JPH03209377A - Ｎｍｄａ遮断薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、活性成分として下記に定義する式（１）の（
３Ｓ，４Ｓ）一テトラヒド口カンナビノール（ＴＨＣ）
型化合物を含んで成る興奮性アミノ酸神経毒性を防止す
るための薬剤組成物に関する。本発明の組或物は、長時
間の発作による障害、血液供給の不足または減少、グル
コース供給の欠乏および機械的障害のような中枢神経系
（ＣＮＳ）に対する急性のグルタメート神経毒性を緩和
し且つ予防するのに特に有効である。本発明の組成物は
、例えばグリシンのようなグルタメート以外のアミノ酸
レセブターに関連すると考えられる毒物によって誘起さ
れる痙章のようなＣＮＳに対する他のｆｉｌの軽減にも
有効である。

本発明の組成物は、漸進性で選択的な神経減損を特徴と
するある種の慢性の変性病の治療にも有効である。また
、本発明の組或物はアルツハイマー病の治療に治療上有
効であると考えられる。

本発明の組成物は、腺不全の発作、低酸素症における全
体的低酸素性虚血障害単独または血流減少（虚血）と組
合せられたちの並びに心停止および脳動脈の急激な閉塞
の場合に特に重要である。

以下において詳細に説明する式（Ｉ）の化合物の幾つか
は新規化合物であり、本発明の範囲内で化合物として特
許請求される。

本発明による薬剤組成物の活性成分は、（＋）（３Ｓ．
４Ｓ）配置を有する一般式 （式中、Ａ一一−一Ｂは１（２）または６（１）アシル
基を表わし、Ｒ２は（Ａ）直鎖状または分岐鎖状Ｃ　　
　アルキル基または（Ｂ）基６　〜ｌ２ ３ 一〇−Ｒ　　を表わし、但しＲ３は直鎖状または分岐鎖
状Ｃ　　　アルキル基または末端炭素原子で５　〜９ フェニル基によって置換された直鎖状または分岐鎖状ア
ルキル基である）を有する化合物である。

ＲがＣＨ，ＯＨでありＲ１か低級アシル基である式（１
）の化合物は新規化合物であり、化合物として特許請求
される。

〔従来の技術および発明が解決しようとする課題〕「グ
ルタメート神経毒性および神経系の病気（Ｇｌｕｔａｍ
ａｔｅ　Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ　ａｎｄ　Ｄｉｓ
ｅａｓｅｓ　ｏｆ’　ｔｈｅＮｅｒｖｏｕｓ　Ｓｙｓｔ
ｅＩＩＩ）　Ｊという総説、Ｎｅｕｒｏｎ．６２３　〜
３４（　１９８８年）には、グルタメート神経毒性の知
識、かかる毒性の様々な作用およびそれによって引き起
こされる様々な病気の現状が纏められている。

この総説には３種類のグルタメートレセプターが挙げら
れており、これらのレセブターの既知の競合的および非
競合的遮断剤も挙げられており、かかる作用の機構につ
いての各種の理論も挙げられている。この総説によれば
、グルタメート神経毒性に関係した病気の幾つかに有効
なＮ−メチルーＤ−アスバルテート（ＮＭＤＡ）拮抗薬
を導くことにかなりの努力が集中されている。神経の障
害または変性に対する効果が認められた有効な治療法は
未だ知られておらず、例えば心臓発作だけでも多くの国
における主な死亡原因の一つであるので、このようなＮ
ＭＤＡ拮抗薬を見出だすことの重要性は自明である。こ
の総説は、ある種のＮＭＤＡ拮抗薬が特定の病状につい
て他の拮抗薬より有効性が高くまたは副作用が少ない事
を決定することにか重要になるということを述べている
。

一般式（１）の化合物の幾つかは米国特許第４，１７９
，５１７号公報および第４，８７６，２７６号公報に開
示されている。これらの米国特許公報に開示されている
ように、これらの本質的に純枠な合成（＋）−　（３Ｓ
，４Ｓ）−ＴＨＣ誘導体および同族体は望ましくない大
麻様の精神作用副作用を全く持たない。これらの既知化
合物は、鎮痛、抗嘔吐および抗緑内障作用を有すること
が記載されている。

本発明者らは、前記の既知化合物および幾つかの新規化
合物が前記の鎮痛、抗嘔吐および抗緑内障作用を有する
ことに加え、前記のような病気および症状にも有効であ
り、興奮性アミノ酸レセブター遮断薬、例えばＮＭＤＡ
−またはグルタメートー遮断薬或いはグリシンレセプタ
ーと相互作用するものとしても有効であり、且つ前記の
ような神経伝達物質の毒性によって引き起こされる異常
な状態の多くの緩和および治療に有効であることを見出
だした。

〔課題を解決するための手段および作用〕本発明は、長
時間の発作による障害、血液供給の不足または減少、グ
ルコース供給の欠乏および機械的障害、およびストリキ
ニーネ、ビクロトキシンまたは有機リン化合物による中
毒のようなＣＮＳに対する急性の障害または中毒による
興奮性アミノ酸神経毒性を軽減しまたは予防するのに好
適な製薬組或物に関する。

本発明の組成物は、漸進性で選択的な神経損減を特徴と
するある種の慢性の変性病にも有効である。また、本発
明の組成物はハンチントン病、バーキンソン病気および
アルツハイマー病の治療に治療効果を６−するものと考
えられる。

上記のように、本発明の組或物は発作、低酸素症におけ
る全体的低酸素性虚血障害単独または血流減少（虚血）
と組合せられたもの並びに心停止および脳動脈の急激な
閉塞の場合に特に重要である。

