FI69449C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma glseroldiestrar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma glseroldiestrar Download PDFInfo
- Publication number
- FI69449C FI69449C FI800683A FI800683A FI69449C FI 69449 C FI69449 C FI 69449C FI 800683 A FI800683 A FI 800683A FI 800683 A FI800683 A FI 800683A FI 69449 C FI69449 C FI 69449C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mixture
- glyceryl
- bis
- propyl acetate
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/16—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by esterified hydroxyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
[TgEp*] rBl KUULUTUSjULKAISU 69449
®lSnP B (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT
C (45) Patentti ray 3r.r.etty
Patent . - nt 13 CP 10CG
«1Λ Kvik4/in,ci4 c °7 C 69/30, 67/08, 67/14, 43/10, (51) Kv.lk. /Int.CI. A ^ K 31/215 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansöknlng 8θθ683 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 0 5 · 0 3.80 (Fl) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 05.03.80 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 07.09.80
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväkslpanon ja kuul.julkaisun pvm.— o ^ 10 8^
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad * (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 06.03.79
Iso-Br i tann ia-Storbr i tann ien(GB) 7907932 Toteennäytetty-Styrkt (71) Sanofi, 40 avenue George V, 75008 Paris, Ranska-Frankrike(FR) (72) Michel Chignac, Sisteron, Fernand Jammot, Sisteron, Pierre Eymard, Fontaine, Claude Grain, Volonne, Charles Pigerol, Saint-Ouen,
Bernard Ferrandes, Claix, Ranska-Frankrike(FR) (74) Oy Borenius & Co Ab (54) Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien glyseroli-diestereiden valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av farmakologiskt verksamma glycerol-d i estra r
Keksinnön kohteena on menetelmä farmakologisen vaikutuksen omaavien uusien glyseroli-diestereiden valmistamiseksi. Keksinnön mukaan valmistetut farmakologisesti tehokkaat yhdisteet ovat seuraavan yleisen kaavan mukaiset glyseryyli-bis-(di-n-propyyliasetaatit)
CHo - CH - CHo I
I I I
OR OR' OR” jossa kaavassa R tarkoittaa di-n-propyyliasetyyliradikaalia ja toinen substituenteista R' ja R" tarkoittaa vetyä ja toinen samaa kuin R.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden piiriin lankeavat yhdisteet ovat glyseryyli-1,2-bis-(di-n-propyyliasetaatti) ja glyseryyli-1,3-bis-(di-n-propyyliasetatti).
Kuten seuraavassa selitetään, on kaavan I mukaisten estereiden sopivat seokset todettu erityisen käyttökelpoisiksi.
2 69449
Keksinnön toisena kohteena on näin ollen menetelmä glyserolieste-reiden seosten valmistamiseksi, esim. glyseryyli-1,2-bis-(di-n-propyyliasetaatin) ja glyseryyli-1,3-bis-(di-n-propyyliasetaatin) seosten valmistamiseksi.
Kuten seuraavassa yksityiskohtaisemmin selitetään, on keksinnön mukaisilla estereillä ja niiden seoksilla todettu olevan biokemiallisia ja farmakologisia ominaisuuksia, joiden ansiosta niitä voidaan erityisen menestyksellisesti käyttää keskushermoston häiriöistä aiheutuvien patologisten tilojen ja neuropsykiatriän alaan kuuluvien tautien hoidossa.
Päivittäinen annos ihmiselle on sopivasti 10 mg/kg...50 mg/kg keksinnön mukaista tehollista komponenttia.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esteröimällä 100 ...110 °C:ssa 5...10 tuntia yksi ekvivalentti 1,3-dikloori-2-pro-panolia ja kaksi ekvivalenttia, sopivasti ylimäärin käytettynä di-n-propyylietikkahapon, di-n-propyylimetoksietikkahapon tai di-n-propyylipropionihapon alkalimetallisuolaa, edullisesti natriumsuolaa käyttämällä liuottimena Ν,Ν-dimetyyliformamidia, minkä jälkeen täten saatu esterien seos rektifioidaan, esim. tislataan suuren alipaineen alaisena, molekyylisentrifugoidaan tai sovelletaan kaasufaasi-kroma-tografointia, jolloin saadaan glyseroli-1,2-ja -1,3-diestereiden seos, ja saanto on yli 85 %.
Soveltamalla edullisia reaktio-olosuhteita saadaan näiden glysero li-1,2- ja 1,3-diestereiden seos saattamalla reagoimaan 100 °C:ssa 8 tuntia Ν,Ν-dimetyyliformamidissa 1,3-dikloori-2-propanolia ja kaksi ekvivalenttia natrium-di-n-propyyliasetaattia, sopivasti enintään noin 5 % ylimäärin, minkä jälkeen täten saatu diestereiden seos rektifioidaan, esim. tislataan suuressa alipaineessa, molekyylisentr i f ugoidaan tai sovelletaan kaasufaasi-kromatografointia. Täten saadaan glyserolidiestereiden seosta, saanto on noin 88...95%.
Näin saadut seokset voidaan haluttaessa erottaa käyttäen tavanomaisia menetelmiä, esimerkiksi tislaamalla suuren alipaineen avulla, molekyylisentrifugoimalla tai kaasufaasi-kromatografoimalla, haluttujen estereiden saamiseksi puhtaassa muodossa.
3 69449
Edellä selitetyssä menetelmässä käytettyä alkalimetallisuolaa voidaan käyttää joko kiinteässä muodossa sellaisenaan tai vesiliuoksena, joka on valmistettu "in situ" di-n-propyylietikkahaposta ja vastaavan alkalimetallihydroksidin, kuten natriumhydroksidin 50-prosenttisesta vesiliuoksesta.
On selvää, että kun tällaista vesiliuosta käytetään lähtöaineena, vettä lisätään reaktioseokseen. Ellei näin lisätyn veden tilavuus ole suurempi kuin 5 % Ν,Ν-dimetyyliformamidin tilavuudesta, lopullisen diesteriseoksen saantoon ei vaikuteta.
N,N-dimetyyliformamidia voidaan käyttää määrinä, jotka ovat 3...5 kertaa edellä mainitussa menetelmässä olevien reagenssien kokonaismäärä, vaikuttamatta diestereiden lopullisen seoksen kokonaissaantoon.
Keksinnön mukaisen menetelmän suorittamiseksi vaadittavien alkali-metallisuolojen valmistukseen käytettävä happo, eli di-n-propyyli-etikkahappo on tunnettu yhdiste ja tunnetuilla menetelmillä valmistettava yhdiste. Tässä yhteydessä viitataan US-patenttijulkaisuun 3 325 361.
On todettu, että di-n-propyylietikkahapon alkalimetallisuolan vaikutus ei johda odotettuun 1,3-diesteriin, vaan tuottaa termisen uudel-leenasettelun johdosta 1,2- ja 1,3-diestereiden seokseen.
Edelleen on yllättäen todettu valmistettaessa glyseryyli-1,2- ja -1,3-bis-(di-n-propyyliasetaattien) seoksia, että diestereiden muodostuminen johtaa 1,3- ja 1,2-diestereiden seokseen suhteessa noin 1,43...1,54. Tätä seosta kutsutaan seuraavassa nimellä "seos A" ja se käsittää: glyseryyli-l-monoesteriä < 1 % glyseryyli-1,2- ja -1,3-diestereitä £ 98 % glyseryyli-1,2,3-triesteriä, di-n-propyyli-et ikkahappoa, 1,3-dikloor i-2-propanolia <_ 1 % 4 69449
Keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan valmistetuksi erittäin puhdas eristetty, lopullinen seos erityisesti glyseryyli-1,2- ja -1,3-(di-n-propyyliasetaattien) suhteen. Raakatuotteet eivät sisällä triesteriä. Ainoastaan yhden nopean tislauksen jälkeen on tämän seoksen koko diesteripitoisuus < 98%.
Täten keksinnön mukaisen menetelmän mukaan valmistettu glyseryyli- 1,2- ja -1,3-bis-(di-n-propyyliasetaatti)-seos on kaupallisesti erittäin arvokas: sitä voidaan helposti valmistaa, sitä voidaan toistaa ilman vaikeuksia, siinä ei ole käytännöllisesti katsoen mitään epäpuhtauksia ja kustannukset ovat pienet, koska komponenttien erottamista ei tarvita.
Tällä seoksella on myös erittäin tärkeitä farmakologisia ja farma-kokineettisiä vaikutuksia, kuten seuraavassa lähemmin selitetään.
Muita menetelmiä voidaan myös käyttää kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi: a) Esteröimällä yksi ekvivalentti glyserolia ja kaksi ekvivalenttia di-n-propyylietikkahappoa tai kaksi ekvivalenttia tämän hapon kloridia -5...+10 °C:ssa, kun läsnä on happoa vastaanottavana yhdisteenä pyridiiniä, minkä jälkeen täten saatu esteriseos rektifioidaan joko tislaamalla suuren alipaineen alaisena tai molekyylisentrifugoimalla tai soveltamalla kaasufaasi-kromato-grafointia, jolloin saadaan glyseroli-di-n-propyylietikkahappo-estereiden seosta, saanto on 73...74 %, joka seos haluttaessa voidaan erottaa yksittäisten diestereiden saamiseksi.
