HU183072B - Process for preparing glycerine derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds as active materials - Google Patents

Process for preparing glycerine derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds as active materials Download PDF

Info

Publication number
HU183072B
HU183072B HU80521A HU52180A HU183072B HU 183072 B HU183072 B HU 183072B HU 80521 A HU80521 A HU 80521A HU 52180 A HU52180 A HU 52180A HU 183072 B HU183072 B HU 183072B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
glyceryl
propyl acetate
acid
mixture
bis
Prior art date
Application number
HU80521A
Other languages
English (en)
Inventor
Michel Chignac
Claude Grain
Fernand Jammot
Charles Pigerol
Pierre Eymard
Bernard Fernandes
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of HU183072B publication Critical patent/HU183072B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/16—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by esterified hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings

Description

A találmány tárgya eljárás farmakológiailag aktív, új glicerin származékok előállítására. A találmány kiterjed a glicerin származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati és állatgyógyászati készítmények előállítására is.
A farmakológiailag aktív vegyületeket a (I) általános képlettel jellemezhetjük, ahol R jelentése di-n-propilacetil, di-n-propilmetoxiacetil, vagy di-n-propilpropionilcsoport és R' és R jelentése különböző és az egyik jelenthet hidrogénatomot, a másik di-n-propilacetil-, di-n-propilmetoxiacetil- vagy di-n-propilpropinolcsoportot és
R és R' vgy R és R jelentése azonos.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél
R jelentése di-n-propilacetilcsoport és R' és R, amelyek különbözőek, jelenthetnek hidrogénatomot vagy di-n-propilacetilcsoportot. Ezek a vegyületek megfelelnek a gliceril-1,2-bisz(di-n-propilacetát)-nak és gliceril-l,3-bisz-(di-npropilacetát)-nak.
Ahogy a továbbiakban részletezzük, az (I) általános képletű észterek megfelelő elegyei közösen hasznosnak bizonyulnak.
A találmány további tárgya tehát glicerinészterek elegyeinek előállítására, például gliceril-1,2bisz-(di-n-propilacetát) és gliceril-l,3-bisz-(di-npropilacetát) elegyének, valamint gliceril-1,2-bisz(di-n-propilpropionát) és gliceril-l,3-bisz-(di-npropilpropionát) és gliceril-l,2-bisz-(di-n-propilmetoxiacetát) gliceril-1,3-bisz-(di-n-propilmetoxiacetát) elegyének előállítására.
Ahogy az az alábbiakban részletesen szerepel, azt találtuk, hogy a találmány szerint előállított észterek és ezek elegyei biokémiai és farmakológiai tulajdonságaiknál fogva, különösen hasznosak lehetnek a központi idegrendszerben fellépő zavarok és a neuropszichiátria területének tulajdonítható rendellenességek patológiai állapotának kezelésére. A napi dózis előnyösen 10 mg/kg - 50 mg/kg hatóanyag humán adagolás esetén.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogyha 100-110 °C-on 5-10 óra hoszszat egy ekvivalens l,3-diklór-2-propanolt 2 ekvivalens előnyösen feleslegben levő alkálifémsóval, előnyösen di-n-propilecetsav, di-n-propilmetoxiecetsav vagy di-n-propilpropionsav nátriumsójával észterezzük Ν,Ν-dimetilformamidban mint oldószerben, majd a kapott észterelegyet rektifikáljuk, pl. magas vákuumban desztilláljuk, molekulacentrifugálásnak vagy gázfázisú kromatografálásnak vetjük alá és így glicerin-1,2 és 1,3-diésztereket kapunk 85%-nál jobb termeléssel.
Előnyös reakciófeltételek mellett glicerin-1,2 és
1,3 diészter elegyet kapunk, ha 100°C-on 8 óra hosszat Ν,Ν-dimetilformamidban reagáltatunk l,3-diklór-2-propanolt 2 ekvivalens nátrum-di-npropilacetáttal, nátrum-di-n-propilmetoxiacetáttal vagy nátrium-di-n-propilprapionáttal, előnyösen maximum 5%-os feleslegben, majd a diészter elegyet, pl. magas vákuumdesztillálással rektifikáljuk, molekulacentrifugálásnak ,vagy gázfázisú kromatografálásnak vetjük alá. így a glicerin diészterek elegyét 88 - 95%-os termeléssel kapjuk.
Az így kapott elegyeket kívánt esetben ismert módon elkülöníthetjük, pl. magas vákuumban desztillálhatjuk, molekuláris centrifugálásnak vagy gázfázisú kromatografálásnak vethetjük alá és így a kívánt észtereket tiszta formában nyerjük ki.
A fenti eljárásban említett alkálifémsót szilárd formában vgy vizes oldat formájában alkalmazhatjuk, mely utóbbit in situ állítunk elő di-n-propilecetsavból, di-n-propilmetxiecetsavból vagy di-npropilpropionsavbói és a megfelelő alkálifémhidroxid, pl. nátriumhidroxid 50%-os vizes oldatából.
Nyilvánvaló, hogy ha kiindulási anyagként ilyen vizes oldatot alkalmazunk, akkor a reakcióközegbe vizet vezetünk. Ha az így bevezetett víz térfogata nem magasabb, mint az Ν,Ν-dimetilformamid térfogatának 5%-a, akkor ez nem befolyásolja a diészterek termelését a végső elegyben.
Az Ν,Ν-dimetilformamiddal kapcsolatban megjegyezzük, hogy ezt 3 - 5-szörös feleslegben alkalmazhatjuk a reagensek összmennyiségéhez képest anélkül, hogy a diészterek termelését a végső elegyben befolyásolnánk.
A találmány szerinti eljárásban az alkálifémsók előállításához használatos savak pl. a di-n-propilecetsav, a di-n-propilmetoxiecetsav és a di-npropilpropionsav vagy ismert vegyületek, vagy ismert módon állíthatók elő. Irodalomként megemlíthető a 3 325 361 számú és a 4 025 649 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás. Azt találtuk, hogy a di-n-propilecetsv, a di-npropilmetoxiecetsav vagy a di-n-propilpropionsav alkálifémsójának előállításánál nem az 1,3-diészter, hanem az 1,2- és 1,3-diészterek elegye keletkezik termikus átrendeződés következtében.