本発明は、以上のような目的のための薬剤組成物であっ
て、活性成分が（３Ｓ，４Ｓ）配置を有する一般式 Ｒ （式中、Ａ−−−−Ｂは１（２）または６（１）二重結
合を表わし、Ｒは一Ｃ　Ｈ　３または級アシル基を表わ
し、Ｒ２は（Ａ）直鎖状または分岐鎖状Ｃ　　　アルキ
ル基または（Ｂ）基６〜ｌ２ ３ −０−Ｒ　を表わし、但しＲ３は直鎖状または分岐鎖状
Ｃ　　　アルキル基または末端炭素原子で５〜９ フェニル基によって置換された直鎖状または分岐鎖状ア
ルキル基である）の化合物であるもの、に関する。

好ましい化合物では、Ｒ２は１，１〜ジメチルアルキル
基または１，２−ジメチルアルキル基であって、炭素原
子の総数が少なくとも７個であるもの並びにそれらの化
合物の前駆体である。

特に好ましい化含物は、Ｒ２が１，１−ジメチルへブチ
ルまたは１，２−ジメチルへブチルてあるものである。

多くの生理学的実験を行った好ましい化合物は、７−ヒ
ドロキシーΔ６−テトラヒドロカンナビノールの（＋）
−　　（３Ｓ．４Ｓ）−１．１−ジメチルへブチル同族
体化合物（以後、ＨＵ−２１１と表わす）である。

式 を有し、本質的に（−）−　　（３Ｒ，４Ｒ）鏡像異性
体を含まない（＋）−　　Ｃ３５，４Ｓ）化合物であっ
て、Ｒ２が１，１−ジメチルへブチルであるものは、実
際上はＨＵ−２１１と表わされた化合物と同し活性を有
する（式（ＩＩ）の化合物は米国特許第４，１７９，５
１７号公報では化合物ｖｂと表わされ、化合物（Ｉｌａ
）の化合物は前記特許公報では化合物Ｘｌｂと表わされ
る）。

また、一般式（１）の幾つかの新規化合物であって、Ｒ
がＣＨ　　ＯＨを表わし、Ｒ１が低級アシ２ ル基を表わすものも、所望な抗グルタメートまたはグリ
シン関連活性を有することが見出だされた。

これらの新規化合物は、一般式（Ｉ）（式中、ＲはＣＨ
　　ＯＨを表わし、Ｒ１は水素である）の化２ 合物を、このモノエステルの比較的高収率での形成に好
ましい条件下にてアシル化することによって製造するこ
とができる。２個のヒドロキシ残基を有する出発化合物
を無水酢酸とビリジンを用いるアセチル化のような通常
のエステル化では、ジエステルを生成し、モノエステル
の収率は２〜３％を上回らないので、この方法は実際的
な合成上の価値はない。本発明者らは、窒素雰囲気下て
カリウムー２−メチル−２−ブトキシドの存在下にて無
水酢酸を用いてエステル化を行うと、フエニル環上のヒ
ドロキシ基のエステル化が優先し、所望なモノエステル
が高収率で得られることを見出たした。

前記の新規化合物の中でも、モノアセテートが好ましい
。

これらの化合物は総て（＋）−　　（３Ｓ，４Ｓ）配置
であり、（−）−　（３Ｒ，４Ｒ）鏡像異性体を本質的
に含まない。後者は好ましくない向神経性副作用を有す
ることが知られていることが強調される。前記のように
、一般式（１）によって定義される種類の化合物は、「
大麻様Ｊ　ＣＮＳ活性を実質的に欠いている。

この新規組成物は、活性成分のほかに、通常の製薬上許
容可能なキャリャー、希釈剤等を含んでいる。錠剤、丸
薬、カプセル等の経口投与用の固形組成物は、活性成分
を通常の製薬上許容可能な成分、例えばコーンスターチ
、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ス
テアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カル
シウムおよびガムを製薬上許容可能な希釈剤と共に混合
することによって製造することができる。錠剤と丸薬は
、当該技術分野において知られている製薬上許容可能な
物質をコーティングまたは混会し、長時間作用性または
徐放性を付与する投与形態を提供することができる。他
の固形組威物は、直腸から投与するための座薬として製
造することができる。液状形態は、経口用または、皮下
、経皮、静脈内、鞘内（　Ｉｎｔｒａｔｅｃｈａｌ）等
の注射用に製造することができる。液状組成物には、水
性溶液、賦香シロップ、水性または油性懸濁液、食用油
並びにエリクシルおよび同様な製薬用ビヒクルによる賦
香エマルジョンが挙げられる。更に、本発明の組成物は
、エアゾールの形態にして鼻内等に投与することができ
る。

ヒトに対する活性成分の投与量は、通常は体重ｌｋｇ当
たり０．０５■〜約５０■であり、１日に１〜４回投与
する。しかしながら、この薬物は比較的長時間に亙って
作用するので、２日毎の投与も可能である。好ましい、
投与量の範囲は体重１ｋｇ当たり１．０ｍｇ〜約２０■
である。しかしながら、治療すべき病気、投与広、患者
の年齢、体重、症状などによって担当医師によって決定
されることは当業者には明らかである。

前記化合物は総て有効なＮ　Ｍ　Ｄ　Ａレセブター遮断
薬であり、前記のような疾患の症状の一つまたは同峙に
幾つかの治療に用いられる製薬組成物の活性成分として
用いることができる。有効投与量は本質的に同じであり
、更に顕著な効果はこれらの化合物の既知の特性に加え
て、Ｎ　Ｍ　Ｄ　Ａレセブター遮断の効果である。しか
しながら、本発明の化合物および組或物は、必ずしもＮ
　Ｍ　Ｄ　Ａレセプター遮断薬とはならない痙章薬に対
しても良好な遮断作用を示すことに留意することが重要
である。

