KR840001917B1 - 글리세릴 1,2-비스-(디-n-프로필아세테이트)와 글리세릴 1,3-비스-(디-n-프로필아세테이트) 혼합물의 제조방법 - Google Patents

글리세릴 1,2-비스-(디-n-프로필아세테이트)와 글리세릴 1,3-비스-(디-n-프로필아세테이트) 혼합물의 제조방법 Download PDF

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Description

글리세릴 1, 2-비스-(디-n-프로필아세테이트)와 글리세릴 1, 3-비스-(디-n-프로필아세테이트) 혼합물의 제조방법
제1도는 글리세릴 1-(디-n-프로필아세테이트) (커어브 1), 글리세릴 1, 2-비스-(디-n-프로필아세테이트) (커어브 2), 또는 글리세릴 1, 3-비스-(디-n-프로필아세테이트) (커어브 3)을 경구로 또는 프-n-프로필아세테이트나트륨(커어브 4)을 정맥주사로 쥐에게 투여한 결과 혈류량을 시간에 대하여 나타낸 것이다.
제2도는 글리세릴 1-(디-n-프로필아세테이트) (커어브 1), 글리세릴 1, 2-비스-(디-n-프로필아세테이트) (커어브 2) 또는 디-n-프로필이세테이트나트륨(커어브 3)을 사람에게 경구투여한 결과 혈류량을 시간에 대하여 나타낸 것이다.
제3도는 글리세릴 1, 2-비스-(디-n-프로필아세테이트)를 사람에게 경구투여한 결과 혈류량을 시간에 대하여 나타낸 것이다.
제4도는 글리세릴 1, 2-비스-(디-n-프로필아세테이트)/글리세릴 1, 3-비스-(디-n-프로필아세테이트)의 혼합물(커어브 1-5) 또는 디-n-프로필아세테이트나트륨(커어브 6)을 사람에게 경구투여한 결과 혈류량을 시간에 대하여 나타낸 것이다.
본 발명은 제약학적으로 활성을 지닌 글리세릴 1, 2-비스-(디-n-프로필아세테이트)와 글리세릴 1, 3-비스-(디-n-프로필아세테이트) 혼합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 더욱 중요한 목적은 예를 들어 글리세릴 1, 2-비스-(디-n-프로필아세테이트)/글리세릴 1, 3-비스-(디-n-프로필아세테이트)의 혼합물, 글리세릴 1, 2-비스-(디-n-프로필아세테이트)/글리세릴 1, 3-비스-(디-n-프로필프로피오네이트)의 혼합물 및 글리세릴 1, 2-비스-(디-n-프로필메톡아세테이트)/글리세릴 1, 3-비스-(디-n-프로필메톡아세테이트)의 혼합물과 같은 글리세릴의 에스테르화합물 제조하는 방법에 관한 것이다.
앞으로 더욱 제세히 설명되겠지만 본 발명의 에스테르와 그에 따른 화합물들이 중추신경계의 장해와 신경정신의학의 분야에 관계되는 질병으로 인한 병리학적인 치료에 특히 유용한 생화학적, 약리학적 특성을 가지고 있다는 것을 발견하였다.
사람에게 투여할 경우 일일 투여량은 본 발명의 활성성분의 10㎎/㎏-50㎎/㎏이 적당할 것이다. 상기 화합물들은 용매로 N, N-디메틸포름아미드에서 1, 3-디클로로-2-프로판을 1당량을 과잉의 알칼리금속 2당량으로, 좋기로는 디-n-프로필아세트산, 디-n-프로필메톡시 아세트산 또는 디-n-프로필프로피온산의 나트륨염 2당량으로 100-110℃의 온도에서 5-10시간 동안 에스테르화 함으로써 얻어질 수 있으며, 그렇게 하여 얻어진 에스테르화합물을 높은 진공상태하에서 증류나 분자의 원심분리법 또는 기상크로마토그래피에 의한 것과 같은 방밥으로 정류하므로써 수율이 85% 이상인 디에스테르에 해당하는 글리세릴 1, 2-와 1, 3-화합물이 얻어진다.
