの不純物が新しく生成された。これは、光曝露などの事実にまたは溶解残渣に含まれる溶解媒体に起因し得る。

[0293]４．３ＭＣ懸濁液中のＰＡＯおよびＴｗｅｅｎ８０を有するＭＣ懸濁液中のＰＡＯのインビトロ模擬放出実験
[0294]試料調製方法：１０ｍｇのＰＡＯおよび５ｇのメチルセルロース（ＭＣ）水溶液（Ｆ３、２％ｗ／ｖの濃度のＭＣ）または０．１％（ｗ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０を含有するＭＣ水溶液（Ｆ４、また２％ｗ／ｖの濃度のＭＣ）を秤量し、３０分間磁気撹拌した。次いで、全試料を溶解媒体に添加した。加えて、同じ濃度の試料を各々調製し、０．２２μｍフィルター膜を通して濾過した。含有量および関連物質をＨＰＬＣにより検出し、包括的分析を結果に従って実施した。

[0295]計算方法：累積放出を、初期懸濁液に溶解したＰＡＯを除く初期投入ＰＡＯにより計算した。累積放出＝［（サンプリング時点でのＡＰＩ濃度＊放出媒体の体積）＋前サンプリング時点でのＡＰＩ濃度＊前時点でのサンプリング体積］／（投入量－懸濁液中の溶解濃度＊懸濁液の質量）
[0296]結果を図４～５および表４６～４９に示す。

[0297]

[0298]

[0299]

[0300]

[0301]分析：２つのメチルセルロース懸濁液については、放出は実質的に１時間でプラトーに達し、累積放出は、ＭＣＴ溶液のものに近かった。しかし、実際の実験方法で観察された不溶性物質はわずかであった。表４９の試料製剤後の濾液中の関連物質の結果と組み合わせて、試料は２つの媒体において不良な安定性を有し、高度に分解され、したがって、模擬放出実験において「偽持続放出」状態になることが推測され得る。

[0302]実施例５：動物におけるＰＡＯのインビボ動態試験
[0303]５．１サルにおけるＰＡＯの経口ＭＣＴ調製物のインビボ動態試験
[0304]各群において雄１匹および雌１匹の２群のサルを選択した。ＰＡＯを、ＭＣＴをビヒクルとして０．３ｍｇ／ｋｇ／日の用量で第１の群（雄１０１および雌１０２）に連続２週間経口投与した。血液を、最終日の投与の０．５、１、２、４、８、１２、２４および４８時間後に採取して、化合物の血中濃度（全血、血漿なし）を検出した。

[0305]ＰＡＯを、同様にＭＣＴをビヒクルとして０．３ｍｇ／ｋｇの用量で単回投薬により第２の群（雄３０１および雌３０２）に経口投与した。血液を、投与の０．５、１、２、４、８、１２、２４および４８時間後に採取して、同様に化合物の全血中濃度を検出した。その後、ＰＡＯを、同様にＭＣＴをビヒクルとして０．６ｍｇ／ｋｇの用量で単回投薬により経口投与する前に投与を５日間停止した。血液を、投与の０．５、１、２、４、８、１２、２４および４８時間後に採取して、化合物の全血中濃度を検出した。

[0306]

[0307]

[0308]

[0309]分析：サルへのＰＡＯのＭＣＴ調製物の単回経口投与後、ＰＡＯは血中に吸収され得、血中濃度は４時間以内に最大に達した。ＰＡＯは約２６．７時間の長い血中半減期を有し、より高い血中濃度が、１日に１回のＰＡＯの経口投与により維持することができることが示された。結論として、これは、ＰＡＯのＭＣＴ調製物をＰＡＯの経口送達に使用することができることを示した。ＰＡＯのＭＣＴ調製物を、０．３ｍｇ／ｋｇ／日の用量でサルに連続２週間毎日経口投与した後、ＰＡＯの平均血中曝露（ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}＝４１３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ）は、単回経口投与のもの（ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}＝１７１７ｎｇ・ｈ／ｍＬ）より約２．４倍高く、反復投与が医薬の蓄積をもたらすことを示した。２週間のまたは２週間以内の医薬の連日の経口投与後、投与を１～２日間停止する必要があることが示唆された。