Azt találtuk továbbá meglepő módon, hogy amikor a gliceril-1,2- és l,3-bisz-(di-n-propilacetátok) elegyeit állítottuk elő, hogy a diészterek képződése
1,3- és 1,2-diészterek elegyéhez vezet 1,43-1,54 arányban.
A továbbiakban ezt az elegyet „A” elegynek nevezzük és összetétele a következő:
Gliceril-1-monoészter < 1% gliceril-1,2-és 1,3-diészter >98% glicril-l,2,3-triészter, di-n-propilecet-< 1%. sav, l,3-diklór-2-propanol
A gliceril-1,2- és l,3-bisz-(di-n-propilacetátok) elegyének előállítására szolgáló eljárás számos előnyt mutat, pl. az észterezett glicerin-származékok elállítására szolgáló legegyszerűbb eljárásokkal összevetve. Az ilyen egyszerű eljárás lehet a glicerin és a savklorid egyszerű reagáltatása.
A találmány szerinti eljárás kifejlesztésénél az alábbi eljárást alkalmazták:
ekvivalens glicerint 2 ekvivalens di-n-propilecetsawal, vagy 2 ekvivalens kloridjával észterezzük — 5 és +10 közötti hőmérsékleten savmegkötőszer (piridin) jelenlétében, majd az észterek elegyét vagy magas vákuumban történő desztillálással, vagy molekuláris centrifugálással vagy gázfázisú kromatografálással rektifikáljuk és így gliceril-di-n-propilecetsav észterek elegyét kapjuk 73 - 74%-os termeléssel.
183 072
Az elegy összetétele az alábbi:
di-n-propilecetsav monoészterek < 10% di-n-propilecetsav 1,2- és 1,3-diészte-> 88% rek di-n-propilecetsav 1,2,3-triészter, di-< 2%. n-propilecetsav-glicerin
Ez az eljárás azonban a találmány szerinti eljárástól eltérően nem vezet állandó összetételű elegyhez. így ezt az elegyet reprodukálható módon nem állíthatjuk elő, ami kereskedelmi szempontból elsődleges fontosságú tényező. A fenti eljárással kapott elegy ezenkívül alacsony tisztasági fokú, a monoészter és a triészter mennyisége elérheti a 10 illetve a 2%-ot.
Ezzel szemben a találmány szerinti eljárással igen nagy tisztaságú végső elegyet izolálhatunk, különösen gliceril-1,2- és l,3-bisz-(di-n-propilacetátok) esetében. A nyerstermékek nem tartalmaznak triésztert. Csak egy desztillálás után az elegy összdiészter tartalma nagyobb 98%-nál. így a találmány szerinti eljárással kapott gliceril-1,2- és 1,3-bisz-(din-propilacetátok) elegye igen fontos kereskedelmi értéket képvisel, könnyen előállítható és nehézség nélkül reprodukálható. Lényegében szennyezésmentes és előállítása igen olcsó, mert a komponensek elválasztása nem szükséges. Ez az elegy továbbá farmakológiai és farmakokinetikai hatást mutat.
A találmány szerint előállított vegyületek értékes biokémiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen a γ-aminovajsav-a-ketoglutársav transzamináz hatását gátolják.
A találmány szerint előállított észterek szintén értékes neurotropikus és pszichotropikus tulajdonságokkal rendlkeznek, melyeknek foka különböző. Közelebbről antianoxiás, görcsgátló, anxiolitikus és antipszichotikus tulajdonságokat mutatnak.
Az észterek továbbá a központi idegrendszerre ható szabályozószerekként és a központi idegrendszerre ható depresszánsok potencírozószerekként hatnak.
Ezek a tulajdonságok egészében véve a találmány szerint előállított vegyületeket különböző központi idegrendszeri zavarok és beteségek kezelésére teszik alkalmassá a neuropszichiátria területén.
Példaképpen az ilyen központi idegrendszeri betegségekre illetve zavrokra, melyeket a központi idegrendszer rossz működése idéz elő, megemlíthetjük a görcsös állapotokat, rohamokat, például epilepsziát, choreás állapotokat, pl. Huntington-féle choreát, az emlékezés zavarait, az egyensúlyi zavarokat és a figyelem összpontosításában beálíó nehézségeket, továbbá különböző eredetű neurózist és pszichózist.
A találmány szerint előállítható glicerin-származékok gyógyászati területen történő alkalmazása már ismert. Ezzel kapcsolatban megemlíthető a 3 686 238 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leirás, amely hosszantartó fokozott hatású orálisan ható glicerin-származékokra vonatkozik.
A glicerin-származékok némelyike olyan glicerin, melynek egyik hidroxilcsoportját egy gyógyszer hatást hordozó csoportja helyettesíti és egy vagy mindkét fennmaradó hidroxil-csoportot 8-24 szénatomos természetes zsírsav helyettesít.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a jelen találmánynak megfelelően egy gyógyszer hatást hordozó csoportja akkor szabadul fel lassan, ha egy (I) általános képletű gyógyászatilag aktív savból és poliolból, előnyösen glicerinből készített észterből indulunk ki, anélkül, hogy a poliol legalább egy hidroxilját természetes zsírsavval kellene szubsztituálni.
A fenti felismerést nem lehetett előre várni.
A találmány szerint előállított vegyületek haladást jelentenek az irodalomban leírt észterekhez képest, amennyiben a találmány szerint előállított észtermolekulákban nincsen természetes zsírsav, így a szintézisben egy lépést eliminálhatunk, azaz a glicerin egy vagy két hidroxilcsoporját nem szükséges zsírsavval szubsztituálni. Ezért a találmány szerint előállított vegyületek szerkezete lényegesen egyszerűbb, mint az irodalomból ismert vegyületek szerkezete.
Úgy tűnik, hogy az Amerikai Egyesült Államokbeli 3 686 238 számú szabadalmi leírásban közölt észterek molekuláin belül előforduló zsírsavacilcsoportok nem jelentenek különösebb előnyt. Ez az acilcsoport csak közegként szolgál a glicerollal együtt a gyógyhatású csoport számára.
A figyelmet továbbá fel kell hívni arra a tényre, hogy a fent említett Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban felsorolt gyógyhatású csoportok közül egyik sem esik a találmány szerint előállított di-n-propjlecetsav, di-n-propilmetoxiecetsav vagy di-n-propilpropionsav körébe.
Továbbá a 3 686 238 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban közölt származékok leírását és hasznosságát nem bizonyították, holott ez a szabadalom általánosságban vegyületek ezreire vonatkozik.
