CS216526B2 - Method of making the glycerole esters - Google Patents

Method of making the glycerole esters Download PDF

Info

Publication number
CS216526B2
CS216526B2 CS801530A CS153080A CS216526B2 CS 216526 B2 CS216526 B2 CS 216526B2 CS 801530 A CS801530 A CS 801530A CS 153080 A CS153080 A CS 153080A CS 216526 B2 CS216526 B2 CS 216526B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
glycerol
acid
acetic acid
propyl
mixture
Prior art date
Application number
CS801530A
Other languages
English (en)
Inventor
Michel Chignac
Claude Grain
Fernand Jammot
Charles Pigerol
Pierre Eymard
Bernard Ferrandes
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of CS216526B2 publication Critical patent/CS216526B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/16—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by esterified hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových esterů glycerolu s farmakologickým účinkem.
Farmakologieky účinné sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu mohou být charakterizovány obecným vzorcem I,
CHz—CH—CH2 ,
OR OR‘ OR“
'..... (I)
V němž R znamená di-n-propylacetyl-ový, di-n-propylmethoxyacetylový nebo di-n-propylpropionylový zbytek a R, a R“, které jsou různé, značí jednotlivě atom vodíku, nebo di-n-propylacetylový, dl-n-propylmethoxyacetylový nebo di-n-propylpropionový zbytek, přičemž R a R‘ nebo R a R“ jsou stejné.
Výhodné sloučeniny spadající do rozsahu uvedeného obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, v nichž R znamená di-n-propylacetylový zbytek a R‘ a R“, které jsou různé, znamenají jednotlivě atom vodíku nebo di-n-propylacetylový zbytek.
Tyto sloučeniny odpovídají 1,2-diesteru glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny a 1,3-diesteru glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny. >
Jak bude popsáno dále, bylo nalezeno, že zvláště účinné jsou vhodné směsi esterů výše uvedeného vzorce I.
Dále se tedy vynález týká způsobu přípravy směsí esterů glycerolu, například směsí 1,2-diesteru a di-n-propyloctové kyseliny s 1,3-dieste.rem glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny, směsí 1,2-diesteru glycerolu a di-n-propylpropionové kyseliny s
1,3-diesterem glycerolu a di-n-propylpropionové kyseliny a směsí 1,2-diesteru glycerolu a di-n-propylmethoxyoctové kyseliny s
1,3-diesterem glycerolu a di-n-propylmethoxyoctové kyseliny.
Jak bude dále podrobněji popsáno, bylo zjištěno, že estery připravené způsobem podle vynálezu a jejich směsi mají biochemické a farmakologické vlastnosti, kterými jsou zvláště užitečné při léčení patologických stavů poruch centrálního nervového systému a poruch neuropsychiatrických.
Při podávání člověku je denní dávka s výhodou 10 mg/kg až 50 mg/kg účinné složky, připravené podle vynálezu.
Sloučeniny vzorce I je možno připravit esterifikací jednoho ekvivalentu 1,3-dichlor-2-propanolu dvěma ekvivalenty, s výhodou v nadbytku, soli alkalického kovu, s výhodou sodné soli di-n-propyloctové kyseliny, di-n-propylmethoxyoctové kyseliny nebo di-n-propylpropionové kyseliny v N,N-dimethylformamidu jako rozpouštědle při teplotě 100 až 110 °C a po dobu 5 až 10 hodin a následnou rektifikací takto získané směsi esterů, například destilací ve vysokém vakuu, mclekulární centrifugací nebo plynovou chromatografií. Tímto postupem se vyrobí směs odpovídajících 1,2- a 1,3-diesterů glycerolu ve výtěžku vyšším než 85 %.
Při výhodných reakčních podmínkách se směs těchto 1,2- a 1,3-diesterů glycerolu získává reakcí l,3-dichlor-2-propanolu s dvěma ekvivalenty 1i-n-propylacetátu sodného, di-n-propylmethoxyacetátu sodného nebo di-n-propylpropionátu sodného, s výhodou v nadbytku asi do* 5 %, při teplotě *1Q0i °C po dobu 8 hodin a následující rektifikací směsi takto získaných * diesterů, například destilací ve vysokém vakuu, * molekulární centrifugací nebo plynovou chromatografií. Vyrobí se tak směs 1,2- a 1,3-diesterů glycerolu ve výtěžku asi 88 až 95 %.
Takto získané směsi se potom popřípadě mohou dělit konvenčními způsoby, například destilací ve vysokém vakuu, molekulární centrifugací nebo plynovou chromatografií, čímž se připraví žádané estery v čisté formě.
Sůl alkalického kovu pro výše uvedený postup je možno použít buď jako takovou v pevném stavu, nebo jako vodný roztok, připravený „in sítu“ z di-n-propyloctové kyseliny, di-n-propylmethoxyoctové kyseliny nebo z 1i-n-propylpropionové kyseliny a z 50% vodného roztoku odpovídajícího hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného.
Je zřejmé, že při použití uvedeného vodného roztoku jako výchozí sloučeniny se do reakčního prostředí zavádí voda. Jestliže objem této vody nepřesahuje 5 % objemu N,N-dimethylformamidu, potom toto množství vody neovlivňuje výtěžek konečné směsi diesterů.
Ν,Ν-dimethylformamid *se používá v množství 3- až 5krát vyšším, než je celkové množství reakčních složek ve shora uvedeném postupu, aniž je ovlivněn celkový výtěžek konečné * směsi diesterů.
Kyseliny používané pro přípravu soli alkalického kovu potřebné pro způsob podle vynálezu, tj. di-n-propyloctová, dl-n-propylmethoxyoctová a di-n-propylpropionová kyselina, jsou bud známé sloučeniny, nebo sloučeniny, které je možno připravit v souladu se známými postupy, například podle USA patentů č. 3 325 361 a č. 4 025 649.
Bylo pozorováno, že působením soli alkalického kovu, odvozené *od di-n-propyloctové, di-n-propylmethoxyoctové nebo di-n-propylpropionové kyseliny, nevzniká očekávaný 1,3-diester, ale vlivem tepelného přesmyku směs 1,2- *a 1,3-diesterů.