더욱 좋은 반응조건을 사용하면 글리세롤 1, 2- 및 1, 3-디에스테르혼합물을 100℃에서 8시간 동안 N, N-디메틸포름아미드에서 1, 3-디클로로-2-프로판올을 디-n-프로필아세테이트나트륨, 디-n-프로필메톡시아세테이트 나트륨 또는 디-n-프로필프로피오네이트 나트륨 2당량과 함께 반응하므로써 얻어지며, 그렇게 하여 얻어진 디에스테르혼합물을 최대 5%의 과잉으로 높은 진공상태하에서 증류나 분자의 원심분리법 또는 기상 크로마토그래피와 같은 방법으로 정류하므로써 수율이 약 88∼95%인 글리세롤 디에스테르혼합물을 얻게 된다. 원한다면 그렇게 얻어진 혼합물을 순수한 형태의 에스테르를 얻기 위하여 높은 진공상태하에서 증류나 분자의 원심분리법 또는 기상 크로마토그래피와 같은 방법을 사용하여 분리할 수 있다. 전술한 방법에 사용된 알칼리금속염은 고체형태나 디-n-프로필아세트산, 디-n-프로필메톡시 아세트산 또는 디-n-프로필프로피온산으로부터 제조된 수용액 및 수산화나트륨과 같은 알칼리금속수산화물에 상당하는 50% 수용액의 형태로 사용될 수 있다.
그러한 수용액이 출발물질로 사용될 때 물이 반응매질로 유입된다는 것은 확실하다. 만약 유입된 물의 용적이 N, N-디메틸 포름아미드용적의 5% 보다 많지 않으면 디에스테르 최종혼합물에서의 수율은 영향이 없다.
N, N-디메틸 포름아미드는 디에스테르 최종 혼합물에서의 총수율에는 영향을 미치지 않고 전술한 방법에서 시약의 총량보다 3-5배의 양으로 사용될 수 있다. 산은 본 발명을 실시하는 데 필요한 알칼리금속염을 마련하는데 사용되었다. 즉, 디-n-프로필 아세트산, 디-n-프로필메톡시아세트산 및 디-n-프로필프로피온산이 화합물 또는 이미 공지된 방법에 따라 얻어질 수 있는 화합물들이다. 미국 특허 제3,325,361 및 4,025,649호에 상기 화합물들이 설명되어 있다.
디-n-프로필아세트산, 디-n-프로필메톡시 아세트산 또는 디-n-프로필프로피온산의 알칼리금속염의 활성이 기대한 1, 3-디에스테르를 유도하는 것이 아니고 열전위로 인하여 1, 2-및 1, 3- 디에스테르의 혼합물을 유도한다는 것이 관찰되었다. 더우기, 글리세릴 1, 2- 및 1, 3-비스-(디-n-프로필아세테이트)혼합물을 만들 때 디에스테르의 생성은 1, 3- 및 1, 2-디에스테르의 혼합물이 약 1.43과 1.54의 비율로 생성된다는 것을 놀랍게도 발견하였다. 이 혼합물은 앞으로 "혼합물 A"로 표시하고 다음의 성분을 포함하고 있다.
Figure kpo00001
글리세릴 1, 2- 및 1, 3-비스-(디-n-프로필아세테이트)의 혼합물을 제조하는데 상술한 방법을 사용하면 많은 편리한 점들이 있는데, 예를 들면 가장 단순한 방법의 한가지와 비교해 볼 때 에스테르화한 글리세롤 유도체를 제조하는데 이용될 수 있다. 그러한 방법은 글리세롤과 산염화물의 단순한 반응일 수 있다. 따라서 본 발명은 다음의 방법을 이용할 때 사용된다. 글리세롤 1당량을 산수용체로 피리딘의 존재하에 디-n-프로필아세트산 2당량 또는 그의 염화물 2당량으로 -5℃∼10℃의 온도에서 에스테르화하고 그렇게 해서 얻어진 에스테르혼합물을 높은 진공상태하에서 증류나 분자의 원심분리법 또는 기상크로마토그래피와 같은 방법으로 정류해서 수율 73∼74%의 글리세롤 디-n-프로필아세트산 에스테르혼합물을 얻었다. 이 혼합물은 다음과 같다.