A találmány szerinti észterek hidrolízise emberben és állatban egyaránt glicerint, di-n-propilecetsavat, di-n-propilmetoxiecetsavat vagy di-npropilpropionecetsavat szabadít fel.
Megfigyeltük, hogy a hidrolízis eredményeképpen a találmány szerinti vegyületek a szóbanforgó savak lassan felszabaduló formájaként tekinthetők, melyek emberben és/vagy állatban hosszantartó gyógyhatást biztosítanak.
Az (I) általános képlettel jellemezhető savak tehát a találmány szerint előállított vegyületekben a gyógyhatású csoportot képviselik.
Ezek a savak képviselik lényegében a vegyületek farmakológiai csoportját.
A di-n-propilecetsav és a di-n-propilpropionsav és ezek származékai már ismert neurotrop és pszichotrop szerek, melyeket leírtak a 3 325 361 és 4 025 649 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban. Azonban a vegyületek észtereit értékesebbeknek találtuk toxicitás szempontjából, mint az eredeti savat. Az észterek, amelyek különösen a központi idegrendszerben beálló zava3
183 072 rok kezelésében és epilepszia kezelésében mutatkoztak hatásosnak előnyösen olyan észterek, ahol az (I) általános képletben az R, R' vagy R jelentésének megfelelő acilcsoport di-n-propilacetilcsoport. Embernél a gliceril-l,2-bisz-(di-n-propilacetát) és a gliceril-l,3-bisz-(di-n-propilacetát) a legértékesebb, ezen gliceril-diészterek elegyével együtt (A) elegy.
Farmakológiai vizsgálatok
Kísérleteket végeztünk di-n-propilacetil-származékokkal, hogy meghatározzuk a vegyületek görcsoldó hatását.
Kobalt okozta krónikus epilepszia
Ezt a kísérletet a nátrium-di-n-propilacetáttal végzett összehasonlító kísérletként hajtottuk végre. Patkányoknak 14 napon keresztül naponta kétszer reggel és este 200 mg/kg nátrum-di-n-propilacetátot adagolunk intraperitoneálisan vagy naponta egyszer (este) 400 mg/kg gliceril-1,2- és l,3-bisz;(din-propilacetátok) elegyét (A elegy) adagoljuk be intraperitoneálisan.
Az elektroenkefalografikus eredményeket minden reggel meghatározzuk a kontroll állatokkal összevetve és az eredmények az alábbiakban következnek:
Kont- roll Nát- rium- di-n- pro- pila- cetát Diglice- ridek elegye
Legalább egy rohamot mutató patkányok száma 7/7 3/4 0/2
A rohamok száma a 7. és 14. nap között 3,57 1,25 0
Farmakológiai vizsgálatok
A találmány szerint előállított mono- és diészterekkel ahol R-csoport di-n-propilacetil-csoportot jelent, farmakokinetikus vizsgálatokat végeztünk. A vizsgálatok azt mutatják, hogy a vegyületek egészen meglepő különbségeket mutatnak a gliceriltri-(di-n-propilacetáthoz) képest. Ez utóbbi vegyület ismert, amelyet Meijer és Meinardi írtak le a következő irodalmi helyen: „Clinical and Pharmacological aspects of sodium valproate (Epilium) in the treatment of epilepsy” 71-74. o. Nottingham Egyetemen tartott szimpózium 1975. szeptember 23-24.
Ezt a triésztert különösen hasznosnak találták, mert valamennyi olyan tulajdonsággal rendelkezik, amellyel egy lassú felszívódású gyógyszerkészítménynek rendelkeznie kell.
J. W. A. Meiher és R. Kalflfarra a következtetés4 re jutottak, a Német Szövetségi Köztársaságban 1974-ben tartott Bethel Szimpóziumon („Antiepileptic Drugs” 222-228. o., Schneider-Heidelberg kiadó), hogy a gliceril-tri-(di-n-propilacetát) a di-npropilecetsav lassan felszabaduló formájaként hat. Eszerint a 600 mg di-n-propilecetsavval ekvivalens gliceril-tri-(di-n-propilacetát) orális adagolása után 8 órával embernél a vérszint maximális di-n-propilecetsav-szintje 30 pg/ml körül van.
A gliceril-tri-(di-n-propilacetát) azonban nem bizonyul eléggé értékes gyógyszernek, mivel a vérben elérhető di-n-propilecetsav szintje általában 10 - 20 pg/ml és ez túl alacsony ahhoz, hogy kielégítő gyógyászati vérszintet érjünk el. Kísérleteket végeztünk a gliceril-tri-(di-n-propilacetáttal) és ezek a patkányon végzett kísérletek 600 mg/kg triészter dózis orális adagolásával azt mutatták, hogy a di-npropilecetsav 150 percig az adagolás után nem jelent meg a vérben és hogy a sav maximális vérszintje nem haladta meg a 10 pg/mlt. A trigliceridnek ez az alacsony vérszintje valószínű annak tudható be, hogy a termék glicerollal és di-n-propilecetsavval történő metabolitikus lebomlása nem kielégítő.
Ezekből az eredményekből nyilvánvaló, hogy a gliceril-tri-(di-n-propilacetát) nem értékes, mint a di-n-propilecetsav lassan felszívódó formája, annak ellenére, hogy az irodalom szerint ez a triészter lassan felszívódó formának bizonyult.
A farmakokinetkai állatkísérletek során azt találtuk, hogy a gliceril-l-(di-n-propilacetát), a gliceril-l,2-bisz-(di-n-propilacetát) és a gliceril-1,3-bisz(di-n-propilacetát) rendelkeznek azzal a kívánt tulajdonsággal, hogy lehetővé teszik a di-n-propilecetsavnak az állati szervezetben csökkenő sebességgel történő felszívódását.
A valproinsavként ismeretes sav és sói a ma ismeretes legjobb antiepilepsziás szerként ismertek és széles körben forgalmazzák a kereskedelemben erre a célra.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a glicerin és di-n-propilecetsav észterei közül csak a diészterek, nevezetesen a gliceril-l,2-bisz-(di-n-propilacetát) és gliceril-l,3-bisz-(di-n-propilacetát) segít elő a di-npropilecetsav emberi szervezetben történő lassú felszívódását oly mérékben, hogy az elérendő terápiás sav-vérszintet biztosítsa.