Tämä seos sisältää: di-n-propyylietikkahapon monoestereitä < 10 % di-n-propyylietikkahapon 1,2- ja 1,3-diestereitä £ 88 % di-n-propyylietikkahapon 1,2,3-triesteriä, di-n-propyylietikkahappoa ja glyserolia < 2 %.
b) Glyseroli-l,2-diesterit, eli ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R ja R' ovat molemmat di-n-propyyliasetyyliradikaaleja ja R" on vety, voidaan myös saada saattamalla yleisen kaavan II mukainen ketaali 5 69449 CHo - CH - CHo
I I I
OH 0 0 II
X
R1 r2 ' t * / jossa tarkoittaa metyyliä, R2 tarkoittaa metyyliä, etyyliä, 2-metyyli-butyyliä, tai R^ ja R2 yhdessä tarkoittavat pentame-tyleeniradikaalia reagoimaan bentsyylikloridin kanssa alkali-metallin, esim. natriumin läsnäollessa niin, että saadaan seu-raavan yleisen kaavan mukainen bentsyylieetteri: CH2 - CH - CH2
I l I
000 III
i2 X
6 jossa kaavassa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty. Reaktio suoritetaan palautustislausta soveltaen sopivassa liuottimessa, esim. tolueenissa.
Täten saatu bentsyylieetteri hydrolysoidaan edelleen etikkahapon vesiseoksessa tämän seoksen palautustislauslämpötilassa, tai metanolin ja kloorivetyhapon vesiseoksessa huoneenlämmössä, jolloin saadaan 1-bentsyyliglyserolia, joka tämän jälkeen este-röidään di-n-propyylietikkahapon kloridin avulla, jolloin läsnä on happoakseptoria, esim. pyridiiniä, ja lämpötila on 50...95 °C. Tällöin saadaan seuraavan yleisen kaavan mukainen diesteri: CH2 - CH - CH2
1 l I
O OR3 0R4 iv ch2 Λ 6 69449 jossa kaavasssa R3 ja R4 ovat samanlaiset ja tarkoittavat di-n-propyyliasetyyliä, minkä jälkeen tämä diesteri saatetaan reagoimaan vedyn kanssa alkoholissa, esim. etanolissa, jossa katalysaattorina on palladiumhiiltä. Reaktio suoritetaan ilmanpaineessa ja huoneenlämmössä, jollon saadaan halutut kaavan I mukaiset yhdisteet.
c) Glyseryyli-l,2-bis-(di-n-propyyliasetaattia) voidaan myös valmistaa saattamalla epikloorihydriini reagoimaan di-n-propyyli-etikkahapon alkalimetallisuolan, esim. natriumsuolan kanssa, sopivassa liuottimessa, kuten vedessä tai tolueenin ja dimetyy-liformamidin seoksessa, ja lämpötilan ollessa rajoissa 60...80 °C 2,3-epoksipropyyli-di-n-propyyliasetaatin saamiseksi. Tämä epoksijohdannainen saatetaan sitten reagoimaan di-n-propyyli-etikkahapon kanssa 60...80 °C:ssa, jolloin läsnä on booritri-fluoridia, sopivasti sen eteraattia, tai rikkihapon ollessa läsnä, jolloin saadaan haluttu diesteri.
d) Glyseroli-1,3-diester it eli kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R ja R" molemmat tarkoittavat di-n-propyyliasetyyliryhmää ja R' tarkoittaa vetyä, voidaan myös valmistaa esteröimällä dihydrok-siasetonia di-n-propyylietikkahapon kloridin avulla. Tämä reaktio suoritetaan palautustislausta soveltaen siten, että läsnä on happoa vastaanottavaa yhdistettä, kuten pyridiiniä, ja käyttämällä liuottimena eetteriä, esim. isopropyylieetteriä, jolloin saadaan seuraavan yleisen kaavan mukainen ketodiesteri
O
B
ch2 - c - ch2 V
I I
0R3 or^ jossa kaavassa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, joka pelkistetään huoneenlämmössä kaliumboorihydridin avulla eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa. Täten saatu kompleksi hydrolysoidaan voimakkaalla epäorgaanisella hapolla, esim. kloorivetyhapolla, halutun kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi .
Il 7 69449
Kaavan II mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa saattamalla glyseroli reagoimaan palautusjäähdyttäen yleisen kaavan 0
Rl - C - R2 mukaisen ketonin kanssa, jossa Rj ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, p-tolueenisulfonihapon ollessa läsnä katalysaattorina, haluttaessa liuottimen, kuten bentseenin läsnäollessa, halutun kaavan II mukaisen yhdisteen saamiseksi.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä ja niiden seoksilla on todettu olevan arvokkaita biokemiallisia ominaisuuksia ja erityisesti korostunut kilpaileva estävä vaikutus Ύ -aminovoihappo-cXketoglutaari-happo-transaminaasin vaikutukseen nähden.
Keksinnön mukaisilla estereillä on myös arvokkaita neurotrooppisia ja psykotrooppisia ominaisuuksia, jotka esiintyvät vaihtelevassa määrin. Nämä vaikutukset ovat erikoisesti hapen puutetta ja kouristuksia vastustavia, anksiolyyttisiä ja antipsykoottisia vaikutuksia. Keksinnön mukaiset esterit voivat myös toimia keskushermoston sää-timinä ja keksushermostoa rauhoittavien lääkkeiden tehostimina.
Näiden ominaisuuksiensa ansiosta keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää erilaisten keskushermostoon liittyvien häiriöiden ja neuropsykiatriaan liittyvien häiriöiden käsittelyssä.
Esimerkkinä tällaisista keskushermoston vajaatoiminnan aiheuttamista häiriöistä mainittakoon kouristustilat ja kohtaukset, esim. epilepsia, tanssitautitilat, esim. Huntingtonin tanssitauti, muistiin, tasapainoon ja huomionkiinnittämiseen liittyvät vaikeudet kuin eri alkuperää olevat neuroosit ja psykoosit.
Tunnetaan ennestään lääkinnässä käytettäviä glyserolijohdannaisia. Tässä yhteydessä mainittakoon US-patentti nro 3 686 238, jonka piiriin kuuluvat eräät glyserolijohdannaiset, joilla on suun kautta annettuina korostunut ja pidentynyt vaikutus.
__ - 8 69449
Eräät näistä glyserolijohdannaisista koostuvat glyserolista, jossa yksi hydroksyyliryhmä on korvattu lääkkeenä toimivalla ryhmällä, kun taas toinen jäljellä oleva hydroksyyliryhmä tai molemmat jäljellä olevat hydroksyyliryhmät on korvattu luonnollisella rasvahapolla, jossa on 8...24 hiiliatomia.
Nyt on yllätyksellisesti havaittu, että lääkeryhmän hidas vapautuminen voidaan saavuttaa kaavan I mukaisesta esteristä ilman tarvetta substituoida polyolin vähintään yksi hydroksyyliryhmä luonnollisella rasvahapolla. Tätä keksintöä ei voida tunnistaa tai johtaa mistään ennestään tunnetusta tekniikasta. Keksinnön mukaiset yhdisteet edustavat edistystä aikaisemmin tunnettuihin estereihin nähden siinä suhteessa, että luonnollista rasvahappoa ei sisällytetä keksinnön mukaisten esterien molekyyliin. Täten saadaan poistetuksi synteettisen valmistuksen yksi vaihe, toisin sanoen glyserolin yhden tai kahden hydroksyyliryhmän substituoiminen rasvahapolla. Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat rakenteeltaan näin ollen yksinkertaisemmat kuin ennestään tunnetut yhdisteet.
Nähdään siis, että US-patentin nro 3 686 238 esterien molekyylissä oleva rasvahapporadikaali ei anna mitään erikoista etua. Tämä asyy-liradikaali näyttää vain toimivan kantimena yhdessä lääkeryhmän kantimena olevan glyserolin kanssa.
Edelleen on huomattava, että mikään edellä mainitussa US-patentissa selitetty lääkeryhmä ei vastaa di-n-propyylietikkahappoa.
Tässä US-patentissa nro 3 686 238 ei myöskään ole mitään mainintaa tämän patentin mukaisten johdannaisten valmistuksesta ja hyödyllisyydestä, vaikka tämä patentti käsittää tuhansia yhdisteitä.
Keksinnön mukaisten esterien hydrolyysi sekä eläimissä että ihmisissä vapauttaa täten glyserolia ja di-ri-propyylietikkahappoa.
On todettu, että tämän hydrolyysin tuloksena keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan pitää kysymykseen tulevien happojen hitaasti vapautuvana muotona niin, että saavutetaan eläimissä ja/tai ihmisissä kauan kestävä terapeuttinen vaikutus.
9 69449 Nämä hapot ovat itse asiassa farmakologisena osana keksinnön mukaisissa yhdisteissä.
Di-n-propyylietikkahappo on jo tunnettu neurotrooppinen ja psykotrooppinen yhdiste, joka on mainittu tällaisena edellä mainitussa US-patentissa 3 325 361.
Keksinnön mukaiset esterit on myrkyllisyytensä suhteen jopa todettu arvokkaammiksi kuin perustana olevat hapot.
Ne keksinnön mukaiset esterit, jotka on todettu erityisen arvokkaiksi keksushermoston häiriöiden ja varsinkin epilepsian käsittelyssä, ovat ne esterit, joissa kaavan (I) asyyliradikaali R, R' tai R" tarkoittaa di-n-propyyliasetyyliradikaalia.
Ihmisissä on glyseryyli-1,2-bis-(di-n-propyyliasetaatti) ja glyse-ryyli-1,3-bis-(di-n-propyyliasetaatti) todettu erityisen arvokkaiksi, samoin kuin näiden glyseryylidiesterien edellä mainitut molemmat seokset (seos A).
I Farmakologinen tutkimus
Seuraavassa esitetään näillä di-n-propyyliasetyylijohannaisilla suoritettujen kokeiden tulokset. Kokeet ovat koskeneet kouristuksia vastustavan vaikutuksen määrittämistä.
