CN108309935B - 一种紫檀芪类化合物心肌靶向制剂及其应用 - Google Patents

一种紫檀芪类化合物心肌靶向制剂及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种包含紫檀芪类化合物的心肌靶向制剂，其中紫檀芪类化合物包括紫檀芪及其类似物，紫檀芪类似物由于结构上的修饰优化，使得其在防止心肌缺血再灌注损伤方面具有比紫檀芪更突出的效果。所述心肌靶向制剂经静脉注射后，可以使紫檀芪类化合物较为缓慢地释放出来，因而能够延长其在血浆中的半衰期，同时还能使紫檀芪类化合物相对浓集于心脏部位，从而增加其在心肌中的浓度，提高紫檀芪类化合物在心肌缺血再灌注损伤，尤其是糖尿病心肌缺血再灌注损伤上的效果，并可降低药物用量，使全身其他组织部位药物浓度相对降低，因此毒副作用减少。

Description

一种紫檀芪类化合物心肌靶向制剂及其应用
技术领域
本发明涉及医药领域，特别地，本发明涉及一种包含紫檀芪类化合物的心肌靶向制剂，本发明还涉及所述制剂的制备方法以及其在防止心肌缺血再灌注损伤，尤其是糖尿病心肌缺血再灌注损伤中的应用。
背景技术
糖尿病是由遗传、饮食和生活习惯的改变等多种因素引起的代谢性疾病。由于体内胰岛素分泌的相对或绝对不足而引起体内糖、脂肪和蛋白质代谢的紊乱，其主要特点是高血糖。近年研究表明中国糖尿病总体发病率约为11.6％，前驱糖尿病发病率为50.1％，缺血性心脏病是糖尿病患者主要的心血管并发症和首要致死原因。糖尿病患者易患急性心肌梗死，表现为心肌梗死面积大、心脏衰竭重，病情重进展快、死亡率高，经皮冠状动脉扩张术或介入治疗后效果较差，再次手术几率高，实施包括冠状动脉搭桥术等围术期并发症的发生率高、预后差。缺血后处理可持续缓解心肌缺血再灌注损伤，有效减小心肌梗死面积，不仅对动物心肌缺血再灌注损伤有保护作用，对人类心脏也有保护作用。病理学研究显示，细胞凋亡是梗死周边区域内心肌细胞死亡的主要方式，尤其在心肌再灌注期间。
紫檀芪(Pterostilbene，3,5-二甲氧基-4’-羟基反式二苯乙烯)是天然存在于蓝莓和葡萄中的一种白藜芦醇衍生物，其结构式为
紫檀芪具有多种药物学活性，包括抗肿瘤、抗炎症、抗糖尿病、抗高血压和高血脂等。现在，由于白藜芦醇的药理学和药物特性及其潜在的经济价值，使其成为研究重点。然而，在细胞中白藜芦醇的生物利用度较低，而与白藜芦醇相比，紫檀芪口服吸收效率更高，代谢稳定性更好，具有更好的应用价值。本申请发现，通过对紫檀芪进行一定的结构修饰，能够使得其药理活性特别是在防止心肌缺血再灌注损伤，尤其是糖尿病心肌缺血再灌注损伤上的效果大大提高。
此外，目前用于心血管治疗的药物众多，但是由于心血管疾病的生理特性，大多数药物均缺乏组织特异性难以达到病灶部位，并且也存在体内易降解不稳定的问题。靶向给药技术(Targeting drug delivery system，TDDs)是一种创新性给药技术，其利用药物载体技术包裹药物，实现改变药物的体内药代及组织分布行为的目的，从而能够选择性地使药物达到病灶部位，提高病灶部分的药物浓度、降低非病灶部位的药物浓度，进而提高药物的治疗效果。
因此，本发明针对现有技术的问题，提供了一种包含紫檀芪类化合物的心肌靶向制剂，其可用于防止心肌缺血再灌注损伤，尤其是糖尿病心肌缺血再灌注损伤。
发明内容
本发明涉及一种包含紫檀芪类化合物的心肌靶向制剂，其包含紫檀芪类化合物和心肌靶向性的纳米胶束载体，
所述紫檀芪类化合物选自紫檀芪以及结构如下的紫檀芪类似物中的一种或更多种：
其中，R1、R2各自独立地表示氢或C1-C6烷基；
R3、R4、R5各自独立地表示氢、羟基或C1-C6烷氧基；
表示单键或双键；
所述纳米胶束载体由氨基酸修饰的聚乙二醇酯以及助乳化剂经乳化过程制得。
在本发明的一个实施方案中，所述纳米胶束载体由氨基酸修饰的聚乙二醇酯、助乳化剂、注射用油、丙三醇、水经乳化过程制得。
在本发明的一个实施方案中，R1、R2各自独立地表示C1-C6烷基；R3表示氢；R4、R5各自独立地表示C1-C6烷氧基。
在一个优选的实施方案中，所述紫檀芪类化合物选自：
