KR0141507B1 - 페닐알칸산유도체,그제조방법 및 그것을 함유하는 의약제제 - Google Patents

페닐알칸산유도체,그제조방법 및 그것을 함유하는 의약제제

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KR0141507B1
KR0141507B1 KR1019940700344A KR19940700344A KR0141507B1 KR 0141507 B1 KR0141507 B1 KR 0141507B1 KR 1019940700344 A KR1019940700344 A KR 1019940700344A KR 19940700344 A KR19940700344 A KR 19940700344A KR 0141507 B1 KR0141507 B1 KR 0141507B1
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마사루 사이타
히사타카 이노우에
코이치 벳푸
테루미 하치아
이쿠오 시노하라
가부시기가이샤나이 히사미쯔세이야쿠
야스아키 타니구치
요시키 데구치
요시히로 하마구치
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취체역 나카토미 히로타카
히사미쯔세이야쿠 가부시기가이샤
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Abstract

하기식
혹은 하기식
[상기 각 식중, n은 1 또는 2의 정수, x는 할로겐원자, 알콕시기 또는 니트로기, R은 수소원자 또는 알킬기, Z는 수소원자 또는 아실기를 각각 의미한다] 로 표시되는 신규의 페닐알칸산유도체, 이 유도체의 제조방법, 및 이 유도체를 함유하는 항염증제, 진통제 혹은 외용제제.

Description

[발명의 명칭]
페닐알칸산유도체, 그 제조방법 및 그것을 함유하는 의약제제
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은, 뛰어난 소염작용 및 진통작용을 가지며 또한 안정성이 높은 의약품으로서, 특히 만성염증에 현저한 작용을 가진 의약품으로서 유용한 페닐알칸산유도체에 관한 것이다. 또, 본 발명은, 상기 페닐알칸산유도체를 수율좋게 제조할 수 있는 방법, 및 상기 유도체의 광학이성체를 선택성좋게 분리하는 방법에 관한 것이다. 또 본 발명은, 상기 페닐알칸산유도체를 유효성분으로서 하유하는 항염증제, 진통제 및 외용제제에 관한 것이다.
[배경기술]
종래 공지의 페닐알칸산유도체로서는 일본국특공소 58-4699호 공보(이하, 선행 기술 1이라고함)및 동특개소 54-103852호 공보(이하, 선행기술 2라고 함)에 각각 개시되어 있는 것이 있다.
선행기술 1에는 2-[4-(2-욱소시클로펜탄-1-일메틸]프로피온산, 4-(2-옥소시클로펜탄-1-일메틸)페닐아세트산, 2-[4-(2-옥소시클로헥산-1-일메틸)페닐] 프로피온산 홀은 4-(2-옥소시클로헥산-1-일메틸)페닐아세트산등이 구체적으로 개시되어, 이들이 항염증, 진통 및 해열작용을 가진 것이 보고되어 있다.
한편, 선행기술 2에는 하기식 (P)
[식 P중, m은 1~5의 정수를, A-B-는 기CH-CH2-,=CH-또는 CH-CO-롤,R5는 수소원자, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 니트로기 또는 아미노기를, R6,R7은 수소원자, 저급알킬 또는 같이되어 에틸렌기를, X3은 2개의 수소원자 또는 옥소를, Y5는 시아노, 히드록시아미드카르보닐, 카르바모일, 5-테트라졸릴, 카르복실, 그 생리학적으로 인용성염기와의 염, 생리학적으로 안전한 알코올과의 헤스테르 또는 생리학적으로 안전한 아민과의 아미드를 각각 표시함]로 표시되는 페닐아세트산유도체가 광범위에 걸쳐서 기재되어 있다.
상기 선행기술 2의 일반식 (P)에는 본 발명의 페닐알칸산유도체의 일부가 형식적으로 포함은 되지만, 선행기술 2에 있어서는 본 발명의 유도체와 유사한 화합물로서는 2-(4-시클로펜틸메틸페닐)-프로피온산, 4-(시클로펜틸메틸)-페닐아세트산, 2-(3-클로르-4-시클로펜틸메틸페닐)-프로피온산, 2-(4-시클로헥실메틸-페닐)-프로피온산 및 2-(4-시클로펜틸메틸-3-니트로-페닐)-프로피온산, 2-[4-(2-옥소펜티리덴 메틸)-페닐]-프로피온산, 2-(4-시클로펜티리덴메틸)-페닐-프로피온산등이 구체적으로 기재되어 있는데 불과하다.
또, 페닐알칸산을 부분구조로서 가진 비스테로이드성 산성소염제로서는, 이브프로펜, 록소프로펜 혹은 케토프로펜등이 알려져 있다. 이들은, 페닐알칸산의 파라위 또는 메타위에 가진 치환기의 종류에 따라서 생물학적프로필에 큰 차이가 인정된다. 또, 일본국 특공평 1-35806호 공보(이하, 선행기술3이라고 함) 및 동특개소 60-178844호 공보(이하, 선행기술 4라고 함)에 보고되어 있는 2-[4-(2-히드록 시시클로펜탄-1-일메틸)페닐]프로피온산 또는 2-[4-(2-히드록 시시클로펜탄-1-일메틸)페닐]프로피온산도 입체적배위라고 하는 약간의 구조상 상위에 의해 생물학적프로필에 큰 영향이 인정되고 있다. 즉, 이들 선행기술에 있어서는 페닐알칸산의 파라위의 치환기를 변화시키므로서 진통소염작용을 가진 화합물을 발견하고 있다. 이러한 사실은 약물의 호학구조상의 미소한 변화에 따라 그 생물학적프로필이 2-[4-(2-히드록 시시클로펜탄-1-일메틸)페닐]크게 영향받는 것을 실증하는 것이나, 이들 선행기술에 있어서는 페닐알칸산의 벤진고리위에 또 다른 치환기를 도입에서 그 생물학적프로필을 향상시킬만한 개념은 전혀 개시되지 않고, 또 그것들을 시사하는 기재조차 없다.
상기 선행기술 3 및 4에 기재되어 있는 입체이성체 또는 광학이성체의 화합물인 (2S) 2-[4-(2-히드록 시시클로펜탄-1-일메틸)페닐]프로피온산이나 2-[4-(2-히드록 시시클로펜탄-1-일메틸)페닐]프로피온산은 진통·소염작용을 가진 것이 기재되어 있으나 그 효과는 아직 충분한 것은 아니었다.
또 선행기술 2의 공개특허는 이미 일본국특공평 1-34980호 공보로서 공고되어 있으나, 그내용은, 인단-1-카르복시산유도체를 권리범위로 하는 것이고, 페닐알칸산 유도체에 관해서는 하등 권리 범위에 포하되어 있지 않다.
이와같이, 선행기술 2에 있어서는 본 발명의 페닐알칸산유도체는 하등 구체적으로 표시되어있지 않고, 단지 상위개념으로서 막연하게 표현되어 있는데 지나지 않는다.
따라서, 본 발명자들이 발견한 페닐알칸산유도체는 이미 설명한 선행기술1은 물론 선행기술 2에 있어서도 구체적내용은 전혀 개시되어있지 않고, 그와같은 유도체가 현저한 진통·소염작용을 가지며 또한 부작용이 매우 적은 것도 하등 개시되어 있지 않다. 또한, 선행기술 1및 선행기술 2에 구체적으로 기재되어 있는 화합물은 어느것이나 충분한 진통·소염작용을 가진 것은 아니고, 부작용의 점에서도 문제가 없다고는 말하기 어렵다.
따라서, 후술하는 본 발명의 페닐알칸산유도체는, 특히 선행기술 2에 기재된 상위개념으로서의 일반식(P)으로부터는 매우 다수의 화합물이 예상되는 가운데, 특별히 선택된 현저한 효과를 나타내는 신규화합물이다.
또 페닐알칸산계의 비스테로이드성진통항염증약으로서 알려져 있는 이브프로펜, 플루루비프로펜, 룩소프로펜, 알루미노프로펜, 암크로페낙등은 경구제로서 복용하므로서 소화관으로부터 신속히 흡수되어, 진통작용이나 함염증작용을 발휘한다. 그러나, 임상에 있어서의 부작용보고예에서는 소화관장해, 부조, 피부장해 및 수면 등의 부작용이 발현되는 것이 보고되어 있다.
또, 아스피린 혹은 인도메타신등으로 대표되는 비스테로이드성산성소염제(산성NSAID)도 알려져 있으나, 이들은 스테로이드에 비해서 중하고 독한 부작용은 적은 반면, 류머티즘·변형성관절염 등의 만성염증에 대해서는 아직 충분한 효과를 가지고 있다고는 말할 수 없다. 또, 산성NSAID는 스테로이드에 비해 부작용은 가볍다고 하지만, 장관장해 등의 부작용을 많이 볼 수 있는 것도 사실이다.
본 발명은, 이러한 종래기술의 과제에 비추어 이루어진 것으로, 상기 종래의 페닐알칸산계의 비스테로이드계 함염증제보다 더 강력한 항염증작용 및 진통작용을 가지고, 또한 위장관장해 등의 부작용이 매우 적은, 특히 뛰어난 신규페닐알칸산유도체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
그런데, 광학이성체를 분리하는 방법으로서는 우선정출법(晶出法), 디아스테레오마법 혹은 키랄컬럼법등이 알려져 있다. 그러나 이들 방법은 어느것이나, 페닐알칸산 유도체의 광학이성체의 분리방법으로서는, 충분한 광학순도를 얻지못하는 번잡한 처리가 필요하다는 등의 문제를 가지고 있다.
또, 광학이성체를 분리하는 방법으로서, 최근, 생물 혹은 효소가 가진 부제(不제)인식능을 이용하는 방법이 다수 보고되어 있고, 예를들면 J.Chem.soc.,commun.,148(1989)혹은 J.Chem.Soc.,Commun.,49(1990)에 기재되어 있다. 그러나, 일반적으로 효소는 반응조건 혹은 기질에 따라, 그 선택성 혹은 반응성이 크게 변화되기 때문에, 일반규칙이 성립되지 않는 것이 현상황이다. 즉, 반응사이트근처에 입체적영향을 미치기 쉬운 알킬기 혹은 할로겐원자 등을 가지는 경우, 효소반응이 만족하게 진행되지 않거나, 혹은 전혀 진행되지 않는 일도 있다. 따라서, 기질의 화학구조 혹은 효소의 종류·양 및 반응온도·시간은 효소반응의 이용에 큰 영향을 미치고 있는 것이 현상황이다. 따라서, 종래는 본 발명의 페닐알칸산유도체와 같이 반응사이트 근처에 입체적 영향력이 있는 치환기를 가진 것에 대해서는 그와같은 분리방법은 부적합하다고 인식되어 있고, 그와같은 방법을 이용한 페닐알칸산유도체에 광학이성체의 분리방법은 개발도 사시도 되어 있지 않다.