950 mg gliceril-tri-(di-n-propilacetát) orális adagolása után embernél túl alacsony volt a di-npropilecetsav szintje a vérben és valamennyi esetben kisebb volt a sav szintje, a 20 pg/ml-nél, amely a maximális elérhető szint, holott a kívánt gyógyhatáshoz az elérendő savszint 50—100 pg/ml, azaz 300 és 600 pmol/liter között van.
Ez a következtetés összhangban van a fent idézett és J. W. A. Meijer és R. Kalff által talált eredményekkel.
A triglicerid alacsony vérszintje valószínű a vegyület nem kielégítő metabolizmusának a következménye ugyanúgy, mint az állatok esetében.
Ami a gliceril-l-(di-n-propilacetát) metabolizmusát illeti, glicerinné és propilecetsawá, ez túl gyorsnak bizonyult.
183 072
A találmány szerint előállított észterekkel végzett farmakokinetikai kísérletek eredményeit az alábbiakban világítjuk meg és a mellékelt rajzokkal ábrázoljuk.
A. Farmakokinetikus kísérletek állatokon
Az első rajzsorozat (I) általános képletű sav vérszintjét mutatja az idő függvényében, amikoris a sav sójából vagy észteréből szabadul fel.
1. ábra: a di-n-propilecetsav-vérszintjét mutatja a következő forrásból:
A) patkányoknak beadagolt 600 mg/kg orális dózis: beadagolt anyag: glieeril-l-(di-n-propilacetát) (1. görbe) vagy gliceril-l,2-bisz-(di-n-propilacetát) (2. görbe) vagy gliceril-l,3-bisz-(di-n-propilacetát) (3. görbe)
B) 200 mg/kg nátrium-di-n-propilacetát intravénás adagolása patkánynak: (4. görbe)
A görbék azt mutatják, hogy állatnál a di-npropilecetsavvá metabolizált glieeril-l-(di-n-propilacetát) ellenáll a sav gyors felszívódásának és a sav magas vérszintjét fenntartja.
Megjegyzendő továbbá, hogy a fenti két diészter farmakokinetikai viselkedése igen hasonló. A di-npropilecetsav vérszintjei a két észter esetében hasonlítanak a nátrium-di-n-propilacetát befecskendezése után 2-24 óra múlva megfigyelt vérszintekhez.
B. Emberen végzett farmakokinetikai vizsgálatok
2. ábra: az alábbi módon kapott di-n-propilecetsav vérszinteket szemlélteti:
a) 600 mg glieeril-1 -(di-n-propilacetát) orális dózisa (1. görbe)
b) 475 mg glieeril-l,2-bisz-(di-n-propilacetát) orális dózisa (2. görbe)
c) 460 mg di-n-propilacetát nátrium sójának orális adagja (3. görbe)
Az eredmények azt mutatják, hogy a glieeril-1(di-n-propilacetát) metabolizmusa által termelt din-propilecetsav vérszintje igen közel esik a di-npropilacetát nátrium sójának adagolása után kapott vérszinthez (460 mg di-n-propilacetát nátrium sója 600 mg glieeril-l-(di-n-propilacetáttal) ekvivalens a di-n-propilacetil anion mennyiségére vonatkoztatva).
Ezért 600 mg glieeril-1-(di-n-propilacetát) orális adagolása 460 mg di-n-propilacetát nátrium sójának adagolásával összevetve nem mutatott előnyt.
Ez az eredmény azt mutatja, hogy a kérdéses monoészter teljességgel képtelen előidézni, hogy a di-n-propilecetsav leadása a vérben lassan történjék.
3. ábra: 1000 mg glieeril-l,2-bisz-(di-n-propilacetát) orális adagolásával kapott di-n-propilecetsav vérszintet mutatja minden 24 órában 4 napon keresztül.
Az eredmények azt mutatják, hogy a di-n-propilecetsav szintje a vérben 300-550 pmol/liter (50 — 90 pg/ml) értékek között változott.
Ez az eredmény azt bizonyítja, hogy egy egyszeri orális 1,2-diészter adagolás 24 óránként képes a di-n-propilecetsav terápiás vérszintjét fenntartani. Ezt az eredményt nem érjük el, ha naponta 3 x 400 mg di-n-propilacetát nátriumsót adagolunk orálisan.
Igen hasonló eredményeket kapunk az emberi szervezetben, ha glieeril-l,3-bisz-(di-n-propilacetátot) adatolunk.
Ez utóbbi vegyület még jobb eredményt mutatott, mint a megfelelő 1,2-diészter.
4. ábra: az alábbi módon kapott di-n-propilecetsav vérszintjét mutatja:
a) 1000 mg glieeril-l,2-bisz-(di-n-propilacetát) és glieeril-l,3-bisz-(di-n-propilacetát) elegyének orális dózisa (A elegy) (1 — 5. görbe)
b) 1000 mg di-n-propilacetát nátrium sójának orális dózisa (6. görbe).
Az eredmények azt mutatják, hogy a fent megjelölt elegyből történő di-n-propilecetsav felszabadítás kinetikája igen hasonló volt az 1,2-diészter vagy az 1,3-diészter önálló kinetikájához. Ezekből az elegyekből felszabadított di-n-propilecetsav felezési ideje 20 óra 20 perc volt, mig a vegyület nátrum sójának orális adagolásakor a di-n-propilecetsav felezési ideje 11 óra 35 perc volt.
A fenti kísérletek eredménye alapján arra lehet következtetni, hogy a glieeril-l,2-bisz-(di-n-propilacetát), glieeril-l,3-bisz-(di-n-propilacetát) és a glicerin-di-n-propilacetát sav észterek elegyei emberen jelentős előnyöket mutatnak, melyeket az alábbiakban foglalhatunk össze. Elkerülhetők az olyan nem kívánatos mellékhatások, mint pl. szédülés, amelyeket a di-n-propilecetsav magas vérszintje idéz elő, amely 30 perc - 1 órával 300 - 500 mg di-n-propilacetát nátrium sójának orális adagolása után következik be.
Az adagolás is könnyebbé válik, mert napi egyszeri adagolással, azaz 500 mg/25 testsúly/24 óra adagolással az első adagolástól számított 4. naptól kezdve állandó terápiás vérszintet kapunk, amely 50-100 pg/ml di-n-propilecetsav között változik. Ehhez az előnyhöz akkor sem jutunk, ha az ismert galenikus lassan felszívódó formában alkalmazzuk a kereskedelmi forgalomban levő di-n-propilacetát nátrium sót napi többszöri adagolással.