[0310]５．２サルにおけるＰＡＯおよび静脈内ＰＡＯの経口ゴマ油調製物のインビボ動態試験
[0311]ＭＣＴ中の脂肪酸は、主に中鎖飽和脂肪酸であり、ゴマ油中の脂肪酸は、主に長鎖不飽和脂肪酸である。２つには大きな違いがある。また、長鎖脂肪酸は、主に腸内のリンパ管に吸収されるが、中鎖脂肪酸は、主に腸粘膜細胞に吸収される。したがって、サルに経口投与したＰＡＯのゴマ油調製物の動態を検出し、これを静脈内ＰＡＯの動態と比較した。

[0312]すべて雄の２群のサルを選択した。ＰＡＯを、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして０．１１８ｍｇ／ｋｇの実用量（名目用量：０．１００ｍｇ／ｋｇ）で単回投薬により第１の群（Ｃ１００１およびＣ１００２）にｉｖ注射投与した。ＰＡＯを、ゴマ油をビヒクルとして０．１６８ｍｇ／ｋｇの実用量（名目用量：０．２００ｍｇ／ｋｇ）で同様に単回投薬により第２の群（Ｃ２００１およびＣ２００２）に経口投与した。各群について、血液を、投与の０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、２４および４８時間後に採取して、化合物の血中濃度（全血、血漿なし）を検出した。

[0313]結果を表５３および図６Ａ～６Ｃに示す。
[0314]

[0315]分析：サルへの（０．１６８ｍｇ／ｋｇの用量での）ＰＡＯのゴマ油調製物の単回経口投与後、ＰＡＯはまた血中に吸収され得、血中濃度も同様に４時間以内に最大に達した。ＰＡＯの血中半減期は約２７．５時間であった。ＰＡＯの平均血中曝露（ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}＝８２６ｎｇ・ｈ／ｍＬ）は、０．３ｍｇ／ｋｇでのＰＡＯのＭＣＴ調製物の単回経口投与の平均曝露（ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}＝１７１７ｎｇ・ｈ／ｍＬ）より約０．４８倍高く、０．６ｍｇ／ｋｇでの平均曝露（ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}＝３３０２ｎｇ・ｈ／ｍＬ）より約０．２５倍高かった。これは、ＰＡＯの経口ゴマ油調製物およびＭＣＴ調製物が、インビボ動態およびバイオアベイラビリティにおいて匹敵することを示した。

[0316]５．３ビーグルにおけるＰＡＯの経口ＭＣＴ調製物のインビボ動態試験
[0317]すべて雄の２群のビーグルを選択した。ＰＡＯを、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして０．１０１ｍｇ／ｋｇの実用量（名目用量：０．１００ｍｇ／ｋｇ）で単回投薬により第１の群（Ｄ１００１およびＤ１００２）にｉｖ注射投与した。ＰＡＯを、ゴマ油をビヒクルとして０．１６９ｍｇ／ｋｇの実用量（名目用量：０．２００ｍｇ／ｋｇ）で同様に単回投薬により第２の群（Ｄ２００１およびＤ２００２）に経口投与した。各群について、血液を、投与の０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、２４および４８時間後に採取して、化合物の血中濃度（全血、血漿なし）を検出した。

[0318]結果を表５４および図７Ａ～７Ｃに示す。
[0319]

[0320]分析：ビーグルへのＰＡＯのゴマ油調製物の単回経口投与後、血中濃度はまた４時間以内に最大に達し、バイオアベイラビリティは約１５％で同様であった。しかし、ビーグルのＰＡＯ血中曝露は、サルの血中曝露の約４分の１であった。これは、ＰＡＯの脂質調製物が、様々な動物種において同様のバイオアベイラビリティを有するが、曝露においては比較的大きな違いがあることを示した。