Krooninen, koboltilla aiheutettu epilepsia Tämä koe suoritettiin vertailuna natrium-di-n-propyyliasetaattiin. Rottaryhmille annettiin 14 päivän aikana joko kahdesti päivässä intraperitoniaalisesti 200 mg/kg suuruisina annoksina (aamulla ja illalla) natrium-di-n-propyyliasetaattia tai päivittäin intraperitoniaalisesti 400 mg/kg suuruinen (iltaisin) glyseryyli-1,2- ja -1,3-bis-(di-n-propyyliasetaatti)-annos seoksena (seos A).
Elektroenkefalograafisiä tutkimuksia tehtiin joka aamu, ja tuloksia verrattiin vertailueläimillä saatuihin tuloksiin. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
10 69449
Vertailu- Natrium-di-n- Diglyse-eläiraet propyyli- ridien asetaatti seos
Niiden rottien määrä, joissa esiintyy vähintään yksi kouristuskohtaus 7/7 3/4 0/2
Kouristuskohtauksien määrä 7. ja 14. päivien välillä 3,57 1,25 0
Farmakokineettinen tutkimus
Farmakokineettisiä tutkimuksia suoritettiin keksinnön mukaisilla diestereillä, joissa radikaali R ja radikaalit R' ja R" oli di-n-propyyliasetyyliradikaali. Nämä tutkimukset osoittivat, että näillä yhdisteillä on aivan yllättävät eroavuudet verrattuna glyseryyli-tri-(di-n-propyyliasetaattiin).
Viimeksi mainittu tuote on tunnettu yhdiste, jonka ovat selittäneet Meijer ja Meinardi, "Clinical and Pharmacological aspects of sodium valproate (Epilim) in the treatment of epilepsy", sivut 71...74 (Proceedings of a Symposium held at Nottingham University, 23/24, syysk. 1975).
Tämä triesteri selitettiin "huomattavan käyttökelpoiseksi aineeksi, jolla on kaikki hitaasti vapautuvalta valmisteelta odotetut ominaisuudet" .
Samoin ovat J.W.A. Meijer ja R. Kalff julkaisussa Symposium of Bethel (1974 - Federal Republic of Germany -"Antiepileptic Drugs", sivut 222...228, laatineet Schneider-Heidelberg), tulleet siihen johtopäätökseen, että glyseryyli-tri-(di-n-propyyliasetaatti) myös voi toimia di-n-propyylietikkahapon hitaasti vapautuvana muotona. He osoittivat, että di-n-propyylietikkahapon maksimipitoisuus veressä, joka pitoisuus oli saavutettu sen jälkeen, kun ihmiselle oli suun kautta annettu glyseryyli-tri-(di-n-propyliasetaatti)-annos, joka vastasi 600 mg di-n-propyylietikkahappoa, on noin 30 |ug/ml 8 tuntia lääkkeen antamisen jälkeen.
Il 11 69449
Glyseryyli-tri-(di-n-propyyliasetaatti) ei kuitenkaan voi toimia arvokkaana lääkeaineena, koska sillä saavutetut di-n-propyylietik-kahapon keskipitoisuudet veressä ovat 10...20 pg/ml, toisin sanoen liian pienet veren terapeuttisten pitoisuuksien saavuttamiseksi.
Keksinnön mukaisten tutkimusten yhteydessä kokeiltiin myös glyseryyli-tr i-(di-n-propyyliasetaattia). Näissä kokeissa annettiin rotille suun kautta ko. triesteriä 600 mg/kg suuruisina annoksina. Kokeet osoittivat, että di-n-propyylietikkahappoa esiintyy veressä vasta 150 minuutin kuluttua yhdisteen antamisesta, ja että tämän hapon maksimipitoisuudet veressä eivät ylitä arvoa 10 jug/ml. Tämän triglyseridin pieni esiintyminen veressä johtuu todennäköisesti tämän yhdisteen epätyydyttävästä hajoamisesta glyseroliksi ja di-n-propyylietikkahapoksi.
Näistä tuloksista nähdään, että glyseryyli-tri-(di-n-propyyliasetaatti) on arvoton di-n-propyylietikkahapon hitaasti vapautuvana muotona, huolimatta siitä, että tämä triesteri on kirjallisuudessa esitetty hitaasti vapautuvana.
Eläimillä suoritettujen farmakokineettisten kokeiden yhteydessä havaittiin, että glyseryyli-1-(di-n-propyyliasetaatti), glyseryy- li-1,2-bis-(di-n-propyyliasetaatti) ja glyseryyli-1,3-bis-(di-n-propyyliasetaatti) omaavat tarvittavat ominaisuudet siten, että di-n-propyylietikkahappo vapautuu eläinorganismissa pienenevällä nopeudella. Tämä happo, joka myös tunnetaan valproiinihapoksi, ja sen suolat on eräs parhaimpia nykyään tunnettuja epilepsiaa vastaan vaikuttavia lääkkeitä, jota laajalti myydään tätä tarkoitusta varten.
On kuitenkin aivan yllätyksellisesti ja odottamattomasti havaittu, että glyserolin ja di-n-propyylietikkahapon estereiden joukosta ainoastaan diestereillä, nimittäin yhdisteillä glyseryyli-1,2-bis-(di-n-propyyliasetaatti) ja glyseryyli-1,3-bis-(di-n-propyyliasetaatti) voidaan saavuttaa di-n-propyylietikkahapon hidas vapautuminen ihmisen kehossa sellaisella nopeudella, että voidaan saavuttaa tämän hapon terapeuttisesti vaikuttavat pitoisuudet veressä.
12 69449
Ne di-n-propyylietikkahapon pitoisuudet veressä, jotka saavutettiin antamalla ihmisille suun kautta 950 mg suuruisia glyseryyli-tri-(di-n-propyyliasetaatti)-annoksia, olivat itse asiassa liian pienet ja joka tapauksessa suurimmillaankin pienemmät kuin 20 pg/ml, kun taas tämän hapon tarvittavat terapeuttiset pitoisuudet veressä ovat 50...100 pg/ml, toisin sanoen noin 300...600 p-moolia/1.
Tämä johtopäätös vastaa edellä mainittuja, tutkijoiden J.W.A. Meijer ja R. Kalff esittämiä tuloksia.
Tämän triglyseridin heikko biokäytettavyys johtuu todennäköisesti yhdisteen epätyydyttävästä käyttäytymisestä aineenvaihdunnassa, samoin kuin oli asianlaita eläinkokeiden yhteydessä.
Glyseryyli-1-(di-n-propyyliasetaatilla) tehtyjen vertailukokeiden yhteydessä todettiin hajoamisen glyseroliksi ja di-n-propyylietik-kahapoksi tapahtuvan liian nopeasti.
Näillä keksinnön mukaisilla estereillä suoritetuissa farmakokineet-tisissä tutkimuksissa savutetut tulokset selitetään seuraavassa lähemmin oheisten piirustusten perusteella.
A. Farmakokineettinen tutkimus eläimissä
Ensimmäinen käyräsarja kuvaa di-n-propyylietikkahapon pitoisuuksia veressä ajan funktiona. Tämä happo on vapautunut joko suolastaan tai keksinnön mukaisesta esteristä.
Kuvio 1 esittää di-n-propyylietikkahapon pitoisuuksia veressä, jotka pitoisuudet on saavutettu käyttämällä a) rotille suun kautta annettuna 600 mg/kg suuruisena annoksena joko glyseryyli-1-(di-n-propyyliasetaattia) (käyrä 1) tai glyseryyli-1, 2-bis-(di-n-propyyliasetaattia) (käyrä 2), tai glyseryyli-1, 3-bis- (di-n-propyyliasetacittia) (käyrä 3) b) rotille laskimonsisäisenä annoksena annettu 200 mg/kg suuruinen annos natrium-di-n-propyyliasetaat;tia (käyrä 4) .
Il 13 69449 Nämä käyrät osoittavat, että eläimessä glyseryyli-1-(di-n-propyy-liasetaatti) hajotessaan di-n-propyylietikkahapoksi vastustaa tämän hapon nopeaa poistumista ja ylläpitää tämän hapon suurta pitoisuutta veressä.
Näiden molempien diesterien farmakokineettinen käyttäytyminen on edelleen hyvin samankaltainen. Näillä estereillä saavutetut di-n-propyylietikkahapon pitoisuudet veressä ovat hyvin samanlaiset kuin ne pitoisuudet, jotka 2 ja 24 tunnin välillä havaittiin sen jälkeen, kun ruiskeena oli annettu natrium-di-n-propyyliasetaattia.
B Farmakokineettinen tutkimus ihmisessä
Kuvio 2 esittää di-n-propyylietikkahapon pitoisuuksia veressä, jotka pitoisuudet on saatu antamalla: a) suun kautta 600 mg glyseryyli-1-(di-n-propyyliasetaattia) (käyrä 1) b) suun kautta 476 mg glyseryyli-1,2-bis-(di-n-propyyliasetaattia) (käyrä 2) c) suun kautta 460 mg natrium-(di-n-propyyliasetaattia) (käyrä 3).
Tulokset näyttävät, että di-n-propyylietikkahapon pitoisuudet veressä, jotka pitoisuudet ovat muodostuneet glyseryyli-1-(di-n-propyyli-asetaatin) aineenvaihdunnan seurauksena, ovat hyvin lähellä niitä pitoisuuksia veressä, jotka on saatu antamalla natrium-di-n-propyyliasetaattia (460 mg vastaa 600 mg glyseryyli-1-(di-n-propyyliasetaattia) di-n-propyyliasetyylianionin suhteen).