Jobb a terápiás védőhatás, mert stabilabb a vér di-n-propilecetsav szintje.
Továbbá kimutatható, hogy a találmány szerint előállítható vegyületek toxieitása rendkívül alacsony.
Az akut toxieitás-vizsgálatok az alábbi eredményeket mutatják:
a) Glieeril-1,2-bisz-(di-n-propilacetát)
LD0 patkányon orálisan: > 5000 mg/kg
LD0 patkányon intraperitoneálisan: > 2000 mg/ kg
Egéren hasonló eredményeket kaptunk.
b) Glieeril-l,2-bisz-(di-n-propilacetát) és glicerill,3-bisz-(di-n-propilacetát) elegye (A elegy)
LD0 patkányon orálisan: > 5000 mg/kg
LD50 patkányon intraperitoneálisan: 2368 mg/ kg
183 072
LDSO egéren orálisan: 5597 mg/kg
LD50 egéren intraperitoneálisan: 1920 mg/kg.
Összehasonlításképpen a di-n-propilacetát nátrium sójának LD50 értéke orális adagoláskor patkányon és egéren 1530 mg/kg illetve 1700 mg/kg.
A találmány szerint előállított vegyületeket általában gyógyászati vagy állatgyógyászati készítmények formájában dózisegységben használjuk, amely dózisegység a kívánt adagolásmódnak felel meg és ez a készítmény hatóanyagként legalább egy a találmány szerint előállított vegyületet tartalmaz egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy segédanyaggal együtt.
Orális adagolás céljára a készítmény formája lehet pl. kemény vagy lágy zselatinkapszula, vizes emulzió, iható ampulla vagy mikrokapszula.
A készítmény továbbá előállítható parenterális adagolásra alkalmas oldat vgy szuszpenzió formájában.
A dózisegység-forma 50-600 mg hatóanyagot tartalmaz dózisegységenként orális adagolás céljára.
A gyógyászati készítmény taralmazhat legalább egy találmány szerint előállított poliolésztert, legalább egy megfelelő hordozóval vagy segédanyaggal, pl. zselatinnal, glicerollal, etil-p-hidroxibenzoáttal (nátriumsó), propil-p-hidroxibenzoáttal (nátriumsó), titándroxiddal együtt.
Az alábbi példákkal a glicerinészterek előállításának, valamint a gyógyászati készítmények előállításának további részleteit kívánjuk szemléltetni.
1. példa
Gliceril-1,2- és 1,3-bisz-(di-n-propilacetát) elegyének előállítása (A elegy)
Egy visszafolyó kondenzálóval ellátott 2 literes lombikba 893 g (900 ml) N,N-dimetilformamidot,
77,4 g (0,6 mól) l,3-diklór-2-propanolt és 206,4 g (1,24 mól + 3%) di-n-propilacetát nátrium sót adagolunk. Intenzív keverés közben nitrogén atmoszférában az elegyet 100 °C-ra melegítjük, és ezt a hőmérsékletet 8 óráig tartjuk. Az oldószer legnagyobb mennyiségét csökkentett nyomáson, azaz kb. 20 Hgmm nyomáson ledesztilláljuk és 893 g desztillátumot nyerünk a maradékhoz (kb. 350 g) 300 g desztillált vizet és 537 g (620 ml) toluolt adunk. A szerves fázist ezután egymást követően 300 g desztillált vízzel, 30 g nátriumkarbonát 400 g desztillált vízzel készített odatával, majd végül annyiszor 300 g desztillált vízzel mossuk, hogy a kívánt semleges pH értéket kapjuk. Az elegyet ezután nátriumszulfát felett szárítjuk, az oldószert pedig rotációs bepárlón csökkentett nyomáson úgy távolítjuk el, hogy kb. 201 g, azaz 97,3% nyers végtermék elegyet kapunk. Ezt az elegyet nagy vákuumnál tisztítjuk és 0,2 Hgmm-nél 152 °C-on forró frakciót gyűjtünk. Ily módon gliceril-1,2- és 1,3bisz-(di-n-propilacetát) elegyét („B elegy”) kapjuk, színtelen folyadék formájában.
n2? = 1,4476.
Gliceril-1,3-bisz-(di-n-propilacetát) _ j
Gliceril-1,2-bisz-(di-n-propilacetát)
Gliceril-1-(di-n-propilacetát): 1% körül Gliceril-tri-(di-n-propilacetát): nem kimutatható (0,05%) l,3-diklór-2-propanol: 0,002%.
Infravörös spektrum (film)
OH nagy 3840 cm“'-nél XH3. CH2, CH 2960 cm'-nél (S)
C—O észter 1740 cm-'-nél (S)
1720 cm-1 váll
CO észter 1170 cm “'-nél (S)
A fenti módszerrel az alábbi diésztereket állítottuk elő:
Elegy:
Gliceril-l,2-bisz-(di-n-propilpropionát) és gliceril- 1,3-bisz-(di-n-propilpropionát)
Forráspont: 0,4 Hgmm-nél 172 — 180 °C n2D3 = 1,4567
Infravörös spektrum (film):
OH 3480 cm “'-nél (m)
C—O 1740 cm'-nél (S)
C-0 1170 cm '-nél (m)
Gliceril-l,2-bisz-(di-n-propilmetoxiacetát) és gliceril- 1,3-bisz-(di-n-propilmetoxiacetát) ηθ = 1,4556
Infravörös spektrum (film):
OH 3480 cm”'-nél (m)
C—O 1755 cm'-nél (S)
COO 1100-1200 cm-1-nél (m)
A további műveleteket a gliceril-1,2- és 1,3-bisz(di-n-propilacetát) elegyének előállítására a fenti módon végeztük, az alábbi munkafeltételek mellett:
Észterezés di-n-propila- cetát nátrium- Dimetilfor- Termelés, °/ /0
TfC) idő
só feleslege, °/ /0 mamid: víz
110 9 víz nélkül 88,8
100 8 víz nélkül 93,9
100 5 - 95/5 90,7
100 7 — 95/5 94
w A dimetilformamidot a reagensek mennyiségéhez képest ötszörös mennyiségben használtuk.