따라서, 본 발명의 또 다른 하나의 목적은, 효소가 가진 높은 부제인식능을 이용하여, 페닐알칸산유도체의 광학이성체를 간편하게 분리해서 광학순도가 높은 페닐알칸산유도체를 용이하게 얻는 것이 가능한 분리방법을 제공하는데 있다.
[발명의 개시]
본 발명자들은, 먼저 최초에 페닐알칸산의 화학구조에 착안하고, 또, 강력한 약리활성작용을 발견하기 위해 구조활성ㄹ 상관적입장에서 여러 가지 검토하였던바, 케토기, 수산기 혹은 Ac-0-기(Ac:아실기)를 포함하는 시클로알킬기를 페닐알칸산의 4위에 도입하고, 또한 그 3위에도 치환기를 도입한 화합물은 전혀 합성되어있지 않고, 또한 약리적 검토도 되어 있지않은 것을 발견하였다. 그래서, 상기 페닐알칸산의 모핵인 벤젠고리의 3위에 알콕시기, 니트로기 또는 할로겐원자를 치환기로서 도입하기 위한 그 합성방법에 대해서 예의 연구를 거듭한 결과, 이들 치환기를 도입한 페닐알칸산유도체의 합성에 처음으로 성공하였다.
다음에, 이들의 유도체에 대해서 각종의 약리시험방법을 가지고 약리활성에 대해서 실험을 진행시켰던 바, 의외에도 상기 치환기, 바람직하게는 할로겐원자, 특히 바람직하게는 염소원자 또는 불소원자를 도입한 페닐알칸산유도체는 약리활성이 대폭으로 개선되고, 특이적으로 현저한 진통작용 및 함영증작용을 나타냈다. 이와같이, 본 발명자들은, 본 발명의 화합물과 유사한 종래공지의 화합물로부터는 전혀 예상될 수 없는 약리활성작용을 가진 페닐알칸산유도체 및 그들의 제조·분리방법을 처음으로 발견하여, 나아가 비스테로이드계의 항염증 또는 진통제로서의 유용성을 발견하여 본 발명을 완성하였다. 따라서, 하기의 본 발명의 페닐알칸산유도체의 벤젠고리위의 치환기는 본 발명을 완성시키는데 있어서 매우 중요한 구성인자인 것이다.
이하, 우선 본 발명의 페닐알칸산유도체에 대해서 상세히 설명한다.
본 발명은, 하기식(1)
[식1중, n1은 1 또는 2의 정수를, X1은 할로겐원자, 알콕시기 또는 니트로기를, R1은 수소원자 또는 알킬기를, R2은 수소원자 또는 저급알킬기를 각각 의미한다]로 표시되는 페닐알칸산유도체(이하, 페닐알칸산유도체Ⅰ이라고함)에 관한 것이다. 페닐알칸산유도체Ⅰ에 대해서 더 구체적으로 설명하면, X1의 할로겐원자로서는 불소, 염소, 브롬 및 요드가, 알콕시기로서는 메톡시, 에톡시, 프로폭시기등의 저급알콕시기를 들 수 있다. 또, R1의 알킬기로서는, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 노나데실, 에이코실등의 직사슬 또는 분기상의 알킬기, 혹은 하기일반식(A)
[식A중, ℓ은 0∼5의 정수, P는 1∼5의 정수를 각각 의미한다]로 표시되는 치환식알킬기를 들 수 있다. 또, R2의 저급알킬기로서는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, tert-부틸 등의 저급알킬기를 들 수 있다.
또, 본 발명은, 하기식(2)
[식 2중 n2는 1 또는 2의 정수를 X2는 할로겐원자, 알콕시기 또는 니트로기를, Z1은 수소원자 또는 아실기를 R3, R4는 동일하거나 달라도 되고, 수소원자 또는 알킬기를 각각 의미한다]로 표시되는 페닐알칸산유도체(이하, 페닐알칸산유도체Ⅱ라고 함)에도 관한 것이다.
페닐알칸산유도체Ⅱ에 대해서 더 구체적으로 설명하면, 유도체Ⅱ에 포함되는 여러 가지 이성체중에서, 하기의 것을 바람직한 것으로 들 수 있다. 즉, 하기식(2a), (2b) 또는 (2c)
[식 2a, 2b, 2c중, n2는 1 또는 2의 정수를 X2는 할로겐원자, 알콕시기 또는 니트로기를, Z1은 수소원자 또는 아실기를 R3, R4는 동일하거나 달라도 되고, 수소원자 또는 알킬기를 Ac는 아실기를 각각 의미한다.]로 표시되는, 트랜스배위의 페닐알칸산유도체이다.
상기식(2),(2a),(2b) 또는 (2c)로 표시되는 페닐알칸산유도체Ⅱ에 대해서 더 구체적으로 설명하면, X2는 할로겐원자원자로서는 불소, 염소, 브롬 및 요드를, X2-의 알콕시기로서는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시기 등을 R3, R4의 알킬기로서는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, tert-부틸기 등을, Z1(Ac)의 아실기로서는 아세틸, n-프로피온일, iso-프로피온일, n-부틸오일, iso-부틸오일, tert-부틸오일기 등의 저급알칸오일기를 들 수 있다.
또한, 상기 본 발명의 페닐알칸산유도체에는 부제탄소원자가 존재하기 때문에, 상기식(1),(2),(2a),(2b),(2c)로 표시되는 구조식은 그들의 광학이성체 및 광학이성체의 혼합물류를 포함하는 것이다. 본 발명의 페닐알칸산유도체가 라세미화합물인 경우엔느, 공지방법에 따라 광학 분할해서 각각의 d체 또는 ℓ체로 이루어진 이성체를 얻을 수 있다. 페닐알칸산유도체Ⅱ에 있어서는, 후술의 본 발명의 분리방법에 의해 광학이성체를 분리하는 것이 바람직하다.
또, 상기 본 발명의 페닐알칸산유도체는 필요에 따라 약리상 허용되는 염의 형태로 할 수 있다. 구체적으로는, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 알루미늄염 등의 무기염;트리에틸아민염, 에탄올아민염, 디시클로헥실아민염, 피페리딘염, 토루메타민염 등의 유기염; 또는 리딘염, 알기니염 등의 염기성아미노산염을 들 수 있으나, 약리상 이용되는 염류는 이들에 한정되는 것은 아니다. 또, 사이크로덱스트린 등에 의해서 안정성 혹은 용해성의 개선 등의 목적으로 포접화합물로 하는 것도 가능하다. 다음에, 상기 본 발명의 페닐알칸산유도체를 함유하는, 본 발명의 함염증제, 진통제 및 함염증성 및/또는 진통성 외용제제에 대해서 설명한다.
본 발명의 페닐알칸산유도체는, 관용의 부형제와 배합해서 약학적으로 허용될 수 있는 각종 약제의 형태를 취하는 것이 가능하다. 본 발명의 페닐알칸산유도체를 함염증제, 진통제로서 사용하는 경우, 경구 또는 비경구의 어느것의 투어형태로서도 투어가능하다. 예를들면 경구투어의 형태로서는, 캅셀제, 정제, 시럽제, 과립제, 세립제, 산제등을 들 수 있다. 또, 비경구투여의 형태로서는, 파프제, 연고제, 겔제, 크림제, 겔상크림제, 로선제, 리니멘트제, 에어졸제, 경고제, 좌제, 점안제, 점비제, 구강제, 습포제 등의 외용제제, 및 주사제 등을 들 수 있다.
상기한 경구 또는 비경구토어의 제제는 공지의 기제 및 공지의 처방에 의거해서 조제할 수 있다. [예를들면 ①신제제 개발시스템총합기술-기제·첨가물편, 발행일: 1985년 7월 12일, 발행소 : R D 플랜닝, ②금일의 피부외용제, 발행일 1981년 5월 15일(제1판)발행소:일본국 남산당, ③제11개정판 일본약국방해설서, 발행일:1986년 7월 18일, 발행소:일본국 광천서점, ④약제학Ⅰ·Ⅱ-조제학·제제학, 발행일:1988년, 발행소:일본국 일본공업기술연맹, ⑤본 발명 출원전의 관련문헌, 특허공보, 잡지 등의 각 공지문헌].
이하에 각종 제제제형의 일례로서 내용제 및 외용제로 사용되는 기제에 대해서 설명하나, 이들의 기제는 단지 일례에 불과하며, 제제상 사용가능한 기제이면 되고 특히 한정되는 것은 아니다.
먼저, 첫째로 경구제에 대해서 설명한다.
예를들면, 본 발명의 페닐알칸산유도체와 유기산(구체예로서, 구연산, 아스콜빈산, 푸마르산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 아디핀산등) 혹은 제산제(구체예로서, 탄산수소나트륨, 인산수소칼슘, 메타규신알루민산마그네슘, 수산화마그네슘, 합성히드로탈사이트등)를 적당히 배합한 의약 조성물 또는 이것에 첨가제를 가한 것을 공지의 방법에 의해 마이크로캡슐로 하거나, 혹은 이 의약조성물에 필요에 따라서 적당한 결합제, 활택제, 붕괴제, 부형제, 용해속도조절제, 가소제, 착색제, 착향제 등을 첨가, 상법에 의해 정제, 과립, 세립 등의 제제로 만들 수 있다. 또한, 이들 제제를 또 서방화(徐放化)피막제로서, 에틸셀룰로스, 아미노알킬메타아크릴레이트코폴리머, 폴리아세트산비닐, 폴리에틸렌등의 비수용성고분자; 프탈산에세트산셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 스티렌아크릴공중합체, 메타아크릴산코폴리머, 무수말레산공중합체, 세락 등의 장용성 고분자; 파라핀, 마이크로크리스탈린왁스 등의 파라핀왁스; 스테아릴알코올, 세탄올 등의 고급알코올; 글리세린지방산에스테르, 경화유, 카르나우바납, 밀랍 등의 지방산에스테르등으로 처리하므로서 지속성을 가진 제제로 할 수가 있다. 또 시럽제의 처방으로서는, 설탕, 과당등의 당질감미제, 솔비틀, 멀티톨등의 당알코올게감미제; 스테피아추출물, 글리틸리틴 등의 비당질천연감미제:사카린, 아스파테임 등의 합성 또는 반합성감미제와의 배합에 의해 조제된다. 또 기타의 부형제로서 시클로덱스트린류 등을 첨가하는 것도 가능하다. 이와같이 경구제로서는, 공지의 배합기제 및 배합처방에 의해서 캡슐제, 정제, 과립제, 세립제 및 시럽제의 각 제제를 처방할 수 있다.