[0321]５．４マウスにおけるＰＡＯの経口ＤＭＳＯ調製物およびＭＣＴ調製物のインビボ動態試験
[0322]経口ＤＭＳＯ調製物と経口ＭＣＴ調製物との違いを比較するために、マウスにおけるインビボ動態試験を行った。雄マウスを、１群当たり３匹の２群に分けた。ＰＡＯを、１％ＤＭＳＯ水溶液をビヒクルとして０．０９１３ｍｇ／ｋｇの実用量（名目用量：０．１００ｍｇ／ｋｇ）で一方の群（Ｍ０１、Ｍ０２およびＭ０３）に経口投与した。ＰＡＯのＭＣＴ調製物を、０．１０７ｍｇ／ｋｇの実用量（名目用量：０．１００ｍｇ／ｋｇ）で他方の群（Ｎ０１、Ｎ０２およびＮ０３）に投与した。血液を、投与の０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８および２４時間後に採取して、化合物の血中濃度（全血、血漿なし）を検出した。

[0323]結果を表５５～５６および図８Ａ～８Ｂに示す。
[0324]

[0325]

[0326]結果は、ＭＣＴ調製物により送達されるＰＡＯのバイオアベイラビリティが、共溶媒ＤＭＳＯ水溶液により送達されるＰＡＯのバイオアベイラビリティより明らかに高いことを示した。加えて、本発明の実施例４．２および表４２は、ＰＡＯが、模擬胃液においてそのＭＣＴ調製物から持続的に放出されることを示した。したがって、ＰＡＯの脂質調製物は、胃液におけるＰＡＯの持続放出を実現して、胃粘膜に対するＰＡＯの刺激を軽減することができるだけでなく、ＰＡＯのバイオアベイラビリティを高めることもできる。

[0327]５．５ラットにおけるＰＡＯのインビボ動態試験
[0328]投与経路、用量および投与された対象の性別でのＰＡＯ調製物間の違いを比較するために、ラットにおけるインビボ動態試験を行った。ラットを、１群当たり６匹のラットの４群に分けた。各群は雌ラット３匹および雄ラット３匹を含んでいた。ＰＡＯを、０．１ｍｇ／ｋｇの名目用量で第１の群に静脈内投与した。ＰＡＯを、０．１ｍｇ／ｋｇの名目用量で第２の群に経口投与した。ＰＡＯを、０．３ｍｇ／ｋｇの名目用量で第３の群に経口投与した。ＰＡＯを、０．９ｍｇ／ｋｇの名目用量で第４の群に経口投与した。投与後３６時間以内の化合物の血中濃度（全血、血漿なし）を検出した。

[0329]結果を表５７に示す。
[0330]

[0331]

[0332]

[0333]５．６ラットにおけるＰＡＯのインビボ動態試験
[0334]ＰＡＯの経口ＭＣＴ調製物に対するエタノールの影響を試験するために、ラットにおけるインビボ動態試験を行った。ラットを、各群において雄１匹および雌１匹の１群当たり２匹のラットの２群に分けた。ＰＡＯのＭＣＴ調製物（ＭＣＴ溶液中のＰＡＯ、１．５ｍｇ／ｇの濃度を有する）を、０．１ｍｐｋの用量で、エタノールを含有しないビヒクルを用いて一方の群（Ｒ０１およびＲ０２）に経口投与した。ＰＡＯのＭＣＴ調製物（１．０５％（ｖ／ｖ）のエタノールを含有する）を、０．２ｍｐｋの用量で他方の群（Ｒ０１およびＲ０２）に経口投与した。血液を、投与の０．２５、０．５、１、２、４、６、８および２４時間後に採取して、化合物の血中濃度を検出した。

[0335]結果を表６０に示す。
[0336]

[0337]

[0338]エタノールをＰＡＯのＭＣＴ調製物に添加すると、経口ＰＡＯの血中曝露を増加させる、または経口ＰＡＯのバイオアベイラビリティを増加させることができることが分かる。エタノールの濃度が１．０５％（ｖ／ｖ）である場合、バイオアベイラビリティを２～３倍増加させることができる。