Figure kpo00002
그러나 이러한 방법도 본 발명의 방법처럼 실제적으로 일정한 성분의 혼합물을 유도하지는 않는다. 따라서 그러한 혼합물은 상업적인 견지에서 볼 때 가장 중요한 요소인 재생할 수 있는 방법으로 얻어질 수는 없다. 더우기, 상술한 방법으로 얻어진 혼합물은 순도가 낮다. 모노 에스테르와 트리에스테르의 양은 각각 10%와 2%이다. 이에 반하여 본 발명에 따른 방법은 특히 글리세릴 1, 2-및 1, 3-비스-(디-n-프로필아세테이트)의 경우에 있어서 높은 순도로 고립된 최종 혼합물을 생성하게 된다.
조생성물은 트리에스테르를 포함하지 않는다. 한번의 순간 증류를 한 후에 디에스테르혼합물의 총량은 98%이다. 본 발명의 방법에 따라 얻어진 글리세릴 1, 2-및 1, 3-비스-(디-n-프로필아세테이트)의 혼합물은 상업적으로 매우 가치가 높으며, 얻기 쉽고, 어려움 없이 재생할 수 있고, 실제적으로 불순물이 없고, 구성성분의 분리가 필요없으므로 제조하는데 가격이 저렴하다는 잇점들을 지니고 있다. 더우기 이러한 화합물들은 전술한 바와 같이 가장 중요한 약리학적 및 약물 동력학적인 활성을 지니고 있다.
본 발명에 따른 화합물과 혼합물들은 귀중한 생화학적 특성을 지니고 있으며 특히 γ-아미노부티릭 α-케토글루타릭 트랜스 아미나제의 작용에 대하여 현저한 경쟁적 금지제 효과를 지니고 있음을 발견하였다.
본 발명에 따른 에스테르는 역시 그 자체 변화하는 정도를 입증하는 향신경성 및 향정신성 특성을 지니고 있다. 특히 이러한 화합물들은 항산소결핍증, 항경련증, 앵시오리틱(anxiolytic) 및 항정신성 특성을 포함하고 있다. 본 발명의 에스테르는 중추신경계의 조절제 및 중추신경계 억제제의 포텐셔에이터(potentiators)로서 역시 작용할 수 있다. 전체적으로 볼 때 이러한 특성들은 본 발명에 따른 화합물들이 신경정신의학의 분야에 관한 여러 종류의 중추신경장해와 질병을 치료하는데 효과적이라는 것을 알 수 있다.
중추신경계의 기능장해로 야기되는 중추신경장해와 질병의 예로써 간질과 같은 경련상태 및 간질발작, 헌팅톤무도병과 같은 무도병의 상태, 기억장해, 주의력집중 장해뿐만 아니라 여러가지 원인의 신경증 및 정신병 등을 들 수 있다. 제약학적인 분야에서 유용한 글리세롤 유도체들은 이미 공지되어 있다.
미국특허 제3,686,238호에 글리세롤유도체가 경구투여된 때 지속적이고 좋은 활성을 나타낸다는 것이 공지되어 있다. 이러한 글리세롤 유도체들의 몇가지들은 잔류히드록실그룹들 중 하나 또는 두개가 8-24개의 탄소원자를 갖는 천연지방산으로 치환될 때 하나의 히드록실이약성분으로 치환되는 글리세롤로 된다. 약 성분의 느린 방출이 적어도 폴리올의 OH 하나가 천연 지방산과 치환할 필요없이 본 발명의 에스테르로부터 얻어질 수 있다는 것을 예기치 않게 발견하였다. 이 발명은 전기술로부터 유추할 수 없으며 또한 전기술에 설명되지도 않았다.
본 발명에 따른 화합물들은 천연지방산이 본 발명의 에스테르의 분자에 함유되어있지 않다는 점에서 전기술의 에스테르와 비교해서 진보성을 나타낸다. 합성에서 한 단계 즉 글리세롤의 하나 또는 두개의 히드록실그룹이 지방산으로 치환하는 것이 생략되어 있다. 그러므로 본 발명에 따른 화합물들은 전기술의 화합물보다 구조가 더욱 간단하다.