다음에 점안제에 대해서 설명한다. 점안제용수성기제로서는, 등장화제(等張化劑) 완충제 및 보존제와 같은 통상 사용되는 첨가제등이 적당히 배합된다. 예를들면 등장화제로서는, 염화나트륨, 염화칼륨, 다가알코올, 당류등이, 완충제로서는, 붕산나트륨, 구연산나트륨, 인산-수소나트륨, 인산 2수소나트륨등이, 보존제로서는, 염화벤제트토늄, 염화벤잘코늄, 클로로부탄올 등을 들 수 있다. 기타 글리세린 또는 폴리솔리베이트 80 등의 안정제 및 pH조정제등이 필요에 따라 배합된다.
또, 상기 점안제의 성분에, 통상 사용되는 연고기제, 겔기제, 현탁기제 등의 각종 기제를 적당히 처방하므로서, 연고제, 겔제 및 현탁제 등의 제제를 조제할 수 있다. 또한, 수성점안제에 사용하는 본 발명의 페닐알칸산유도체는 무기염 또는 유기염의 형태가 물에 용해되기 쉽기 때문에 처방상 바람직하다.
다음에 주사제에 대해서 설명한다. 주사제에 사용하는 본 발명의 페닐알칸산유도체는 수용성의 형태를 취하는 것이 바람직하고, 무기염 또는 유기염의 상태에서의 사용이 특히 적합하다. 또, 주사제용기제로서는 용매 및/또는 용해보조제로서 예를들면 프로필렌글리콜, 글리세린등의 글리콜류;폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필렌)폴리머, 글리세린포르말, 벤질알코올, 부탄디올 등의 폴리옥시알킬렌류:콩기름, 면실유, 채종유, 홍화기름 등의 식물기름, 통상 MCT로 약칭되고 있는 탄소수 8∼12의 중사슬지방산(예를들면, 카프릴산, 카프린산, 라우르산등)의 트리글리셀리드;탄소수 6∼18의 지방산(예를들면, 카프론산, 카프린산, 미리스트산, 팔리틴산, 리놀산, 스테아르산등)의 모노 또는 디글리세리드등을 들 수 있다. 안정제로서, 콜레스테롤, 토코페롤, 알부민, 다당류아황산수소나트륨등을;방부제로서, 벤질알코올등을;유화제로서 난황인지질, 콩기름인지질, 포스파티딜콜린 등의 인지질, 폴리옥시알킬렌공중합체(예를들면, 평균분자량이 1,000∼20,000의 범위의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌공중합체), 경화피마자유폴리옥시에틸렌-(40)-에테르, 경화피마자유폴리옥시에틸렌-(20)-에테르 등의 비이온게계면활성제를 들 수 있다. 또, 필요에 따라서, 등장화제(예를들면, 글리세린, 소르비톨, 크실리톨 등의 당알코올, 포도당, 과당 등의 단당류, 맥아당등의 당알코올, L-알라닌, L-발린, 글리신등의 아미노산등), 유화조제(예를들면, 스테아르산, 팔미트산, 리놀산, 리노렌산 또는 그 염류, 포스파티딜에탄올, 포스파티딜세린, 스테아릴아민등을 들 수 있다. 이들 각종 기제를 적당히 조합해서 처방하므로서 수성 또는 유성(乳性)의 각각의 주사제를 조제할 수 있다. 다음에 경고제에 대해서 설명한다. 경고제용기제는, 공지의 고분자기제(예:메타아크릴산에스테르류, 아크릴로니트릴, 아세트산비닐, 프로피온산비닐 등의 비닐모노머와의 공중합물인 아크릴계조성물;실리콘수지;폴리이소프렌고무;폴리이소부틸렌고무;천연고무, 아크릴고무;스티렌-부타디엔-스티렌블록공중합체;스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체등) 유지 또는 고급지방산(예 편도유, 올리브유, 동백기름, 바시크유, 땅콩기름, 올레인산, 유동파라핀, 폴리부텐등), 점착부여제(예:로진, 로진변성말레산 물첨가로진에스테르등), 옻방지제로부터 적당히 선택된다. 해당기제에 기타의 첨가물(예㎗-캠퍼,ℓ-멘톨, 티몰, 노닐산와니릴아미드, 고추팅크제, 박하유, 페퍼민트오일등)을 필요에 따라서 첨가, 다음에 본 발명의 페닐알칸산유도체를 배합하고, 또 자외선흡수제, 또는 필요에 따라서 항산화제를 적당히 배합하고, 이것을 신축성 또는 비신축성의 지지체(예:폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리염화비닐리덴, 폴리아크릴, 폴리우레탄, 이온, 무명, 에틸렌-아세트산비닐공중합체, 부직포, 부직지등)에 얇게 도포한 후, 그위에 박리피복물을 부착하므로서 경고제를 얻을 수 있다. 다음에, 습포제에 대해서 설명한다. 습포기제, 예를들면 점착제(예:폴리아크릴산소다, 폴리아크릴산, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐메타아크릴레이트등의 합성수용성고분자;아라비아고무, 전분, 젤라틴 등의 천연물; 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 알긴산, 알긴산나트륨, 알긴산암모늄, 카르복시메틸셀룰로스나트륨등 ), 습윤제(예:요소, 글리세린, 포로필렌글리콜, 부틸렌글리콜, 소르비톨등), 충전제(예:고령토, 산화아연, 활석, 티탄, 백운석, 에폭시수지류, 유기산(구연산, 타르타르산, 말레산, 숙신산등), 칼슘, 마그네슘, 알루미늄), 물, 용해보조제(예:탄산프로필렌, 크로타미톤, 디이소프로필아디페이트등), 점착부여제(예:로진, 에스테르고무, 폴리부텐, 폴리아크릴산에스테르등), 옻방지제(예:염산 디펜히드라민, 말레산클로로페니라민, 글리틸리틴산, 댁사메타존, 베타메타존, 플루오시노론아세트니드등), 기타의 첨가물(예:ℓ-멘톨, 캠퍼, 노닐산와니릴아미드, 티몰, 고추엑스, 박하유등)등으로부터 적당히 선택된 각 기제에 본 발명의 페닐알칸산유도체를 첨가, 또 자외선흡수제, 또는 필요에 따라서 향산화제를 적당히 배합하므로서 습포제를 얻을 수 있다.
연고제로서 성형하는 경우에는, 연고기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것중에서 선택되나, 예를들면, 고급지방산 또는 그들의 에스테르류(예:아디핀산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 아디핀산에스테르, 미리스트산에스테르, 팔미트산에스테르, 세바신산디에틸, 라우르산헥실, 이소옥탄산세틸등), 납류(예:경랍, 밀랍, 셀레신등), 계면활성제(예:폴리옥시에틸렌알킬에테르인산에스테르등), 고급알코올(예:세탄올, 스테아릴알코올, 세토스테아릴알코올등), 실리콘유(예:디메틸폴리시클록산,메틸페닐폴리실록산, 글리콜메틸폴리실록산, 실리콘글리콜코폴리머등), 탄화수소류(예:친수와셀린, 백색와셀린, 정제리놀린, 유동파란핀등), 물, 보습제(예:글리세린, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜, 소르비톨등), 옻방지제, 기타의 첨가물(예:1-멘톨, 캠퍼, 박하유등)로부터 선택되는 것이 바람직하다. 이들 기제에 본 발명의 페닐알칸산유도체를 적당히 배합처방하므로서, 경피, 구강점막 및 직장점막용의 제제로 할 수가 있다.
다음에 겔제에 대해서 설명한다. 겔기제는 공지 혹은 통상 사용되는 각종 기재로부터 선택되나, 예를들면, 저급알코올(예:에탄올, 이소프로필알코올등), 물, 겔화제(예:카르복시비닐중합체, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 알긴산프로필렌글리콜에스테르등), 중화제(예:트리에탄올아민, 디이소프로판올아민, 수산화나트륨등), 계면활성제(예:세스퀴올레산, 소르비탄, 트리올레산소르비탄, 모노올레산소르비탄, 모노스테아르산소르비탄, 모노라우르산소르비탄, 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌노닐페닐에테르, 폴리옥시에틸렌라우릴에테르등). 옻방지제, 기타의 첨가물(예:ℓ-멘톨, 캠퍼, 박하유등)을 들 수 있다. 이들의 기제에 본 발명의 페닐알칸산유도체를 적당히 배합처방하므로서, 경피, 구강점막 및 직장점막용의 제제로 할 수가 있다.
다음에, 크림제에 대해서 설명한다. 크림기제는 공지 혹은 통상 사용되는 각종기제로부터 선택되나, 예를들면 고급지방산에스테르류(예:미리스트산에스테르, 팔미트산에스테르, 세바신산디에틸, 라우르산헥실, 이소옥탄산세틸등), 저급알코올(예:에탄올, 이소프로판올등), 탄수화물(예:유동파라핀, 스쿠와란등), 다가알코올(예:프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜등), 고급알코올(예:2-헥실데칸올, 세탄올, 2-옥틸 도데칸올등), 유화제(예:폴리옥시에틸렌알킬에테르류, 지방산에스테르류, 폴리에틸렌글리콜지방산에스테르등), 방부베(예:파라옥시벤조산에스테르), 옻방지제, 기타의 첨가물(예:ℓ-멘톨, 캠퍼, 박하유등)을 들 수 있다. 이상의 각 기제에 본 발명의 페닐알칸산유도체를 첨가, 또 자외선흡수제, 또는 필요에 따라 항산화제를 적당히 배합하므로서 크림제를 얻을 수 있다.