[0339]実施例６：動物における様々なＰＡＯ調製物の毒性試験
[0340]動物におけるＰＡＯのＭＣＴ調製物とＰＡＯの０．１％ＤＭＳＯ水溶液の毒性を比較するために、すべて１０週齢の雄ＩＣＲマウス２０匹および雌ＩＣＲマウス２０匹を選択した。雄および雌マウスを、４群に均等に分け、ＰＡＯのＭＣＴ調製物およびＰＡＯの０．１％ＤＭＳＯ水溶液（ｖ／ｖ）を各々１．５または０．７５ｍｇ／ｋｇ／日で４６日間胃内投与した（マウスのグループ分けおよび投薬の条件を表６２に示す）。マウスを毎日秤量し、死亡したマウスを文書化した。

[0341]

[0342]４６日間の連続投与後、雌マウスはすべて生存した。ＰＡＯのＭＣＴ調製物および０．１％ＤＭＳＯ水溶液を０．７５ｍｇ／ｋｇ／日で経口投与した２群の雌マウスの平均体重は徐々に増加し、投与が完了したとき２群間にほとんど差がなかった（３０．６ｇおよび３０．２ｇ）。ＰＡＯのＭＣＴ調製物を１．５ｍｇ／ｋｇ／日で経口投与した雌マウスの平均体重は、３２．９ｇに徐々に増加した。しかし、ＰＡＯの０．１％ＤＭＳＯ水溶液を経口投与したマウスの平均体重は、第２週以降著しく減少し、最終的に２４．４ｇに減少した（図９）。雄マウスについては、ＰＡＯのＭＣＴ調製物を０．７５ｍｇ／ｋｇ／日で経口投与したマウスはすべて生存し、各マウスの体重は徐々に増加した。しかし、他の３群において、マウスの体重変化について明白な規則性は見られなかった。具体的な結果は以下の通りであった：ＰＡＯのＭＣＴ調製物を１．５ｍｇ／ｋｇ／日で経口投与した５匹のマウスのうちの１匹は投与第２週に死亡した；ＰＡＯの０．１％ＤＭＳＯ水溶液を０．７５ｍｇ／ｋｇ／日で経口投与した５匹のマウスのうちの１匹は投与第２週に死亡した；ＰＡＯの０．１％ＤＭＳＯ水溶液を１．５ｍｇ／ｋｇ／日で経口投与した５匹のマウスのうちの２匹が、各々投与第２週および第６週に死亡した。

[0343]これらの結果は、ＭＣＴ調製物により送達されたＰＡＯのバイオアベイラビリティが、共溶媒ＤＭＳＯの水溶液により送達されたＰＡＯのバイオアベイラビリティより明らかに高く、ＰＡＯのＭＣＴ調製物のインビボ毒性が、著しく低かったことを示した。

Claims

ミクロ分子ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、前記薬学的に許容される担体が脂質を含む、前記医薬組成物。
ミクロ分子ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤が、ＰＡＯおよびＰＡＯの誘導体である、請求項１に記載の医薬組成物。
ミクロ分子ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤が、式（Ｉ）の構造またはその薬学的に許容される塩