在本发明的一个实施方案中，所述氨基酸修饰的聚乙二醇酯具有如下结构：
其中，E表示酯基，A表示氨基酸残基，n表示聚乙二醇的聚合度，例如n可以大于5，或者大于10、大于15、大于20、大于30、大于40、大于50、大于60、大于70、大于80、大于90或大于100；n可以小于200，或者小于180、小于160、小于140、小于120或小于100。
在本发明的一个实施方案中，所述聚乙二醇酯选自维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯(HS-15)、聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯中的一种或更多种。
在本发明的一个实施方案中，所述氨基酸选自赖氨酸、丝氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸中的一种或更多种。
在本发明的一个实施方案中，所述氨基酸修饰的聚乙二醇酯包括组氨酸修饰的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS-His)、组氨酸修饰的聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯(HS-15-His)、色氨酸修饰的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS-Trp)、苯丙氨酸修饰的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS-Phe)。
在本发明的一个实施方案中，所述助乳化剂包括合适的、能够形成纳米胶束载体的物质，其包括天然高分子以及合成高分子这两类。其中，天然高分子主要是指脂类和蛋白，包括例如卵磷脂例如大豆卵磷脂、胆盐、白蛋白、脂蛋白等；合成高分子主要是指聚酯，例如聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、胆酸盐等。
在本发明的一个实施方案中，所述的注射用油为含6-24个碳原子的脂肪酸甘油酯。在一个优选的实施方案中，所述的注射用油选自大豆油、麻油、红花油、辛葵酸甘油脂、橄榄油、棉子油、花生油、维生素E、油酸乙酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、亚油酸乙酯、油酸山梨醇酯、油酸甘油酯、椰子油C8/C10甘油单酯或双酯、椰子油C8/C10丙二醇双酯、椰子油C8/C10甘油三酯、纯化乙酰化的单甘油酯、纯化向日葵油单甘油酯中的一种或更多种。
在本发明的一个实施方案中，本发明所述包含紫檀芪类化合物的心肌靶向制剂包括如下组分：紫檀芪类化合物0.1-10份，氨基酸修饰的聚乙二醇酯0.5-20份，助乳化剂0.1-10份，注射用油3-30份。
在一个优选的实施方案中，本发明所述包含紫檀芪类化合物的心肌靶向制剂包括如下组分：紫檀芪类化合物0.5-5份，氨基酸修饰的聚乙二醇酯1-5份，助乳化剂0.5-5份，注射用油5-20份。
本发明还涉及所述包含紫檀芪类化合物的心肌靶向制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)油相的配制：将紫檀芪类化合物、助乳化剂配制成油相；
(2)水相的制备：将水、氨基酸修饰的聚乙二醇酯配制成水相；
(3)将油相加入水相，混匀成初乳；
(4)将得到的初乳高压均质得到产品。
在一个优选的实施方案中，所述制备方法包括以下步骤：
(1)油相的配制：在50-90℃下将注射用油、助乳化剂在强烈搅拌下混合均匀，降温至20-30℃加入紫檀芪类化合物，强烈搅拌混匀；
(2)水相的制备：将水、氨基酸修饰的聚乙二醇酯和丙三醇在50-90℃下搅拌使之完全混溶；
(3)在50-90℃下，将油相加入水相，强烈搅拌混匀，形成初乳；
(4)将得到的初乳在50-90℃下、500-2000bar的高压下均质，循环数次，冷却、在氮气流保护下灌封即得产品。