Annettaessa suun kautta 600 mg glyseryyli-1-(di-n-propyyliasetaattia) ei näin ollen voiteta mitään etua verrattuna siihen, että annetaan 460 mg natrium-(di-n-propyyliasetaattia).
Tämä tulos todistaa, että monoesteri on täysin kyvytön aiheuttamaan di-n-propyylietikkahapon hidasta vapautumista vereen.
Kuvio 3 esittää di-n-propyylietikkahapon pitoisuuksia veressä, jotka pitoisuudet on saatu antamalla suun kautta 1000 mg glyseryyli-1,2-bis-(di-n-propyyliasetaattia) joka 24. tunti 4 vuorokauden aikana.
i4 694 4 9
Tulokset näyttävät, että di-n-propyylietikkahapon pitoisuudet veressä vaihtelevat rajoissa noin 300...550 jumoolia/l (50...90 pg/ml) .
Tämä tulos todistaa, että tämän 1,2-diesterin antaminen vain kerran joka 24. tunti suun kautta kykenee pitämään di-n-propyylietikkahapon pitoisuudet veressä lääkintätasolla. Tätä tulosta ei voida saavuttaa antamalla suun kautta kolmasti vuorokaudessa kulloinkin 400 mg nat-rium-di-n-propyyliasetaattia.
Hyvin samanlaisia tuloksia on saavutettu ihmisissä antamalla gly-seryyli-1,3-bis- (di-n-propyyliasetaatt.ia) . Tällä yhdisteellä näyttää olevan jopa parempi biologinen saatavuus kuin vastaavalla 1,2-diester illä.
Kuvio 4 esittää di-n-propyylietikkahapon pitoisuuksia veressä, jotka pitoisuudet on saatu antamalla a) suun kautta 1000 mg glyseryyli-1,2-bis-(di-n-propyyliasetaatin) ja 1,3-bis-(di-n-propyyliasetaatin seosta (seos A) (käyrät 1...5) b) suun kautta 100 mg natrium-(di-n-propyyliasetaattia) (käyrä 6).
Tulokset osoittavat, että di-n-propyylietikkahapon vapautumisen kinetiikka edellä mainitusta seoksesta oli sangen samanlainen kuin tulokset, jotka saavutettiin käyttämällä 1,2-diesteriä yksistään tai 1,3-diesteriä yksistään. Näistä seoksista vapautuneen di-n-propyylietikkahapon näennäisen "puoliintumisajan" todettiin olevan 20 h 20 min, kun taas di-n-propyylietikkahapon puoliintumisaika sen jälkeen, kun tämän yhdisteen natriumsuolaa oli annettu suun kautta, oli 11 h 35 min.
Edellä selitettyjen kokeiden kokonaistuloksista voidaan päättää, että yhdisteillä glyseryyli-1,2-bis-(di-n-propyyliasetaatti), glyseryyli-1 ,3-bis-(di-n-propyyliasetaatti) ja tässä määriteltyjen glyse-roli-di-n-propyylietikkahappoestereiden seoksilla saavutetaan ihmisessä huomattavia etuja, jotka yhteenvetona voidaan esittää seuraavasti: is 69449
Voidaan välttää di-n-propyylietikkahapon suuria pitoisuuksia veressä, jotka pitoisuudet esiintyvät 1/2...1 tunnin kuluttua sen jälkeen, kun suun kautta on annettu 300...500 mg natrium-di-propyyliasetaattia, mitkä pitoisuudet aiheuttavat haitallisia sivuvaikutuksia, kuten huimausta.
Annostus tulee helpommaksi, koska antamalla vain kerran päivässä noin 500 mg/25 kg kehon painoa/24 h saadaan neljäntenä päivänä ensimmäisestä antamisesta syntymään vakiona pysyvät lääkinnällisesti tehokkaat pitoisuudet veressä, jotka pitoisuudet vaihtele-vat rajoissa 50...100 jug/ml di-n-propyylietikkahappoa. Tätä etua ei voida saavuttaa antamalla nykyään kaupassa saatavaa natrium-di-n-propyyliasetaattia useita kertoja päivässä siinäkään tapauksessa, että lääke annetaan lääkealalta tunnettua hitaasti vapautuvaa muotoa käyttäen.
Terapeuttinen suoja on parempi, koska di-n-propyylietikkahapon pitoisuus veressä on stabiilimpi.
On edelleen todettu, että keksinnön mukaisten yhdisteiden myrkyllisyys on erittäin pieni.
Seuraavassa esitetään keksinnön mukaisilla yhdisteillä suoritettujen akuuttisten myrkyllisyyskokeiden tulokset: a) glyseryyli-l,2-bis-(di-n-propyyliasetaatti) LDq rotissa suun kautta: > 5000 mg/kg LDq rotissa intraperitoniaalisesti: > 2000 mg/kg
Samanlaisia tuloksia saavutettiin hiirissä.
b) Yhdisteiden glyseryyli-l,2-bis-(di-n-propyyliasetaatti) ja glyseryyli-l,3-bis-(di-n-propyyliasetaatti) seos (seos A) LDq rotissa suun kautta: > 5000 mg/kg LD50 rotissa intraperitoniaalisesti: 2368 mg/kg LD50 hiirissä suun kautta: 5597 mg/kg LD50 hiirissä intraperitoniaalisesti: 1920 mg/kg.
Vertailun vuoksi mainittakoon, että rotille ja hiirille suun kautta annetun natrium-di-n-propyyliasetaatin LDsQ-arvot olivat vastaavasti 1530 mg/kg ja 1700 mg/kg.
16 69449 Lääkintäkäyttöä varten keksinnön mukaisia yhdisteitä tavallisesti annetaan farmaseuttisina tai eläinlääkinnällisinä koostumuksina annostusyksikkömuodossa, joka soveltuu haluttuun antotapaan, jolloin koostumuksen oleellisena osana tehollisena komponenttina on vähintään yksi keksinnön mukainen yhdiste yhdessä farmaseuttisen kantimen tai laimentimen kanssa.
Suun kautta annettavaksi tarkoitettu seos voi muodoltaan olla esim. kova- tai pehmeägelatiinikapseli, vesiemulsio, juotavaksi kelpaava ampulli tai mikrokapseli.
Seos voi vaihtoehtoisesti olla liuoksena tai suspensiona ihonalaisesti annettavaksi.
Seos voi annostusyksikkönä sisältää 50...60 mg tehollista komponent-tia/annostusyksikkö suun kautta annettavaksi.
Lääkeseosta valmistetaan liittämällä vähintään yksi keksinnön mukainen polyoliesteri vähintään yhteen sopivaan kantimeen tai laimenti-meen, joista mainittakoon esimerkkeinä, gelatiini, glyseroli, etyyli-p-hydroksibentsoaatti (natriumoitu), propyyli-p-hydroksibentsoaatti (natriumoitu), titaanidioksidi.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksinnön mukaisten polyesterien valmistusta yhdessä niitä sisältävän lääkeseoksen kanssa.
Esimerkki 1
Yhdisteiden glyseryyli-1,2- ja 1,3-bis-(di-n-propyyliasetaatti) seoksen valmistus (seos A)
Palautustislausjäähdyttimellä varustettuun 2 litran pulloon pantiin 893 g (900 ml) Ν,Ν-dimetyyliformamidia, 77,4 g (0,6 moolia) 1,3-dikloori-2-propanolia ja 206,4 g (1,24 moolia + 3 %) natrium-di-n-propyyliasetaattia. Reaktioseos lämmitettiin typpikaasussa ja voimakkaasti sekoittaen 100 °C:een ja pidettiin tässä lämpötilassa 8 tuntia. Tämän jälkeen suurin osa liuottimesta poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa (n. 20 mm Hg) ja otettiin talteen 893 g tislettä. Saatuun jäännökseen (n. 350 g) lisättiin 300 g tislattua 17 69449 vettä ja 537 g (620 ml) tolueenia. Orgaaninen faasi pestiin vuoron perään 300 g:lla tislattua vettä» liuoksella, jossa oli 30 g natriumkarbonaattia 400 g:ssa tislattua vettä, ja lopuksi tarpeellisella määrällä 300 gramman eriä tislattua vettä neutraalin pH-arvon saavuttamiseksi. Reaktioseos kuivattiin natriumsulfaatin avulla, minkä jälkeen liuotin poistettiin alennetussa paineessa pyörivää haihdutinta käyttäen, jolloin saatiin lopullisten tuotteiden raakaa seosta (n. 201 g, n. 97,3 %). Tämä seos tislattiin erittäin pienessä alipaineessa ja otettiin talteen fraktio, joka kiehui 152 °C:ssa/0,l mm Hg. Tällä tavoin saatiin yhdisteiden glyseryyli-1,2- ja 1,3-bis-(di-n-propyyliasetaatti) seosta ("seos A") värittömänä nesteenä.