Gliceril-1,2- és l,3-bisz-(di-n-propilacetát) (A elegy) elválasztása.
Az alábbi adatokat kaptuk:
a) gliceril-1,2-bisz-(di-n-propilacetát) ηθ 2 1,447
Infravörös spektrum (film):
OH nagy 3500 cm '-nél CH3, CH2 2995 cm'-nél (S)
2980 cm '-nél 2880 cm '-nél (S)
CO észter 1745 cm”'-nél (S)
1170 cm“'-nél (S)
b) gliceril-l,3bisz-(di-n-propilacetát)
183 072 η“ = 1,4472
Infravörös spektrum:
OH nagy 3500 cm''-nél
CH3, CH2 2980 cm'-nél (S) 5
2950 cm' '-nél (S)
2890 cm “'-nél (S)
CO észter 1740 cm''-nél (S).
2. példa
Az ismert gyógyszertechnikai eljárással az alábbi komponenseket tartalmazó lágy zselatinkapszulákat állítottuk elő:
Komponense gliceril-1,2- és l,3-bisz-(di-n-propilacetát) elegye (A elegy) zselatin glicerol etil-p-hidroxibenzoát (nátriumsó) propil-p-hidroxibenzoát (nátriumsó) titándioxid mg
500
212
4,4

Claims (8)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű glaicerin-szárma- 30 zékok, ahol
    R jelentése di-n-propilacetil, di-n-propilmetoxiacetil, vagy di-n-propilpropionilcsoport és
    R' és R jelentése különböző és az egyik jelentése hidrogénatom, a másik jelentése di-n-propila- 35 cetil, vagy di-n-propilmetoxiacetil vagy di-npropilpropionilcsoport,
    R és R' vagy R és R jelentése azonos — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy ekvivalens l,3-diklór-2-propanolt 100-110°C-on 5—10 óra 40 hosszat két ekvivalens, előnyösen feleslegben levő di-n-propilecetsav, vagy di-n-propilmetoxiecetsav vagy di-n-propilpropionsav alkálifémsójával észterezünk Ν,Ν-dimetilformamid oldószerben, majd a kapott észterelegyet kívánt esetben rektifikáljuk és elválasztjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy ekvivalens 1,3diklór-2-propanolt 100—110 °C-on 5-10 óra hosszat két ekvivalens, előnyösen feleslegben levő di-n-propilecetsav alkálifémsóval észterezünk, Ν,Ν-dimetilformamid oldószerben, majd a kapott észterelegyet kívánt esetben elválasztjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy alkálifémsóként nátrumsót használunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerint eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az alkálifémsót 5%os feleslegben használjuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 100 °C-on hajtjuk végre.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az észterezést 8 óra hosszat végezzük.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, gliceril-l,3-bisz-(di-n-proilacetát) 1,2-bisz(di-n-propilacetát) 1,43 — 1,54 arányú elegyének előállítására, azzal jellemezve, hogy egy ekvivalens l,3-diklór-2-propanolt 110°C-on 2 óra hosszat 2 ekvivalens di-n-propilecetsav alkálifémsójának feleslegével észterezünk Ν,Ν-dimetilformamid oldószerben és a kapott észterelegyet rektifikáljuk.
  8. 8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű glicerin-származékot, vagy azok elegyét - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászatilag elfogadható hordozóval összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
    5 db ábra
HU80521A 1979-03-06 1980-03-06 Process for preparing glycerine derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds as active materials HU183072B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7907932 1979-03-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU183072B true HU183072B (en) 1984-04-28

Family

ID=10503667

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU80521A HU183072B (en) 1979-03-06 1980-03-06 Process for preparing glycerine derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds as active materials
HU83462A HU188840B (en) 1979-03-06 1980-03-06 Process for preparing glycerine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU83462A HU188840B (en) 1979-03-06 1980-03-06 Process for preparing glycerine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4423071A (hu)
EP (1) EP0018342B1 (hu)
JP (1) JPS55141436A (hu)
AR (1) AR224394A1 (hu)
AU (1) AU534007B2 (hu)
CA (1) CA1162928A (hu)
CS (1) CS216526B2 (hu)
CY (1) CY1209A (hu)
DD (2) DD151931A5 (hu)
DE (1) DE3061960D1 (hu)
DK (1) DK93880A (hu)
ES (1) ES489250A0 (hu)
FI (1) FI69449C (hu)
GR (1) GR70703B (hu)
HK (1) HK22384A (hu)
HU (2) HU183072B (hu)
IE (1) IE49539B1 (hu)
IL (1) IL59407A (hu)
IN (1) IN152492B (hu)
MY (1) MY8500075A (hu)
NO (1) NO152899C (hu)
NZ (1) NZ192944A (hu)
OA (1) OA06568A (hu)
PL (1) PL124023B1 (hu)
PT (1) PT70904A (hu)
SG (1) SG61583G (hu)
SU (3) SU1195901A3 (hu)
YU (2) YU41699B (hu)
ZA (1) ZA801081B (hu)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3437110A (en) * 1965-08-16 1969-04-08 Citation Mfg Co Inc Fluid pressure relief valve
IL59407A (en) * 1979-03-06 1983-12-30 Sanofi Sa Di-n-propylacetic acid diesters of glycerol,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4654370A (en) * 1979-03-12 1987-03-31 Abbott Laboratories Glyceryl valproates
IL72381A (en) * 1983-07-20 1988-03-31 Sanofi Sa Pharmaceutical composition based on valproic acid
US5185159A (en) * 1983-07-20 1993-02-09 Sanofi Pharmaceutical composition based on valproic acid and a process for preparing it
US4590282A (en) * 1984-09-24 1986-05-20 Sandoz Ltd. Pest control agents
ES8705889A1 (es) * 1984-12-12 1987-06-01 Syntex Inc Un metodo para preparar eteres alcaximetilicos y esteres alcoximetilicos de derivados de guananina.