本发明还涉及所述紫檀芪类似物的制备方法，包括以下步骤：
在碱的存在下将由式(I)表示的化合物与由式(II)表示的化合物反应以制备紫檀芪类化合物，其中X表示卤素原子，优选氯原子或溴原子；
所述碱包括无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；以及有机碱，例如三乙胺、吡啶或哌啶。
本发明还涉及所述氨基酸修饰的聚乙二醇酯的制备方法，包括以下步骤：
在脱水剂、外消旋抑制剂的存在下使聚乙二醇酯与N-保护氨基酸反应，然后除去N-保护基，得到氨基酸修饰的聚乙二醇酯。
其中，所述脱水剂包括DCC、EDC·HCl、CDI、DIC、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二苄酯中的一种或更多种。
所述外消旋抑制剂包括1-羟基苯并三唑(HOBT)和叔胺(如二异丙基乙胺(DIEA))的一种或更多种。
在本发明的优选方案中，所述卤素包括氟、氯、溴、碘，优选为氯或溴。
在本发明的优选方案中，所述烷基包括C1-C6的直链或支链烷基，优选C1-C4的直链或支链烷基，更优选为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基的任一种。
本发明还涉及所述包含紫檀芪类化合物的心肌靶向制剂的用途，其用于制备心肌靶向药物。
优选地，所述心肌靶向药物用于防止心肌缺血再灌注损伤。进一步优选地，所述心肌靶向药物用于防止糖尿病心肌缺血再灌注损伤。
有益效果
本发明所述紫檀芪类似物由于结构上的修饰优化，使得其在防止心肌缺血再灌注损伤方面具有比紫檀芪更突出的效果。更重要的是，本发明所提供的心肌靶向制剂经静脉注射后，可以使紫檀芪类化合物较为缓慢地释放出来，因而能够延长其在血浆中的半衰期，同时还能使紫檀芪类化合物相对浓集于心脏部位，从而增加其在心肌中的浓度，提高紫檀芪类化合物在心肌缺血再灌注损伤，尤其是糖尿病心肌缺血再灌注损伤上的效果，并可降低药物用量，使全身其他组织部位药物浓度相对降低，因此毒副作用减少。
此外，本发明所述制备方法简便易行，适合工业化大生产。所提供的本发明所述包含紫檀芪类化合物的心肌靶向制剂稳定性好，纳米胶束载体的粒径分布均匀。
附图说明
图1：实施例1的靶向制剂在体内不同组织的分布情况。
具体实施方式
在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。
应当理解的是，在说明书和权利要求书中使用的术语或词语不应当理解为具有在字典中限定的含义，而应理解为在以下原则的基础上具有与其在本发明上下文中的含义一致的含义：术语的概念可以适当地由发明人为了对本发明的最佳说明而限定。
合成实施例
合成实施例1：(E)-2-(4-(4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯氧基)苯基)-5,7-二甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮(PTE-FLA-1)的合成
将紫檀芪(5mmol)和碳酸钾(10mmol)在50℃下溶解于50ml的乙醇中，然后加入2-(4-氯苯基)-5,7-二甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮(5mmol)，将体系加热至回流，搅拌下回流反应7小时。TLC监测反应结束后，将其冷却至室温，过滤除去不溶物，旋蒸除去乙醇，残余物用硅胶柱色谱分离，以乙酸乙酯/石油醚＝1:5作为洗脱剂，收集含有目标产物的液体，旋蒸除去溶剂，真空下加热干燥，得到白色固体的目标化合物2.2g，产率83.4％。
元素分析：理论值/实测值，C(73.87/74.03)，H(5.26/5.11)，O(20.87/20.86)
ESI-MS：537[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,2H),7.70(d,2H),7.19(d,2H),7.03(d,2H),6.98(d,2H),6.79(s,2H),6.71(s,1H),6.54(s,1H),6.40(s,1H),6.18(s,1H),3.90(s,12H)。