例えば、本発明の組成物はストリキニーネおよびＮ　Ｍ
　Ｄ　Ａによって引き起こされる中毒を予防しまたは少
なくとも緩和することができる。

本発明は、本発明の組成物の治療上有効量を患者に投与
することによって前記のような各種の病的状態を治療す
る方法にも関する。本明細書で用いられる投与という用
語は、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、鞘
内（　ｉｎｔ　ｒａｔｅｃｈａ　ｌ　）、直腸および鼻
内投与を包含する。

合成カンナビノイドである７−ヒドロキンΔ６−テトラ
ヒドローカンナビノール、１，１ジメチルへブチル同族
体の鏡像異性体は、メコウラム・アール（Ｍｅｃｈｏｕ
ｌａａ　Ｒ．）ら，　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙ
ｍｍｅｔｒｙ　１．　３１５〜３１９（１９９０）およ
びメコウラム・アール（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ　Ｒ．）ら
、Ｅｘｐｅｒｊｅｎｔｉａ．４４，７６２〜７６４（１
９８８）に記載されている。本明細書ではＨＵ−２１０
　（第１図を参照）と表わしている（−）−　（３Ｒ，
４Ｒ）鏡像異性体は極めて強力な大麻様化合物である（
ハッシシの活性成分であるΔ１−テトラーヒドロカンナ
ビノールの約１００倍）。本明細書ではＨＵ−２１１（
第１図を参照）と表わしている（＋）−　　（３３，４
Ｓ）鏡像異性体は鎮痛薬および抗嘔吐薬として活性であ
ることは知られているが、ＨＵ−２１　０のＥＤ５ｏの
数千倍を上回る投与量でも大麻様薬物としては不活性で
ある〔メコウラム・アール（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ　Ｒ．
）　　ら、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ．４４，７６２　〜
７８４（１９８８））。

本発明者らは、ＨＵ−２１　１と式（ＩＩ）および（ｎ
　ａ）の化合物並びに本発明の組成物の好ましい活性化
合物である前記の新規モノエステルが体重ｋｇ当たり約
２５■でＮＭＤＡレセブター拮抗薬によって典型的に引
き起こされる常同症、運動過剰作用および頻脈作用を誘
発することを見出たした。約２．５ｍｇ／ｋｇ体重とい
ったかなり低い投与量では、それらはＮＭＤＡによって
誘発される震え、発作および死亡の強力な遮断薬である
。したかって、治療効果（ＮＭＤＡ拮抗作用）と予想さ
れる副作用（例えば頻脈）とを良好に分離することかで
きた。結合の検討では、｝ＩＵ−２１１は立体特異的に
ＮＭＤＡレセブターを遮断し、相互作用が他の非競合的
ＮＭＤＡ拮抗薬またはグルタメートおよびグリシンの結
合部位とは離れた結合部位で起こることを示している。

したがって、上記および式（Ｉ）の他の化合物はＮＭＤ
Ａレセブターによって介在される神経毒性を予防する非
精神作用性薬物として有用であることは明らかである。

下記の説明から明らかになるように、ＨＵ２１１および
本発明の組成物活性或分を構或する他の化合物の薬理学
的特性にはマウスに常同症、１・ 運動過剰作用および頻脈作用を誘発することも包含され
る（表−１）。これらの特性はグルタメートレセプター
のＮＭＤＡ群の非競合的拮抗薬の特性と一致し、これら
の化合物は活性なＮＭＤＡレセブター拮抗薬であること
を示唆している。この可能性は、マウスにおけるＮＭＤ
ＡおよびＮＭＤＡ拮抗薬のＨ顧、痙寧および死亡作用を
予防する化合物の活性を検討することによって調査され
た。

本発明を、下記の図および実施例を用いて詳細に説明す
る。

〔実施例〕

製造例 カリウム−２−メチルーブトキシド（２ｍｌ）を、ベン
ゼン（３０ｍｌ）に溶解したＨＵ−２１１（３００＋ｍ
ｇ，０．７８ミリモル）に加えた。この溶液をＮ２雰囲
気下にて４５分間攪拌した。次いで、無水酢酸（０．　
　１ｍｌ）をこの溶液に加え、続いてＮ　ａ　Ｈ　Ｃ　
Ｏ　３と水を加えた。有機層を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過して、蒸発させた。

粗製の反応混合物を１５ｇのシリカゲル上でクロマトグ
ラフィに付し、１０％〜〉３０％エーテル二石浦エーテ
ル溶液で溶出し、下記のものを得た。

化合物ａおよびｂをＬ　Ｉ　Ａ　Ｉ　Ｈ　４で還元し、
出発物質ＨＵ−２１１を回収した。

生理学的例 例　　１ 下記の説明は、ＮＭＤＡによって誘発される震頗、痙学
および死亡に対する本発明の組成物の所望な抑制作用を
明らかにするために行った実験の包括的な説明である。