따라서 미국특허 제3,686,238호의 에스테르분자에 함유된 지방아실 라디칼이 특별한 잇점을 제공하지 못한다는 것을 알 수 있다. 이 아실라디칼은 약성분을 유지하는 글리세롤과 함께 부형제의 역할만 하는 것으로 보인다. 더우기, 디-n-프로필아세트산, 디-n-프로필메톡시아세트 산 또는 디-n-프로필프로피온산에 해당하는 상술한 미국특허에는 약성분이 기술되어 있지 않다는 사실을 유추해 낼 수 있다. 또한 미국특허 제3,686,238호에는 유도체들의 제조방법과 이용에 대한 증거가 나타나 있지 않으며 일반적으로 이 특허는 수천의 화합물들을 카버하고 있다.
동물과 인간에게 있어서 본 발명의 에스테르의 가수분해는 글리세롤 및 디-n-프로필아세트산, 디-n-프로필메톡시아세트산 또는 디-n-프로필프로피온산을 방출한다. 이 가수분해의 결과 본 발명에 따른 화합물들은 동물 및/또는 인간에게 있어서 치료적 수준을 오래 지속하게 하는문제의 산이 느린 방출 형태로 된다는 것을 관찰하였다. 사실상, 이러한 산들은 본 발명에 따른 화합물들에서 약학적인 성분이다.
디-n-프로필아세트산 및 디-n-프로필프피온산 및 그 유도체들은 상술한 미국특허 제3,325,361 및 4,025,640호 공지된 것처럼 향신경성 및 향정신성 성분을 가지고 있다는 것은 이미 공지된 사실이다. 본 발명의 에스테르들은 독성에 대해서는 모산보다 더 가치있는 것을 발견하였다. 중추신경장해와 특히 간질의 치료에 특별히 효과있는 것으로 알려진 본 발명의 에스테르들은 아실라디칼이 디-n-프로필아세틸라디칼을 나타내는 에스테르들이다. 인간에게 있어서는, 글리세릴 1, 2-비스-(디-n-프로필아세테이트) 및 글리세릴 1, 3-비스-(디-n-프로필아세테이트)는 상술한(혼합물 A) 이러한 글리세릴 디에스테르의 혼합물과 함께 특히 가치있는 것으로 발견되었다.
Ⅰ. 약학적인 연구
항경련 작용을 결정하기 위하여 디-n-프로필 아세틸 유도체들로 행한 시험결과는 아래와 같다.
코발트로 유도된 만성간질
이 시험은 디-n-프로필아세테이트 나트륨과 비교하여 이루어졌다. 일군의 쥐들에게 14일 동안 디-n-프로필아세테이트나트륨 200㎎/㎏(아침과 저녁)을 하루 두번 또는 글리세릴 1, 2-및 1, 3-비스-(디-n-프로필아세테이트) (혼합물 A)의 혼합물 400㎎/㎏(저녁)을 하루 한번 복강내로 투여했다. 대뇌 촬영법의 기록은 조절동물과 비교하여 매일 아침 이루어졌으며 그 결과는 다음과 같다.
Figure kpo00003
Ⅱ. 약동학의 연구
본 발명에 따라 제조되는 디에스테르로 이루어진 약동학의 연구는 이러한 화합물의 글리세릴트리-(디-n-프로필아세테이트)와 비교하여 상당한 차이를 나타냈다. 후자의 화합물은 "간질의 치료에 있어서 나트륨 발프로에이트(Valproate) (Epilim)의 임상학적 및 약리학적 양상" "71-74 페이지(1975년 9월 23-24일 노팅햄대학에서 개최된 심포지움의 진행)에 기술된 화합물이다. 이 트리에스테르는 "느린 방출제조로 기대되는 모든 성질을 가지고 있는 매우 유용한 물질로"로 제시되었다.
마찬가지로 제이. 더블유. 에이. 메이저(J.W.A. MEIJER) 및 알. 칼프(R. KALFF) 역시 베들(BETHEL) 심포지움에서(1974년-독일연방공화국-쉬나이더하이델베르그(schneider-Heidelberg)에 의해 편집된 "항 간질의 약" 222-228 페이지 글리세릴 트리-(디-n-프로필아세테이트)가 디-n-프로필아세트산의 느린 방출형태로 작용할 수 있다는 결론에 도달했다.
디-n-프로필아세트산 600㎎과 동등한 글리세릴트리-(디-n-프로필아세테이트)의 양을 인간에게 경구투여후 얻어진 디-n-프로필아세트산의 최대 혈류량은 투여후 8시간 지나약 30㎍/㎖임을 나타냈다.