또, 크림제와 겔제의 중간성질을 가진 겔형상크림제는, 크림제에 겔화제(예:카르복시비닐중합체, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스등), 및 중화제(예:디이소프로판올아민, 트리에탄올아민, 수산화나트륨등)를 첨가, pH값 4∼8, 바람직하게는 5∼6.5로 조정하므로서 얻을 수 있다. 또한, 크림제 또는 겔형상크림제에 있어서의 기제에 본 발명의 페닐알칸산유도체를 적당히 배합처방하므로서 경피, 구강점막 및 직장점막용의 제제로 알 수가 있다. 다음에, 리니멘트제에 대해서 설명한다. 본 발명에 있어서의 리니멘트제는, 알코올류(예:에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등의 1가의 알코올, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜 등의 다가알코올등), 물, 지방산에스테르(예:아디핀산, 세바신산, 미리스트산의 각종에스테르등), 계면활성제(예:폴리옥시에틸렌알킬에테르)에 본 발명의 페닐알칸산유도체를 첨가, 또 자외선흡수제, 필요에 따라서 항산화제를 배합하므로서 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 리니멘트제에 있어서 필요에 따라서 pH조정을 위한 중화제 혹은 메틸셀룰로스, 카르복시비닐폴리머, 히드록시프로필 셀룰로스 등의 점성부여제, 옻방지제,또는 기타의 첨가물(예:ℓ-멘톨, 캠퍼, 박하유, 고추엑스, 노닐산와닐릴아미드, 티몰, 크로타미톤, 탄산프로필렌, 디이소프로필 아디페이트등)을 배합할 수도 있다. 다음에, 좌제(坐劑)에 대해서 설명한다. 좌약용기제로서는, 예를들면, 카카오기름, 수소첨가 땅콩기름, 수소첨가야자기름 등의 합성유지성기제, 폴리에틸렐글리콜류, 모노렌, 투인, 푸르로닉 등의 수용성기제로부터 적당히 선택된다.
다음에, 점비제(点비劑)에 대해서 설명한다. 수성액제에 있어서는, 본 발명의 페닐알칸산유도체를 물, 완충액(예를들면, 제렌젠(sorensen)완충액[Ergeb.physiol.12,393(1912)],클라크루브스(clark-Lubs)완충액[J.Bact.2,(1),109,191(1917)],마클베인(Macll-Vaine)완충액[J.Biol,Chem.49,183(1921)],미카엘리스(Michaelis)완충액(Die Wasserstoffionen) Komzentration,P,186(1914)], 콜소프(Kolthoff)완충액[Bio-chem.z.179,410(1926)]등) 또는 함수용액에 용해, 현탁 혹은 유화하므로서 처방된다. 또 오일성현탁제는, 본 발명의 페닐알칸산유도체를 오일성기제(예를들면, 참깨기름, 올리브유, 옥수수기름, 콩기름, 면실유, 땅콩기름, 라놀린, 와셀린, 파라핀, 아이소파, 실리콘유, 또는 중사슬지방산 혹은 그들의 글리세린 또는 알코올의 에스테르체등)에 현탁 혹은 유화하므로서 처방된다.
반고상(半固狀)제제(연고제, 겔제, 크림제)는 상기의 연고, 겔 및 크림기제를 사용하므로서 처방된다. 또, 액상제제의 경우에 있어서는 특히 점비제용기, 스프레이용기 및 이와같은 액제를 비공내에 적용하는데 적합한 마찬가지용기에 넣고, 비공내에 적하 혹은 분무투어하는 것이 바람직하다.
다음에, 에어졸제로서는, 분사제로서 액화천연가스, 디메틸에테르, 탄산가스, 플론가스류 등의 기제성분 및 부형제를 사용하므로서 처방된다.
끝으로, 구강용점착제로서는, 히드록시프로필셀룰로스, 아크릴산공중합체, 카르복시비닐폴리머, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌글리콜, 알긴산 또는 그 염, 무수말레산-메틸비닐에테르공중합체, 키토산, 키토산유도체, 아세트산비닐공중합체, 한천 글루텐, 젤라틴 등의 친수성폴리머, 항균제, 연화제, 계면활성제, 가교제, 중화·완충제, 중량제, 향료, 착색료, 착미료 및 기타의 부형제 등의 기제성분을 적당히 배합처방하고, 그것에 본 발명의 페닐알칸산유도체를 배합하므로서 점착정제 혹은 필름형상의 점착부착제로 만들 수 있다.
본 발명의 페닐알칸산유도체는, 경구제, 주사제 및 외용제등으로서 사용하는 경우 만성관절류머티즘, 변형성관절증, 요통증, 견갑(肩甲)관절주위염, 인후두염, 급성중이염, 치통, 통풍, 견관절주위염, 건(腱)또는 건초염(腱초炎), 건주위염, 근육통, 외상성종창, 동통(동통), 염좌(염좌), 타박상, 근육수축절단, 손가락빔, 상완골상과 염증(上脘 上과 炎症) 등의 증상에 유효하다.
또한, 상기 본 발명의 각 제제의 투여량은 증상, 투여량은 증상, 투여대상의 연령·성별 등을 고려한 다음 적당히 결정되나, 1회량 1∼100mg정도(페닐알칸산유도체의 양), 1일 약 1∼3회 정도투여하므로서 효과가 발휘된다.
다음에, 본 발명의 페닐알칸산유도체의 제조방법에 대해서 설명한다. 본 발명의 페닐알칸산유도체는 하기의 본 발명의 제조방법에 준해서 매우 수율좋게 얻을 수 있으나, 이들의 제조방법과 화학적으로 유사한 기타의 방법 또는 전혀 다른 기타 방법에 의해서도 제조할 수 있는 것이다.
먼저, 본 발명의 페닐알칸산유도체Ⅰ의 제조방법(제조법 1∼3)에 대해서 설명한다.
제조법 1중, Y1은 할로겐원자, A1은 CN, CONH2또는 COOR1을 각각 의미하고, n1,X1,R1,R2는 상기 정의와 같은 의미를 가지고 있다.
시클로알카논 및 필로리딘으로부터 조제한 에나민(3)과 식(4)의 화합물을 불활성용해(예를들면 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 디클로로메탄등)중, 반응온도 20∼130℃에서 0.5∼10시간 반응시킨 후, 희염산으로 처리하므로서 식(5)의 화합물을 얻는다. 또 식(5)의 화합물의 A1부분이 CN, CONH2, COOR1(R1≠H)인 경우, 물 혹은 함수 알코올증, 무기염기(예를들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨등) 혹은 무기산(예를들면 염산, 황산등)의 존재하, 반응온도 20∼120℃에서 0.5∼10시간 가수분해를 행하므로서 식(1)의 화합물(R1=H)을 얻을 수 있다.
제조법 2중, Y2,Y3은 할로겐원자를 각각 의미하고, n1,X1,R1,R2는 상기 정의와 같은 의미를 가지고 있다.
시클로알카논 및 피롤리딘으로부터 조제한 에나민(3)과 식(6)의 화합물을 불활성용매(예를들면 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 디클로로메탄등)중에서 반응시킨후, 희염산으로 처리하므로서 화합물(7)을 얻는다. 화합물(7)을 불활성용매(예를들면, 클로로포름, 4염화탄소, 벤젠, 톨루엔, 황산등)의 존재 혹은 부재하에 있어서 할로겐화제(예를들면 3브롬화인, 옥시염화인, 염화티오닐, 염산, 브롬화수소산등)에 의해 처리하므로서 화합물(8)을 얻는다. 이어서, 화합물(8)과 에틸렌글리콜로부터 캐탈체(9)를 얻고, 그것을 불활성용매(예를들면, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 아세트니트릴, 에탄올, 물등)중, 시안화나트륨과 반응시키므로서 화합물(10)을 얻는다. 그리고 화합물(10)을 무기산(예를들면, 황산, 아세트산, 염산등)중, 가수분해·탈케탈화하므로서 식(1)의 화합물(R1=H)을 얻을 수 있다. 또, 식(1)의 화합물(R1=H)을 공지의 에스테르화방법에 준해서 에스테르체로 변환해서 식(1)의 화합물(R1≠H)을 얻는 것도 가능하다.
제조법 3중 n1,X1,Y3,R1,R2는 상기 정의와 같은 의미를 가지고 있다.
식(9)의 화합물을 불활성용매(예를들면, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란등)중, 마그네슘과 반응시켜서 그리니얄시약(11)을 얻고, 그리니얄시약(11)을 무용매 혹은 불활성용매속에서 탄산가스 또는 고체탄산과 작용시킨 후, 무기산(예를들면 염산, 황산등)으로 분해·탈케탈화하므로서 식(1)의 화합물(R1=H)을 얻을 수 있다. 또, 식(1)의 화합물(R1=H)을 공지의 에스테르화방법에 준해서 에스테르체로 변환해서 식(1)의 화합물(R1≠H)을 얻는 것도 가능하다.
다음에, 본 발명의 페닐알칸산유도체Ⅱ의 제조방법(제조법 4)에 대해서 설명한다.
제조법 4중, Y4는 할로겐원자, A2는 CN, CONH2또는 COOR3을 각각 의미하고, n2,X2,Z1,R3,R4,Ac는 상기 정의와 같은 의미를 가기고 있다.
시클로알카논 및 피롤리딘으로부터 조제한 에나민(12)과 식(13)의 화합물을 불활성용매(예를들면, 벤젠, 톨루엔, 디욱산, 디클로로메탄등)중, 반응온도 20∼130℃에서 0.5~10시간 반응시킨후, 희염산으로 처리하므로서 식(14)의 화합물을 얻는다. 다음에, 식(14)의 화합물을 불활성용매(예를들면, 메탄올, 에탄올, DMF, DMSO등)중, 반응온도 -20∼100℃에서 0.5~3시간, 환원제(예를들면, 나트륨보로히드라이드, 나트륨시아노보로히드라이드등의 수소화붕소화합물)에 의해 환원하므로서 식(15)의 화합물을 얻는다. 또, 식(15)의 화합물의 A2부분이 CN, CONH2또는 COOR3(R3≠H)인 경우, 물 혹은 함수알코올속에서 무기염기(예를들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨등)혹은 무기산(예를들면 염산, 황산등)의 존재하, 반응은 도 20~120℃에서 0.5~10시간 가수분해를 행하므로서 식(2)의 화합물(Z1, R3=H)을 얻을 수 있다. 또, 식(2)의 화합물(Z1=H)을 불활성용매(예를들면, 에테르, 클로로포름, 벤젠등)중, 3급아민(예를들면, 트리에틸아민, 피리딘등)의 존재하, 아실클로라이드(예를들면 아세틸클로라이드, 프로피오닐클로라이드, 부티로일클로라이드등)에 의해 아실화처리하므로서 식(2)의 화합물(Z1=Ac)을 얻을 수 있다.
다음에, 본 발명의 페닐알칸산유도체의 광학이성체의 분리방법에 대해서 설명한다. 그와같은 본 발명의 분리방법은 페닐알칸산유도체 Ⅱ의 광학이성체의 분리방법으로서 매우 유용한 것이다.