DK157308C (da) * 1985-02-27 1990-05-07 Novo Nordisk As Fremgangsmaade til fremstilling af acetal- eller ketalestere af polyoler eller monoestere af mono- eller disaccharider eller monoglycerider
US4591601A (en) * 1985-04-12 1986-05-27 Mcneilab, Inc. Anticonvulsant dioxolane methane sulfamates
IT1190133B (it) * 1986-06-19 1988-02-10 Chiesi Farma Spa Derivati di acido valproico e di acido (e)-2-valproenoico,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
FR2627487B1 (fr) * 1988-02-19 1991-03-29 Martin Laboratoires Nouveau derive de l'acide valproique, procede de preparation de ce compose ainsi que medicament antiepileptique le contenant
US5011977A (en) * 1988-04-08 1991-04-30 Eastman Kodak Company Transesterification of alkoxyesters
JPH01299222A (ja) * 1988-05-26 1989-12-04 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 抗腫瘍剤
FR2641986B1 (fr) * 1989-01-26 1991-05-03 Oreal Procede de preparation de tensio-actifs non ioniques a partir de l'isopropylidene-1,2 epoxypropyl-3 glycerol et d'un acide carboxylique, nouveaux tensio-actifs non ioniques et leur utilisation
JPH02139136U (hu) * 1989-04-24 1990-11-20
CA2060685A1 (en) * 1991-03-04 1992-09-05 Mahmood Sabahi Ether-ester lubricant
JP3828147B2 (ja) * 1994-04-19 2006-10-04 株式会社カネカ トリアゾール誘導体の製造法
NZ306510A (en) * 1995-05-01 1999-05-28 Scotia Holdings Plc Niacin derivatives which include a fatty acid or fatty acid alcohol residue and their use in medicaments and skin care compositions
MY118354A (en) 1995-05-01 2004-10-30 Scarista Ltd 1,3-propane diol derivatives as bioactive compounds
USRE40546E1 (en) * 1996-05-01 2008-10-21 Scarista, Ltd. 1,3-Propane diol esters and ethers and methods for their use in drug delivery
DE19534519A1 (de) * 1995-09-05 1997-07-10 Desitin Arzneimittel Gmbh Zucker oder Zuckeralkohole zur Verwendung als Antiepileptikum
US5763488A (en) * 1995-10-30 1998-06-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions using butyrate esters of threitol
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
CA2446904A1 (en) 2001-05-24 2003-04-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug esters through an inhalation route
US7458374B2 (en) 2002-05-13 2008-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Method and apparatus for vaporizing a compound
US7585493B2 (en) 2001-05-24 2009-09-08 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Thin-film drug delivery article and method of use
US7645442B2 (en) 2001-05-24 2010-01-12 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Rapid-heating drug delivery article and method of use
US20030051728A1 (en) 2001-06-05 2003-03-20 Lloyd Peter M. Method and device for delivering a physiologically active compound
US7090830B2 (en) 2001-05-24 2006-08-15 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Drug condensation aerosols and kits
JP4526741B2 (ja) * 2001-07-18 2010-08-18 花王株式会社 エーテルカルボキシレートモノグリセリド
FR2828487B1 (fr) 2001-08-09 2005-05-27 Genfit S A Nouveaux composes derives d'acides gras, preparation et utilisations
US20040105818A1 (en) 2002-11-26 2004-06-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Diuretic aerosols and methods of making and using them
US7913688B2 (en) 2002-11-27 2011-03-29 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Inhalation device for producing a drug aerosol
FR2850650B1 (fr) * 2003-01-31 2005-03-25 Genfit S A Utilisation therapeutique d'acylglycerols et de leurs analogues azotes et sulfures
US20040234916A1 (en) 2003-05-21 2004-11-25 Alexza Molecular Delivery Corporation Optically ignited or electrically ignited self-contained heating unit and drug-supply unit employing same
US7540286B2 (en) 2004-06-03 2009-06-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols
US20080216828A1 (en) 2007-03-09 2008-09-11 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Heating unit for use in a drug delivery device
SE532942C2 (sv) * 2008-10-27 2010-05-18 Perstorp Specialty Chem Ab Smörjmedelsbasmassa med låg droppunkt
EP2354130A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-10 Momentive Specialty Chemicals Research Belgium Manufacture of an epoxyethyl carboxylate or glycidyl carboxylate
ES2666364T3 (es) 2011-11-17 2018-05-04 Basf Coatings Gmbh Uso de diésteres de glicerina como diluyentes reactivos y materiales de recubrimiento que los contienen
US9744542B2 (en) 2013-07-29 2017-08-29 Apeel Technology, Inc. Agricultural skin grafting
EP3298024B1 (en) 2015-05-20 2020-04-01 Apeel Technology, Inc. Plant extract compositions and methods of preparation thereof
EP4129062A1 (en) 2015-09-16 2023-02-08 Apeel Technology, Inc. Method for forming a protective coating by applying fatty acid glyceride compounds to a surface
CN112841185A (zh) 2015-12-10 2021-05-28 阿比尔技术公司 用于形成保护性涂层的植物提取物组合物
TWI731928B (zh) 2016-01-26 2021-07-01 美商ａＰＥＥＬ科技公司 製備及保存經消毒產品之方法
RU2761829C2 (ru) * 2016-06-07 2021-12-13 Зе Дж. Дэвид Глэдстоун Инститьютс Образуемые среднецепочечными жирными кислотами сложные эфиры бета-гидроксибутирата и бутандиола и композиции и способы на их основе
CN110087475B (zh) 2016-11-17 2023-04-11 阿比尔技术公司 由植物提取物形成的组合物及其制备方法
MX2022010392A (es) 2020-03-04 2022-09-05 Apeel Tech Inc Productos agricolas recubiertos y metodos correspondientes.