그러나 글리세릴트리-(디-n-프로필 아세테이트)는 함께 얻어진-n-디프로필 아세트산의 평균혈류량이 10∼20㎍/㎖로 너무 낮아 치료적 혈류량을 공급하지 못하기 때문에 가지있는 치료적요소로 공헌할 수 없다.
글리세릴 트리-(디-n-프로필아세테이트)로 행한 시험은 본 발명과 관련하여 실행했다. 쥐들에게 트리에스테르 600㎎/㎏을 경구투여한 이 시험은 디-n-프로필아세테이트산이 투여후 150분까지 혈류에 나타나지 않았으며 이 산의 최대혈류량이 10㎍/㎖을 초과하지 않았음을 나타냈다. 이러한 트리글리세리드의 저생체이용율은 아마 글리세롤과 디-n-프로필아세테이트산에 대한 생성물의 불만족한 신진대사에 기인한 것으로 여겨진다.
이러한 결과로부터 글리세릴트리-(디-n-프로필아세테이트)는 트리에스테르가 문헌에서 느린 방출형태로 나타난 사실에도 불구하고 디-n-프로필아세테이트산의 느린 방출형태로서 아무런 가치가 없다는 것이 명확하다. 동물로 한 약동학의 시험과정에서 글리세릴 1-(디-n-프로필아세테이트), 글리세릴 1, 2-비스-(디-n-프로필아세테이트) 및 글리세릴 1, 3-비스-(디-n-프로필아세테이트)는 디-n-프로필아세테이트산이 동물 유기체내에서 감소하는 비율로 방출하도록하기 위하여 필요한 성질을 가지고 있음이 발견되었다. 발프로 익산으로 알려진 이산과 이에 따른 염은 현재로서는 가장 좋은 항 간질요소 중의 하나이며 이 목적을 위하여 광범위하게 사용되고 있다.
그러나 글리세롤 및 디-n-프로필아세테이트산의 에스테르 중에서 디에스테르 즉, 글리세릴 1, 2-비스-(디-n-프로필아세테이트) 및 글리세릴 1, 3-비스-(디-n-프로필아세테이트)만이 인체내에서 산이 치료적 혈류량에 도달할 수 있을 정도로 디-n-프로필아세테이트산이 느린 방출을 한다는 것을 놀랍게도 예기치 않게 관찰하였다.
인간에게 글리세릴 트리-(디-n-프로필아세테이트) 950㎎을 경구 투여한 후 얻어진 디-n-프로필아세테이트산의 혈류량은 사실상 모든 경우에 산이 필요로 하는 치료적 혈류량이 50-100㎍/㎖ 즉, 300-600mols/1의 최대혈류량 보다 훨씬 낮은 20㎍/㎖이다. 이러한 결론은 제이. 더블유. 에이. 메이저와 알. 칼프에 의한 상술한 결과와 일치한다.
이러한 트리글리세리드의 저 생체이용률은 동물에 있어서의 경우와 마찬가지로 아마 이러한 화합물의 불만족한 신진대사에 기인한 것이라고 본다. 글리세릴 1-(디-n-프로필아세테이트)로 행한 비교시험은 글리세롤과 디-n-프로필아세테이트산의 신진대사가 너무 빠른 것이 나타났다. 본 발명에 따라 에스테트로 한 약동학의 연구에서 얻어진 결과는 첨부한 도면에 따라 앞으로 더욱 상세히 설명될 것이다.
A. 동물에 있어서 약동학의 연구
제1도에 있어서 산은 본 발명의 에스테르 또는 그에 따른 염으로부터 방출된 것을 말한다.
제1도는 다음로부터 얻어진 디-n-프로필아세테이트산의 혈류량을 나타낸다.
a) 글리세릴 1-(디-n-프로필아세테이트) (커어브 1) 또는 글리세릴 1, 2-비스-(디-n-프로필아세테이트) (커어브 2) 또는 글리세릴 1, 3-비스-(디-n-프로필아세테이트) (커어브 3) 600㎎/㎏을 쥐에게 경구 투여한 양.
b) 디-n-프로필아세테이트나트륨(커어브 4) 200㎎/㎏을 쥐에게 정맥주사한 양 커어브는 동물에게 있어서 글리세릴 1-(디-n-프로필아세테이트)가 디-n-프로필아세테이트 산으로 신진대사될 때 산의 빠른 제거를 방지하고 산의 혈류량을 높게 유지함을 나타내고 있다. 더우기, 두 에스테르의 약동학적인 행동은 매우 비슷하다. 이러한 에스테트로부터 얻어진 디-n-프로필아세테이트산의 혈류량은 디-n-프로필아세테이트나트륨의 주사 후 2-24시간 사이에 관찰된 혈류량과도 매우 비슷하다.