サブラマウス（イスラエル雑種）を、ビヒクルのみ（コ
ントロール）またはＨＵ−２１１（１．２５または２．
５０■／ｋｇ，皮下）で予備処理した後、ＮＭＤＡ　（
２００■／｝ｃｇ，皮下）で処理した。表−２に示され
るように、コントロールとＨＵ−２１１予備処理した動
物は震頗の潜伏明、発作の潜伏期およびＮＭＤＡの注射
から死亡に至までの時間に著しい差を示した。同様な実
験をＣ−５７ブラックマウスを用いて、ＮＭＤＡの投与
量を減少させて（　１　０　０　ｍｇ／　ｋｇ．皮下）
行った。ＮＭＤＡによって誘発される効果のＨＵ２１１
による反作用はこの株では一層顕著であった（ＮＭＤＡ
の作用に対しサブラマウスよりも感受性が高い）。ＭＵ
−２１１なしてＮＭＤＡを投与された両株のコントロー
ル系では、いずれの動物も発作の開始に続いて１０分未
満で死亡した。

対照的に、ＨＵ−２１１で予備処理した５匹のサブラマ
ウスの内の２匹と、７匹のＣ−５７ブラックマウスの内
の６匹はＨｎも発作も示さず、ＮＭＤＡの投与から４日
以上も生き続けた（表−２）。予備実験の結果は、Ｃ−
５７ブラックマウスでのＨＵ−２１　１の抗ＮＭＤＡ作
用は２４時間を上回って持続したことを示している。こ
れは、６匹の生き残ったＣ−５７ブラックマウスで１日
後に再度ＮＭＤＡ　（１００■／ｋｇ）を投与した後Ｎ
ＭＤＡによって引き起こされる震頗および発作が著しく
緩和され、生き続けたことによって示された。纏めれば
、これらのデーターはＨＵ−２１１は実際にＮＭＤＡ拮
抗薬である決定的な証拠を提供するものであり、更に痙
章は中枢神経によって伝達される現象であるので、この
薬剤は高率で中枢神経に浸透することを示している。

ＨＵ−２１．１の作用の部位を同定するため、十分に洗
浄したラットの脳皮質膜とＮＭＤＡレセプターの強力な
非競合性遮断薬、（３Ｈ）−Ｎ［１−（２−チェニル）
一シクロヘキシル〕　ビベリジン（　（３Ｈ）ＴＣＰ）
（４０Ｃ　ｉ／ミリモル；ＩＣｉ−３７ＧＢｑ，純度〉
９８％、（イスラエルニュークレア・リサーチ・センタ
ー（ＩｓｒａｅｌＮｕｃｌｅａｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　
Ｃｅｎｔｅｒ）、ネゼブ、イスラエル）を用いて、一連
の結合アッセイを行った。１００ｕＭのＨＵ−２１１で
は５ｎＭ　［３Ｈ）ＴＣＰの平衡結合は抑制されず、Ｈ
Ｕ−２１１の挙動効果はＮ　Ｍ　Ｄ　Ａレセブターイオ
ンチャンネルでは非競合的遮断薬部位によっては発揮さ
れなかった。

１μＭグルタメートおよび１μＭグリシンの存在下での
２　〜１００ｎＭ　（３Ｈ）ＴＣＰを用いる平衡結合実
験はこの示唆を証明し、ＨＵ−２１１（１０μＭ）は〔
３Ｈ）ＴＣＰの最大結合容量を変化させず（コントロー
ル及びＨＵ−２１１に対して記録された値はそれぞれ３
．４および３．５ｐａ＋ｏｌ／＊ｇ）、〔３Ｈ）ＴＣＰ
に対する解離定数（Ｋｄ）には影響しなかった（それぞ
れ、コントロールに対して２７ｎＭおよびＨＵ−２１　
１に対して２６ｎＭ）　　。

次いで、速度論実験を行い、１｛Ｕ−２１１かＮＭＤＡ
レセブターのグルタメートーまたはグリシン結合部位に
直接作用することによりその挙動効果を示すかどうかを
決定した。以前の研究においてこの方法を用いているの
は、ＮＭＤＡレセプターに結合する［３Ｈ］ＴＣＰおよ
び〔３Ｈ〕ＭＫ−８０１　（　（＋）−　５−メチル−
１０．１１ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ，ｄ）シクロ
へブテン−５．１０−イミンの非競合的性状を示すこと
を目的としたものであり、これらの化合物は優先的にレ
セプターイオンチャンネルの活性化された状態に結合し
レセプターに対する非競合的遮断薬の解離の速度および
それらのレセブターからの解離をそれらの平衡結合を変
化させることなく促進させることを示した。ＨＵ−２１
１を用いた速度実験の結果を第２図に示す。この図から
判るように、１０μＭのＨＵ−２１１の添加では、その
平衡結合の水準は変化せずにＮ　ＭＤ　Ａレセブターに
対するＣ３Ｈ）ＴＣＰ結合の解離速度か若干減少したの
みてあったが、グルタメート１μＭとグリシン１μＭの
存在下ではＨＵ−２１１を１０μＭ添加すると解離速度
が著しく減少した（第２Ａ図）。ＨＵ−２１１を１０μ
Ｍ添加すると、グルタメート１μＭとグリシン１μＭの
不存在下および存在下のいずれにおいてもＮ　Ｍ　Ｄ　
Ａレセブターからの［３Ｈ）ＴＣＰの解離速度も低下し
たか、それらの存在かの方か遥かに顕著であった。

このように、速度論データーは、ＨＵ−２１１は〔３Ｈ
〕ＴＣＰ結合アッセイにおけるＮＭＤＡ拮抗薬としての
機能を有することを示している。

Ｎ　Ｍ　Ｄ　Ａ拮抗薬であるアミノホスホバレレート（
ＡＰ−５）と同様に、Ｉ｛Ｕ−２１１は〔３Ｈ〕ＴＣＰ
結合のグルタメート／グリシンの効力を減少させる。し
かしながら、グルタメートおよびグリシンの不存在下で
も強力な（３Ｈ）ＴＣＰ結合を示すＡＰ−５とは異なり
、ＨＵ−２１１はグルタメートとグリシンとが存在する
とき〔３Ｈ〕ＴＣＰ結合の一層活性な遮断薬（すなわち
誘発結合）であると思われる。この知見とＡＰ−５およ
びカンナビノイドとの間の構造が著しく相違するという
事実により、後者はグルタメートまたはグリシン部位で
作用しない可能性があると思われた。