효소를 사용해서 광학이성체를 분리하는 경우는, 일반적으로 효소의 활성소실 등으로부터 수용액속에서 에스테르(아실기)의 선택적 가수분해에 의해 행하여진다. 그러나, 본 발명은 이것과는 전혀 반대의 반응, 즉 선택적아실화(부제에스테르화)를 유기용매속에서 행한 것이다. 또, 일반적으로 효소는 기질의 반응사이트근처에 할로겐등의 입체적영향을 미치기 쉬운 치환기가 존재하면 반응성 혹은 선택성이 저하된다고 하는데도 불구하고, 하기의 분리방법에 있어서는 놀라운 선택성으로 부제에스테르화가 진행되었다고 하는 사실도 본 발명의 큰 구성요인이 되고 있다.
이하에, 본 발명의 광학이성체의 분리방법을 더 상세히 설명한다.
상기 분리방법중, n2,X2,Z1,R3,R4,Ac는 상기 정의와 같은 의미를 가지고 있다.
식(2)(Z1=H)로 표시되는 트랜스배위의 페닐알칸산유도체를 유기용매(예를들면 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 디클로로메탄, 아세톤등)중, 20~60℃에서 1~10일간, 효소리파제의 존재하에서 아실화제(예를들면, 비닐아세테이트, 이소프로페닐아세테이트, 비닐프로피오네이트등)과 반응시키므로서 R배좌의 수산기만을 아실화시킨다. 이어서, 컬럼크로마토그래피 혹은 분별종류에 의해, 용이하게 광학이성체(2a)와(2c)를 분리할 수가 있다. 또한, 이성체(2a),(2c)가 에스테르체(R3≠H)인 경우, 상법에 의해 가수 분해해서, 각각으로부터 식(2a)의 화합물(R3=H)및 식(2b)의 화합물((R3=H)을 얻을 수 있다.
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
이하, 참고예 및 실시예를 표시하고, 본 발명을 보다 구체적으로 설명하나, 물론, 본 발명은 이들의 실시예등에만 한정되는 것은 아니다.
또한, 이하의 참고예 및 실시예중, 감압증류는 일본국시바다 화학기계공업(주)제품의 유리튜브오븐 GT0-250R회전식을 사용해서 행하고, 증류온도(비점)는 컬럼온도를 표시한다.
[참고예 1]
3-클로로-4-메틸프로피오페논 50g과 4아세트산납 134g과 올트개미산메틸 500㎖와의 혼액을 교반하면서, -5~0℃에서 과염소산 46㎖를 적하하였다.
이어서, 반응액을 50℃에서 2시간 교반한 후, 감압하에서 용매를 제거하고, 아세트산에틸 500㎖로 추출하였다. 추출액을 수세, 건조후, 용매를 제거한 후에 감압증류를 행하여, 비점이 103~108℃/2~3mmHg인 2-(30클로로-4-메틸페닐)프로피온산메틸 48g을 얻었다.
[참고예 2]
50g의 2-(3-클로로-4-메틸페닐)프로피온산메틸과 42g의 N-브로모스크신이미드와 4염화탄소 600㎖와의 혼액에 촉매량의 과산화벤조일을 첨가, 교반하에서 1시간 환류하였다. 반응종료후, 불용물을 여과하고, 여액을 감압하, 용매제거하였다. 잔사를 실리카겔을 충전한 컬럼을 흡착시키고, 이어서 이소프로필에테르·헥산(1:10)에 의해 유출시켰다. 유출후의 용매를 제거하고, 2-(4-브로모메틸-3-클로로페닐)프로피온산메틸 31g을 얻었다.
[참고예 3]
1-피롤리디노-1-시클로헥센 45g, 1-(4-브로모메틸-3-클로로페닐)에탄올 50g 및 디클로로메탄 300㎖의 혼액을 교반하에서 2시간 환류하였다. 반응종료후, 희염산을 첨가실온하에서 30분 교반하였다. 유기층을 분액하고, 수세, 건조후, 용매제거하였다. 잔사를 실리카겔을 충전한 컬럼에 흡착시키고, 이어서 아세트산에틸·헥산(1/3)에 의해 유출시켰다. 유출액의 용매를 제거해서 38.5g의 1-[3-클로로-4-(2-옥소시클로헥산-1-일메틸)페닐]에탄올을 얻었다.
[참고예 4]
40g의 1-[3-클로로-4-(2-옥소시클로헥산-1-일메틸)페닐] 에탄올을 300㎖의 4염화탄소에 용해하고, -15~-10℃에서 3브롬화인 44.7g을 적하하였다. 적하후, 동온도에서 30분 교반한후, 빙욕을 떼고 또 1시간 교반하였다. 반응종료후, 반응액을 수세, 건조후, 감압하에서 용매제거하였다. 잔사를 실리카겔을 충전한 컬럼에 흡착시키고, 이어서 이소프로필에테르·헥산(1/2)에 의해 유출시켰다.
유출액의 용매를 제거해서 46.5g의 1-[3-클로로-4-(2-옥소시클로헥산-1-일메틸)페닐] 에틸브로미드를 얻었다.
[참고예 5]
45g의 1-[3-클로로-4-(2-옥소시클로헥산-1-일메틸)페닐] 에틸브로미드를 200㎖의 벤젠에 용해한후, 12.7g의 에틸렌글리콜과 0.12g의 p-톨루엔술폰산을 첨가, 교반하에서 4시간 환류하였다. 반응종료후, 반응액을 물, 탄산수소나트륨수용액, 물의 순서로 세정하였다. 이어서 유기층을 건조한 후 감압하에서 용매 제거해서 51g의 1-[3-클로로-4-(2,2-에틸렌디옥시시클로헥산-1-일메틸)페닐] 에틸브로미드를 얻었다.
[참고예 6]
7.35g의 시안화나트륨을 물 10㎖에 가열용해하고, 디메틸술폭시드 60㎖를 첨가, 실온까지 냉각한 후, 90㎖의 디메틸술폭시드에 용해한 51g의 1-[3-클로로-4-(2,2-에틸렌디옥시시클로헥산-1-일메틸)페닐] 에틸브로미드를 첨가하였다.
반응혼합물을 70℃에서 1시간 교반한 후, 물을 첨가해서 아세트산에틸로 추출하였다.
추출액을 수세, 건조후, 감압하에서 용매제거하였다. 잔사를 실리카켈을 충전한 컬럼에 흡착시키고, 이어서 이소프로필에테르·헥산(2/1)에 의해 유출시켰다. 유출액의 용매를 제거해서, 32.7g의 2-[3-클로로-4-(2,2-에틸렌디옥시시클로헥산-1-일메틸)페닐] 프로피오니트릴을 얻었다.
[실시예 1]
1-피롤리디노-1-시클로헥센 4.4g, 2-(4-브로모메틸-3-클로로페닐)프로피온산 메틸 6g 및 디옥산 20㎖의 혼액을 교반하에서 4시간 환류하였다. 반응종료후, 반응액에 희염산을 첨가, 아세트산에틸 100㎖에 의해 추출하였다. 추출액을 수세, 건조후, 용매제거한 후, 감압증류를 행하여 오일상의 2-[3-클로로-4-(2-옥소시클로헥산-1-일메틸)페닐] 프로피온산메틸 4.6g(수율 73%)을 얻었다.
이하에 얻게된 화합물의 비점 및 기기분석치를 표시한다.
[실시예 2]
4.5g의 2-[3-클로로-4-(2-옥소시클로헥산-1-일메틸)페닐] 프로피온산메틸에 1.8g의 수산화나트륨을 함유한 수성메탄올 80㎖를 첨가, 2시간 가열환류하였다. 반응종료후, 용매를 감압농축하고, 물 50㎖를 첨가, 아세트산에틸 50㎖에 의해 세정한 후, 물층을 농염산에 의해 pH2로 하였다. 이어서 아세트산에틸 50㎖에 의해 추출후, 수세, 건조, 용매를 제거하였다. 잔사를 이소프로필에테르를 사용해서 재결정하므로서, 2-[3-클로로-4-(2-옥소시클로헥산-1-일메틸)페닐]프로피온산 3.9g(수율 91%)을 얻었다.
이하에 얻게된 화합물의 융점 및 기기분석치를 표시한다.
[실시예 3]
5g의 2-[3-클로로-4-(2-옥소시클로헥산-1-일메틸)페닐] 프로피온산메틸에 2.9g의 수산화나트륨을 함유한 수성메탄올 80㎖를 첨가, 2시간 가열환류하였다.
반응종료후, 용매를 감압농축하고, 물 50㎖를 첨가, 아세트산에틸 50㎖에 의해 세정한 후, 물층을 농염산에 의해 pH2로 하였다. 이어서 에테르 60㎖에 의해 추출후, 수세, 건조, 용매를 제거하였다. 잔사를 감압증류하므로서 오일상의, 2-[3-클로로-4-(2-옥소시클로펜탄-1-일메틸)페닐]프로피온산 4.2g(수율 88%)을 얻었다.
이하에 얻게된 화합물의 융점 및 기기분석치를 표시한다.
[실시예 4]
5g의 2-[3-클로로-4-(2,2-에틸렌디옥시시클로헥산-1-일메틸)페닐)프로피오니트릴에 30㎖의 아세트산과 25㎖의 50%황산을 첨가, 교반하에서 4시간 환류하였다. 반응종료후, 반응액을 감압하 농축하고, 이 클로로메탄 50㎖를 첨가, 수세한 후, 유기층을 6N-수산화나트륨수용액으로 추출하였다. 물층을 디클로로메탄에 의해 세정하고, 6N-염산에 의해 산성화한 후, 50㎖의 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 이어서 추출액을 수세, 건조후, 용매를 제거하고, 잔사를 이소프로필에테르를 사용해서 재결정하므로서, 2-[3-클로로-4-(2-옥소시클로헥산-1-일메틸)페닐] 프로피온산 3.8g(수율 83%)을 얻었다.
이하에, 얻게된 화합물의 융점 및 기기분석치를 표시한다.
또한, 얻게된 화합물의 IR, 매스,1HNMR데이터는 실시예 2에서 얻게된 데이터와 일치하였다.
[실시예 5]
5.6g의 1-[3-클로로-4-(2,2-에틸렌디옥시시클로헥산-1-일메틸)페닐] 에틸브로미드를 50㎖의 테트라히드로푸란에 용해하고, 10㎖의 테트라히드로푸란에 현탁한 0.55g의 마그네슘에 1시간동안 적하하였다. 적하후, 혼합물을 교반하에 3시간 환류하고, 냉각한 후, 생성된 그리니얄시약을 과잉한 고체탄소위에 주입 4시간 방치하였다. 이어서 혼합물을 희염산에 의해 산성화하고, 에테르 100㎖에 의해 추출하였다. 추출액을 농축하고, 잔사에 아세트산 25㎖ 및 물 10㎖를 첨가, 교반하에서 2시간 환류하였다. 반응종료후, 반응액에 100㎖의 물을 첨가, 에테르 50㎖에 의해 추출하였다. 이어서 추출액을 수세, 건조후, 용매제거하고, 잔사를 이소프로필에테르를 사용해서 재결정하므로서, 2-[3-클로로-4-(2-옥소시클로헥산-1-일메틸)페닐] 프로피온산 2.7g(수율 61%)을 얻었다.