合成实施例2：(E)-2-(4-(4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯氧基)苯基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮(PTE-FLA-2)的合成
将紫檀芪(5mmol)和碳酸钾(10mmol)在50℃下溶解于50ml的乙醇中，然后加入2-(4-氯苯基)-5,7-二甲氧基-苯并吡喃-4-酮(5mmol)，将体系加热至回流，搅拌下回流反应8小时。TLC监测反应结束后，将其冷却至室温，过滤除去不溶物，旋蒸除去乙醇，残余物用硅胶柱色谱分离，以乙酸乙酯/环己烷＝1:5作为洗脱剂，收集含有目标产物的液体，旋蒸除去溶剂，真空下加热干燥，得到白色固体的目标化合物2.1g，产率79.5％。
元素分析：理论值/实测值，C(73.59/73.39)，H(5.61/5.73)，O(20.79/20.88)
ESI-MS：539[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,2H),7.30-7.34(m,4H),7.19(d,2H),6.96(d,2H),6.77(s,2H),6.24-6.26(m,3H),5.51(t,1H),3.90(s,12H),3.32(d,2H)。
合成实施例3：组氨酸修饰的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS-His)的合成
将60g TPGS和17.5g Boc-His溶解于300ml的吡啶中，然后加入18g EDC·HCl和12.7g HOBT，室温下搅拌10h，TLC监测反应，当反应完成后，减压下旋蒸除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱分离，用MeOH/石油醚(1：20)作为洗脱剂，得到TPGS-His-Boc。再将其溶解于乙醇中，通入干燥HCl气体，反应完成后用NaOH中和洗涤，减压下旋蒸除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱分离，用MeOH/石油醚(1：10)作为洗脱剂，最终得到TPGS-His 28.5g。
采用类似的方法合成组氨酸修饰的聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯(HS-15-His)、色氨酸修饰的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS-Trp)、苯丙氨酸修饰的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS-Phe)。
制剂实施例
制剂实施例1：
制剂组成：
制剂实施例2：
制剂组成：
药物成分 PTE-FLA-2 0.5g
氨基酸修饰的聚乙二醇酯 TPGS-His 1.5g
助乳化剂 大豆卵磷脂 1g
注射用油 大豆油 10g
丙三醇 丙三醇 5g
水 去离子水 82g
制剂实施例3：
制剂组成：
药物成分 紫檀芪 0.5g
氨基酸修饰的聚乙二醇酯 TPGS-His 1.5g
助乳化剂 大豆卵磷脂 1g
注射用油 大豆油 10g
丙三醇 丙三醇 5g
水 去离子水 82g
制剂实施例4：
制剂组成：
制剂实施例5：
制剂组成：
药物成分 PTE-FLA-1 1.5g
氨基酸修饰的聚乙二醇酯 HS-15-His 3g
助乳化剂 聚山梨醇酯-80 1.5g
注射用油 亚油酸甘油酯 20g
丙三醇 丙三醇 8g
水 去离子水 66g
通用制备方法
(1)油相的配制：在80℃下将注射用油、助乳化剂在强烈搅拌下混合均匀，降温至30℃加入紫檀芪类化合物，强烈搅拌混匀；
(2)水相的制备：将去离子水、氨基酸修饰的聚乙二醇酯和丙三醇在60℃下搅拌使之完全混溶；
(3)在60℃下，将油相加入水相，强烈搅拌混匀，形成初乳；
(4)将得到的初乳在60℃下、1000bar的高压下均质，循环6次，冷却、在氮气流保护下灌封即得产品。
测试实施例
测试实施例1：粒度测定
将实施例1-5的样品用去离子水稀释50倍，通过Malvern Zetasize2000激光粒度仪测试其粒径分布，测试角度90°，温度25℃。结果示于以下表1中：
表1本发明靶向制剂的粒度测定试验结果
平均粒径(nm) 多分散指数
实施例1 56.8 0.125
实施例2 60.3 0.118
实施例3 65.7 0.129
实施例4 100.9 0.135
实施例5 89.7 0.147
试验结果表明，本发明所制得的靶向制剂的平均粒径范围在50-200nm，多分散指数小于0.2。
测试实施例2：药代动力学分析
样品配置：分别将实施例1制备的靶向制剂以及PTE-FLA-1采用5％葡萄糖注射液配制成PTE-FLA-1浓度为0.5mg/mL的注射液，采用0.22μm的微孔滤膜进行过滤除菌，装瓶备用。
给药：健康SD雄性大鼠12只，体重230-250g，分为两组，每组6只，给药前禁食过夜，自由饮水。每组分别按5mg/kg的剂量经大鼠尾静脉分别注射给予所述注射液，经大鼠眼球后静脉丛取静脉血，置肝素化试管中，迅速进行全血样品处理。结果示于以下表2中：
表2大鼠尾静脉给药后的主要药代动力学参数(n＝6)
参数 实施例1 PTE-FLA-1
分布半衰期t<sub>1/2α</sub>(min) 7.17±1.31 5.45±1.02
消除半衰期t<sub>1/2β</sub>(min) 60.33±10.12 54.88±9.35
药时曲线下面积AUC<sub>0-t</sub>(μg/ml×min) 201.47±23.51 174.25±19.74
平均滞留时间MRT(min) 49.78±5.74 44.62±4.95
试验结果表明，本发明的靶向制剂能够延长紫檀芪类化合物在血浆中的半衰期，增加其血药浓度。
测试实施例3：组织分布试验
样品配置：分别将实施例1制备的靶向制剂以及PTE-FLA-1采用5％葡萄糖注射液配制成PTE-FLA-1浓度为0.5mg/mL的注射液，采用0.22μm的微孔滤膜进行过滤除菌，装瓶备用。
给药：健康SD雄性大鼠36只，体重230-250g，分为两组，每组18只，给药前禁食过夜，自由饮水。每组分别按5mg/kg的剂量经大鼠尾静脉分别注射给予所述注射液，分别于给药后5min、30min、90min各取6只大鼠断头取血，立即解剖采集心、肝、脾、肾各0.4mL。
试验结果如图1所示，大鼠尾静脉注射5mg/kg的实施例1靶向制剂以及PTE-FLA-1后，在各时间点均观察到，与PTE-FLA-1相比，施加实施例1靶向制剂后药物更明显地富集在心脏部位也就是心肌组织中，并且在肝脏部位以及肾脏部位的药物浓度明显降低。这说明本发明的靶向制剂对于心肌具有明显的靶向性，且能够使其他组织部位药物浓度相对降低，毒副作用减少。
测试实施例4：药物对糖尿病患者心肌缺血再灌注损伤的作用
样品配置：分别将实施例1的靶向制剂、PTE-FLA-1、紫檀芪采用5％葡萄糖注射液配制成PTE-FLA-1浓度为0.5mg/mL的注射液，采用0.22μm的微孔滤膜进行过滤除菌，装瓶备用。
对40只雄性C57BL/6糖尿病小鼠采用离体灌流心脏(Langendorff heart)缺血再灌注模型。造模成功后，将小鼠分为4组，每组10只，其中实施例1组、PTE-FLA-1组和紫檀芪组分别经小鼠尾静脉注射给予所述注射液，每天给药一次，每次剂量5mg/kg，共给药四周；阴性对照组仅正常喂食。记录各组的室颤发生率；同时，检测心肌组织中MDA含量，该指标能间接反映与心肌损伤密切相关的氧自由基水平变化。结果示于以下表3中：
表3药物对糖尿病心肌缺血再灌注的保护作用(n＝10)
注：1、正常对照组既不进行建模，也不给予药物。
2、与正常对照组相比，αP<0.01；与阴性对照组相比，βP<0.05，ββP<0.01；与紫檀芪组相比，γP<0.05；与PTE-FLA-1组相比，δP<0.05。