20
n = 1,4476 D
glyseryyli-1,3-bis-(di-n-propyyliasetaatti)/glyseryyli-1,2-bis- ( di-n-propyyliasetaatti) = 1,54 glyseryyli-1-(di-n-propyyliasetaatti)s noin 1 % glyseryyli-tri-(di-n-propyyliasetaatti)a, ei havaittu (< 0,5 %) 1,3-dikloori-2-propanolia: 0,002 %
Infrapunaspektri (kalvo): OH iso kohdassa 3480 cm“l CH3, CH2, CH kohdassa 2960 cm"! (s) C=0 esteri kohdassa 1740 cm"l (s) 1720 cm“l (olake) C-0 esteri kohdassa 1170 cm-·*· (s)
Muita glyseryyli-1,2- ja 1,3-bis-(di-n-propyyliasetaattien) seoksia valmistettiin soveltamalla edellä selitettyä menetelmää, mutta seu-raavissa reaktio-olosuhteissa:
Esteröinti Natrium-di-n- Dimetyyliformami- Saanto Lämpö- Aika propyyliasetaa- dia/vettä % tila °C h tin ylimäärä (%) 110 9 - ei vettä 88,8 100 8 5 * -"- 93,9 100 5 - 95/5 90,7 100 7 - 95/5 94 * dimetyyliformamidimäärä oli 5 kertaa reagenssien kokonaismäärä is 69449
Diesterit erotettiin glyseryyli-1,2- ja -1,3-bis-(di-n-propyyli-asetaattien) (seos A) seoksesta. Tuloksena saatiin seuraavat arvot: a) Glyseryyli-1,2-bis-(di-n-propyyliasetaatti) 20 n = 1,447
D
Infrapunaspektri (kalvo): OH leveä kohdassa 3500 cm-1 CH3, CH2 kohdassa 2995 cm*1 (S) 2980 cm-1 (S) 2880 cm-1 (S) CO esteri kohdassa 1745 cm"1 (S) 1170 cm"1 (S) b) Glyseryyli-1,3-bis-(di-n-propyyliasetaatti) 20 n = 1,4472
D
Infrapunaspektri: OH leveä kohdassa 3500 cm"1 CH3, CH2 kohdassa 2980 cm-1 (s) 2950 cm"1 (S) 2890 cm"1 (S) CO esteri kohdassa 1740 cm"1 (S)
Esimerkki 2
Glyseryyli-1,2-bis-(di-n-propyyliasetaatin) valmistus a) 1,2-isopropylideeni-glyseroli
Lisättiin 1000 ml:n pulloon 92,1 g (1 mooli) glyserolia, 217 g (3,75 moolia) asetonia, 179 g (275 ml) petrolieetteriä ja 2,75 g (0,015 moolia) p-tolueenisulfonihappoa. Seosta keitettiin sekoittaen palau-tustislausta soveltaen ja muodostunut vesi poistettiin dekantoimis-vaiheen lopussa.
Il i9 694 4 9 Käsittelyä jatkettiin 25...30 tuntia. Reaktioseoksen jäähdyttyä p-tolueenisulfonihappo neutraloitiin lisäämällä 1,20 g (0,009 moolia) kaliumkarbonaattia. Puoli tuntia myöhemmin väliaine suodatettiin sekoittaen. Suodos siirrettiin lauhduttimella varustettuun 1000 ml:n pulloon, ja liuottimet poistettiin ilmanpaineessa ja 90 °C:een. Konsentraatti tislattiin alennetussa paineessa ja otettiin taltene fraktio, joka kiehui 86+1 °C:ssa 12 mm Hg paineessa.
Tällä tavoin saatiin 95 g 1,2-isopropylideeni-glyserolia värittömänä nesteenä. Saanto: 72 %.
Soveltamalla edellä selitettyä menetelmää valmistettiin seuraavia yhdisteitä:
Yhdiste 2-metyyli-2-etyyli-4-hydroksimetyyli-l,3-dioksolaani Saanto: 54,7 % 20
n =1,4404 D
Infrapunaspektri (kalvo) OH leveä kohdassa 3450 cm"1 CH3, CH2 kohdassa 2990 cm-1 (S) 2950 cm-1 (S) 2890 cm-1 (S) C-O-C leveä kohdassa 1060 cm-1 2-metyyli-2-isobutyyli-4-hydroksimetyyli-l,3-dioksolaani Saanto: 75,2 % 20
n = 1,4432 D
Infrapunaspektri (kalvo): OH leveä kohdassa 3450 cm"1 CH3, CH2, CH kohdassa 3000 cm-1 2970 cm-1 (S) 2940 cm-1 (S) 2880 cm"1 (S) C-O-C kohdassa 1045 cm"1 20 694 4 9 1,2-sykloheksylideeni-glyseroli Saanto: 35 % 21
n =1,4801 D
Infrapunaspektri (kalvo): OH leveä kohdassa 3450 cm“l CH3, CH2 kohdassa 2950 cm-1 (s) 2870 cm-1 C-O-C kohdassa 1100 cm-1 (S) b) l-bentsyyli-2,3-isopropylideeni-glyseroli Täysin kuivaan 2000 ml:n pulloon lisättiin 500 g (575 ml) tolueenia ja 19,8 g (0,86 atomig.) natriumia. Seosta keitettiin voimakkaasti sekoittaen palautustislausta soveltaen natriumin saattamiseksi dis-pergoitumaan hyvin. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin edelleen voimakkaasti sekoittaen.
Lisättiin hitaasti noin 30 minuutin kuluessa +10...+20 °C:ssa 132,2 g (1 mooli) 1,2-isopropylideeni-glyserolia. Tämän jälkeen reaktio-väliainetta keitettiin noin tunnin ajan palautustislausta soveltaen, minkä jälkeen jäähdytettiin huoneenlämpöön ja lisättiin kerrallaan 108,9 g bentsyylikloridia. Reaktioseos lämmitettiin vähitellen palautustislauslämpötilaan noin tunnin kuluessa, ja keitettiin pa-lautustislaten noin 30 minuuttia. Seoksen jäähdyttyä tolueeni haihdutettiin alennetussa paineessa, ja lisättiin 1070 g (1500 ml) etyy-lieetteriä.
Suolat erotettiin suodattamalla ja pestiin 360 g:11a (500 ml:11a) etyylieetteriä. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja kon-sentraatti rektifioitiin tislaamalla. Otettiin talteen fraktio, joka kiehui 125 + 2 °C:ssa(3 mm Hg. Tällä tavoin saatiin 166,7 g l-bentsyyli-2, 3-isopropylideeni-glyserolia. Saanto 75 %. Kiehumapiste 117...121 °C/3 mm Hg.
c) 1-bentsyyli-glyseroli
Pulloon lisättiin 222,3 g (1 mooli) l-bentsyyli-2,3-isopropylidee-niglyserolia ja 567 g etikkahapon 10-prosenttista vesiliuosta. Seos- 21 6 9449 ta lämmitettiin sekoittaen tunnin ajan vesikylvyssä, jonka lämpötila oli 95 °C.
Liuottimet poistettiin alennetussa paineessa ja konsentraatti rekti-fioitiin tislaamalla alipaineessa. Otettiin talteen värittömänä nesteenä fraktio, joka kiehui 132...135 °C:ssa/0,6 mm Hg. Täten saatiin 160 g 1-bentsyyliglyserolia. Saanto 88 %.
Infrapunaspektri (kalvo): OH leveä kohdassa 3400 cm'1 C-H aromaattinen 3080 cm^1 (w) 3040 cm'1 (m) CH3, CH2 2930 cm''1 (S) 2870 cm"1 (S) C=C aromaattinen 1610 cm·"1 (w) 1590 cm"1 (w) d) l-bentsyyli-2,3-bis-(di-n-propyyliasetyyli)-glyseroli
Lisättiin 2000 ml:n pulloon 182,2 g (1 mooli) 1-bentsyyliglyserolia ja 978 g (1000 ml) vedetöntä pyridiiniä, minkä jälkeen huoneenlämmössä sekoittaen lisättiin hitaasti 341,2 g (2,1 moolia) di-n-propyyliasetyylikloridia. Reaktioseos lämmitettiin 50...55 °C:een ja pidettiin tässä lämpötilassa 90 minuuttia. Ylimääräinen pyridiini poistettiin alipaineessa ja jäännös otettiin 3000 g:aan tislattua vettä. Uutettiin kahdesti kulloinkin 2500 ml:lla etyylieetteriä, orgaaninen faasi pestiin vuoron perään 3000 ml:11a kloorivetyhapon 7-prosenttista vesiliuosta, 3000 ml:11a tislattua vettä, 3000 ml:11a natriumbikarbonaatin 10-prosenttista vesiliuosta ja kolmasti kulloinkin 2000 ml:lla tislattua vettä. Seos kuivattiin natriumsulfaa-tin avulla, suodatettiin ja liuotin haihdutettiin alipaineessa.
Täten saatu raaka tuote puhdistettiin kromatografoimalla pylväässä, jossa oli 4350 g piihappogeeliä. Eluenttina käytettiin tolueenia.
Tällä tavoin saatiin 355,2 g raakaa l-bentsyyli-2,3-bis-(di-n-propyyliasetyyli) -glyserolia. Saanto 81,7 %.
22 69449 e) Glyseryyli-1,2-bis-(di-n-propyyliasetaatti)
Hydrogenointilaitteeseen lisättiin 4350 ml puhdasta etanolia, 434,3 g (1 mooli) l-bentsyyli-2,3-bis-(di-n-propyyliasetyyli)-glyserolia ja 26 g 5-prosenttista palladiumhiiltä. Laitteisto puhallettiin puhtaaksi typpikaasulla, minkä jälkeen 9 tunnin aikana kuplittiin vetyä 22,4 1 vetyä 0 °c/760 mm Hg huoneenlämmössä ja ilmanpaineessa.
Laitteisto puhallettiin jälleen puhtaaksi typpikaasulla ja katalysaattori poistettiin suodattamalla. Suodosta lämmitettiin 50 °C:ssa ja haihdutettiin alipaineessa (1 mm Hg) kuiviin.
Tällä tavoin saatiin 344 g glyseryyli-1,2-bis-(di-n-propyyliasetaat-tia) värittömänä nesteenä. Saanto kvantitatiivinen.