Mimo to bylo překvapivě nalezeno, že při přípravě *směsi 1,2- a 1,3-diesterů glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny vzniká směs uvedených 1,3- a .1,,^-^c^ii^^^terů v poměru asi 1,43 až 1,54. Tato * směs je označována * dále jako „Směs A“ a obsahuje: ........
glycerolu á 1 %'
1,2- a 1,3-'diestery glycerolu Ž 98 %
1,2,3-triestery glycerolu, di-n-propyloctovou *kyselinu a 1,3-ciichlor^-propanol á 1 %.
Popsaný postup, zvláště pro přípravu směsi 1,2- a 1,3-diesterů glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny, přináší četné výhody, například v porovnání s jedním z nejjednodušších postupů, kterého je možno použít pro přípravu esterifikovaných derivátů glycerolu. Takovým postupem může být pouhá reakce glycerolu a chloridu kyseliny.
Při pracích souvisejících s vývojem vynálezu bylo použito tohoto postupu:
ekvivalent glycerolu se esterifikoval 2 ekvivalenty di-n-propyloctové kyseliny nebo 2 ekvivalenty jejího chloridu při teplotě —5 až +10 °C v přítomnosti pyridinu jako akceptoru kyseliny. Následovala rektifikace směsi takto získaných esterů bud destilací ve vysokém vakuu, nebo molekulární centrifugám, nebo (plynovou chromatografií. Vyrobila se směs esterů glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny ve výtěžku 73 až 74 %.
Tato směs obsahovala:
monoestery di-n-propyloctové kyseliny š 10 %
1,2- a 1,3-diestery di-n-propy ll octové kyseliny ž 88 %
1,2,3-dгiesteгy di-n-propyl- octové kyseliny, di-n-propyloctovou kyselinu ,a glycerol ě 2 % .
Zmíněný postup však nevede, jako je tomu u způsobu podle vynálezu, ke směsi prakticky konstantního složení. Tuto směs není možno připravit reprodukovatelným způsobem, což je z komerčního hlediska faktor primárně důležitý. Kromě toho směs získaná výše uvedeným postupem má nízkou čistotu: množství monoesteru a triesteru může činit až do 10 % a popřípadě 2 %.
Proti tomu způsobem podle vynálezu se získává izolovaná konečná směs vysoké čistoty, zvláště v případě 1,2- .a 1,3-d íesteru glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny. Surové produkty neobsahují žádný triester. Po pouhé jediné mžikové destilaci je celkový obsah diesterů ve směsi ž 98 %. Směs 1,2a 1,3-diesterů glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny, získaná způsobem podle vynálezu, má velkou komerční hodnotu: snadno se vyrábí, výroba je snadno reprodukovatelná, v podstatě bez nečistot a je levná, protože se složky produktu nemusí dělit.
Kromě -toho tato směs má farmakologické a farmakokinetické účinky prvořadého významu, jak je diskutováno dále.
Bylo nalezeno, že sloučeniny připravené podle vynálezu a jejich směsi mají cenné biochemické vlastnosti, zvláště vykazují významný kompetitivní inhibiční účinek vzhledem k účinku y-aminobutyrové -a-ketoglutarové transaminázy.
Estery připravené podle vynálezu vykazují také různě intenzívní cenné neurotropní a psychotropní vlastnosti. Vyznačují se zvláště antianoxickými, antikonvulzívními, anxiolytickými a antipsychotickými vlastnostmi. Estery připravené podle vynálezu mohou také -působit jako regulátory centrálního nervového systému a jako činidla, která zvyšují účinky depresant centrálního nervového systému.
Tyto vlastnosti sloučenin připravených podle vynálezu, uvažovány jako celek, jsou užitečné pro léčení různých druhů centrálních neurologických poruch a poruch neuropsychiatrických.
Jako příklady takových neurologických poruch a poruch vyvolaných špatnou centrální neurologickou funkcí mohou být uvedeny tyto poruchy: křečovité stavy a záchvaty, jako je například epilepsie, choreické stavy, jako je tanec sv. Víta, problémy týkající se paměti, rovnováhy a soustředění a také neurózy a psychózy různého původu.
Glycerolové deriváty, které jsou použitelné ve farmacii, jsou již známy. Je možno se zmínit o USA patentu č. 3 686 238, který popisuje glycerolové deriváty se zvýšenou a prodlouženou účinností při orálním podávání.
Některé z těchto glycerolových derivátů spočívají na glycerolu, jehož jedna hydroxylová skupina je substituována drogovou částí, přičemž jedna nebo obě zbývající hydroxylové skupiny jsou substituovány přírodní mastnou kyselinou s 8 až 24 atomy uhlíku.
Nyní bylo -zcela neočekávaně nalezeno, ' že lze dosáhnout pomalého uvolňování drogové části z esteru výše uvedeného vzorce I, aniž je zapotřebí substituovat alespoň jednu hydroxylovou skupinu polyolu přírodní mastnou -kyselinou.
Vynález nemohl být navržen ani odvozen ze znalostí dosud známých odborníkům. Sloučeniny připravené podle vynálezu představují pokrok vzhledem k esterům dosud známým v tom, že molekula esterů připravených podle vynálezu neobsahuje žádnou přírodní mastnou kyselinu. Odstranil se tedy jeden stupeň v syntéze, tj. substance jedné nebo dvou hydroxylových skupin glycerolu mastnou kyselinou. Sloučeniny připravené podle vynálezu mají proto jednodušší strukturu než sloučeniny známé z dosavadního stavu techniky.
Acylový zbytek mastné kyseliny v molekule esterů podle USA patentu č. 3 686- 238 nemá tedy žádné zvláštní výhody. Zdá se, že tento acylový zbytek má pouze roli vehikula spolu s glycerolem nesoucím drogovou část.
Je třeba si -dále uvědomit fakt, že žádná drogová část popsaná ve shora citovaném USA patentu neodpovídá di-n-propyloctové, di-n-propylmethoxyoctové nebo di-n-propylpropionové kyselině.
Navíc není v USA patentu č. 3 686 238 uveden žádný důkaz výroby a užitečnosti derivátů podle tohoto patentu, zatímco tento patent -obecně pokrývá tisíce sloučenin.
Hýdrolýzou, jak u zvířat, tak u lidí, esterů připravených podle vynálezu se tedy uvolňuje glycerol a di-n-propyloctová, di-n2 1 6 5 2 6
-propylmethoxyoctová nebo di-n-propylpropionová kyselina.
Jako výsledek této hydrolýzy bylo pozorováno, že sloučeniny připravené podle vynálezu je možno považovat za formu, která pomalu uvolňuje příslušné kyseliny a tím se dosáhne dlouhotrvající terapeutické hladiny u zvířat a/nebo u lidí.
Tyto kyseliny jsou ve skutečnosti farmakologickou částí ve sloučeninách připravených podle vynálezu.
Di-n-propyloctová kyselina, di-n-propylproplonová kyselina a jejich deriváty jsou již známá neurotropní a psychotropní činidla, která byla publikována například ve výše citovaných USA patentech č. 3 325 361 a č. 4 025 649.
Bylo nalezeno, že estery připravené podle vynálezu jsou cennější než výchozí kyselina vzhledem k toxicitě.
Bylo zjištěno, že estery, které jsou podle vynálezu zvláště užitečné při léčení centrálních neurologických poruch, zejména epilepsie, jsou ty estery, jejichž acylový zbytek R, R‘ nebo R“ v obecném vzorci I znamená di-n-propylacetylový zbytek.
Bylo nalezeno, že u lidí je zvláště cenný počet krys s alespoň jedním záchvatem počet záchvatů mezi 7. a 14. dnem
II. Farmakoklnetická studie
Farmakokinetické studie prováděné s db estery připravenými způsobem podle vynálezu, výše uvedeného obecného vzorce I, v němž R a R‘ nebo R“ znamenají di-n-propylacetylovou skupinu, ukázaly, že tyto sloučeniny vykazují zcela překvapivé rozdíly ve srovnání s triesterem glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny.
Posledně jmenovaná sloučenina je známá sloučenina, kterou popsali Meijer a Meinardi v článku „Clinical and Pharmacological aspects of sodium valproate (Epilím) in the treament of epilepsy“, str. 71 až 74 (Proceedings of a Symposium held at Nottingham University, 23. až 24. 9. 1975). Tento triester byl označen jako „pozoruhodně užitečná sloučenina, která má všechny vlastnosti očekávané od pomalu se uvolňujícího preparátu“.
J. W. A. Meijer a R. Kalff na symposiu BETHEL (1974, Německá spolková republika, „Antiepileptic Drugs“, str. 222 až 228, Schneider, Heidelberg) došli také k závěru, že triester glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny může působit jako pomalu se uvolňující forma di-n-propyloctové kyseliny. Prokázali, že při orálním podání člověku dávky 600 mg triesteru glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny, odpovídající asi 30 μ%! /ml kyseliny di-n-propyloctové, se dosáhne maximální hladiny di-n-propyloctové kyseliny v krvi 8 hodin po podání,
1,2-diester glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny a 1,3-diester glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny spolu se shora popsanou směsí těchto diesterů glycerolu (Směs A).
I. Farmakologické studie
Dále jsou uvedeny výsledky pokusů s di-n-propylacetylovými deriváty, při kterých se stanoví jejich antikonvulzívní působení.
Chronická epilepsie vyvolaná kobaltem
Tato zkouška se provádí ve srovnání se sodnou solí di-n-propyloctové kyseliny. Skupině krys byly po dobu 14 dnů podávány buď dvakrát denně (ráno a večer) íntraperitoneální dávky 200 mg/kg sodné soli di-n-propyloctové kyseliny, nebo jedna (večer) intraperitoneální dávka 400 mg/kg směsi 1,2- a 1,3-^-^ii^í^teru glycerolu a di-n-propyloctové .kyseliny (Směs A).
Elekttoencefalografické záznamy byly prováděny každý den ráno ve srovnání s kontrolními zvířaty. Výsledky jsou uvedeny v tabulce:
kontroly dipropylacetát sodný směs diglyceridů
7/7 3/4 0/2
3,57 1.2^5 0
Triester glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny však nemůže být cenným terapeutickým činidlem, protože s ním dosažené průměrné hladiny di-n-propyloctové kyseliny v krvi jsou v rozmezí 10 až 20 <ug/ml, tj. z terapeutického hlediska jsou příliš nízké.
V rámci této studie v souvislosti s vynálezem byly prováděny zkoušky s triesterem glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny.
Tyto zkoušky, při nichž se krysám podávalo orálně 600 mg/kg zkoumaného triesteru, ukázaly, že di-n-propyloctová kyselina se v krvi neobjevila do 150 minut po podání a že maximální hladina této kyseliny v krvi nepřesáhla 10 ^g/ml. Špatná biologická upotřebitelnost tohoto triglyceridu je pravděpodobně způsobena neuspokojivým meta* bolismem tohoto produktu na glycerol a di-n-propyloctovou kyselinu.
Z těchto výsledků je zřejmé, že triester glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny nemá žádnou hodnotu jako činidlo s pomalým uvolňováním di-n-propyloctové kyseliny, navzdory faktu, že tento triester je v literatuře popsán jako forma pomalu uvolňující di-n-propyloctovou kyselinu.
Při farmakokinetických zkouškách na - zvířatech bylo -objeveno, že 1-i^jster glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny, 1,2-diester glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny a 1,3-diester glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny mají potřebné vlastnosti umožňující, aby se di-n-propyloctová kyselina uvolňovala v organismu zvířete nízkou rychlostí.
Tato kyselina, která je známa jako . valproová kyselina, a její soli jsou jedním . z nejlepších dnes známých antiepileptických činidel a pro tyto účely jsou ve velkém rozsahu k dispozici na trhu.
Avšak zcela překvapivě a neočekávaně bylo nalezeno, že z esterů glycerolu a. di-n-propyloctové kyseliny pouze diestery, zejména . 1,2-diester glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny a 1,í^-^cHi^í^t:er glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny, mohou zajistit pomalé uvolňování di-n-propyloctové kyseliny v lidském těle v takovém stupni, kterým lze dosáhnout terapeutické hladiny této kyseliny v krvi.
Hl-adiny di-n-propyloctové kyseliny v krvi po orálním podání 950 mg triesteru glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny byly u lidí ' ve skutečnosti příliš nízké a ve všech. případech byla získána maximální hladina v krvi ’nižší než 20 zg/rnl, zatímco terapeutické hladiny této kyseliny v krvi, které jsou požadovány, jsou v rozmezí 50 až 100 ^g/ /ml, .tj. asi 300 až 600 zmol/l.
Tento závěr je v souladu se shora citovanými výsledky, které nalezli J. W. A. Meijer a R. Kalff.
Spatná biologická použitelnost tohoto triglyceridu je pravděpodobně způsobena neuspokojivým metabolismem této sloučeniny, stejně jako tomu bylo u zvířat.
Co se týče 1-ester glycerolu a, . di-n-propyloctové kyseliny, bylo srovnávacími zkouškami nalezeno, že metabolismus vedoucí ke glycerolu a di-n-propyloctové kyselině je příliš rychlý.
Výsledky, které byly zjištěny při farmakokinetíckých studiích esterů připravených podle vynálezu, budou ' objasněny následujícím popisem s odkazem na obr. 1, 2, 3 a 4 připojených výkresů.
A. Farmakokinetická studie na zvířatech
První série výkresů reprezentuje 'hladiny di-n-propyloctové kyseliny v krvi (vynesené v grafech na ose Y) v závislosti . na čase (v hodinách — vyneseno . v grafech na ose X). Tato kyselina se uvolňuje . buď . ze své soli, nebo z esteru připraveného podle vynálezu.
Obr. 1 udává hladiny di-n-propyloctové kyseliny v krvi (mg/1), pocházející z:
a) krysám podané orální dávky 600 mg/ /kg, a to bud 1-esteru glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny (křivka 1), nebo 1,2-diesteru glycerolu a di-n-propyloctové . kyseliny (křivka 2), nebo 1,3-diesteru glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny (křivka 3) a
b) krysám podané intravenózní dávky 200 mg/kg sodné soli di-n-propyloctové kyseliny (křivka 4).
Křivky ukazují, že u zvířat 1-ester glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny při meta- bolismu na di-n-propyloctovou . kyselinu odolává rychlému odstraňování této kyseliny a udržuje . vysokou hladinu této kyseliny v krvi.
Farmakokinetické chování těchto dvou diesterů je velmi podobné. Hladiny di-n-propyloctové kyseliny v krvi pocházející z těchto esterů jsou velmi podobné tomu, co bylo nalezeno mezi 2. a 24. hodinou po injekčním podání di-n-propylacetátu sodného. B. Farmakokinetická studie na člověku
Obr. . 2 . udává hladiny di-n-propyloctové kyseliny v krvi (v ^mol/l) pocházející z:
a) orální dávky 600 mg 1-esteru glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny (křivka 1),
b) orální dávky 476 . .mg 1,2-diesteru gly- cerolu a di-n-propyloctové kyseliny křivka 2} a ..
c) orální . dávky 460 mg sodné soli di-npropyloctové kyseliny (křivka 3).
Výsledky ukazují, že hladiny di-n-propyloctové kyseliny v krvi, v případě, kdy di-n-propyloctová kyselina pochází z metabolismu 1-esteru glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny, jsou velmi blízké hladinám získaným po podání sodné soli di-n-propyloctové . kyseliny (460 mg . . sodné soli di-n-propylQctové kyseliny . je, . pokud jde · o množství di-n-propylacetylového aniontu, ekvivalentní' 600 mg .. 1-esteru glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny).
Orální podávání 600 mg 1-esteru glycerolu a .. di-n-propyloctové kyseliny neznamená tedy, žádnou výhodu ve srovnání se 460 mg sodné soli di-n-propyloctové kyseliny.
Tyto · výsledky ukazují, že uvedený monoester není vůbec .schopen indukovat pomalé uvolňování di-n-propyloctové kyseliny v krvi. : . Obr. .. 3 udává hladiny di-n-propyloctové kyseliny ..v . krvi (v ..zmol/l) pocházející z orálního ' podávání 1000 mg 1,2-diesteru glycerolu· a. . di-n-propyloctové kyseliny každých 24 . hodin ' po . dobu 4 dnů.
.Výsledky . ukazují, že hladiny di-n-propyloctové . ·. kyseliny v krvi se pohybují asi úd 300 do 550 /xmol/l (50 až 90 g/ml).
Tento výsledek dokazuje, že pouhé jedno orální podávání tohoto 1,2-diesteru každých 24 hodin je schopno udržovat terapeutické hladiny di-n-propyloctové kyseliny v krvi. Tohoto stavu není možno dosáhnout třemi každodenními dávkami (orálně) sodné soli di-n-propyloctové kyseliny po 400 mg.
Velmi . podobné výsledky byly získány u lidí s 1,3-diesterem glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny. Zdá se, že tato sloučenina má dokonce vyšší biologickou upotřebitelnost než odpovídající 1,2-diester.
Obr. 4 udává hladiny di-n-propyloctové kyseliny v krvi (v zmol/1) pocházející z:
a) orální dávky 1000 mg -směsi 1,2-diesteru glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny s
1,3-d.iesterem glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny (směs A) (křivky 1 až 5) a
b) orální dávky 1000 mg sodné soli di-n-propyloctové kyseliny (křivka 6).
Výsledky . ukazují, že kinetiky uvolňování di-n-propyloctové kyseliny z výše uvedené směsi jsou velmi podobné výsledkům získaným se samotným 1,2-diesterem nebo sé samotným 1,3-diesterem. Zřetelný poločas uvolňování di-n-propyloctové kyseliny z této směsi je 20 hodin 20 minut, zatímco poločas uvolňování di-n-propyloctové kyseliny po orálním podání její sodné soli je 11 hodin 35 minut.
Ze souhrnných výsledků shora uvedených pokusů na člověku lze vyvodit, že 1,2-diester glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny, 1,3-diester glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny a směs esterů glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny, jak byly výše definovány, vykazují značné výhody, které je možno shrnout takto:
— lze se vyhnout vysokým hladinám di-n-propyloctové kyseliny v krvi, které se objevují 30 minut až 1 hodinu po orálním podání 300 až 500 mg sodné soli kyseliny di-n-propyloctové a které vyvolávají nežádoucí vedlejší účinky, jako jsou závratě, — dávkování je snadnější, protože jedna jednotlivá denní dávka, tj. asi 500 mg/25 kg tělesné hmotn,osti/24 hodin, poskytuje od čtvrtého dne po prvním podání konstantní terapeutické hladiny di-n-propyloctové kyseliny v krvi, které se pohybují od 50 do 100 ^g/ml. Této výhody není možno dosáhnout několika denními dávkami sodné soli di-n-propyloctové kyseliny tak, jak je tato dnes komerčně dostupná, dokonce ani tehdy, jestliže se tato sůl podává ve známé galenické, pomalu se uvolňující formě, — terapeutická ochrana je lepší, protože hladina di-n-propyloctové kyseliny v krvi je stabilnější.