试验结果显示，阴性对照组小鼠几乎都发生了室颤现象，并且MDA水平明显上升，说明了缺血再灌注导致的损伤发生，建模成功。而实施例1组、PTE-FLA-1组以及紫檀芪组与阴性对照组相比，室颤小鼠数明显下降，MDA的上升也得到抑制，证明了紫檀芪类化合物在心肌缺血再灌注中的保护作用。而PTE-FLA-1组与紫檀芪组的比较表明，通过对紫檀芪进行本发明所述的结构修饰有助于增强紫檀芪的这种保护作用；实施例1组与PTE-FLA-1组的比较表明，通过将其制备成本发明的心肌靶向制剂，使用活性药物能够富集于心脏，从而进一步地提高对心肌的保护作用。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (10)

1.一种包含紫檀芪类化合物的心肌靶向制剂，其包含紫檀芪类化合物和心肌靶向性的纳米胶束载体，
所述紫檀芪类化合物选自结构如下的紫檀芪类似物中的一种或更多种：
其中，R1、R2各自独立地表示氢或C1-C6烷基；
R3、R4、R5各自独立地表示氢、羟基或C1-C6烷氧基；
表示双键；
所述纳米胶束载体由氨基酸修饰的聚乙二醇酯、助乳化剂、注射用油、丙三醇、水经乳化过程制得；
其中，所述氨基酸修饰的聚乙二醇酯为组氨酸修饰的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS-His)。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述R1、R2各自独立地表示C1-C6烷基；R3表示氢；R4、R5各自独立地表示C1-C6烷氧基。
3.根据权利要求2所述的制剂，其特征在于，所述紫檀芪类化合物选自：
4.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述助乳化剂包括脂类和蛋白、以及聚酯；所述的注射用油为含6-24个碳原子的脂肪酸甘油酯。
5.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述脂类和蛋白为卵磷脂、白蛋白、脂蛋白；所述聚酯为聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯；所述注射用油选自大豆油、麻油、红花油、辛葵酸甘油脂、橄榄油、棉子油、花生油、维生素E、油酸乙酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、亚油酸乙酯、油酸山梨醇酯、油酸甘油酯、椰子油C8/C10甘油单酯或双酯、椰子油C8/C10丙二醇双酯、椰子油C8/C10甘油三酯、纯化乙酰化的单甘油酯、纯化向日葵油单甘油酯中的一种或更多种。
6.根据权利要求5所述的制剂，其特征在于，所述卵磷脂为大豆卵磷脂。
7.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂包括如下组分：紫檀芪类化合物0.1-10份，氨基酸修饰的聚乙二醇酯0.5-20份，助乳化剂0.1-10份，注射用油3-30份。
8.一种根据权利要求1所述的制剂的制备方法，其包括以下步骤：
(1)油相的配制：在50-90℃下将注射用油、助乳化剂在强烈搅拌下混合均匀，降温至20-30℃加入紫檀芪类化合物，强烈搅拌混匀；
(2)水相的制备：将水、氨基酸修饰的聚乙二醇酯和丙三醇在50-90℃下搅拌使之完全混溶；
(3)在50-90℃下，将油相加入水相，强烈搅拌混匀，形成初乳；
(4)将得到的初乳在50-90℃下、500-2000bar的高压下均质，循环数次，冷却、在氮气流保护下灌封即得产品。
9.根据权利要求1所述的制剂的用途，其用于制备心肌靶向药物，所述心肌靶向药物用于防止心肌缺血再灌注损伤。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述心肌靶向药物用于防止糖尿病心肌缺血再灌注损伤。
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