20
n =1,447 D
Infrapunaspektri (kalvo): OH leveä kohdassa 3500 cm“l CH3, CH2 kohdassa 2995 cm“l 2980 cm-1 2880 cm“l CO esteri kohdassa 1745 cm”l 1170 cm-1
Esimerkki 3
Glyseryyli-1,3-bis-(di-n-propyyliasetaatin) valmistus a) 1,3-bis-(di-n-propyyliasetoksi)-asetoni Täysin kuivaan pulloon lisättiin 680 g (935 ml) isopropyylieetteriä, 173,7 g (2,2 moolia) vedetöntä pyridiiniä ja 90,1 g (1 mooli) dihyd-roksiasetonia. Huoneenlämmössä sekoittaen lisättiin 1/2...1 tunnin kuluessa 349,7 g (2,15 moolia) di-n-propyyliasetyylikloridia. Tämän jälkeen reaktioseosta keitettiin palautustislausta soveltaen 65 °C:ssa 3 tuntia. Seoksen jäähdyttyä hydrolysoitiin 500 ml:lla jääkylmää tislattua vettä. Orgaaninen kerros pestiin laimealla kloorivetyhappoliuoksella pH-arvoon = 1 ja tämän jälkeen vedellä neutraaliksi, minkä jälkeen kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja haihdutettiin liuotin 50 c>C:ssa ja alipaineessa.
23 694 4 9 Jäännös tislattiin ja otettiin talteen fraktio, joka kiehui 155 ...160 °C:ssa/0,2...0,3 mm Hg. Tällä tavoin saatiin 205 g raakaa 1,3-bis-(di-n-propyyliasetoksi)-asetonia. Saanto 60 %.
b) Glyseryyli-1,3-bis-(di-n-propyyliasetaatti)
Pulloon pantiin 342,48 g (1 mooli) 1,3-bis-(di-n-propyyliasetoksi)-asetonia, 2490 g (2800 ml) tetrahydrofuraania ja 59,3 g (1,1 moolia) kaliumboorihydridiä. Tämän jälkeen lisättiin 880 g tislattua vettä ja 110 g (1,1 moolia) 36-prosenttista klooriveteyhappoa niin, että reaktioseoksen pH oli 7...8. Tähän käsittelyyn kului noin 1 tunti. Tarpeen vaatiessa pH säädettiin arvoon 7...8. Reaktioseoksen annettiin seistä tunnin ajan, minkä jälkeen haihdutettiin kuiviin, jolloin lämpötila pidettiin 45...50 °C alempana.
Jäännös otettiin etyylieetteriin, pestiin vedellä suolojen poistamiseksi, kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös otettiin tolueeniin ja kaadettiin pylvään läpi, jossa oli noin 300 g piihappogeeliä. Jäljellä oleva ketodiesteri eluoitiin tolueenilla ja haluttu tuote kloroformilla. Haluttua yhdistettä sisältävät kloroformifraktiot haihdutettiin kuiviin 50 °c alemmassa lämpötilassa ja tämän jälkeen alipaineessa, edelleen 50 °C alemmassa lämpötilassa. Tällä tavoin saatiin 200 g glyseryyli-1,3-bis-(di-n-propyyliasetaattia) vaaleankeltaisena nesteenä. Saanto 58 %.
20 n = 58 %
D
Infrapunaspektri: OH leveä kohdassa 3500 cm~l CH3, CH2 kohdassa 2980 cm“l (S) 2950 cm~l (S) 2890 cm“l (S) CO esteri kohdassa 1740 cm”l (S) 69449 _____ - ΊΓ 24
Esimerkki 4
Glyseryyli-1,2- ja 1,3-bis-(di-n-propyyliasetaattien) seoksen valmistus Täysin kuivaan pulloon pantiin 9,1 kg (9,3 1) pyridiiniä ja 1,229 kg (13,36 moolia) glyserolia. Voimakkaasti sekoittaen seos jäähdytettiin 0...-5 °C:een, minkä jälkeen lisättiin 4,340 kg (26,72 moolia) di-n-propyyliasetyylikloridia, jolloin reaktioseoksen lämpötila pidettiin 10 °C alempana. Tähän käsittelyyn kului aikaa 3 1/2 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseoksen annettiin palautua huoneenlämpöön, jossa sen annettiin olla noin 15 tuntia. Pyridiini poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja 50 °c alemmassa lämpötilassa. Reaktioseoksen jäähdyttyä lisättiin 3,5 1 vettä ja 3,5 1 bentseeniä. Pyridiinihydrokloridia sisältävä vesifaasi dekantoitiin ja uutettiin jälleen 3 litralla bentseeniä. Bentseenifraktio otettiin talteen ja pestiin vuoron perään kloorivetyhapon 36-prosenttisella vesiliuoksella pH-arvoon = 1, ja tämän jälkeen tislatulla vedellä neutraaliksi. Bentseeni poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja 50 °C alemmassa lämpötilassa. Raaka esteri rektifioitiin tislaamalla kulloinkin 700...800 g suurisina panoksina ja otettiin talteen fraktio, joka iehui rajoissa 130 °C/0,5 mm Hg...l35 °C/0,1 mm Hg. Tällä tavoin saatiin 3,420 kg yhdisteiden glyseryyli-1,2- ja 1,3-bis-(di-n-propyyliasetaattien) seosta. Saanto 78 %.
20 n =1,4461
D
Infrapunaspektri (kalvo): OH leveä kohdassa 3490 cm“l CH3, CH2 kohdassa 2950 cm-1(S) 2880 cm-1 (S) CO esteri kohdassa 1730 cm~^ (S) 1150 cm-1 (S) Täten saadussa seoksessa oli; noin 90 % yhdisteitä glyseryyli-1,2- ja 1,3-(di-n-propyyliase-taatti), toisin sanoen noin 70 % 1,3-diesteriä ja noin 30 % 1,2-diesteriä, 25 6 9 4 4 9 noin 7 % glyseryyli-1-(di-n-propyyliasetaattia) noin 2 % glyseryyli-tri-(di-n-propyyliasetaattia) noin 1 % epäpuhtauksia, toisin sanoen glyserolia ja di-n-propyy- lietikkahappoa.
Esimerkki 5
Glyseryyli-1,2-bis-(di-n-propyyliasetaatin) valmistus a) 2,3-epoksipropyyli-di-n-propyyliasetaatti
Pulloon pantiin 70 g (0,48 moolia) di-n-propyylietikkahappoa, 250 ml tolueenia ja 30 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia, minkä jälkeen lisättiin 40 g natriumhydroksidin 50-prosenttista vesiliuosta. Reaktioseos lämmitettiin 60...80 °C:een ja lisättiin 138,7 g (1,5 moolia) epi-kloorihydriiniä. Reaktioseos pidettiin sekoittaen 6 tuntia 70...80 °C:ssa, minkä jälkeen haihdutettiin pyörivässä haihduttimessa, ja uutettiin etyylieetterillä. Orgaaniset fraktiot otettiin talteen ja tislattiin 1 mm Hg pienemmässä paineessa.
Otettiin talteen fraktio, joka kiehui 76...78 °C:ssa. Tällä tavoin saatiin 2,3-epoksi-propyyli-di-n-propyyliasetaattia läpikuultavana, värittömänä nesteenä.
21
n =1,4351 D
Infrapunaspektri (kalvo): CH3, CH2 kohdassa 2975 cm-1 (S) 2950 cm-1 (S) 2890 cm-1 (S) CO esteri kohdassa 1745 cm“l (S) 1180 cm"l (S) CH-CHo kohdassa 1260 cm“l (m) \l
O
b) Glyseryyli-1,2-bis-(di-n-propyyliasetaatti)
Pulloon pantiin 4 g (0,02 moolia) 2,3-epoksi-propyyli-di-n-propyy-liasetaattia ja 5,5 g (0,04 moolia) di-n-propyylietikkahappoa ja -· ΤΗ 26 6 9 4 4 9 tätä seosta lämmitettiin 70 °C:ssa 90 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin muutamia tippoja booritrifluoridieteraattia. Seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpöön, minkä jälkeen se uutettiin etyy-lieetterillä. Orgaaniset fraktiot pestiin natriumkarbonaatilla ja eetteri haihdutettiin pois. Täten saatu 1,2- ja 1,3-diestereitä sisältävä seos puhdistettiin kromatografoimalla pylväässä, jossa oli piihappoa. Tällä tavoin saatiin glyseryyli-1,2-bis-(di-n-propyyli-asetaattia).