（式中、Ｒ_１はＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルバモイル、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ａｓ（Ｏ）、－ＮＨ－（Ｃ_１～６アルキル）、Ｎ，Ｎ－（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ_２、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_４またはヘテロシクリルから各々独立に選択され、ｎは０～５の整数であり、Ｒ_２およびＲ_３はＨ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＮＨ－（Ｃ_１～６アルキル）、Ｎ，Ｎ－（Ｃ_１～６アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_４、Ｃ_３～６シクロアルキル、６～１２員のアリールまたは３～６員のヘテロシクリルから各々独立に選択され、これらはハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルバモイル、アリール、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６ハロアルキル、３～６員のヘテロシクリル、Ｃ_３～６シクロアルキルまたはＢｎ－Ｏ－で置換されていてもよく、Ｒ_４はＣ_１～６アルキルである）
を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
Ｒ_１がＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルバモイル、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ａｓ（Ｏ）、－ＮＨ－（Ｃ_１～６アルキル）、Ｎ，Ｎ－（Ｃ_１～６アルキル）_２または－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_４から各々独立に選択され、ｎが０～２の整数であり、Ｒ_４がＣ_１～６アルキルである、請求項３に記載の医薬組成物。
Ｒ_１がＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６ハロアルキルまたは－Ａｓ（Ｏ）から各々独立に選択され、ｎが０～２の整数である、請求項３に記載の医薬組成物。
Ｒ_１がＨ、ハロゲン、アミノまたはＣ_１～６アルコキシから各々独立に選択され、ｎが１である、請求項３に記載の医薬組成物。
Ｒ_１が－Ａｓ（Ｏ）基のオルト位またはパラ位に位置する、請求項６に記載の医薬組成物。
Ｒ_１がＨである、請求項３に記載の医薬組成物。
ミクロ分子ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤が、医薬組成物中０．０１～２０ｍｇ／ｇ、０．０５～２０ｍｇ／ｇ、０．１～２０ｍｇ／ｇ、０．２～２０ｍｇ／ｇ、０．５～２０ｍｇ／ｇ、０．８～２０ｍｇ／ｇ、１～２０ｍｇ／ｇ、１～１８ｍｇ／ｇ、１～１６ｍｇ／ｇ、１～１４ｍｇ／ｇ、１～１２ｍｇ／ｇ、１～１０ｍｇ／ｇ、２～１０ｍｇ／ｇ、２～８ｍｇ／ｇ、２～６ｍｇ／ｇ、３～６ｍｇ／ｇ、０．２～１５ｍｇ／ｇ、０．２～１２ｍｇ／ｇ、０．２～１０ｍｇ／ｇ、０．２～８ｍｇ／ｇ、０．２～６ｍｇ／ｇ、０．２～４ｍｇ／ｇ、０．２～２ｍｇ／ｇ、０．２～１ｍｇ／ｇまたは０．２～０．８ｍｇ／ｇの量である、請求項１に記載の医薬組成物。
薬学的に許容される担体が少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約６０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約７０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約８０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約８５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約９０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約９５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約９７％（ｗ／ｗ）、少なくとも約９８％（ｗ／ｗ）、少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）または１００％（ｗ／ｗ）の脂質を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
脂質が－２０～８０℃、－２０～１０℃または－２０～０℃の融点を有する脂質を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
脂質が０～５、０～４、０～３、０～２、０～１または０の不飽和度を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
脂質が４～２４、４～２２、４～２０、６～２０、６～１６、６～１４、６～１３、６～１２、８～１３、８～１２または８～１０個の炭素原子の範囲の脂肪酸炭素鎖長を有する脂質を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
脂質が８～１０個の脂肪酸鎖長を有する脂質を含み、１２～２２個の脂肪酸炭素鎖長を有する脂質をさらに含んでいてもよい、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
脂質の脂肪酸鎖が長鎖脂肪酸、中鎖脂肪酸または短鎖脂肪酸である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
脂質が植物油である、請求項１に記載の組成物。
植物油がオリーブ油、茶油、菜種油、ピーナッツ油、大豆油、コーン油、ベニバナ油、グランドナッツ油、ヒマワリ種子油、キャノーラ油、クルミ油、アーモンド油、アボカド油、ヒマシ油、ココナッツ油、綿実油、米糠油、ゴマ油、精製パーム油またはこれらの混合物である、請求項１６に記載の医薬組成物。