B. 인간에게 있어서 약동학의 연구
제2도는 다음으로부터 얻어진 디-n-프로필아세테이트산의 혈류량을 나타낸다.
a) 글리세릴 1-(디-n-프로필아세테이트) (커어브 1) 600㎎을 경구투여한 양
b) 글리세릴 1, 2-비스-(디-n-프로필아세테이트) (커어브 2) 476㎎을 경구투여한 양
c) 디-n-프로필아세테이트 나트륨(커어브 3) 460㎎을 경구투여한 양
결과는 글리세릴 1-(디-n-프로필아세테이트)의 신진대사로 생산된 디-n-프로필아세테이트산의 혈류량이 디-n-프로필아세틸음이온에 대해서 디-n-프로필아세테이트나트륨(디-n-프로필아세테이트나트륨 460㎎ 이글리세릴 2, 1-(디-n-프로필아세테이트) 600㎎에 해당한다)을 투여후 얻어진 혈류량과 매우 가깝다는 것으로 나타났다. 그러므로 글리세릴 1-(디-n-프로필아세테이트) 600㎎을 경구투여하는 것이 디-n-프로필아세테이트륨 460㎎과 비교해서 나을게 없다.
이러한 결과는 모노에스테르가 혈중에서 디-n-프로필아세테이트산의 느린 방출을 아주 유도할 수 없다는 것을 입증한다. 제3도는 글리세릴 1, 2-비스-(디-n-프로필아세테이트) 1000㎎을 4일 동안 매 24시간마다 경구투여 후 얻어진 디-n-프로필아세테이트산의 혈류량을 나타낸다. 결과는 디-n-프로필아세테이트산의 혈류량이 300∼500㎛ol/1(50-90㎍/㎖)로 변화한다는 것으로 나타났다. 이 결과는 이 1, 2-디에스테르를 매 24시간마다 단 한번의 경구투여로 디-n-프로필아세트산의 치료적 혈류량을 유지할 수 있다는 것을 입증한다. 이러한 시험은 디-n-프로필아세테이트나트륨 400㎎을 하룻동안 세번의 경구투여로 얻어질 수 없었다. 매우 비슷한 결과가 인간에게 글리세릴 1, 3-비스-(디-n-프로필아세테이트)로 얻어졌다. 이 화합물은 1, 2-디에스테르에 해당하는 것보다 더 좋은 생체 이용율을 나타낸다.
제4도는 다음으로부터 얻어진 디-n-프로필아세트산의 혈류량을 나타낸다.
a) 글리세릴 1, 2-비스-(디-n-프로필아세테이트)/글리세릴 1, 3-비스-(디-n-프로필아세테이트) (커어브 1-5)의 혼합물(혼합물 A)의 1000㎎을 경구투여한 양.
b) 디-n-프로필아세테이트 나트륨(커어브 6) 1000㎎을 경구투여한 양.
결과는 상술한 혼합물로부터 디-n-프로필아세트산의 방출의 운동학이 1, 2-디에스테르 또는 1, 3-디에스테르 단독으로서 얻어진 것과 매우 유사한 것으로 나타났다. 이 혼합물로부터 디-n-프로필아세트산 방출의 반감기는 20시간 20분으로 나타났다. 한편 이화합물의 나트륨염을 경구투여한 후 디-n-프로필아세트산의 반감기는 11시간 35분이었다.
상기의 모든 결론으로부터 인간에게 있어 상술한 글리세릴 1, 2-비스-(디-n-프로필아세테이트), 글리세릴 1, 3-비스-(디-n-프로필아세테이트) 및 글리세롤 디-n-프로필아세트에스테르의 혼합물이 하기에 열거한 것과 같은 잇점들을 나타냈다. 디-n-프로필아세테이트 나트륨 300∼500㎎을 경구투여후 30분-1시간 사이에 나타난 디-n-프로필아세트산의 높은 혈류량은 현기증과 같은 바라지 않는 부작용이 일어나는 것을 피할 수 있다.