Claims (1)
- 27 6 9 4 4 9 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisten glyseryyli-bis-(di-n-propyyliasetaattien) valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on CH2 - CH - CH2 (I) I l l OR OR' OR" jossa R tarkoittaa di-n-propyyliasetyyliradikaalia ja toinen substi-tuenteista R' ja R", tarkoittaa vetyä ja toinen samaa kuin R, tunnettu siitä, että a) yksi ekvivalentti 1,3-dikloori-2-propanolia esteröidään lämpötilan ollessa 100...110 °C 5...10 tunnin ajan kahden ekvivalentin kanssa, edullisesti ylimäärin, di-n-propyylietikkahapon alkali-metallisuolaa käyttäen Ν,Ν-dimetyyliformamidia liuottimena, jonka jälkeen näin saatu estereiden seos rektifioidaan ja haluttaessa erotetaan näin saadut kaksi diesteriä toisistaan, tai b) yksi ekvivalentti glyserolia saatetaan reagoimaan pyridiinissä lämpötilan ollessa -5 °C...+10 °C, kahden ekvivalentin kanssa di-n-propyylietikkahappoa tai kahden ekvivalentin kanssa sen kloridia, jonka jälkeen näin saatu glyseryyli-1,3-bis-(di-n-propyyli-asetaatti)/-1,2-bis-(di-n-propyyliasetaatti)seos rektifioidaan ja haluttaessa erotetaan toisistaan näin saadut kaksi diesteriä, tai c) yleisen kaavan IV mukainen diesteri CHo - CH - CH2 I l l O OR3 OR4 (IV) ch2 o jossa R3 ja R4 ovat identtiset ja tarkoittavat di-n-propyyli-asetyyliradikaalia, saatetaan reagoimaan vedyn kanssa alkoholissa palladiumhiilen ollessa läsnä katalysaattorina, ilmanpaineessa ja huoneenlämpötilassa, jolloin saadaan halutut yhdisteet, joissa R 26 694 4 9 ja R' ovat kumpikin di-n-propyyliasetyyliradikaaleja ja R" on vety, tai d) 2,3-epoksi-propyyli-di-n-propyylietikkahappo saatetaan reagoimaan lämpötilan ollessa 60...80 °C booritrifluoridin läsnäollessa tai rikkihapon läsnäollessa glyseryyli-1,2-(di-n-propyyliasetaatin) saamiseksi, tai e) yleisen kaavan V mukainen ketodiesteri O il CHo - C - CHo (V) 1 i 2 OR3 OR4 jossa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, pelkistetään huoneenlämpötilassa eetterissä olevan kaliumboori-hydridin kanssa ja näin muodostunut kompleksi tämän jälkeen hydrolysoidaan vahvalla epäorgaanisella hapolla halutun yhdisteen saamiseksi, jossa R ja R" ovat kumpikin di-n-propyyliasetyyli-radikaaleja ja R' on vety. Analogitörfarande för framställning av terapeutiskt aktiva glyceryl-bis-(di-n-propylacetater) med den allmänna formeln CH2 - CH - CH2 (I) I l l OR OR' OR" där R betecknar en di-n-propylacetylradikal och den ena av substi- tuenterna R' och R" betecknar väte och den andra är lika med R, kännetecknad därav, att a) en ekvivalent av 1,3-diklor-l-propanol esterifieras vid en tempe-ratur mellan 100 och 110 °C och under 5...10 timmar med tvä ekvi-valenter, fördelaktigt i överflöd, av ett alkalimetallsalt av di-n-propylättiksyra, i N,N-dimetyl£ormamid som lösningsmedel, varefter den sä erhällna blandningen av estrar rektifieras och,
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB7907932 | 1979-03-06 | ||
GB7907932 | 1979-03-06 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI800683A FI800683A (fi) | 1980-09-07 |
FI69449B FI69449B (fi) | 1985-10-31 |
FI69449C true FI69449C (fi) | 1986-02-10 |
Family
ID=10503667
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI800683A FI69449C (fi) | 1979-03-06 | 1980-03-05 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma glseroldiestrar |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4423071A (fi) |
EP (1) | EP0018342B1 (fi) |
JP (1) | JPS55141436A (fi) |
AR (1) | AR224394A1 (fi) |
AU (1) | AU534007B2 (fi) |
CA (1) | CA1162928A (fi) |
CS (1) | CS216526B2 (fi) |
CY (1) | CY1209A (fi) |
DD (2) | DD158773A5 (fi) |
DE (1) | DE3061960D1 (fi) |
DK (1) | DK93880A (fi) |
ES (1) | ES8103015A1 (fi) |
FI (1) | FI69449C (fi) |
GR (1) | GR70703B (fi) |
HK (1) | HK22384A (fi) |
HU (2) | HU183072B (fi) |
IE (1) | IE49539B1 (fi) |
IL (1) | IL59407A (fi) |
IN (1) | IN152492B (fi) |
MY (1) | MY8500075A (fi) |
NO (1) | NO152899C (fi) |
NZ (1) | NZ192944A (fi) |
OA (1) | OA06568A (fi) |
PL (1) | PL124023B1 (fi) |
PT (1) | PT70904A (fi) |
SG (1) | SG61583G (fi) |
SU (3) | SU1195901A3 (fi) |
YU (2) | YU41699B (fi) |
ZA (1) | ZA801081B (fi) |
Families Citing this family (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3437110A (en) * | 1965-08-16 | 1969-04-08 | Citation Mfg Co Inc | Fluid pressure relief valve |
IL59407A (en) * | 1979-03-06 | 1983-12-30 | Sanofi Sa | Di-n-propylacetic acid diesters of glycerol,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4654370A (en) * | 1979-03-12 | 1987-03-31 | Abbott Laboratories | Glyceryl valproates |
US5185159A (en) * | 1983-07-20 | 1993-02-09 | Sanofi | Pharmaceutical composition based on valproic acid and a process for preparing it |
IL72381A (en) * | 1983-07-20 | 1988-03-31 | Sanofi Sa | Pharmaceutical composition based on valproic acid |
US4590282A (en) * | 1984-09-24 | 1986-05-20 | Sandoz Ltd. | Pest control agents |
FI91959C (fi) * | 1984-12-12 | 1994-09-12 | Syntex Inc | Menetelmä valmistaa alkoksimetyylieetteri- ja alkoksimetyyliesterijohdoksia |
DK157308C (da) * | 1985-02-27 | 1990-05-07 | Novo Nordisk As | Fremgangsmaade til fremstilling af acetal- eller ketalestere af polyoler eller monoestere af mono- eller disaccharider eller monoglycerider |
US4591601A (en) * | 1985-04-12 | 1986-05-27 | Mcneilab, Inc. | Anticonvulsant dioxolane methane sulfamates |
IT1190133B (it) * | 1986-06-19 | 1988-02-10 | Chiesi Farma Spa | Derivati di acido valproico e di acido (e)-2-valproenoico,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
FR2627487B1 (fr) * | 1988-02-19 | 1991-03-29 | Martin Laboratoires | Nouveau derive de l'acide valproique, procede de preparation de ce compose ainsi que medicament antiepileptique le contenant |
US5011977A (en) * | 1988-04-08 | 1991-04-30 | Eastman Kodak Company | Transesterification of alkoxyesters |
JPH01299222A (ja) * | 1988-05-26 | 1989-12-04 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 抗腫瘍剤 |
FR2641986B1 (fr) * | 1989-01-26 | 1991-05-03 | Oreal | Procede de preparation de tensio-actifs non ioniques a partir de l'isopropylidene-1,2 epoxypropyl-3 glycerol et d'un acide carboxylique, nouveaux tensio-actifs non ioniques et leur utilisation |
JPH02139136U (fi) * | 1989-04-24 | 1990-11-20 | ||
CA2060685A1 (en) * | 1991-03-04 | 1992-09-05 | Mahmood Sabahi | Ether-ester lubricant |
WO1995028374A1 (fr) * | 1994-04-19 | 1995-10-26 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Procede de production de derive de triazole |
MY118354A (en) | 1995-05-01 | 2004-10-30 | Scarista Ltd | 1,3-propane diol derivatives as bioactive compounds |
USRE40546E1 (en) * | 1996-05-01 | 2008-10-21 | Scarista, Ltd. | 1,3-Propane diol esters and ethers and methods for their use in drug delivery |
CA2220091C (en) * | 1995-05-01 | 2011-01-04 | Scotia Holdings Plc | Nicotinic acid esters and pharmaceutical compositions containing them |
DE19534519A1 (de) * | 1995-09-05 | 1997-07-10 | Desitin Arzneimittel Gmbh | Zucker oder Zuckeralkohole zur Verwendung als Antiepileptikum |
US5763488A (en) * | 1995-10-30 | 1998-06-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions using butyrate esters of threitol |
US7458374B2 (en) | 2002-05-13 | 2008-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Method and apparatus for vaporizing a compound |
CA2446904A1 (en) | 2001-05-24 | 2003-04-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of drug esters through an inhalation route |
US7090830B2 (en) | 2001-05-24 | 2006-08-15 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Drug condensation aerosols and kits |
US20030051728A1 (en) | 2001-06-05 | 2003-03-20 | Lloyd Peter M. | Method and device for delivering a physiologically active compound |
US20070122353A1 (en) | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
US7645442B2 (en) | 2001-05-24 | 2010-01-12 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Rapid-heating drug delivery article and method of use |
US7585493B2 (en) | 2001-05-24 | 2009-09-08 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Thin-film drug delivery article and method of use |
JP4526741B2 (ja) * | 2001-07-18 | 2010-08-18 | 花王株式会社 | エーテルカルボキシレートモノグリセリド |
FR2828487B1 (fr) * | 2001-08-09 | 2005-05-27 | Genfit S A | Nouveaux composes derives d'acides gras, preparation et utilisations |
US20040105818A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-06-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Diuretic aerosols and methods of making and using them |
US7913688B2 (en) | 2002-11-27 | 2011-03-29 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device for producing a drug aerosol |
FR2850650B1 (fr) * | 2003-01-31 | 2005-03-25 | Genfit S A | Utilisation therapeutique d'acylglycerols et de leurs analogues azotes et sulfures |
WO2004104490A1 (en) | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Self-contained heating unit and drug-supply unit employing same |
US7540286B2 (en) | 2004-06-03 | 2009-06-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols |
ES2594867T3 (es) | 2007-03-09 | 2016-12-23 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Unidad de calentamiento para usar en un dispositivo de administración de fármaco |
SE532942C2 (sv) * | 2008-10-27 | 2010-05-18 | Perstorp Specialty Chem Ab | Smörjmedelsbasmassa med låg droppunkt |
EP2354130A1 (en) * | 2010-02-02 | 2011-08-10 | Momentive Specialty Chemicals Research Belgium | Manufacture of an epoxyethyl carboxylate or glycidyl carboxylate |
WO2013072481A1 (de) * | 2011-11-17 | 2013-05-23 | Basf Coatings Gmbh | Glyceroldiester, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in beschichtungsmitteln |
US9744542B2 (en) | 2013-07-29 | 2017-08-29 | Apeel Technology, Inc. | Agricultural skin grafting |
JP7157531B2 (ja) | 2015-05-20 | 2022-10-20 | アピール テクノロジー,インコーポレイテッド | 植物抽出物組成物およびその調製方法 |
JP7049245B2 (ja) | 2015-09-16 | 2022-04-06 | アピール テクノロジー,インコーポレイテッド | 分子コーティングのための前駆体化合物 |
WO2017100636A1 (en) | 2015-12-10 | 2017-06-15 | Apeel Technology, Inc. | Plant extract compositions for forming protective coatings |
TWI731928B (zh) | 2016-01-26 | 2021-07-01 | 美商aPEEL科技公司 | 製備及保存經消毒產品之方法 |
CN109477993B (zh) * | 2016-06-07 | 2023-03-28 | J大卫格莱斯顿研究机构 | β-羟基丁酸酯和丁二醇的中链脂肪酸酯和组合物及其使用方法 |
EP3541192A4 (en) | 2016-11-17 | 2020-07-01 | Apeel Technology, Inc. | COMPOSITIONS MOLDED FROM PLANT EXTRACTS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
US12037317B2 (en) | 2018-01-25 | 2024-07-16 | Buck Institute For Research On Aging | Synthesis of 3-hydroxybutyryl 3-hydroxybutyrate and related compounds |
JP2023516406A (ja) | 2020-03-04 | 2023-04-19 | アピール テクノロジー,インコーポレイテッド | 被覆された農産物及び対応する方法 |
CN116457332A (zh) | 2020-10-30 | 2023-07-18 | 阿比尔技术公司 | 组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2010154A (en) * | 1933-06-27 | 1935-08-06 | Herbert S Kreighbaum | Ether acid ester of polyhydric alcohols |
US2348710A (en) * | 1940-11-06 | 1944-05-16 | American Cyanamid Co | Alicyclic esters of alpha-hydroxyisobutyric acids |
US2362326A (en) * | 1940-11-06 | 1944-11-07 | American Cyanamid Co | Aromatic-glyceryl esters of alphahydroxyisobutyric acids |
US2474796A (en) * | 1946-01-31 | 1949-06-28 | Wm S Merrell Co | Alkylaminoalkyl esters of alicyclyl-alicyclic carboxylic acids |
US2446505A (en) * | 1946-04-12 | 1948-08-03 | Doughnut Corp | Method of inhibiting the growth of mold |
US2627489A (en) * | 1949-01-11 | 1953-02-03 | Nathan L Drake | Insect repellents |
US2807638A (en) * | 1953-05-01 | 1957-09-24 | Shell Dev | Polyhydric alcohol ester of a tertiary alkyl-substituted cyclohexanecarboxylic acid |
US2962419A (en) * | 1957-05-20 | 1960-11-29 | Heyden Newport Chemical Corp | Dietetic compositions |
US2920056A (en) * | 1957-06-06 | 1960-01-05 | Exxon Research Engineering Co | Plasticizer from polymethylol alkanes and 3-alkyl alkanoic acids and polymeric compositions containing same |
US3178454A (en) * | 1959-05-19 | 1965-04-13 | Shell Oil Co | Epoxy esters of alpha, alpha-dialkyl monocarboxylic acids |
DE1289620B (de) * | 1961-02-14 | 1969-02-20 | Kolmar Laboratories | Kosmetische, pharmazeutische oder schuetzende Mittel zur Aufbringung auf die Haut, sowie Salbengrundlagen |
US3282971A (en) * | 1963-06-19 | 1966-11-01 | Exxon Research Engineering Co | Fatty acid esters of polyhydric alcohols |
GB1353381A (en) * | 1971-02-04 | 1974-05-15 | Wilkinson Sword Ltd | Substituted p-menthanes and compositions containing them |
CH557814A (de) * | 1971-07-23 | 1975-01-15 | Givaudan & Cie Sa | Verfahren zur herstellung von neuen geschmackstoffen. |
LU67263A1 (fi) * | 1973-03-22 | 1974-10-09 | ||
DE2713440A1 (de) * | 1977-03-26 | 1978-09-28 | Bayer Ag | Carbonsaeureester, deren herstellung und verwendung als basisschmieroel |
DE2728922C3 (de) * | 1977-06-27 | 1982-02-25 | Dragoco Gerberding & Co Gmbh, 3450 Holzminden | Glycerintri-3,5,5-trimethylhexanoat |
IL59407A (en) * | 1979-03-06 | 1983-12-30 | Sanofi Sa | Di-n-propylacetic acid diesters of glycerol,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1980
- 1980-02-18 IL IL59407A patent/IL59407A/xx unknown
- 1980-02-22 NZ NZ192944A patent/NZ192944A/en unknown
- 1980-02-25 GR GR61280A patent/GR70703B/el unknown
- 1980-02-26 AU AU55872/80A patent/AU534007B2/en not_active Ceased
- 1980-02-26 ZA ZA00801081A patent/ZA801081B/xx unknown
- 1980-03-03 US US06/126,191 patent/US4423071A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-03-04 EP EP80870016A patent/EP0018342B1/fr not_active Expired
- 1980-03-04 PL PL1980222446A patent/PL124023B1/pl unknown
- 1980-03-04 CY CY1209A patent/CY1209A/xx unknown
- 1980-03-04 DE DE8080870016T patent/DE3061960D1/de not_active Expired
- 1980-03-05 SU SU802891303A patent/SU1195901A3/ru active
- 1980-03-05 OA OA57041A patent/OA06568A/xx unknown
- 1980-03-05 YU YU615/80A patent/YU41699B/xx unknown
- 1980-03-05 CA CA000347041A patent/CA1162928A/en not_active Expired
- 1980-03-05 PT PT70904A patent/PT70904A/pt unknown
- 1980-03-05 DK DK93880A patent/DK93880A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-03-05 CS CS801530A patent/CS216526B2/cs unknown
- 1980-03-05 FI FI800683A patent/FI69449C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-03-05 IE IE445/80A patent/IE49539B1/en unknown
- 1980-03-05 NO NO800626A patent/NO152899C/no unknown
- 1980-03-06 AR AR280197A patent/AR224394A1/es active
- 1980-03-06 HU HU80521A patent/HU183072B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-03-06 DD DD80229267A patent/DD158773A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-06 JP JP2901980A patent/JPS55141436A/ja active Granted
- 1980-03-06 DD DD80219500A patent/DD151931A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-06 IN IN261/CAL/80A patent/IN152492B/en unknown
- 1980-03-06 HU HU83462A patent/HU188840B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-03-06 ES ES489250A patent/ES8103015A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-05-04 SU SU813276796A patent/SU1052507A1/ru active
-
1982
- 1982-12-31 YU YU2923/82A patent/YU42064B/xx unknown
-
1983
- 1983-03-29 SU SU833568904A patent/SU1225481A3/ru active
- 1983-09-28 SG SG615/83A patent/SG61583G/en unknown
-
1984
- 1984-03-15 HK HK223/84A patent/HK22384A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY75/85A patent/MY8500075A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI69449C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma glseroldiestrar | |
US4654370A (en) | Glyceryl valproates | |
US4599355A (en) | Treatment of sleep disorders | |
CH662563A5 (fr) | Derives de coumarine, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
EP0236227B1 (en) | Nitrate derivatives and their use as vasodilators | |
EP0061380A1 (fr) | Dérivés d'imidazo (1,2-a) pyrimidines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
HUT65738A (en) | Cholesterol-lovering tokopherol analogs | |
FR2503705A1 (fr) | Derives de phenethanolamine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
US5137921A (en) | Inhibitory agent of an increase in blood sugar level | |
EP1230252A1 (fr) | Derives de beta-d-5-thioxylose, procede de preparation et utilisation en therapeutique | |
US3982002A (en) | Vincamine 2-ketoglutarate and compositions containing vincamine 2-ketoglutarate | |
CA1164012A (en) | Process for preparing novel glycerol derivatives having pharmacological activity and the derivatives so obtained | |
KR840001917B1 (ko) | 글리세릴 1,2-비스-(디-n-프로필아세테이트)와 글리세릴 1,3-비스-(디-n-프로필아세테이트) 혼합물의 제조방법 | |
EP0347305B1 (fr) | [(Aryl-4-pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène, les dérivés ortho, méta, para monosubstitués ou disubstitués sur le noyau phényle dudit produit, le procédé de préparation desdits dérivés, et les médicaments contenant lesdits composés comme principe actif | |
FR2518537A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide phenylacetique, leur preparation et compositions les contenant | |
BE874322R (fr) | Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur application comme medicaments | |
KR100278575B1 (ko) | 진통제 조성물 | |
FR2692894A1 (fr) | Aryl-1-(o-alcoxy-phényl-4-pipérazinyl-1)-2, 3- ou 4-alcanols, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de médicaments. | |
EP0082059A1 (fr) | Ethers d'oximes alpha-bêta insaturés, leur procédé de préparation et leur utilisation comme médicament | |
EP0039294B1 (fr) | Bis (phénoxyacétates substitués) de N-alkyl-dialcanolamines, procédé d'obtention, et compositions pharmaceutiques les contenant | |
CN115353501A (zh) | 一种l-抗坏血酸酯孪药及其制备方法 | |
FR2499571A1 (fr) | Nouveaux derives d'apovincaminol, leur preparation et leur application en tant que medicaments | |
JPH01160918A (ja) | 3,7,11−トリメチル−2,6,10−ドデカトリエン酸(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルエステルを含有する抗炎症剤 | |
BE882024A (fr) | Nouvelles chano-e-homovincamones, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments | |
JPH075460B2 (ja) | 制癌剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: SANOFI |