이하에, 얻게된 화합물의 융점 및 기기분석치를 표시한다.
또한, 얻게된 화합물의 ir, 매스,1HNMR데이터는 실시예 2에서 얻게된 데이터와 일치하였다.
[실시예 6~22]
실시예 1~5의 방법에 준해서 제1표에 표시한 화합물을 합성하였다. 이와같이 해서 얻게된 화합물의 n1,X1,R1,R2와 함께 융점 혹은 비점 및 원소분석치를 합쳐서 제1표에 표시하였다.
[실시예 23]
2-[3-클로로-4-(2-옥소시클로헥산-1-일메틸)페닐] 프로피온산메틸 6g을 메탄올 30㎖에 용해하고, 실온하에서 교반하면서 수소화붕소나트륨 0.75g을 첨가하였다. 또 실온하 30분 교반후, 물 100㎖를 첨가해서 아세트산에틸 100㎖에 의해 추출하였다. 추출액을 수세, 건조후, 감압하에서 용매 제거하면, 트랜스체와 시스체의 혼합물을 얻게되었다. 이 혼합물을 실리카겔을 충전한 컬럼에 흡착시키고, 아세트산에틸 ·헥산(1:3)으로 분리하므로서, 2-[3-클로로-4-(시스-2-히드록시시크로헥산-1-일메틸)페닐] 프로피온산메틸 1.8g(수율 30%)과 2-[3-클로로-4-(트랜스-2-히드록시시클로헥산-1-일메틸)페닐]프로피온산메틸 3.0g(수율 50%)을 얻었다.
[실시예 24]
3g의 2-[3-클로로-4-(트랜스-2-히드록시시클로헥산-1-일메틸)페닐]프로피온산메틸에 1.2g의 수산화나트륨을 함유한 수성메탄올 80㎖를 첨가, 2시간 가열환류하였다. 반응종료후, 용매를 감압농축하고, 물 50㎖를 첨가, 아세트산에틸 50㎖에 의해 세정한후, 물층을 농산염으로 pH2로 하였다. 이어서 아세트산에틸 50㎖에 의해 추출후, 수세, 건조, 용매 제거하였다. 잔사를 이소프로필에테르를 사용해서 재결정하므로서, 2-[3-클로로-4-(트랜스-2-히드록시시클로헥산-1-일메틸)페닐]프로피온산 2.5g(수율 87%)을 얻었다.
이하에, 얻게된 화합물의 융점 및 기기분석치를 표시한다.
[실시예 25]
3g의 2-[3-클로로-4-(시스-2-히드록시시클로헥산-1-일메틸)페닐]프로피온산메틸에 1.2g의 수산화나트륨을 함유한 수성메탄올 80㎖를 첨가, 2시간 가열환류하였다. 반응종료후, 용매를 감압하 제거하고, 물 50㎖를 첨가, 아세트산에틸 50㎖에 의해 세정한후, 물층을 농산염으로 pH2로 하였다. 이어서 아세트산에틸 50㎖에 의해 추출후, 수세, 건조, 용매 제거하므로서 오일상의 2-[3-클로로-4-(트랜스-2-히드록시시클로헥산-1-일메틸)페닐]프로피온산 2.3g(수율 80%)을 얻었다.
이하에, 얻게된 화합물의 융점 및 기기분석치를 표시한다.
[실시예 26]
3.1g의 2-[3-클로로-4-(트랜스-2-히드록시시클로헥산-1-일메틸)페닐]프로피온산메틸, 4.3g의 아세트산비닐 및 50㎖의 tert-부틸메틸에테르의 혼액에 리파제 5000유닛을 첨가, 37℃에서 60시간 교반하였다. 반응종료후, 불용물을 여과하고, 여액을 건조고화하였다. 잔사를 실리카겔을 충전한 컬럼에 흡착시키고, 이어서 이소프로필에테르·헥산(2:1)에 의해 분리해서, 1.67g의 2-[3-클로로-4-(트랜스-(1S,2R)-2-0-아세틸시클로헥산-1-일메틸)페닐] 프로피온산메틸(수율 47%, 99% ee)와 1.5g의 2-[3-클로로-4-(트랜스(1R,2S)-2-히드록시시클로헥산-1-일메틸)페닐]프로피온산메틸(수율 48%, 99%ee)을 얻었다.
2-[3-클로로-4-(트랜스-(1S,2R)-2-0-아세틸시클로헥산-1-일메틸)페닐]프로피온산메틸은 오일상하며, IR스펙트럼에 의해 1738,1245cm-1에 에스테르의 특성흡수가 확인되고, 한편, 2-[3-클로로-4-(트랜스-(1R,2S)-2-히드록시시클로헥산-1-일메틸)페닐]프로피온산메틸도 오일상하며, 1740cm-1에 에스테르, 3420cm-1에 OH의 특성흡수가 확인되었다.
[실시예 27]
1.5g의 2-[3-클로로-4-(트랜스-(1S,2R)-2-0-아세틸시클로헥산-1-일메틸)페닐]프로피온산메틸에 0.6g의 수산화나트륨을 함유한 수성메탄올 30㎖를 첨가, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응종료후, 물 100㎖를 첨가, 염산에 의해 중성으로한 후, 아세트산에틸 60㎖에 의해 추출하였다. 추출액을 수세, 건조, 용매제거후, 잔사를 실리카겔을 충전한 컬럼에 흡착시키고, 이어서 아세트산에틸에 의해 유출시켰다. 유출액의 용매를 제거하고, 잔사를 이소프로필에테르를 사용해서 재결정하므로서, 2-[3-클로로-4-(트랜스-(1S,2R)-2-히드록시시클로헥산-1-일메틸)페닐]프로피온산 0.88g[수율 70%, 99%ee, [α]25p-38°(C=7.5클로로포름/메탄올=9/1)]을 얻었다.
이하에, 얻게된 화합물의 융점 및 기기분석치를 표시한다.
[실시예 28]
1.5g의 2-[3-클로로-4-(트랜스-(1R2S)-2-히드록시시클로헥산-1-일메틸)페닐]프로피온산메틸에 0.4g의 수산화나트륨을 함유한 수성메탄올 30㎖를 첨가, 실온에서 10시간 교반하였다. 반응종료후, 물 100㎖를 첨가, 염산으로 중성으로 한후, 아세트산에틸 60㎖에 의해 추출하였다. 추출액을 수세, 건조, 용매제거후, 잔사를 실리카켈을 충전한 컬럼에 흡착시키고, 이어서 아세트산에틸에 의해 유출시켰다. 유출액의 용매를 제거하고, 잔사를 이소프로필에테르를 사용해서 재결정하므로서, 2-[3-클로로-4-(트랜스-(1R2S)-2-히드록시시클로헥산-1-일메틸)페닐]프로피온산 1.1g[수율 77%, 99%ee[α]25D+43.3°(c=7.5클로로포름/메탄올=9/1]을 얻었다.
이하에 얻게된 화합물의 융점 및 기기분석치를 표시한다.
[실시예 29~37)
실시예 1, 23~28의 방법에 준해서 제2표에 표시한 화합물을 합성하였다. 이와같이해서 얻게된 화합물의 기하이성체의 종류, X2,R4와 같이 융점 및 원소분석치를 합쳐서 제2표에 표시하였다.
[실시예 38]
1-피롤리디노-1-시클로펜텐 4.2g, 2-(4-브로모메틸-3-클로로페닐)프로피온산메틸 6g 및 디옥산 20㎖의 혼액을 교반하에서 4시간 환류하였다. 반응종료후,반용액에 희염산을 첨가, 아세트산에틸 100㎖에 의해 추출하였다. 추출액을 수세, 건조후,용매제거한 후, 감압증류를 행하여 오일상의 2-[3-클로로-4-(2-옥소시클로펜탄-1-일메틸)페닐]프로피온산메틸 4.2g(수율 69%)을 얻었다.
이하에 얻게된 화합물의 비점 및 기기분석치를 표시한다.
[실시예 39]
2-[3-클로로-4-(2-옥소시클로펜탄-1-일메틸)페닐]프로피온산메틸 7g을 메탄올 40㎖에 용해하고, 실온하에서 교반하면서 수소화붕소나트륨 0.9g을 첨가하였다. 또 실온하 30분교반후, 물 100㎖를 첨가, 아세트산에틸 100㎖에 의해 추출하였다. 추출액을 수세, 건조후, 감압하에서 용매제거하므로서, 트랜스체와 시스체의 혼합물을 얻게 되었다. 이 혼합물을 실리카겔을 충전한 컬럼에 흡착시키고, 이어서 아세트산에틸 ·헥산(1:3)에 의해 분리해서, 2-[3-클로로-4-(시스-2-히드록시시클로펜탄-1-일메틸)페닐]프로피온산메틸 2.0g(수율 28%)과 2-[3-클로로-4-트랜스-2-히드록시시클로펜탄-1-일메틸)페닐]프로피온산메틸 3.4g(수율 48%)을 얻었다.
시스체는 오일상이며, 이하에 그 기기분석치를 표시한다.
[실시예 40]
3g의 2-[클로로-4-(트랜스-2-히드록시시클로펜탄-1-일메틸)페닐]프로피온산메틸에 1.2g의 수산화나트륨을 함유한 수성메탄올 80㎖를 첨가, 2시간 가열환류하였다. 반응종료후, 용매를 감압농축하고, 물 50㎖를 첨가, 아세트산에틸 50㎖에 의해 세정한 후, 물층을 농염산에 의해 pH2로 하였다. 이어서 아세트산에틸 50㎖에 의해 추출후, 수세, 건조하여 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔을 충전한 컬럼에 흡착시키고, 이어서 클로로포름·메탄올(10:1)에 의해 분리하므로서, 2-[3-클로로-4-(트랜스-2-히드록시시클로헥산-1-일메틸)페닐]프로피온산 2.4g(수율 84%)을 오일상물로 얻었다.
이하에 얻게된 화합물의 기기분석치를 표시한다.
[실시예 41]
3g의 2-[3-클로로-4-(시스-(1R2S)-2-히드록시시클로헥산-1-일메틸)페닐]프로피온산메틸에 1.2g의 수산화나트륨을 함유한 수성메탄올 80㎖를 첨가 2시간 가열환류하였다. 반응종료후, 용매를 감압하 제거하고, 물 50㎖를 첨가, 아세트산에틸 50㎖에 의해 세정한후, 물층을 농염산에 의해 pH2로 하였다. 이어서 아세트산에틸 50㎖에 의해 추출후, 수세, 건조해서 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔을 충전한 컬럼에 흡착시키고,이어서 클로로포름·메탄올(10:1)에 의해 분리하므로서, 2-[3-클로로-4-(시스-(1R2S)-2-히드록시시클로헥산-1-일메틸)페닐]프로피온산 2.3g(수율80%)을 오일상물로서 얻었다.
이하에 얻게된 화합물의 기기분석치를 표시한다.
[실시예 42]
2.1g의 2-[3-클로로-4-(트랜스-(1)-2-히드록시시클로헥산-1-일메틸)페닐]프로피온산메틸, 3.1g의 아세트산비닐 및 40㎖의 tert-부틸메틸에테르의 혼액에 리파제 10000유닛을 첨가, 37℃에서 50시간 교반하였다. 반응종료후, 불용물을 여과하고, 여액을 건조고화하였다. 잔사를 실리카겔을 충전한 컬럼에 흡착시키고, 이어서 이소프로필에테르·헥산(2:1)에 의해 분리하고, 1.1g의 2-[3-클로로-4-(트랜스-(1R,2S)-2-0-아세틸시클로펜탄-1-일메틸)페닐]프로피온산메틸(수율46%, 99%ee)와 1.0g의 2-[3-클로로-4-(트랜스-(1R,2S)-2-히드록시시클로헥산-1-일메틸)페닐]프로피온산메틸(수율 48%, 99% ee)를 얻었다.
2-[3-클로로-4-(트랜스-(1R,2S)-2-아세틸시클로펜탄-1-일메틸)페닐]프로피온산메틸은 오일상이며, IR스펙트럼에 의해 1247, 1738cm-1에 에스테르의 특성흡수가 확인되고, 한편, 2-[3-클로로-4-(트랜스-(1R,2S)-2-히드록시시클로헥산-1-일메틸)페닐]프로피온산메틸도 오일상이며, 1738cm-1에 에스테르, 3498cm-1에 OH의 특성흡수가 확인되었다.
[실시예 43]
1.1g의 2-[3-클로로-4-(트랜스-(1R,2S)-2-아세틸시클로펜탄-1-일메틸)페닐]프로피온산메틸에 0.4g의 수산화나트륨을 함유한 수성메탄올 20㎖를 첨가, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응종료후, 물 80㎖를 첨가 염산에 의해 중성으로 한후, 아세트산에틸 50㎖에 의해 추출하였다. 추출액을 수세, 건조, 용매제거후, 잔사를 실리카겔을 충전한 컬럼에 흡착시키고, 이어서 클로로포름·메탄올(10:1)에 의해 유출시켜서, 2-[3-클로로-4-(트랜스-(1R,2S)-2-히드록시시클로헥산-1-일메틸)페닐]프로피온산 0.8g[수율 87%, 99%ee, [α]25D-21.4°(c=5.83, 클로로포름)]을 오일상물로서 얻었다.
이하에, 얻게된 화합물의 기기분석치를 표시한다.
[실시예 44]
1.5g의 2-[3-클로로-4-(트랜스-(1R,2S)-2-히드록시시클로헥산-1-일메틸)페닐]프로피온산메틸에 0.4g의 수산화나트륨을 함유한 수성메탄올 30㎖를 첨가, 실온에서 10사간 교반하였다. 반응종료후, 물 100㎖를 첨가, 염산으로 중성으로 한후, 아세트산에틸 60㎖에 의해 추출하였다. 추출액을 수세, 건조, 용매제거후, 잔사를 실리카겔을 충전한 컬럼에 흡착시키고, 이어서 클로로포름·메탄올(10:1)에 의해 유출시켜서, 2-[3-클로로-4-(트랜스-(1R,2S)-2-히드록시시클로헥산-1-일메틸)페닐]프로피온산 1.14g [수율 80%, 99% ee[α]25D+28.5°(c=6.67,클로로포름)]을 오일상물로서 얻었다.
이하에, 얻게된 화합물의 기기분석치를 표시한다.
[실시예 45~51)
실시예 38~44의 방법에 준해서 제3표에 표시한 화합물을 합성하였다. 이와같이해서 얻게된 화합물의 기하이성체와 종류, X2,R4와 같이 융점 및 원소분석치를 합쳐서 제3표에 표시하였다.
다음에 본 발명의 페닐알말산유도체를 사용해서 행한 약리실험법 및 약리데이터를 표시한다.
(약리실험)(쥐에서의 카라게닐발바닥종실험)
체중 150g전후의 우이스터수컷쥐를 1군 7마리씩 사용하였다. 각 쥐에 하기 제4표에 표시한 시험화합물을 각각 같은 표에 표시한 용량으로 경구투여하였다. 또 그 1시간후에 쥐의 우측 뒷다리발바닥에 1%-카라게닌 0.1㎖를 피하주사해서 반응을 야기시켰다. 이후, 경시적으로 발바닥용적을 측정하였다.
결과는, 반응야기로부터 3시간후에 있어서의 각 쥐의 부종율을 대조군(화합물을 경구투여하지않은 것)의 부종율과 비교해서 얻은 부종억제율 및 유효량(ED50)으로 표시하였다. 그 결과를 제4표에 표시한다.
* 1 : 폭소프로펜(일본국특공소 58-4699호 공보)
* 2 : 2-[4-(2-옥소시클로헥산-1-일메틸)페닐]
프로피온산(동특공소 58-4699호 공보)
* 3 : 2-(3-클로로-4-시클로펜틸메틸페닐)프로피온산
(동특개소 54-103852호 공보)
* 4:인도메타신
* 5:2-4-(트랜스-(1R,2S)-2-히드록시시클로헥산-1-일메틸)페닐]
프로피온산(동특개소 59-196839호 공보)
* 6: 2-[4-(트랜스-(1R,2S)-2-히드록시시클로헥산-1-일메틸)페닐]프로피온산
(Chem.Pharm.Bull..31.4319(1983)에 기재된 화합물)
상기 약리비교실험(쥐에서의 카라게닌발바닥부종실험)의 결과에서 명백한 바와같이 본 발명의 페닐알칸산유도체는, 유사화합물인 비교화합물1~3,5~6 및 대표적인 비스테로이드계 항염증제인 인도메타신(비교화합물4)에 비해서 저용량으로서도 뛰어나게 현저한 염증억제작용을 나타내는 것이 판명되었다.
(약리실험 2) (쥐에서의 란다르세릿법)
체중 140g전후의 위스터계수컷쥐를 1군 7마리씩 사용하였다. 쥐의 오른쪽 뒷다리의 발바닥에 20%효모현탄액 0.1㎖를 피하주사해서 염증성부종을 야기하고, 다리의 동통한계치를 란다르세릿의 방법에 준해서 경시적으로 측정하였다. 그리고, 반응야기로부터 3시간후에 각 쥐에 하기 제5표에 표시한 시험화합물을 각각 같은표에 표시한 용량으로 경구투여하였다.
결과는 투여후의 곡선하면적을 구하고, 대조군(화합물을 경구투여하지않은 것)에 대한 억제율 및 유효량(ED50)으로 표시하였다. 그 결과는 제5표에 표시한다.
* 1 : 폭소프로펜(일본국특공소 58-4699호 공보)
* 2 : 2-[4-(2-옥소시클로헥산-1-일메틸)페닐]
프로피온산(동특공소 58-4699호 공보)
* 3 : 2-(3-클로로-4-시클로펜틸메틸페닐)프로피온산
(동특개소 54-103852호 공보)
* 4:인도메타신
상기 약리비교실험(쥐에서의 란다르세릿법)의 결과에서 명백한 바와같이, 본 발명의 페닐알칸산유도체는, 유사화합물인 비교화합물 1~3, 및 대표적인 비스테로이드계항염증제인 인도메타신 (비교화합물 4)에 비해서 현저한 진통작용을 가진것이 판명되었다.
(약리실험3) (쥐에서의 위점막장해실험)
체중 160g전후의 위스터계수컷쥐를, 1군 8마리씩 사용하였다. 쥐를 18시간 절식후, 하기 제6표에 표시한 시험화합물을 각각 같은표에 표시한 용량으로 경구투여하고, 35시간 후에 위를 적출하고, 그 위를 고정후, 큰 만곡부를 따라 절개한 후, 궤양형성의 유무를 육안으로 관찰하였다. 또, 50% 위궤양야기용량(UD50)을 구하였다. 그 결과를 제6표에 표시한다.
* 1 : 폭소프로펜(일본국특공소 58-4699호 공보)
상기 약리비교실험(쥐에서의 위점막장해실험)의 결과에서 명백한 바와같이, 본 발명의 페닐알칸산유도체는 비교화합물인 록소프로펜보다 궤양형성이 적은 것이 판명되었다.
(약리실험 4) (쥐에서의 에즈번트관절염실험)
유동파라핀에 현탁시킨 마이코박테리움부티리킹(Mycobacterium bytyricum) 0.6mg/0.1㎖를 체중 200g(실시예24, 비교화합물4,5에 대해서는 240g전후의 위스터계수컷쥐의 꼬리부에 피내 투여하고, 19일후(실시예24, 비교화합물 4,5에 대해서는 17일후)에 뒷다리발에 명백히 관절염이 발증한 쥐를 선별해서 사용하였다.
하기 제7표에 표시한 시험화합물을 각각 같은표에 표시한 용량으로 1일 1회씩 7일간 경구투여하고, 그에 의한 뒷다리발의 종창의 억제효과를 지표로해서 에즈번트관절염에 대한 효과를 조사하였다. 각 쥐에 대해서 하기의 식으로부터 종창용적비를 산출하고, 대조군(화합물을 경구투여하지않은 것)의 그것과 비교해서 억제율을 구하였다.
그 결과를 제7표에 표시한다.
종창욕적비 = {피내투여후 26일후(*a)의 발용적-정상발용적)/(피내투여후 19일후(*b)의 발용적-정상발용적)}×100
*a : 실시예 24, 비교화합물 4,5에 대해서는 24일후
*b : 실시예 24, 비교화합물 4,5에 대해서는 17일후
* 1 : 폭소프로펜(일본국특공소 58-4699호 공보)
* 4: 인도메타신
* 5: 2-4-(트랜스-(1R,2S)-2-히드록시시클로헥산-1-일메틸)페닐]
프로피온산(동특개소 59-196839호 공보)
상기 약리비교실험(쥐에서의 에즈번트관절염실험)의 결과에서 명백한 바와같이, 본 발명의 페닐알칸산유도체는, 유사화합물인 비교화합물 1 및 5 및 대표적인 비스테로이드계항염증제인 인도메타신(비교화합물 4)에 비해서 저용량에서 매우 현저한 관절염억제작용을 나타낸느 것이 판명되었다.
(약리실험5) (생쥐에서의 급성독성시험)
체중 20g 전후의 ddY개 생쥐를 1군 10마리씩 사용하였다. 각 생쥐에, 0.5% CMC-Na(0.5카르복시메틸셀룰로스나트륨)에 현탁한 각 용량의 약물용액을 0.1㎖/10g의 비율로 경구투여해서 급성독시험을 행하였다. 본 발명의 페닐알칸산유도체의 LD50값은 어느것이나 수컷 및 암컷의 생쥐에서 200mg/kg이상이었다.
또한, LD50값은 투약후 7일째에 Litchfield-Wilcoxon법에 의해 산출하였다.
다음에, 본 발명의 페닐알칸산유도체를 사용해서 조제하는 제제의 처방예에 대해서 설명한다. 또한, 이 제제처방에는 일례에 불과하고, 공지의 방법에 준해서 각종의 제제처방으로 할 수가 있다.
상기 정제에, 에틸셀루로스, 폴리비닐피롤리돈 K30, 활석 및 에틸알코올로 이루어진 코팅액을 상법에 따라서 스프레이코팅을 실시해서 서방형정제를 조제하였다.
[산업상의 이용가능성]
본 발명에 의하면, 신규의 페닐알칸산유도체 및 이것을 함유하는 의약제제가 제공된다.
본 발명의 페닐알칸산유도체는, 상기한 선행기술에 개시되어 있는 유사화합물과의 약리비교실험에 있어서, 전혀 예상하기 어려운 현저한 약리활성을 가진것이 명백하게 되었다. 즉, 본 발명의 페닐알칸산유도체는, 카라게닌발바닥부종실험에 의한 현저한 염증억제작용, 란다르세릿법에 의한 현저한 진통작용, 위점막장해실험에 의한 궤양형성작용의 감약, 에즈번트관절염 실험에 의한 현저한 관절염억제작용등을 가진 것이 판명되었다.
이와같이, 본 발명의 페닐알칸산유도체는 뛰어난 소염작용 및/또는 진통작용을 가지고, 또한, 위장관장해등의 부작용도 약하고, 안정성이 높은 것이므로, 뛰어난 소염 ·진통작용 및 항류마티즘작용을 가진 비스테로이드계항염증제 및/또는 진통제로서 의약산업상 매우 유용한 것이다.

Claims (23)

1. 하기식 (1)
[식 1중, n1은 1또는 2의 정수를, X1은 할로겐원자, 알콕시기 또는 니트로기를, R1은 수소원자 또는 알킬기를, R2는 수소원자 또는 저급알킬기를 각각 의미한다)로 표시되는 페닐알칸산유도체.
제1항에 있어서, 2-[3-클로로-4-(-2-옥소시클로헥산-1-일메틸)페닐]프로피온산인 것을 특징으로 하는 페닐알칸산유도체.
하기식(3)으로 표시되는 화합물과 하기식(4)으로 표시되는 화합물
[식 3, 4중, n1은 1또는 2의 정수를, X1은 할로겐원자, 알콕시기 또는 니트로기를, R2는 수소원자 또는 저급알킬기를, Y1할로겐원자를, A1은 CN, CONH2또는 COOR1(R1은 수소원자 또는 알킬기)를 각각 의미한다]을 불활성용매속에서 반응시킨 후, 이반응에서 얻게된 생성물을 산처리하는 것을 특징으로 하는, 청구범위 제1항 기재의 페닐알칸산유도체의 제조방법.
상기 산처리에 의해 얻게된 화합물을 또 물 혹은 함수 알코올속에서 무기염기 또는 무기산의 존재하에서 가수분해시키는 것을 특징으로 하는 페닐알칸산유도체의 제조방법.
하기식(3)으로 표시되는 화합물과 하기식(6)으로 표시되는 화합물
[식 3, 4중, n1은 1또는 2의 정수를, X1은 할로겐원자, 알콕시기 또는 니트로기를, R2는 수소원자 또는 저급알킬기를, Y1할로겐원자를, 각각 의미한다]을 불활성용매속에서 반응시킨 후, 이 반응을 얻게된 생성물을 시켜서 하기식(9)
[식 9중, Y3는 할로겐원자를 의미하고, n1, X1, R2는 상기식 3,6중에서와 마찬가지의 의미를 가지고 있다.]
로 표시되는 화합물을 얻고, 이 화합물을 불활성용매속에서 시안화물과 반응시키고, 또 무기산속에서 가수분해·탈케탈화시키는 것을 특징으로 하는, 청구범위 제1항 기재의 페닐알칸산유도체의 제조방법.
제5항에 있어서, 상기 가수분해, 탈케탈화에 의해 얻게된 화합물을 또 에스테르화시키는 것을 특징으로 하는 페닐알칸산유도체의 제조방법.
하기식(9)
[식 9중 n1은 1또는 2의 정수를, X1은 할로겐원자, 알콕시기 또는 니트로기를, R2는 수소원자 또는 저급알킬기를, Y1할로겐원자를, 각각 의미한다]로 표시되는 화합물을 불활성용매속에서 마그테슘과 반응시켜서 그리니얄시약을 얻고, 또 이 그리니얄시약을 무용매 혹은 불활성용매속에서 탄산가스 또는 고체탄산과 반응시킨 후에 무기산으로 분해·탈케탈화시키는 것을 특징으로 하는, 청구범위 제1항 기재의 페닐알칸산유도체의 제조방법.
제 7항에 있어서, 상기 분해·탈케탈화에 의해 얻게된 화합물을 또 에스테르화시키는 것을 특징으로 하는 페닐알칸산유도체의 제조방법.
청구범위 제1항 기재의 페닐알칸산유도체를 함유하는 것을 특징으로 하는` 항염증제.
청구범위 제1항 기재의 페닐알칸산유도체를 함유하는 것을 특징으로 하는 진통제.
청구범위 제1항 기재의 페닐알칸산유도체를 함유해서 이루어진 것을 특징으로 하는 항염증성 및/또는 진통성 외용제제.
제11항에 있어서, 상기 외용제제가 점안제, 경고제, 습포제, 연고제, 겔제, 크림제, 겔상크림제, 리니멘트제, 좌제, 점비제, 에어졸제, 구강제, 파프제 또는 로션제인 것을 특징으로 하는 항염증성 및/또는 진통성 외용제제
하기식(2)
[식 2중 n2은 1또는 2의 정수를, X2은 할로겐원자, 알콕시기 또는 니트로기를, Z1은 수소원자 또는 아실기를, R3,R4는 동일하거나 달라도 되고, 수소원자 또는 알킬기를 각각 의미한다]로 표시되는 페닐알칸산유도체.
제13항에 있어서, 하기식(2a)
[식 2중 n2은 1또는 2의 정수를, X2은 할로겐원자, 알콕시기 또는 니트로기를, R3, R4는 동일하거나 달라도 되고, 수소원자 또는 알킬기를 각각 의미한다]로 표시되는 트랜스배위인 것을 특징으로 하는 페닐알칸산유도체.
제13항에 있어서, 하기식 (2b)
[식 2중 n2은 1또는 2의 정수를, X2은 할로겐원자, 알콕시기 또는 니트로기를, R3, R4는 동일하거나 달라도 되고, 수소원자 또는 알킬기를 각각 의미한다]로 표시되는 트랜스배위인 것을 특징으로 하는 페닐알칸산유도체.
하기식(12)으로 표시되는 화합물과 하기식(13)으로 표시되는 화합물
[식 12, 13중, n1은 1또는 2의 정수를, X2은 할로겐원자, 알콕시기 또는 니트로기를, R4는 수소원자 또는 알킬기를, Y4할로겐원자를, A2은 CN, CONH2또는 COOR3(R3은 수소원자 또는 알킬기)를 각각 의미한다]을 불활성용매속에서 반응시킨 후, 이 반응에서 얻게된 생성물을 산처리하고, 또 불활성용매속에서 환원시키는 것을 ``특징으로 하는, 청구범위 제13항 기재의 페닐알칸산유도체의 제조방법.
제16항에 있어서, 상기 산처리에 의해 얻게된 화합물을 또 물 혹은 함수알코올속에서 무기염기 또는 무기산의 존재하에서 가수분해시키는 것을 특징으로 하는 페닐알칸산유도체.
제17항에 있어서, 상기 가수분해에 의해 얻게된 화합물을 또 불활성용매속에서 아실화시키는 것을 특징으로 하는 페닐알칸산유도체의 제조방법.
청구범위 제14항에 기재된 식(2a)으로 표시되는 트랜스배위의 페닐알칸산유도체와 청구범위 제15항에 기재된 식 (2b)으로 표시되는 트랜스배위의 페닐알칸산유도체로 이루어진 혼합물로 효소라파제 존재하에서 아실화제와 반응시켜, 식 (2b)으로 표시되는 유도체를 하기식(2c)
[식 2중 n2은 1또는 2의 정수를, X2은 할로겐원자, 알콕시기 또는 니트로기를, R3, R4는 동일하거나 달라도 되고, 수소원자 또는 알킬기를, Ac는 아실기를 각각 의미한다]포 표시되는 페닐알칸산유도체로 한 후, 식 (2a)으로 표시되는 유도체와 식 (2c)으로 표시되는 유도체를 분리하는 것을 특징으로 하는, 페닐알칸산유도체의 광학이성체의 분리방법.
청구범위 제13항기재의 페닐알칸산유도체를 함유하는 것을 특징으로 하는 항염증제.
청구범위 제13항기재의 페닐알칸산유도체를 함유하는 것을 특징으로 하는 진통제
청구범위 제13항 기재의 페닐알칸산유도체를 함유해서 이루어진 것을 특징으로 하는 항염증성 및/또는 진통성 외용제제.
제22항에 있어서, 상기 외용제제가 점안제, 경고제, 습포제, 연고제, 겔제, 크림제, 겔상크림제, 리니멘트제, 좌제, 점비제, 에어졸제, 구강제, 파프제 또는 로션제인 것을 특징으로 하는 항염증성 및/또는 진통성 외용제제.
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