脂質が脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪族アルコール、リポイド、パラフィンまたはこれらの混合物である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
リポイドがリン脂質、スクロースエステル、ステロイド、脂溶性ビタミンまたはこれらの混合物である、請求項１８に記載の医薬組成物。
脂肪酸エステルがグリセリド、エチレングリコールエステル、プロピレングリコールエステルまたはこれらの混合物である、請求項１８に記載の医薬組成物。
脂肪酸エステルがモノエステル、ジエステル、トリエステルまたはこれらの混合物である、請求項１８に記載の医薬組成物。
脂肪酸エステルが、オクタン酸および／またはデカン酸のグリセリドを含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
脂肪酸エステルが中鎖トリグリセリドを含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
薬学的に許容される担体が酸化防止剤をさらに含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
酸化防止剤が、医薬組成物の重量に対して０．００１％～５％（ｗｔ）、０．００５％～５％（ｗｔ）、０．０１％～５％（ｗｔ）、０．０５％～５％（ｗｔ）、０．１％～５％（ｗｔ）、０．１％～３％（ｗｔ）、０．１％～２％（ｗｔ）、０．１％～１％（ｗｔ）、０．１％～０．８％（ｗｔ）、０．１％～０．５％（ｗｔ）、０．１％～０．３％（ｗｔ）、０．３％～２％（ｗｔ）、０．５％～２％（ｗｔ）、０．８％～２％（ｗｔ）または１％～２％（ｗｔ）の量である、請求項２４に記載の医薬組成物。
酸化防止剤が亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、ピロ亜硫酸塩、ジチオカルバメート、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ヒドロクマリン、ビタミンＥ、エタノールアミン、没食子酸プロピル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ノルジヒドログアヤレチン酸またはグルタチオンである、請求項２４に記載の医薬組成物。
薬学的に許容される担体が粘度調整剤、ｐＨ調節剤または香味剤をさらに含む、請求項１～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
薬学的に許容される担体がエタノールをさらに含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
エタノールが１０％～０．１％（ｖ／ｖ）の量である、請求項２８に記載の医薬組成物。
エタノールが８％～０．１％（ｖ／ｖ）、７％～０．１％（ｖ／ｖ）、６％～０．１％（ｖ／ｖ）、５％～０．１％（ｖ／ｖ）、４％～０．１％（ｖ／ｖ）、３％～０．１％（ｖ／ｖ）、２％～０．１％（ｖ／ｖ）、１．５％～０．１％（ｖ／ｖ）、１．２％～０．１％（ｖ／ｖ）、８％～０．３％（ｖ／ｖ）、８％～０．５％（ｖ／ｖ）、８％～０．７％（ｖ／ｖ）、８％～０．９％（ｖ／ｖ）、８％～１％（ｖ／ｖ）、６％～０．３％（ｖ／ｖ）、５％～０．５％（ｖ／ｖ）、４％～０．８％（ｖ／ｖ）、３％～０．９％（ｖ／ｖ）または２％～１％（ｖ／ｖ）の量である、請求項２８に記載の医薬組成物。
経口、皮下、筋肉内または静脈内投与に用いられる、請求項１～３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
錠剤、カプセル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、半固体調製物、パッチまたはマイクロニードルである、請求項１～３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
ミクロ分子ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤がフェニルアルシンオキシドであり、前記フェニルアルシンオキシドが、医薬組成物中０．２５～２０ｍｇ／ｇの量であり、薬学的に許容される担体が中鎖トリグリセリドからなるか、中鎖トリグリセリドおよび長鎖トリグリセリドからなるか、または中鎖トリグリセリドおよびエタノールからなる、請求項１に記載の医薬組成物。
ミクロ分子ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤と薬学的に許容される担体を混合して、混合物を得るステップを含む、請求項１～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製する方法。
ミクロ分子ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤と薬学的に許容される担体を機械力により混合するステップを含む、請求項３４に記載の方法。
機械力が撹拌、分散、振とうまたは超音波処理である、請求項３５に記載の方法。
薬学的に許容される担体を加熱溶融した後、ミクロ分子ＰＩ４ＫＩＩＩα阻害剤と前記薬学的に許容される担体を混合するステップを含む、請求項３４に記載の方法。
混合物を濾過するステップをさらに含む、請求項３７に記載の方法。
請求項１～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含む、対象のＰＩ４ＫＩＩＩα関連疾患を処置する方法。
ＰＩ４ＫＩＩＩα関連疾患がアルツハイマー病である、請求項３９に記載の方法。
対象が動物、例えばブタ、イヌ、サル、ネコ、マウスもしくはラット、またはヒトである、請求項３９に記載の方法。
対象のＰＩ４ＫＩＩＩα関連疾患を処置するための医薬の製造における、請求項１～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
対象のＰＩ４ＫＩＩＩα関連疾患の処置における使用のための、請求項１～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。