実際に、ＨＵ−２１１　（１０および５０μＭ）はグル
タメートまたはグリシンによって誘発される（３Ｈ）Ｔ
ＣＰの効果を減少させるが見掛けの親和性は変化させな
い（図示せず）ことが見出たされた。纏めると、これら
の結果は、ＨＵ〜２１１は、ＴＣＰ，グルタメートまた
はグリシンの結合部位から離れたＮＭＤＡレセブターの
特異的部位で作用することによって動物に挙動効果の少
なくともあるものを発揮させることを示唆している。

（ａ）［３Ｈ）ＴＣＰ結合の初期速度は投与量によって
変化し、ＩＣ５ｏの値は６〜１０μＭ（工Ｃ５ｏ−グル
タメートまたはグリシンによって誘発される結合の５０
抑制を生じる投与量）であり、（ｂ）｝ＩＵ−２１１は
（−）！ｉ像異性体ＨＵ−２１０（第３図）よりもＮＭ
ＤＡレセプターに対する誘発される［３Ｈ］　ＴＣＰ結
合の遥かに強力な抑制剤であり、したがってＨＵ〜２１
１とＮ　Ｍ　Ｄ　Ａレセブターとの間の立体特異的相互
作用か明確に指摘され、（ｃ）Ｎａ−コレートで可熔化
したフエンサイクリジン／ＮＭＤＡレセブターを用いた
ことを除き同し条件下で測定したＨＵ２１１のＩＣ５ｏ
の値も１０μＭであったという数種類の事実から、ＨＵ
−２１１は［３Ｈ）ＴＣＰのＮＭＤＡレセブターに対す
る結合に対して膜構造の非特異的摂動によってよりはむ
しろ特異的結合部位を介して作用することが示唆される
。

近年、虚血並びに低グリセリド血症によって誘発される
脳の損傷は特にＮＭＤＡレセプターによって伝達される
ことが明らかにされた。ＨＵ−２１１を投与した後に見
られる向精神性または他の好ましくない副作用の不存在
を考慮すれば、この薬物は、癲痴、ハンチントン病およ
び脳の虚血による神経の壊死のようなＮＭＤＡレセブタ
ーによって伝達される神経の病変に対して有効な薬物と
しての重要な利点を有する。

表−１ Ａ． サブラマウスでの常同症および運動活動の誘発に対する
ＨＬＩ−２１１（２．５■／ｋｇ、皮下）の効果Ｂ， サブラマウスの頻脈の誘発に対する｝ＩＵ−２１１の効
果 ＨＵ−２１１をエタノールとエマルフォア６２０に溶解
し、 ２回蒸留した水を加えて、 最終 溶液中の（容量での）比率を１＋１：１８となるように
した。６匹のマウスとラットをそれぞれの実験（コント
ロールを含む）に用いた。常同症をファイゲルバウム（
Ｆｅｉｇｅｌｂａｕｌ）らの常同症階調度（ＳＢ階調度
）　　（Ｐｈａｒｍ．Ｂ１ｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，
１８，２３５〜２４０（１９ｇ２）　）によって測定し
た。総ての動物はＨＵ−２１１またはビヒクルを投与す
る前に４５分間馴らし、注射を行った後６０分間試験し
た。過活動を、７ｃｍ角の正方形上での身体の移動とし
て、すなわち一つの正方形から隣の正方形に移動した場
合に得点を１として測定した。心拍数をＨＵ−２１１の
投与後０分および７５分後に測定した。スチュデントの
ｔ検定を用いて、活動による頻脈を統計的に測定した。

ＳＢ階調度は別個の不連続な得点から成るので、非パラ
メーター試験（マン・ウイットニー・ユー（Ｍａｎｎ　
ＷｈＨｎｅｙ　Ｌｌ）を用いた。ｐ＜０．　　０５　；
”’ｐ＜０．　　０１　；”ｐ＜０．００１。値は、平
均値±ＳＥＭである。

表−２ Ａ， ＮＭＤＡのＭ頗作用のＨＵ−２１ １ による抑制 Ｂ． ＮＭＤＡの痙彎作用のＨＵ−２１ １ による抑制 Ｃ．ＮＭＤＡの致死作用のＨＵ−２１１による抑制 ＨＵ−２１．１溶液は表−１に記載の方法で作或した。

ＮＭＤＡ　（ケンブリッジ・リサーチ・バイオケミカル
ス（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｃａ−Ｉｓ）を２回蒸留水に溶解した。ＮＭＤ
Ａの投与を行う前にＨＵ−２１１を注射した。総ての注
射は体重１　ｋｇ当り１０ｃｃの容量で皮下投与した。

サバラマウスには２００■／ｋｇＮ　Ｍ　Ｄ　Ａ　ヲ注
射し、Ｃ５７ブラックマウスには１００■／ｋｇＮＭＤ
Ａを投与した。

’　　ＨＵ−２１１で予備処理した５匹の動物の２匹は
震顆または発作を示さず、４日を経ても生き続けた。数
は残りの動物のみに関するものである。

本２　７匹の動物のうち６匹は４日を経ても生き続け、
ｌｉｆＪｔまたは発作を示さなかった。したがって、統
計的分析は行うことができなかった。これらの動物ｊ：
：２４時間後１：ＮＭＤＡ　（１　０　０ｍｇ／ｋｇ）
を再投与してもＨ頗、発作または死亡を誘発することは
出来ず、更に少なくとも４日間生き続けた。

値は平均値±ＳＥＭである。

表−２に記載の実験を、ｃ−５７ブラックマウスを用い
て、ＨＵ−２１１を式（■）（化合物ｖｂ，米国特許第
４，１７９，５１７号公報）の化合物および式（ｎａ）
（化合物Ｘ　ｌ　ｂ，同上）に代エテ、繰リ返した。Ｎ
ＭＤＡ　（　１　０　０■／ｋｇ）をマウスに投与した
。式（Ｕ）および（Ｕａ）の化合物を５ｍｇ／ｋｇ投与
したところ、６匹のマウスのうち４匹の震頗、痙拳およ
び致死作用が防止された。

更に、新規化合物ＨＵ−２４７を用いて実験を繰り返し
たところ、このＨＵ−２４７は前記と同じ条件で２．　
　５ｍｇ／ｋｇの投与量でＣ−５７ブラックマウスの７
匹のうち６匹のＮＭＤＡの震卸、痙学および致死作用を
完全に防止した。

図面に詳細に記載したものに関する結果は、次の通りで
ある。

第２図 ＭＵ−２１１は、ＮＭＤＡレセプターチャンネルに対す
る〔３Ｈ）ＴＣＰの結合の速度および〔３Ｈ〕ＴＣＰ−
レセブター錯体の解離速度を減少させる。

（Ａ）　　ラット脳皮質膜のＮＭＤＡレセプターに対す
る基礎（拮抗剤を添加していない）および（１μＭＬ−
グルタメートおよび１μＭグリシンで）誘発した〔３Ｈ
〕ＴＣＰの時間経路。データーは１０μＭのＨＵ−２１
　１の不存在（０）および存在下（　）において測定し
た基礎結合、および１０μＭのＨＵ−２１１の不存在（
ｏ）および存在下（　）において測定した誘発された結
合を表イ）す。十分に洗浄した皮質膜に対する〔３Ｈ〕
ＴＣＰの結合は下記の条件下で測定した。すなわち、膜
（８０，ｍｇタン白質）を５ｎＭ　［３Ｈ］ＴＣＰ（総
結合）および１００μＭＰＣＰ（フェンサイクリジン）
（非特異的結合）を含む２００のＨＥＰＥＳ緩衝演中で
２５℃にてインキユベーションし、反応を所定時間にボ
リエチレンイミンＣＦ／Ｃフィルター上で迅速濾過を行
うことによって停止した。フィルターをシンチレーショ
ン液体（ハイドロルーマ（　Ｈｙｄ　ｒｏ　Ｉ　ｕｍａ
）、ルマック゜インコーポレーテド（Ｌｕｍａｃ　Ｉｎ
ｃ．）　、オランダ国）中で計数した。ＨＵ−２１１を
文献〔メコウラム◆アール（ＭｅｃｈｏｕｌａＩＩ，Ｒ
．）ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：＾ｓｙ−ＩＩｌｍｅ
ｔｒｙ．１．３１５〜３１９（１９９０）　）記載の方
法によって作成した。〔３Ｈ）ＴＣＰの特異的結合（総
結合非特異的結合）の（３個の）平均値をインキュベー
ション時間の関数としてプロットした。図示されている
データーは同様な結果を与えた３種類の実験の一つから
のものである。

（Ｂ−Ｃ）　　（３Ｈ）ＴＣＰ−レセブター錯体の基礎
（Ｂ）および誘発（Ｃ）解離の一次プロット。データー
は、１０μＭのＨＵ−２１１の不存在（ｏ）および存在
下（　）において測定した基礎（桔抗剤の添加なしの）
解離を表わし、（１μＭＬ−グルタメートおよび１μＭ
グリシンで）誘発された躬離速度は１０μＭのＩ｛Ｕ−
２１１の不存在（０）および存在下（　）において測定
した。試料は第２Ａ図に記載のように、２５℃で１８ｎ
Ｍ〔３Ｈ〕ＴＣＰと共に２時間予備インキユベーション
した。

基礎解離反応は、１０μＭのＨＵ−２１１と共にまたは
用いずに１００μＭの標識されていないＰＣＰを添加す
ることによって開始した。誘発された解離反応について
は、１μＭＬ−グルタメートおよび１μＭグリシンも添
加した。反応は、即時（Ｏ時間）または所定の時間に停
止した。Ｂ８９は０時間に結合した（３Ｈ）ＴＣＰの量
であり、Ｂ　は時間ｔに結合した〔３Ｈ）ＴＣＰの量で
あｔ る。図示されたデーターは、同様な結果を与えた３回繰
り返して行った３回実験の一つを表わしたものである。

第３図 ＨＵ−２１１は、立体選択的にＮＭＤＡレセブターに対
する（３Ｈ）ＴＣＰの結合速度を低下させる。

データーはＨＵ−２１　１Ａ　（ｏ）およびその異性体
ＨＵ−２１０　（ｏ）による〔３Ｈ〕ＴＣＰの結合の濃
度依存の減少を表わしている。〔３Ｈ〕ＴＣＰ（５ｎＭ
）の結合は、第２Ａ図に記載の方法で、１μＭＬ−グル
タメート（Ａ）および１μＭグリシン（Ｂ）の不存在（
基礎）または存在下（誘発）で測定した。

反応は１０分後に停止した。データーは、異性体濃度の
関数として基礎結合に対する誘発結合として表わされる
。データーは、同様な結果を与える２つの実験の一つか
らのデーターである。

第４図 ＨＵ−２１１によるグルタメートまたはグリシン誘発（
３Ｈ）ＴＣＰ結合の非競合的抑制。グルタメートまたは
グリシンの存在下における結合のそれらの不存在におけ
る結合に対する比率に対応する誘発（３Ｈ）ＴＣＰ結合
を２５℃で１０分間５ｎＭ　（３Ｈ）ＴＣＰを用いて測
定した。十分に洗浄したラット皮質膜に対する〔３Ｈ〕
ＴＣＰの結合は、上記と同様にＨＵ−２１１と共にまた
はらしてＬ−グルタメート（ａ）またはグリシン（ｂ）
の不存在（基礎）および各種の濃度の存在下で、以前報
告された（クログ・ワイ（ＫＩＯＯｇ．Ｙ．）ら、Ｂｉ
ｏｃｈｅＩＩｌｉｓｔｒｙ，２７．　８４３　〜８４ｇ
（１９８ｇ））方広て３回測定した。データーは、同し
結果を与える２つの実験のうちの一方からのものである
。

実施例２ ビクロトキシン、ストリキニーネ及びＮＭＤＡ毒性のＨ
Ｕ−２１１による防止 ＢＡＬＢ／Ｃマウス（２０ｇ）にビクロトキシン、スト
リキニーネ及びＮＭＤＡを約ＬＤ９ｏの投与量で皮下注
射した後、２０分以内の痙学および死亡の発生を臨床観
察した。用いたマウスの数および死亡率を最大投与量で
測定した。結果を表一３に纏める。

表−３ ＊ストリキニーネ、 本本ビクロトキンン、 エマルフォア：■、実施例３を参照。

エマルジョン：■、実施例３を参照。

表−３に示した結果から判るように、ＨＵ−２１１はエ
マルフォア（例３、■）製剤よりもエマルジョン（実施
例３、ＩＩ、以下）において行ったときには、Ｎ　Ｍ　
Ｄ　Ａ毒性を一層良好に防止した。

実施例３ 藁剤配合物 ■，エマルフォア 本発明による活性化合物、例えばＨＵ−２１１をエタノ
ール／エマルフォア６２０　（ＧＡＦ，　米国）に溶解
した。２回蒸留水を加えた。最終虐液中のエタノール：
エマルフォア：水の比率は１：１：１８であった。

通常は、この種類のキャリャーはエタノール、ポリエチ
レングリコール、プロビレングリコール、グリセロール
等の製薬上許容可能な共溶媒を含んで成る水性溶液であ
ることができる。これに関連して、この種類のキャリャ
ーは、天然または合成のイオン性または非イオン性の界
面活性剤を用いて製造したミセル溶液であることができ
る。キャリャーはこれらの共溶媒とミセル溶液との組合
せであることもできる。

■．エマルジョン 場合によっては、下記に詳細に説明する特殊な成分を含
んで成るエマルジョンの形態の製剤が、表−３に示され
たように有利である。

これらのエマルジョンは、製薬上許容可能なトリグリセ
リド、レシチン、安定剤、酸化防止剤を含んで成る油相
であって、活性化合物を可溶化する相と、グリセロール
と乳化剤を含む水性相とから製造される。共乳化剤を、
所望により加えることができる。

油相と水性相のそれそれは別個に作成し、これらの相を
結合させ、８５℃に加熱しながらマグネチック・スター
ラーで攪拌する。この温度で、高剪断ミキサーを用いて
粗製のエマルジョンを得る。

冷却後、粗製のエマルジョンを均質化して、微細なエマ
ルジョンを得る。最後にｐＨを調整する。バラベンのよ
うな防腐剤を加えることもできる。

好ましいトリグリセリドは中および長鎖のトリグリセリ
ドである。デオキシコーレートは好ましい安定剤である
。α一トコフエロールは好ましい酸化防止剤である。プ
ルロニツクＦ−６８は好ましい乳化剤である。

したがって、表−３に示された「エマルジョン」の所望
な配含の一般的例は、下記のものであることができる。

すなわち、トリグリセリド（１．０％〜３０！’ｃｉ，
好ましくは１０％）、レシチン（０．１０％〜５％、好
ましくは１％）、酸化防止剤（用いられる特定の酸化防
止剤によって必要とされる９Ｄ）、安定剤（０．０５９
ｃｉ〜５０６、好ましくは１％）、グリセロール（等張
性を保持するのに要する％）、乳化剤（　０　．　　２
　０　９０〜１０ｑＯ、好ましくは２％）、活性化合物
（０．０５９０〜５％）および水を最大１００％まで（
総て重量／重量％）。

バラベンのような防腐剤を加えることかできる（０．０
１〜０．１％）。

典型的な処方（重量／重量％）：浦相 （２０．０）中で安定化したＨＵ−２１１（１．０）、
精製した分画した卵黄リン脂質（１．２）、プルロニツ
クＦ−６８　（２．０）、グリセロール（２．２５）、
α一トコフェロール（０．０２）　、メチルー、ブチル
ーｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル（それぞれ０．２お
よび０．０７５）および２回蒸留水（最大１００まて）

【図面の簡単な説明】

第１図はＨＵ−２１０およびＨＵ−２１１の化学構造を
示し、 第２図はＮＭＤＡ−レセブターチャンネルに対する〔３
Ｈ）ＴＣＰの結合速度と〔３Ｈ）ＴＣＰレセブター錯体
の解離速度を示し、 第３図はＨＵ−２１１によるＮＭＤＡレセブターに対す
る（３Ｈ）ＴＣＰの結合速度の立体選択的減少を示し、 第４図はＨＵ−２１１によるグルタメートーおよびグリ
シンーによって誘発された〔３Ｈ〕ＴＣＰ結合の非競合
的抑制を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（３Ｓ、４Ｓ）配置を有し（３Ｒ、４Ｒ）鏡像異性
   体を本質的に含まない、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ａ−−−−Ｂは１（２）または６（１）二重結
   合を表わし、Ｒ＾１は低級アシル基を表わし、Ｒ＾２は
   （Ａ）直鎖状または分岐鎖状Ｃ＿６＿〜＿１＿２アルキ
   ル基または（Ｂ）基−Ｏ−Ｒ＾３を表わし、但しＲ＾３
   は直鎖状または分岐鎖状Ｃ＿５＿〜＿９ルキル基または
   末端炭素原子でフェニル基で置換された直鎖状または分
   岐鎖状アルキル基である）を有する化合物。 ２、Ｒ＾１がアセチルであり、Ｒ＾２が１，１−ジメチ
   ルヘブチルまたは１，２−ジメチルヘブチルである、請
   求項１記載の化合物。 ３、Ａ−−−−Ｂが６（１）二重結合を表わす、請求項
   １または２記載の化合物。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物をＮ＿２雰囲気下にてカリウム＝２−メ
   チル−２−ブトキシドと反応させ、酸無水物を加え、反
   応が完結したならば重炭酸ナトリウムと水を加え、有機
   層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、この有機層を濾過し
   て、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィによって所
   望のモノエステルを分離することから成る、請求項１記
   載の式（ I ａ）の化合物の製造法。 ５、Ｒ＾２が１，１−ジメチルヘブチルまたは１，２−
   ジメチルヘブチルであり、前記の酸無水物が無水酢酸で
   ある、請求項４記載の方法。 ６、活性成分として、（３Ｓ、４Ｓ）配置を有し、（３
   Ｒ、４Ｒ）鏡像異性体を本質的に含まない、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａ−−−−Ｂは１（２）または６（１）二重結
   合を表わし、Ｒは−ＣＨ＿３または −ＣＨ＿２ＯＨを表わし、Ｒ＾１は水素原子または低級
   アシル基を表わし、Ｒ＾２は（Ａ）直鎖状または分岐鎖
   状Ｃ＿６＿〜＿１＿２アルキル基または（Ｂ）基−Ｏ−
   Ｒ＾３を表わし、但しＲ＾３は直鎖状または分岐鎖状Ｃ
   ＿５＿〜＿９アルキル基または末端炭素原子でフェニル
   基によって置換された直鎖状または分岐鎖状アルキル基
   である）の化合物の有効ＮＭＤＡ遮断量を含む、グルタ
   メート神経毒性を減少させ且つ防止する薬剤ＮＭＤＡ遮
   断組成物。 ７、活性成分が本質的に純粋な（３Ｓ、４Ｓ）形の式（
   I ）の化合物であり、但しＲ＾１が水素原子であり、
   Ｒ＾２が１，１−ジメチルヘブチルまたは１，２−ジメ
   チルヘブチルである、請求項６記載の組成物。 ８、活性成分が７−ヒドロキシ−Δ＾６−テトラヒドロ
   カンナビノールの（３Ｓ、４Ｓ）−（＋）−１，１−ジ
   メチルヘブチル同族体である、請求項６または７記載の
   薬剤組成物。 ９、前記活性成分が請求項１〜３のいずれか１項に記載
   の化合物である、請求項６記載の薬剤組成物。 １０、前記担体が、製薬上許容可能な共溶媒を含んで成
   る水性共溶媒溶液、または天然または合成のイオン性ま
   たは非イオン性界面活性剤を用いて製造したミセル溶液
   と、或いはこれらの共溶媒溶液とミセル溶液との組み合
   わせである、請求項６〜９のいずれか１項に記載の薬剤
   組成物。 １１、前記キャリヤーがエタノール／エマルフォア６２
   ０／水溶液である、請求項１０記載の薬剤組成物。 １２、前記キャリヤーが、通常の製薬上許容可能な乳化
   剤、安定剤および所望により共乳化剤、および水を含ん
   で成るエマルジョンである、請求項６〜９のいずれか１
   項に記載の薬剤組成物。 １３、プルロニックＦ−６８をも含む、請求項１２記載
   の薬剤組成物。 １４、興奮性アミノ酸神経毒性による中枢神経系の急性
   損傷の治療のための請求項６〜１３のいずれか１項に記
   載の薬剤組成物。 １５、長時間の癲癇の発作、血液供給の不足または減少
   、グルコース供給の欠乏、機械的障害、全体的低酸素性
   虚血障害、心停止および発作の治療用の、請求項１４記
   載の薬剤組成物。 １６、漸進性で選択的な神経減損を伴う慢性変性病の治
   療のための請求項６〜１３のいずれか１項に記載の薬剤
   組成物。 １７、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびアル
   ツハイマー病の治療のための請求項１６記載の薬剤組成
   物。 １８、中枢神経系に影響を及ぼす中毒の治療のための請
   求項６〜１３のいずれか１項に記載の薬剤組成物。 １９、ストリキニーネ、ピクロトキシンおよび有機リン
   中毒の治療のための請求項１８記載の薬剤組成物。 ２０、投与単位形態での請求項６〜１９のいずれか１項
   に記載の薬剤組成物。