Dále bylo demonstrováno, že sloučeniny připravené podle vynálezu mají mimořádně nízkou toxicitu.
Výsledky testů akutní toxicity, získané se sloučeninami připravenými podle vynálezu, jsou uváděny dále:
a) 1,2-diester glycerolu a di-n-própyločtové kyseliny
LDo u krys orální cestou: > 5000 mg/kg,
LDo ů krys intraperitoneální cestou:
> 2000 mg/kg.
Podobné výsledky byly získány u myší.
b) Směs 1,2-diesteru glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny s 1,3-diesterem glycerolu a di-n-propyloctové kyeliny (směs A)
LDo u krys orální cestou: > 5000 mg/kg,
LD50 u krys intraperitoneální cestou:
2368 mg/kg,
LD50 u myší orální cestou: 5597 mg/kg a
LD50 u myší intraperitoneální cestou:
1920 mg/kg.
Pro srovnání: LD50 sodné soli di-n-propyloctové kyseliny orální cestou u krys a myší je 1530 mg/kg, popřípadě 1700 mg/kg.
Pro terapeutické použití se sloučeniny připravené podle vynálezu podávají normálně ve formě farmaceutických nebo veterinárních prostředků v jednotkových dávkách odpovídajících požadovanému způsobu podávání. Prostředek obsahuje jako podstatnou účinnou složku alespoň jednu sloučeninu připravenou podle vynálezu a farmaceutický nosič nebo excipient.
Prostřede pro orální podávání se může používat ve formě například tvrdých nebo měkkých želatlnových tobolek, vodných emulzí, к pití připravených ampulí a mikrotobolek.
Prostředek pro orální podávání se může možno používat ve formě roztoku nebo suspenze.
Jednotková dávka prostředku pro porální podávání může obsahovat od 50 do 600 mg účinné složky v jedné dávce.
Terapeutický prostředek se vyrábí tak, že se spojí alespoň jeden ester polyolu připraveného podle vynálezu s alespoň jedním vhodným nosičem nebo excipientem, například želatinou, glycerolem, sodnou solí ethylesteru p-hydroxybenzoové kyseliny, sodnou solí propylesteru p-hydroxybenzoové kyseliny a kysličníkem titaničitým.
Dále uvedené příklady provedení ilustrují výrobu esterů glycerolu podle vynálezu a terapeutický prostředek, který obsahuje uvedené estery.
Přikladl
Výroba směsi 1,2-diesteru glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny s 1,3-diesterem glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny („směs A“)
Dvoulitrová baňka -opatřená zpětným chladičem se naplní 893 g (900 ml) N,KLdimethylformamidu, 77,4 g (0,6 molu) 1,3-dichlor-2-propánolu a 206,4 g (1,24 molu 4- 3 °/o) sodné soli di-n-propyloctové kyseliny. Reakční směs se pod dusíkovou atmosférou a za energického míchání zahřívá až na 100э Celsia a při této teplote se udržuje po dobu 8 hodin. Za sníženého tlaku [asi 2,7 kPa) se oddestiluje maximální množství rozpouštědla a 893 g destilátu se izoluje. К získanému zbytku ( asi 350 g) se potom přidá 300 g destilované vody a 537 g (620 ml) toluenu. Organická fáze se postupně promyje 300 g destilované vody, roztokem 30 g uhličitanu sodného ve 400 g destilované vody a konečně tolika porcemi po 300 g destilované vody, kolik je zapotřebí к promytí do neutrální reakce. Po vysušení síranem sodným se rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraní na rotačním odpařováku. Získá se surová směs konečných produktů (asi 201 g, asi 97,3 %). Tato směs se rektifikuje za vysokého vakua a izolují se frakce s teplotou varu 162 °C při tlaku 27 Pa.
Tímto způsobem se vyrobí směs 1,2- a 1,3-diesterů glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny („směs A“) ve formě bezbarvé kapaliny s nD 20 = 1,4476.
Složení „směsi A“:
1,3-diester glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny _
1,2-diester glycerolu ’ ’ a di-n-propyloctové kyseliny
1-ester glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny: asi 1 %, triester glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny: nedetegováno (méně než 0,5 %), l,3-dichlor-2-propanol: 0,002 °/o.
Infračervené spektrum (film):
OH silný při 3480 cm'1,
СНз, CHž, CH při 2960 cm1 (S ],
C=O ester při 1740 cm1(S)
1720 cm_1(s] a
C—O ester při 1170 cm1 (S).
Postupuje-li se stejným výše uvedeným způsobem, vyrobí se tyto směsi diesterů:
Směs 1,2-dies.teru glycerolu a di-n-propylpropionové kyseliny s 1,3-die'Sterem glycerolu a di-n-propylpropionové kyseliny:
Esterifikace •teplota doba (°C). (h)
Nadbytek sodné soli di-n-propyloctové kyseliny (v %)
Teplota varu 172 až 180 °C při 54 Pa, nD23 = 1,4567.
Infračervené spektrum (film):
OH při 3480 cm1 (m),
C = O při 1740 cm1 (S), C—O při 1170 cm-1 (m).
Směs 1,2-diesteru glycerolu a di-n-propylmethoxyoctové kyseliny s 1,3-diesterem glycerolu a di-n-propylmethoxyoctové kyseliny: nD!4 = 1,4556.
Infračervené spektrum (film): OH při 3480 cm1 (m), C=O při 1755 cm1 (S), COO při 1100 až 1200 cm1 (m).
Další operace pro výrobu směsi 1,2- a 1,3-diesterů glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny se provádějí podle výše uvedeného postupu, přičemž se respektují tyto pracovní podmínky:
Dimethylformamicl : vodě Výtěžek (v %)
110 9 — bez vody 88,8
100 8 bez vody 93,9
100 · ·'··. 5 — asi 95 : 5 90,7
100 7 — asi 95 : 5 94
* Dimethylformamid se používá v množství 5krát vyšším, než je celkové množství všech reakčních složek.
Ze směsi 1,2- a 1,3-diesterů glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny (směs A) byly odděleny jednotlivé diestery s těmtito charakteristikami:
a) 1,2-diester glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny:
nD 20 = 1,447.
Infračervené spektrum (film):
OH silný při 3500 cm1,
СНз, CH2 při 2995 cm1 (S)
2980 cnr1 (S)
2880 cm1 (S)
CO ester při 1745 cm1 (S)
1170 cm1 (S)
b) 1,3-diester glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny: ηυ20 = 1,4472.
Infračervené spektrum: OH silný při 3500 cm1, СНз, СШ při
2980 ст’1 (S),
2950 cm1 (S),
2890 cm1 (S),
1740 cm1 (S).
CO ester při
Příklad 2
Známými farmaceutickými technikami byly připraveny měkké želatinové tobolky, obsahující tyto složky:
Složkymg
Směs 1,2-diesteru a 1,3-diesteru glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny („směs A“)500 želatina212 glycerol83 ethylester p-hydroxybenzoové kyseliny (sodná sůl)4 propylester p-hydroxybenzoové kyseliny (sodná sůl)2 kysličník titaničitý4,4

Claims (8)

1, Způsob výroby esterů glycerolu nebo jejich směsí obecného vzorce I,
CH2—CH—CH2 ,
OR OR‘ OR“ (I) v němž R znamená di-n-propylacetylový, di-n-propylmethoxyacetylový nebo di-n-propylpropionylový zbytek a R‘ a R“, které jsou různé, jednotlivě znamenají atom vodíku nebo di-n-propylacetylový, di-n-propylmethoxyacetylový nebo di-n-propylpr.opionylový zbytek, přičemž R a R‘ nebo R a R“ jsou stejné, vyznačující se tím, že se 1 ekvivalent l,3-dichlor-2-propanolu esterifikuje 2 ekvivalenty, s výhodou v nadbytku, soli alkalického kovu di-n-propyloctové kyseliny, di-n-propylmethoxyoctové kyseliny nebo di-n-propylpropionové kyseliny v Ň,N-dimethylformamidu jako rozpouštědle při teplotě 100 až 110 CC a po dobu 5 až 10 hodin, načež se získaná směs esterů podrobí rektifikaci a popřípadě se ze směsi oddělí dva diestery.
2. Způsob podle bodu 1 к výrobě esterů glycerolu obecného vzorce I, v němž R a R‘ nebo R a R“ znamenají jednotlivě dl-n-propylacetylový zbytek, vyznačující se tím, že se к esterifikaci použije soli alkalického kovu di-n-propyloctové kyseliny.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se к esterifikaci jako soli alkalického kovu uvedených kyselin použije sodné soli.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se к esterifikaci použije soli alkalického kovu uvedených kyselin v přebytku do 5 o/o.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se esterifikace provádí při teplotě 100 °C.
6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se esterifikace provádí po dobu 8 hodin.
7. Způsob podle bodu 1 к výrobě směsí
1,3-diesteru glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny s 1,2-diesterem glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny v poměru 1,43 až 1,54, vyznačující se tím, že se 1 ekvivalent 1,3-dichlor-2-propanolu esterifikuje 2 ekvivalenty, s výhodou v nadbytku, soli alkalického kovu di-n-propyloctové kyseliny v N,N-dimethylformamidu jako rozpouštědla při teplotě v rozmezí 100 až 110 °C a po dobu 5 až 10 hodin, načež se směs takto zlákaných esterů rektifikuje.
8. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se esterifikace provádí se sodnou solí uvedené kyseliny při teplotě 100 ÓC a po dobu 8 hodin.
CS801530A 1979-03-06 1980-03-05 Method of making the glycerole esters CS216526B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7907932 1979-03-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS216526B2 true CS216526B2 (en) 1982-11-26

Family

ID=10503667

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS801530A CS216526B2 (en) 1979-03-06 1980-03-05 Method of making the glycerole esters

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4423071A (cs)
EP (1) EP0018342B1 (cs)
JP (1) JPS55141436A (cs)
AR (1) AR224394A1 (cs)
AU (1) AU534007B2 (cs)
CA (1) CA1162928A (cs)
CS (1) CS216526B2 (cs)
CY (1) CY1209A (cs)
DD (2) DD151931A5 (cs)
DE (1) DE3061960D1 (cs)
DK (1) DK93880A (cs)
ES (1) ES489250A0 (cs)
FI (1) FI69449C (cs)
GR (1) GR70703B (cs)
HK (1) HK22384A (cs)
HU (2) HU183072B (cs)
IE (1) IE49539B1 (cs)
IL (1) IL59407A (cs)
IN (1) IN152492B (cs)
MY (1) MY8500075A (cs)
NO (1) NO152899C (cs)
NZ (1) NZ192944A (cs)
OA (1) OA06568A (cs)
PL (1) PL124023B1 (cs)
PT (1) PT70904A (cs)
SG (1) SG61583G (cs)
SU (3) SU1195901A3 (cs)
YU (2) YU41699B (cs)
ZA (1) ZA801081B (cs)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3437110A (en) * 1965-08-16 1969-04-08 Citation Mfg Co Inc Fluid pressure relief valve
IL59407A (en) * 1979-03-06 1983-12-30 Sanofi Sa Di-n-propylacetic acid diesters of glycerol,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4654370A (en) * 1979-03-12 1987-03-31 Abbott Laboratories Glyceryl valproates
IL72381A (en) * 1983-07-20 1988-03-31 Sanofi Sa Pharmaceutical composition based on valproic acid
US5185159A (en) * 1983-07-20 1993-02-09 Sanofi Pharmaceutical composition based on valproic acid and a process for preparing it
US4590282A (en) * 1984-09-24 1986-05-20 Sandoz Ltd. Pest control agents
ES8705889A1 (es) * 1984-12-12 1987-06-01 Syntex Inc Un metodo para preparar eteres alcaximetilicos y esteres alcoximetilicos de derivados de guananina.
DK157308C (da) * 1985-02-27 1990-05-07 Novo Nordisk As Fremgangsmaade til fremstilling af acetal- eller ketalestere af polyoler eller monoestere af mono- eller disaccharider eller monoglycerider
US4591601A (en) * 1985-04-12 1986-05-27 Mcneilab, Inc. Anticonvulsant dioxolane methane sulfamates
IT1190133B (it) * 1986-06-19 1988-02-10 Chiesi Farma Spa Derivati di acido valproico e di acido (e)-2-valproenoico,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
FR2627487B1 (fr) * 1988-02-19 1991-03-29 Martin Laboratoires Nouveau derive de l'acide valproique, procede de preparation de ce compose ainsi que medicament antiepileptique le contenant
US5011977A (en) * 1988-04-08 1991-04-30 Eastman Kodak Company Transesterification of alkoxyesters
JPH01299222A (ja) * 1988-05-26 1989-12-04 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 抗腫瘍剤
FR2641986B1 (fr) * 1989-01-26 1991-05-03 Oreal Procede de preparation de tensio-actifs non ioniques a partir de l'isopropylidene-1,2 epoxypropyl-3 glycerol et d'un acide carboxylique, nouveaux tensio-actifs non ioniques et leur utilisation
JPH02139136U (cs) * 1989-04-24 1990-11-20
CA2060685A1 (en) * 1991-03-04 1992-09-05 Mahmood Sabahi Ether-ester lubricant
JP3828147B2 (ja) * 1994-04-19 2006-10-04 株式会社カネカ トリアゾール誘導体の製造法
NZ306510A (en) * 1995-05-01 1999-05-28 Scotia Holdings Plc Niacin derivatives which include a fatty acid or fatty acid alcohol residue and their use in medicaments and skin care compositions
MY118354A (en) 1995-05-01 2004-10-30 Scarista Ltd 1,3-propane diol derivatives as bioactive compounds
USRE40546E1 (en) * 1996-05-01 2008-10-21 Scarista, Ltd. 1,3-Propane diol esters and ethers and methods for their use in drug delivery
DE19534519A1 (de) * 1995-09-05 1997-07-10 Desitin Arzneimittel Gmbh Zucker oder Zuckeralkohole zur Verwendung als Antiepileptikum
US5763488A (en) * 1995-10-30 1998-06-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions using butyrate esters of threitol
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
CA2446904A1 (en) 2001-05-24 2003-04-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug esters through an inhalation route
US7458374B2 (en) 2002-05-13 2008-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Method and apparatus for vaporizing a compound
US7585493B2 (en) 2001-05-24 2009-09-08 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Thin-film drug delivery article and method of use
US7645442B2 (en) 2001-05-24 2010-01-12 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Rapid-heating drug delivery article and method of use
US20030051728A1 (en) 2001-06-05 2003-03-20 Lloyd Peter M. Method and device for delivering a physiologically active compound
US7090830B2 (en) 2001-05-24 2006-08-15 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Drug condensation aerosols and kits
JP4526741B2 (ja) * 2001-07-18 2010-08-18 花王株式会社 エーテルカルボキシレートモノグリセリド
FR2828487B1 (fr) 2001-08-09 2005-05-27 Genfit S A Nouveaux composes derives d'acides gras, preparation et utilisations
US20040105818A1 (en) 2002-11-26 2004-06-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Diuretic aerosols and methods of making and using them
US7913688B2 (en) 2002-11-27 2011-03-29 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Inhalation device for producing a drug aerosol
FR2850650B1 (fr) * 2003-01-31 2005-03-25 Genfit S A Utilisation therapeutique d'acylglycerols et de leurs analogues azotes et sulfures
US20040234916A1 (en) 2003-05-21 2004-11-25 Alexza Molecular Delivery Corporation Optically ignited or electrically ignited self-contained heating unit and drug-supply unit employing same
US7540286B2 (en) 2004-06-03 2009-06-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols
US20080216828A1 (en) 2007-03-09 2008-09-11 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Heating unit for use in a drug delivery device
SE532942C2 (sv) * 2008-10-27 2010-05-18 Perstorp Specialty Chem Ab Smörjmedelsbasmassa med låg droppunkt
EP2354130A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-10 Momentive Specialty Chemicals Research Belgium Manufacture of an epoxyethyl carboxylate or glycidyl carboxylate
ES2666364T3 (es) 2011-11-17 2018-05-04 Basf Coatings Gmbh Uso de diésteres de glicerina como diluyentes reactivos y materiales de recubrimiento que los contienen
US9744542B2 (en) 2013-07-29 2017-08-29 Apeel Technology, Inc. Agricultural skin grafting
EP3298024B1 (en) 2015-05-20 2020-04-01 Apeel Technology, Inc. Plant extract compositions and methods of preparation thereof
EP4129062A1 (en) 2015-09-16 2023-02-08 Apeel Technology, Inc. Method for forming a protective coating by applying fatty acid glyceride compounds to a surface
CN112841185A (zh) 2015-12-10 2021-05-28 阿比尔技术公司 用于形成保护性涂层的植物提取物组合物
TWI731928B (zh) 2016-01-26 2021-07-01 美商ａＰＥＥＬ科技公司 製備及保存經消毒產品之方法
RU2761829C2 (ru) * 2016-06-07 2021-12-13 Зе Дж. Дэвид Глэдстоун Инститьютс Образуемые среднецепочечными жирными кислотами сложные эфиры бета-гидроксибутирата и бутандиола и композиции и способы на их основе
CN110087475B (zh) 2016-11-17 2023-04-11 阿比尔技术公司 由植物提取物形成的组合物及其制备方法
MX2022010392A (es) 2020-03-04 2022-09-05 Apeel Tech Inc Productos agricolas recubiertos y metodos correspondientes.
EP4237400A1 (en) 2020-10-30 2023-09-06 Apeel Technology, Inc. Compositions and methods of preparation thereof

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2010154A (en) * 1933-06-27 1935-08-06 Herbert S Kreighbaum Ether acid ester of polyhydric alcohols
US2362326A (en) * 1940-11-06 1944-11-07 American Cyanamid Co Aromatic-glyceryl esters of alphahydroxyisobutyric acids
US2348710A (en) * 1940-11-06 1944-05-16 American Cyanamid Co Alicyclic esters of alpha-hydroxyisobutyric acids
US2474796A (en) * 1946-01-31 1949-06-28 Wm S Merrell Co Alkylaminoalkyl esters of alicyclyl-alicyclic carboxylic acids
US2446505A (en) * 1946-04-12 1948-08-03 Doughnut Corp Method of inhibiting the growth of mold
US2627489A (en) * 1949-01-11 1953-02-03 Nathan L Drake Insect repellents
US2807638A (en) * 1953-05-01 1957-09-24 Shell Dev Polyhydric alcohol ester of a tertiary alkyl-substituted cyclohexanecarboxylic acid
US2962419A (en) * 1957-05-20 1960-11-29 Heyden Newport Chemical Corp Dietetic compositions
US2920056A (en) * 1957-06-06 1960-01-05 Exxon Research Engineering Co Plasticizer from polymethylol alkanes and 3-alkyl alkanoic acids and polymeric compositions containing same
US3178454A (en) * 1959-05-19 1965-04-13 Shell Oil Co Epoxy esters of alpha, alpha-dialkyl monocarboxylic acids
DE1289620B (de) * 1961-02-14 1969-02-20 Kolmar Laboratories Kosmetische, pharmazeutische oder schuetzende Mittel zur Aufbringung auf die Haut, sowie Salbengrundlagen
US3282971A (en) * 1963-06-19 1966-11-01 Exxon Research Engineering Co Fatty acid esters of polyhydric alcohols
GB1353381A (en) * 1971-02-04 1974-05-15 Wilkinson Sword Ltd Substituted p-menthanes and compositions containing them
CH557814A (de) * 1971-07-23 1975-01-15 Givaudan & Cie Sa Verfahren zur herstellung von neuen geschmackstoffen.
LU67263A1 (cs) * 1973-03-22 1974-10-09
DE2713440A1 (de) * 1977-03-26 1978-09-28 Bayer Ag Carbonsaeureester, deren herstellung und verwendung als basisschmieroel
DE2728922C3 (de) * 1977-06-27 1982-02-25 Dragoco Gerberding & Co Gmbh, 3450 Holzminden Glycerintri-3,5,5-trimethylhexanoat
IL59407A (en) * 1979-03-06 1983-12-30 Sanofi Sa Di-n-propylacetic acid diesters of glycerol,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
MY8500075A (en) 1985-12-31
HU188840B (en) 1986-05-28
ZA801081B (en) 1981-03-25
GR70703B (cs) 1983-01-04
ES8103015A1 (es) 1981-02-16
IL59407A0 (en) 1980-05-30
SU1195901A3 (ru) 1985-11-30
YU42064B (en) 1988-04-30
DE3061960D1 (en) 1983-03-24
PL124023B1 (en) 1982-12-31
NO800626L (no) 1980-09-08
OA06568A (fr) 1981-08-31
IN152492B (cs) 1984-01-28
SU1225481A3 (ru) 1986-04-15
DD151931A5 (de) 1981-11-11
CA1162928A (en) 1984-02-28
NZ192944A (en) 1984-07-06
FI800683A (fi) 1980-09-07
PT70904A (en) 1980-04-01
SU1052507A1 (ru) 1983-11-07
ES489250A0 (es) 1981-02-16
IE49539B1 (en) 1985-10-30
DK93880A (da) 1980-09-07
FI69449C (fi) 1986-02-10
NO152899C (no) 1985-12-11
CY1209A (en) 1983-12-31
NO152899B (no) 1985-09-02
YU41699B (en) 1987-12-31
AU5587280A (en) 1980-09-11
SG61583G (en) 1985-02-15
HU183072B (en) 1984-04-28
FI69449B (fi) 1985-10-31
US4423071A (en) 1983-12-27
HK22384A (en) 1984-03-23
IE800445L (en) 1980-09-06
IL59407A (en) 1983-12-30
JPS6315256B2 (cs) 1988-04-04
EP0018342B1 (fr) 1983-02-16
AU534007B2 (en) 1983-12-22
EP0018342A1 (fr) 1980-10-29
AR224394A1 (es) 1981-11-30
JPS55141436A (en) 1980-11-05
PL222446A1 (cs) 1981-01-30
YU292382A (en) 1983-09-30
DD158773A5 (de) 1983-02-02
YU61580A (en) 1983-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS216526B2 (en) Method of making the glycerole esters
US4654370A (en) Glyceryl valproates
RU2641307C2 (ru) Способ получения триглицеридов среднецепочечных жирных кислот
EP3277660B1 (en) Water-soluble l-dopa esters
KR100801213B1 (ko) 발프로산의 인지질 유도체 및 그 혼합물
LU82386A1 (fr) Amides d&#39;acyl-carnitines,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces amides
GB2140806A (en) Stabilisation of unsaturated fatty acids, fish oils or fish
JP5552314B2 (ja) 新規脂質化合物
US5556843A (en) Therapeutic use of phosphoryl-L-serine-N-acyl-sphingosine
KR20220071175A (ko) 소분자 PI4KIIIα 억제제 조성물, 이의 제조 방법 및 용도
KR840001917B1 (ko) 글리세릴 1,2-비스-(디-n-프로필아세테이트)와 글리세릴 1,3-비스-(디-n-프로필아세테이트) 혼합물의 제조방법
WO2001036437A1 (fr) DERIVES DE β-D-5-THIOXYLOSE, PROCEDE DE PREPARATION ET UTILISATION EN THERAPEUTIQUE
CA1164012A (en) Process for preparing novel glycerol derivatives having pharmacological activity and the derivatives so obtained
CA1060020A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de la dibenzo/b,c/ thiepine et leurs sels
JPH05105627A (ja) 腸機能性疾患の治療に用いられる新規な医薬組成物と、その調整方法と、治療用医薬の調製方法
CH641775A5 (fr) N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, son procede de preparation et composition le renferment.
US4404205A (en) 2-Oxo-2,6,7,8,9,10 hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepines and antianginal method of use thereof and of 4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido[1,2-a]azepines
EP0040433B1 (en) Nicotinic derivatives of glucosamine, process for their preparation and related pharmaceutical compositions
IL37224A (en) Pharmaceutical preparations containing 3 - acyloxypropyl - 2 - trimethyl ammonium (noble phosphates
US2979525A (en) New crystalline pantothenic acid ester and process for the production thereof
US4124706A (en) Esters of bis-(hydroxyalkylthio)-alkanes
EP0005422A2 (fr) Dérivés d&#39;acides oméga-dialkylalkanoiques, leurs procédés de préparation ainsi que leur utilisation en thérapeutique
WO2021188448A1 (en) Stabilization of compounds as cyclodextrin complexes
CS224628B2 (en) Method for producing 4-thia-pgi 1,4-sulphinyl-pgi 1 and derivates thereof
FR2463777A1 (fr) Nouveaux derives du 5a-pregnan-20-ol, leur procede de preparation et leur application comme medicaments