투여량은 하루에 한번 투여 즉, 처음투여 4일 지난후 약 500㎎/체중 25㎏/24시간 동안 디-n-프로필아세트산 50-100㎍/ml로 변화하여 치료적 혈류량을 일정하게 하는 것을 더욱 쉽게하고 있다. 이러한 편리한점들은 디-n-프로필아세테이트가 공지된 초근목피의 느린 방출형태로 주어져 있을지라도 현재 상업적으로 이용되고 있는 것처럼 하루에 여러번 투여함으로써 얻어질 수 없다. 치료적 예방이 디-n-프로필아세트산의 혈류량이 더 안정하기 때문에 더 좋다. 또한 본 발명에 따른 화합물이 극히 독성이 낮은 것이 입증되었다. 본 발명에 따른 화합물로 얻어진 급성 독성테스트의 결과는 하기와 같다.
Figure kpo00004
쥐에게 경구투여한 LD0: ＞5000mg/kg
쥐에게 복강내 투여한 LD0: ＞2000mg/kg
생쥐에게도 비슷한 결과가 얻어졌다.
Figure kpo00005
쥐에게 경구투여한 LD0: ＞5000mg/kg
쥐에게 복강내 투여한 LD50: 2368mg/kg
생쥐에게 경구투여한 LD50: 5597mg/kg
생쥐에게 복강내투여한 LD50: 1920mg/kg
쥐와 생쥐에게 경구 투여한 디-n-프로필아세테이트나트륨의 LD50은 각각 1530㎎/㎏과 1700㎎/㎏이었다. 본 발명에 따른 화합물이 치료적 사용에 대해서는 제약학적인 캐리어 또는 그에 따른 부형제와 관련하여 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물이 필수적인 작용성분으로 포함한 조성, 투여형태에 필요한 적당한 사용단위 형태에서 일반적으로 제약학적 또는 수의학적 조성의 형태로 투여될 수 있다는 것은 널리 인정하고 있다. 경구투여 할 때는 조성물은 하아드-또는 소프트-젤라틴캡슐, 수성 에멀션, 마실 수 있는 앰플 또는 마이크로캡슐의 형태로 취할 수 있다. 비경구투여 할 때의 조성물은 결국 용액 또는 현탁액의 형태를 갖는다. 사용단위 형태에서 조성물은 경구투여시 사용단위당 작용성분 50∼600㎎을 포함한다. 치료적 조성물은 본 발명의 적어도 하나의 폴리올에스테르와 적어도 하나의 적당한 캐리어 또는 젤라틴, 글리세롤, 에틸 P-히드록 시벤조에이트, 프로필 P-히드록시벤조에이트, 이산화티탄과 같은 부형제와 화합함으로써 제조될 수 있다.
[실시예 1]
Figure kpo00006
환류 응축기가 설치된 2-1 플라스크에 N, N-디메틸포름아미드 893g(900㎖), 1, 3-디클로로-2-프로판올 77.4g(0.6몰) 및 디-n-프로필아세테이트나트륨 206.4g(1.24몰＋3%)을 넣는다. 질소 대기하에서 강하게 흔들고 매질을 100℃로 하여 8시간 동안 유지한다. 용매의 최대량을 감압((
Figure kpo00007
)20mmHg)하에서 증류해내면 증류액 893g이 얻어진다. 그렇게 해서 얻어진 잔류물((
Figure kpo00008
)350g)에 증류수 300g과 톨루엔 537g(620㎖)를 첨가한다.
유기상올 증류수 300g으로 세척하고 난 뒤 이어서 증류수 400g 속에 탄산나트륨 30g이 들어있는 용액으로 세척하고 마지막으로 중성 pH를 얻기 위하여 증류수 300g으로 여러번 세척한다. 황산나트륨에서 건조한 뒤 용매는 최종생성물의 조혼합물((
Figure kpo00009
)201g : (
Figure kpo00010
)97.3%)을 얻기 위하여 감압하에서 회전증발기로 제거된다. 이 혼합물은 0.2mmHg 하에서 152℃로 끓여 높은 진공상태하에서 분별하여 정류한다.
이러한 방법으로 글리세릴 1, 2-및 1, 3-비스-(디-n-프로필아세테이트)의 혼합물이 무색의 액체형태로 제조되었다.
nD 20=1.4476
Figure kpo00011
글리세릴 1-(디-n-프로필아세테이트) : 약 1%
글리세릴 트리-(디-n-프로필아세테이트 : 검출되지않음(<0.5%)
1, 3-디클로로-2-프로판올 : 0.002%
적외선 스펙트럼(필름) : 3480㎝-1에서 큰 OH
2960㎝-1(s)에서 CH3, CH2, CH
1740㎝-1(s)에서 C=O 에스테르
1720㎝-1(쇼울더) (shoulder)
1170㎝-1(s)에서 C-O 에스테르
상술한 같은 방법을 사용하여 다음과 같은 디에스테르 혼합물이 제조되었다.
혼합물
글리세릴 1, 2-비스-(디-n-프로필프로피오네이트) 및 글리세릴 1, 3-비스-(디-n-프로필트로피오네이트)
비등점 : 0.4mmHg 하에서 172-180℃
nD 23=1.4567
적외선 스펙트럼(필름) : 3480㎝-1(m)에서 OH
1740㎝-1(s)에서 C=O
1170㎝-1(m)에서 C-O
글리세릴 1, 2-비스-(디-n-프로필메톡시에아세테이트) 및 글리세릴 1, 3-비스-(디-n-프로필메톡시아세테이트)
nD 14=1.4556
적외선 스펙트럼(필름) : 3480㎝-1(m)에서 OH
1775㎝-1(s)에서 C=O
1100-1200㎝-1(m)에서 COO
글리세릴 1, 2-및 1, 3-비스-(디-n-프로필아세테이트)의 혼합물을 제조하는 더 많은 조작은 전술한 방법에 따라서 각각 다음과 같은 조건으로 진행되었다.
Figure kpo00012
(*)디메틸포름아미드가 시약의 총량보다 5배나 사용되었다. 글리세릴 1, 2-및 1, 3-비스-(디-n-프로필아세테이트)의 혼합물(혼합물 A)로부터 디에스테르의 분리가 이루어졌다.
기록된 자료는 다음과 같다.
a) 글리세릴 1, 2-비스-(디-n-프로필아세테이트)
nD 20=1.447
적외선 스펙트럼(필름) : 3500㎝-1에서 OH
2995㎝-1(s)에서 CH3, CH2
2980㎝-1(s)
2780㎝-1(s)
1745㎝-1(s)에서 CO 에스테르
1170㎝-1(s)
b) 글리세릴 1, 3-비스(디-n-프로필아세테이트)
nD 20=1.4472
적외선 스펙트럼 : 3500㎝-1에서 큰 OH
2980㎝-1(s)에서 CH3, CH
2950㎝-1(s)
2890㎝-1(s)
1740㎝-1(s)에서 CO 에스테르
[실시예 2]
공지된 제약학적 기술에 따라 다음의 성분이 포함된 소프트-젤라틴 캡슐이 제조되었다.
성분
Figure kpo00013
글리세릴 1,2-및 1,3-비스-(디-n-프로필아세테이트) 500
의 혼합물
젤라틴 212
글리세롤 83
에틸 P-히드록시벤조에이트(나트륨염) 4
프로필 P-히드록시벤조에이트(나트륨염) 2
이산화티탄 4.4

Claims (1)

1, 3-디클로로-2-프로판올 1당량과 디-n-프로필아세트산의 알칼리금속염 2당량을 N, N-디메틸포름아미드용매 존재하에서 100-110℃의 온도로 5-10시간 동안 에스테르화시킴으로서 열전위에 의하여 1.54 : 1.43의 비율로 글리세릴 1, 2-비스-(디- n-프로필아세테이트)와 글리세릴 1, 3-비스-(디-n-프로필아세테이트)의 혼합물을 제조하는 방법.
KR1019800001455A 1980-04-08 1980-04-08 글리세릴 1,2-비스-(디-n-프로필아세테이트)와 글리세릴 1,3-비스-(디-n-프로필아세테이트) 혼합물의 제조방법 KR840001917B1 (ko)

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