EP4237400A1 (en) 2020-10-30 2023-09-06 Apeel Technology, Inc. Compositions and methods of preparation thereof

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2010154A (en) * 1933-06-27 1935-08-06 Herbert S Kreighbaum Ether acid ester of polyhydric alcohols
US2362326A (en) * 1940-11-06 1944-11-07 American Cyanamid Co Aromatic-glyceryl esters of alphahydroxyisobutyric acids
US2348710A (en) * 1940-11-06 1944-05-16 American Cyanamid Co Alicyclic esters of alpha-hydroxyisobutyric acids
US2474796A (en) * 1946-01-31 1949-06-28 Wm S Merrell Co Alkylaminoalkyl esters of alicyclyl-alicyclic carboxylic acids
US2446505A (en) * 1946-04-12 1948-08-03 Doughnut Corp Method of inhibiting the growth of mold
US2627489A (en) * 1949-01-11 1953-02-03 Nathan L Drake Insect repellents
US2807638A (en) * 1953-05-01 1957-09-24 Shell Dev Polyhydric alcohol ester of a tertiary alkyl-substituted cyclohexanecarboxylic acid
US2962419A (en) * 1957-05-20 1960-11-29 Heyden Newport Chemical Corp Dietetic compositions
US2920056A (en) * 1957-06-06 1960-01-05 Exxon Research Engineering Co Plasticizer from polymethylol alkanes and 3-alkyl alkanoic acids and polymeric compositions containing same
US3178454A (en) * 1959-05-19 1965-04-13 Shell Oil Co Epoxy esters of alpha, alpha-dialkyl monocarboxylic acids
DE1289620B (de) * 1961-02-14 1969-02-20 Kolmar Laboratories Kosmetische, pharmazeutische oder schuetzende Mittel zur Aufbringung auf die Haut, sowie Salbengrundlagen
US3282971A (en) * 1963-06-19 1966-11-01 Exxon Research Engineering Co Fatty acid esters of polyhydric alcohols
GB1353381A (en) * 1971-02-04 1974-05-15 Wilkinson Sword Ltd Substituted p-menthanes and compositions containing them
CH557814A (de) * 1971-07-23 1975-01-15 Givaudan & Cie Sa Verfahren zur herstellung von neuen geschmackstoffen.
LU67263A1 (hu) * 1973-03-22 1974-10-09
DE2713440A1 (de) * 1977-03-26 1978-09-28 Bayer Ag Carbonsaeureester, deren herstellung und verwendung als basisschmieroel
DE2728922C3 (de) * 1977-06-27 1982-02-25 Dragoco Gerberding & Co Gmbh, 3450 Holzminden Glycerintri-3,5,5-trimethylhexanoat
IL59407A (en) * 1979-03-06 1983-12-30 Sanofi Sa Di-n-propylacetic acid diesters of glycerol,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
MY8500075A (en) 1985-12-31
HU188840B (en) 1986-05-28
ZA801081B (en) 1981-03-25
GR70703B (hu) 1983-01-04
ES8103015A1 (es) 1981-02-16
IL59407A0 (en) 1980-05-30
SU1195901A3 (ru) 1985-11-30
YU42064B (en) 1988-04-30
DE3061960D1 (en) 1983-03-24
PL124023B1 (en) 1982-12-31
NO800626L (no) 1980-09-08
OA06568A (fr) 1981-08-31
IN152492B (hu) 1984-01-28
SU1225481A3 (ru) 1986-04-15
DD151931A5 (de) 1981-11-11
CA1162928A (en) 1984-02-28
NZ192944A (en) 1984-07-06
FI800683A (fi) 1980-09-07
PT70904A (en) 1980-04-01
SU1052507A1 (ru) 1983-11-07
ES489250A0 (es) 1981-02-16
IE49539B1 (en) 1985-10-30
DK93880A (da) 1980-09-07
FI69449C (fi) 1986-02-10
NO152899C (no) 1985-12-11
CY1209A (en) 1983-12-31
NO152899B (no) 1985-09-02
YU41699B (en) 1987-12-31
AU5587280A (en) 1980-09-11
SG61583G (en) 1985-02-15
FI69449B (fi) 1985-10-31
US4423071A (en) 1983-12-27
HK22384A (en) 1984-03-23
IE800445L (en) 1980-09-06
CS216526B2 (en) 1982-11-26
IL59407A (en) 1983-12-30
JPS6315256B2 (hu) 1988-04-04
EP0018342B1 (fr) 1983-02-16
AU534007B2 (en) 1983-12-22
EP0018342A1 (fr) 1980-10-29
AR224394A1 (es) 1981-11-30
JPS55141436A (en) 1980-11-05
PL222446A1 (hu) 1981-01-30
YU292382A (en) 1983-09-30
DD158773A5 (de) 1983-02-02
YU61580A (en) 1983-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU183072B (en) Process for preparing glycerine derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds as active materials
US4654370A (en) Glyceryl valproates
RU2641307C2 (ru) Способ получения триглицеридов среднецепочечных жирных кислот
FR2540113A1 (fr) Acides derives de la pyridazine actifs sur le systeme nerveux central
JPH02178283A (ja) 化合物及びそれを含む医薬組成物
DE2947624A1 (de) Beta, gamma -dihydropolyprenylalkohol und diesen enthaltendes blutdrucksenkendes arzneimittel
DE2308826A1 (de) Phenoxyalkancarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
EP0001021B1 (fr) Nouveaux dérivés d&#39;alcaloides pentacycliques, procédé de préparation, application à la synthèse de produits du groupe de l&#39;éburnamonine et compositions pharmaceutiques
FR2503705A1 (fr) Derives de phenethanolamine, leur preparation et leur application en therapeutique
US4242330A (en) Derivative of aspirin
KR840001917B1 (ko) 글리세릴 1,2-비스-(디-n-프로필아세테이트)와 글리세릴 1,3-비스-(디-n-프로필아세테이트) 혼합물의 제조방법
US5137921A (en) Inhibitory agent of an increase in blood sugar level
WO2001036437A1 (fr) DERIVES DE β-D-5-THIOXYLOSE, PROCEDE DE PREPARATION ET UTILISATION EN THERAPEUTIQUE
WO2005007650A1 (de) Chemische verbindungen enthaltend tocopherol sowie zumindest einen weiteren pharmazeutischen wirkstoff
US4960793A (en) Diethylene glycol monoester derivatives, compositions and therapeutic use
CA1164012A (en) Process for preparing novel glycerol derivatives having pharmacological activity and the derivatives so obtained
US4004013A (en) 2,4,6,8-Tetra-methyl-2,4,6,8-tetraazabicyclo-[3.3.0]-octanedi-3,7-one in treating psychic disorders
US4358441A (en) Nicotinic derivatives of glucosamine and related pharmaceutical compositions
Laver et al. 286. α-Amino-β-keto-acids. Part I. Synthesis and attempted isolation of the free acids
DE1645918B2 (de) Verfahren zur herstellung des salicylsaeureesters des beta-pyridylcarbinols
CH525860A (de) Verfahren zur Herstellung von Glukosiden und Galaktosiden des 4-Butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidindion-1,2 oder der Salicylsäure
BE874322R (fr) Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur application comme medicaments
CH663784A5 (de) Acetyldicarnitin.
DD202002A5 (de) Verfahren zur herstellung von aminoaethanolderivaten
FR2467846A1 (fr) Nouveaux b hydroxy esters de piperidyle

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee