CS216526B2 - Method of making the glycerole esters - Google Patents
Method of making the glycerole esters Download PDFInfo
- Publication number
- CS216526B2 CS216526B2 CS801530A CS153080A CS216526B2 CS 216526 B2 CS216526 B2 CS 216526B2 CS 801530 A CS801530 A CS 801530A CS 153080 A CS153080 A CS 153080A CS 216526 B2 CS216526 B2 CS 216526B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- glycerol
- acid
- acetic acid
- propyl
- mixture
- Prior art date
Links
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical class OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 246
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 195
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- -1 di-n-propyl acetyl Chemical group 0.000 claims description 28
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- KTHXOYWHJBTQNC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-propylpentanoic acid Chemical compound CCCC(C)(C(O)=O)CCC KTHXOYWHJBTQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 claims description 9
- RUANPKDCXUEVST-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-propylpentanoic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)(OC)CCC RUANPKDCXUEVST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 229940051269 1,3-dichloro-2-propanol Drugs 0.000 claims description 6
- DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CCl DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 12
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- ZLVSYODPTJZFMK-UHFFFAOYSA-M sodium 4-hydroxybenzoate Chemical compound [Na+].OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 ZLVSYODPTJZFMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGZUPIWJTSGERU-UHFFFAOYSA-N 2-propylpentanoic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCC(C(O)=O)CCC RGZUPIWJTSGERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNFSOWNNJVEJBY-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OCCC.[Na] Chemical compound C(C)(=O)OCCC.[Na] LNFSOWNNJVEJBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000496 anti-anoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007701 flash-distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007658 neurological function Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WOYKYKKUVAMRIT-UHFFFAOYSA-M sodium 2-methoxy-2-propylpentanoate Chemical compound C(CC)C(C(=O)[O-])(OC)CCC.[Na+] WOYKYKKUVAMRIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical class CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/16—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by esterified hydroxyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových esterů glycerolu s farmakologickým účinkem.
Farmakologieky účinné sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu mohou být charakterizovány obecným vzorcem I,
CHz—CH—CH2 ,
OR OR‘ OR“
'..... (I)
V němž R znamená di-n-propylacetyl-ový, di-n-propylmethoxyacetylový nebo di-n-propylpropionylový zbytek a R, a R“, které jsou různé, značí jednotlivě atom vodíku, nebo di-n-propylacetylový, dl-n-propylmethoxyacetylový nebo di-n-propylpropionový zbytek, přičemž R a R‘ nebo R a R“ jsou stejné.
Výhodné sloučeniny spadající do rozsahu uvedeného obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, v nichž R znamená di-n-propylacetylový zbytek a R‘ a R“, které jsou různé, znamenají jednotlivě atom vodíku nebo di-n-propylacetylový zbytek.
Tyto sloučeniny odpovídají 1,2-diesteru glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny a 1,3-diesteru glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny. >
Jak bude popsáno dále, bylo nalezeno, že zvláště účinné jsou vhodné směsi esterů výše uvedeného vzorce I.
Dále se tedy vynález týká způsobu přípravy směsí esterů glycerolu, například směsí 1,2-diesteru a di-n-propyloctové kyseliny s 1,3-dieste.rem glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny, směsí 1,2-diesteru glycerolu a di-n-propylpropionové kyseliny s
1,3-diesterem glycerolu a di-n-propylpropionové kyseliny a směsí 1,2-diesteru glycerolu a di-n-propylmethoxyoctové kyseliny s
1,3-diesterem glycerolu a di-n-propylmethoxyoctové kyseliny.
Jak bude dále podrobněji popsáno, bylo zjištěno, že estery připravené způsobem podle vynálezu a jejich směsi mají biochemické a farmakologické vlastnosti, kterými jsou zvláště užitečné při léčení patologických stavů poruch centrálního nervového systému a poruch neuropsychiatrických.
Při podávání člověku je denní dávka s výhodou 10 mg/kg až 50 mg/kg účinné složky, připravené podle vynálezu.
Sloučeniny vzorce I je možno připravit esterifikací jednoho ekvivalentu 1,3-dichlor-2-propanolu dvěma ekvivalenty, s výhodou v nadbytku, soli alkalického kovu, s výhodou sodné soli di-n-propyloctové kyseliny, di-n-propylmethoxyoctové kyseliny nebo di-n-propylpropionové kyseliny v N,N-dimethylformamidu jako rozpouštědle při teplotě 100 až 110 °C a po dobu 5 až 10 hodin a následnou rektifikací takto získané směsi esterů, například destilací ve vysokém vakuu, mclekulární centrifugací nebo plynovou chromatografií. Tímto postupem se vyrobí směs odpovídajících 1,2- a 1,3-diesterů glycerolu ve výtěžku vyšším než 85 %.
Při výhodných reakčních podmínkách se směs těchto 1,2- a 1,3-diesterů glycerolu získává reakcí l,3-dichlor-2-propanolu s dvěma ekvivalenty 1i-n-propylacetátu sodného, di-n-propylmethoxyacetátu sodného nebo di-n-propylpropionátu sodného, s výhodou v nadbytku asi do* 5 %, při teplotě *1Q0i °C po dobu 8 hodin a následující rektifikací směsi takto získaných * diesterů, například destilací ve vysokém vakuu, * molekulární centrifugací nebo plynovou chromatografií. Vyrobí se tak směs 1,2- a 1,3-diesterů glycerolu ve výtěžku asi 88 až 95 %.
Takto získané směsi se potom popřípadě mohou dělit konvenčními způsoby, například destilací ve vysokém vakuu, molekulární centrifugací nebo plynovou chromatografií, čímž se připraví žádané estery v čisté formě.
Sůl alkalického kovu pro výše uvedený postup je možno použít buď jako takovou v pevném stavu, nebo jako vodný roztok, připravený „in sítu“ z di-n-propyloctové kyseliny, di-n-propylmethoxyoctové kyseliny nebo z 1i-n-propylpropionové kyseliny a z 50% vodného roztoku odpovídajícího hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného.
Je zřejmé, že při použití uvedeného vodného roztoku jako výchozí sloučeniny se do reakčního prostředí zavádí voda. Jestliže objem této vody nepřesahuje 5 % objemu N,N-dimethylformamidu, potom toto množství vody neovlivňuje výtěžek konečné směsi diesterů.
Ν,Ν-dimethylformamid *se používá v množství 3- až 5krát vyšším, než je celkové množství reakčních složek ve shora uvedeném postupu, aniž je ovlivněn celkový výtěžek konečné * směsi diesterů.
Kyseliny používané pro přípravu soli alkalického kovu potřebné pro způsob podle vynálezu, tj. di-n-propyloctová, dl-n-propylmethoxyoctová a di-n-propylpropionová kyselina, jsou bud známé sloučeniny, nebo sloučeniny, které je možno připravit v souladu se známými postupy, například podle USA patentů č. 3 325 361 a č. 4 025 649.
Bylo pozorováno, že působením soli alkalického kovu, odvozené *od di-n-propyloctové, di-n-propylmethoxyoctové nebo di-n-propylpropionové kyseliny, nevzniká očekávaný 1,3-diester, ale vlivem tepelného přesmyku směs 1,2- *a 1,3-diesterů.
Mimo to bylo překvapivě nalezeno, že při přípravě *směsi 1,2- a 1,3-diesterů glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny vzniká směs uvedených 1,3- a .1,,^-^c^ii^^^terů v poměru asi 1,43 až 1,54. Tato * směs je označována * dále jako „Směs A“ a obsahuje: ........
| glycerolu | á 1 %' |
| 1,2- a 1,3-'diestery glycerolu | Ž 98 % |
| 1,2,3-triestery glycerolu, di-n-propyloctovou *kyselinu a 1,3-ciichlor^-propanol | á 1 %. |
Popsaný postup, zvláště pro přípravu směsi 1,2- a 1,3-diesterů glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny, přináší četné výhody, například v porovnání s jedním z nejjednodušších postupů, kterého je možno použít pro přípravu esterifikovaných derivátů glycerolu. Takovým postupem může být pouhá reakce glycerolu a chloridu kyseliny.
Při pracích souvisejících s vývojem vynálezu bylo použito tohoto postupu:
ekvivalent glycerolu se esterifikoval 2 ekvivalenty di-n-propyloctové kyseliny nebo 2 ekvivalenty jejího chloridu při teplotě —5 až +10 °C v přítomnosti pyridinu jako akceptoru kyseliny. Následovala rektifikace směsi takto získaných esterů bud destilací ve vysokém vakuu, nebo molekulární centrifugám, nebo (plynovou chromatografií. Vyrobila se směs esterů glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny ve výtěžku 73 až 74 %.
Tato směs obsahovala:
monoestery di-n-propyloctové kyseliny š 10 %
1,2- a 1,3-diestery di-n-propy ll octové kyseliny ž 88 %
1,2,3-dгiesteгy di-n-propyl- octové kyseliny, di-n-propyloctovou kyselinu ,a glycerol ě 2 % .
Zmíněný postup však nevede, jako je tomu u způsobu podle vynálezu, ke směsi prakticky konstantního složení. Tuto směs není možno připravit reprodukovatelným způsobem, což je z komerčního hlediska faktor primárně důležitý. Kromě toho směs získaná výše uvedeným postupem má nízkou čistotu: množství monoesteru a triesteru může činit až do 10 % a popřípadě 2 %.
Proti tomu způsobem podle vynálezu se získává izolovaná konečná směs vysoké čistoty, zvláště v případě 1,2- .a 1,3-d íesteru glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny. Surové produkty neobsahují žádný triester. Po pouhé jediné mžikové destilaci je celkový obsah diesterů ve směsi ž 98 %. Směs 1,2a 1,3-diesterů glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny, získaná způsobem podle vynálezu, má velkou komerční hodnotu: snadno se vyrábí, výroba je snadno reprodukovatelná, v podstatě bez nečistot a je levná, protože se složky produktu nemusí dělit.
Kromě -toho tato směs má farmakologické a farmakokinetické účinky prvořadého významu, jak je diskutováno dále.
Bylo nalezeno, že sloučeniny připravené podle vynálezu a jejich směsi mají cenné biochemické vlastnosti, zvláště vykazují významný kompetitivní inhibiční účinek vzhledem k účinku y-aminobutyrové -a-ketoglutarové transaminázy.
Estery připravené podle vynálezu vykazují také různě intenzívní cenné neurotropní a psychotropní vlastnosti. Vyznačují se zvláště antianoxickými, antikonvulzívními, anxiolytickými a antipsychotickými vlastnostmi. Estery připravené podle vynálezu mohou také -působit jako regulátory centrálního nervového systému a jako činidla, která zvyšují účinky depresant centrálního nervového systému.
Tyto vlastnosti sloučenin připravených podle vynálezu, uvažovány jako celek, jsou užitečné pro léčení různých druhů centrálních neurologických poruch a poruch neuropsychiatrických.
Jako příklady takových neurologických poruch a poruch vyvolaných špatnou centrální neurologickou funkcí mohou být uvedeny tyto poruchy: křečovité stavy a záchvaty, jako je například epilepsie, choreické stavy, jako je tanec sv. Víta, problémy týkající se paměti, rovnováhy a soustředění a také neurózy a psychózy různého původu.
Glycerolové deriváty, které jsou použitelné ve farmacii, jsou již známy. Je možno se zmínit o USA patentu č. 3 686 238, který popisuje glycerolové deriváty se zvýšenou a prodlouženou účinností při orálním podávání.
Některé z těchto glycerolových derivátů spočívají na glycerolu, jehož jedna hydroxylová skupina je substituována drogovou částí, přičemž jedna nebo obě zbývající hydroxylové skupiny jsou substituovány přírodní mastnou kyselinou s 8 až 24 atomy uhlíku.
Nyní bylo -zcela neočekávaně nalezeno, ' že lze dosáhnout pomalého uvolňování drogové části z esteru výše uvedeného vzorce I, aniž je zapotřebí substituovat alespoň jednu hydroxylovou skupinu polyolu přírodní mastnou -kyselinou.
Vynález nemohl být navržen ani odvozen ze znalostí dosud známých odborníkům. Sloučeniny připravené podle vynálezu představují pokrok vzhledem k esterům dosud známým v tom, že molekula esterů připravených podle vynálezu neobsahuje žádnou přírodní mastnou kyselinu. Odstranil se tedy jeden stupeň v syntéze, tj. substance jedné nebo dvou hydroxylových skupin glycerolu mastnou kyselinou. Sloučeniny připravené podle vynálezu mají proto jednodušší strukturu než sloučeniny známé z dosavadního stavu techniky.
Acylový zbytek mastné kyseliny v molekule esterů podle USA patentu č. 3 686- 238 nemá tedy žádné zvláštní výhody. Zdá se, že tento acylový zbytek má pouze roli vehikula spolu s glycerolem nesoucím drogovou část.
Je třeba si -dále uvědomit fakt, že žádná drogová část popsaná ve shora citovaném USA patentu neodpovídá di-n-propyloctové, di-n-propylmethoxyoctové nebo di-n-propylpropionové kyselině.
Navíc není v USA patentu č. 3 686 238 uveden žádný důkaz výroby a užitečnosti derivátů podle tohoto patentu, zatímco tento patent -obecně pokrývá tisíce sloučenin.
Hýdrolýzou, jak u zvířat, tak u lidí, esterů připravených podle vynálezu se tedy uvolňuje glycerol a di-n-propyloctová, di-n2 1 6 5 2 6
-propylmethoxyoctová nebo di-n-propylpropionová kyselina.
Jako výsledek této hydrolýzy bylo pozorováno, že sloučeniny připravené podle vynálezu je možno považovat za formu, která pomalu uvolňuje příslušné kyseliny a tím se dosáhne dlouhotrvající terapeutické hladiny u zvířat a/nebo u lidí.
Tyto kyseliny jsou ve skutečnosti farmakologickou částí ve sloučeninách připravených podle vynálezu.
Di-n-propyloctová kyselina, di-n-propylproplonová kyselina a jejich deriváty jsou již známá neurotropní a psychotropní činidla, která byla publikována například ve výše citovaných USA patentech č. 3 325 361 a č. 4 025 649.
Bylo nalezeno, že estery připravené podle vynálezu jsou cennější než výchozí kyselina vzhledem k toxicitě.
Bylo zjištěno, že estery, které jsou podle vynálezu zvláště užitečné při léčení centrálních neurologických poruch, zejména epilepsie, jsou ty estery, jejichž acylový zbytek R, R‘ nebo R“ v obecném vzorci I znamená di-n-propylacetylový zbytek.
Bylo nalezeno, že u lidí je zvláště cenný počet krys s alespoň jedním záchvatem počet záchvatů mezi 7. a 14. dnem
II. Farmakoklnetická studie
Farmakokinetické studie prováděné s db estery připravenými způsobem podle vynálezu, výše uvedeného obecného vzorce I, v němž R a R‘ nebo R“ znamenají di-n-propylacetylovou skupinu, ukázaly, že tyto sloučeniny vykazují zcela překvapivé rozdíly ve srovnání s triesterem glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny.
Posledně jmenovaná sloučenina je známá sloučenina, kterou popsali Meijer a Meinardi v článku „Clinical and Pharmacological aspects of sodium valproate (Epilím) in the treament of epilepsy“, str. 71 až 74 (Proceedings of a Symposium held at Nottingham University, 23. až 24. 9. 1975). Tento triester byl označen jako „pozoruhodně užitečná sloučenina, která má všechny vlastnosti očekávané od pomalu se uvolňujícího preparátu“.
J. W. A. Meijer a R. Kalff na symposiu BETHEL (1974, Německá spolková republika, „Antiepileptic Drugs“, str. 222 až 228, Schneider, Heidelberg) došli také k závěru, že triester glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny může působit jako pomalu se uvolňující forma di-n-propyloctové kyseliny. Prokázali, že při orálním podání člověku dávky 600 mg triesteru glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny, odpovídající asi 30 μ%! /ml kyseliny di-n-propyloctové, se dosáhne maximální hladiny di-n-propyloctové kyseliny v krvi 8 hodin po podání,
1,2-diester glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny a 1,3-diester glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny spolu se shora popsanou směsí těchto diesterů glycerolu (Směs A).
I. Farmakologické studie
Dále jsou uvedeny výsledky pokusů s di-n-propylacetylovými deriváty, při kterých se stanoví jejich antikonvulzívní působení.
Chronická epilepsie vyvolaná kobaltem
Tato zkouška se provádí ve srovnání se sodnou solí di-n-propyloctové kyseliny. Skupině krys byly po dobu 14 dnů podávány buď dvakrát denně (ráno a večer) íntraperitoneální dávky 200 mg/kg sodné soli di-n-propyloctové kyseliny, nebo jedna (večer) intraperitoneální dávka 400 mg/kg směsi 1,2- a 1,3-^-^ii^í^teru glycerolu a di-n-propyloctové .kyseliny (Směs A).
Elekttoencefalografické záznamy byly prováděny každý den ráno ve srovnání s kontrolními zvířaty. Výsledky jsou uvedeny v tabulce:
| kontroly | dipropylacetát sodný | směs diglyceridů |
| 7/7 | 3/4 | 0/2 |
| 3,57 | 1.2^5 | 0 |
Triester glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny však nemůže být cenným terapeutickým činidlem, protože s ním dosažené průměrné hladiny di-n-propyloctové kyseliny v krvi jsou v rozmezí 10 až 20 <ug/ml, tj. z terapeutického hlediska jsou příliš nízké.
V rámci této studie v souvislosti s vynálezem byly prováděny zkoušky s triesterem glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny.
Tyto zkoušky, při nichž se krysám podávalo orálně 600 mg/kg zkoumaného triesteru, ukázaly, že di-n-propyloctová kyselina se v krvi neobjevila do 150 minut po podání a že maximální hladina této kyseliny v krvi nepřesáhla 10 ^g/ml. Špatná biologická upotřebitelnost tohoto triglyceridu je pravděpodobně způsobena neuspokojivým meta* bolismem tohoto produktu na glycerol a di-n-propyloctovou kyselinu.
Z těchto výsledků je zřejmé, že triester glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny nemá žádnou hodnotu jako činidlo s pomalým uvolňováním di-n-propyloctové kyseliny, navzdory faktu, že tento triester je v literatuře popsán jako forma pomalu uvolňující di-n-propyloctovou kyselinu.
Při farmakokinetických zkouškách na - zvířatech bylo -objeveno, že 1-i^jster glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny, 1,2-diester glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny a 1,3-diester glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny mají potřebné vlastnosti umožňující, aby se di-n-propyloctová kyselina uvolňovala v organismu zvířete nízkou rychlostí.
Tato kyselina, která je známa jako . valproová kyselina, a její soli jsou jedním . z nejlepších dnes známých antiepileptických činidel a pro tyto účely jsou ve velkém rozsahu k dispozici na trhu.
Avšak zcela překvapivě a neočekávaně bylo nalezeno, že z esterů glycerolu a. di-n-propyloctové kyseliny pouze diestery, zejména . 1,2-diester glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny a 1,í^-^cHi^í^t:er glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny, mohou zajistit pomalé uvolňování di-n-propyloctové kyseliny v lidském těle v takovém stupni, kterým lze dosáhnout terapeutické hladiny této kyseliny v krvi.
Hl-adiny di-n-propyloctové kyseliny v krvi po orálním podání 950 mg triesteru glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny byly u lidí ' ve skutečnosti příliš nízké a ve všech. případech byla získána maximální hladina v krvi ’nižší než 20 zg/rnl, zatímco terapeutické hladiny této kyseliny v krvi, které jsou požadovány, jsou v rozmezí 50 až 100 ^g/ /ml, .tj. asi 300 až 600 zmol/l.
Tento závěr je v souladu se shora citovanými výsledky, které nalezli J. W. A. Meijer a R. Kalff.
Spatná biologická použitelnost tohoto triglyceridu je pravděpodobně způsobena neuspokojivým metabolismem této sloučeniny, stejně jako tomu bylo u zvířat.
Co se týče 1-ester glycerolu a, . di-n-propyloctové kyseliny, bylo srovnávacími zkouškami nalezeno, že metabolismus vedoucí ke glycerolu a di-n-propyloctové kyselině je příliš rychlý.
Výsledky, které byly zjištěny při farmakokinetíckých studiích esterů připravených podle vynálezu, budou ' objasněny následujícím popisem s odkazem na obr. 1, 2, 3 a 4 připojených výkresů.
A. Farmakokinetická studie na zvířatech
První série výkresů reprezentuje 'hladiny di-n-propyloctové kyseliny v krvi (vynesené v grafech na ose Y) v závislosti . na čase (v hodinách — vyneseno . v grafech na ose X). Tato kyselina se uvolňuje . buď . ze své soli, nebo z esteru připraveného podle vynálezu.
Obr. 1 udává hladiny di-n-propyloctové kyseliny v krvi (mg/1), pocházející z:
a) krysám podané orální dávky 600 mg/ /kg, a to bud 1-esteru glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny (křivka 1), nebo 1,2-diesteru glycerolu a di-n-propyloctové . kyseliny (křivka 2), nebo 1,3-diesteru glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny (křivka 3) a
b) krysám podané intravenózní dávky 200 mg/kg sodné soli di-n-propyloctové kyseliny (křivka 4).
Křivky ukazují, že u zvířat 1-ester glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny při meta- bolismu na di-n-propyloctovou . kyselinu odolává rychlému odstraňování této kyseliny a udržuje . vysokou hladinu této kyseliny v krvi.
Farmakokinetické chování těchto dvou diesterů je velmi podobné. Hladiny di-n-propyloctové kyseliny v krvi pocházející z těchto esterů jsou velmi podobné tomu, co bylo nalezeno mezi 2. a 24. hodinou po injekčním podání di-n-propylacetátu sodného. B. Farmakokinetická studie na člověku
Obr. . 2 . udává hladiny di-n-propyloctové kyseliny v krvi (v ^mol/l) pocházející z:
a) orální dávky 600 mg 1-esteru glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny (křivka 1),
b) orální dávky 476 . .mg 1,2-diesteru gly- cerolu a di-n-propyloctové kyseliny křivka 2} a ..
c) orální . dávky 460 mg sodné soli di-npropyloctové kyseliny (křivka 3).
Výsledky ukazují, že hladiny di-n-propyloctové kyseliny v krvi, v případě, kdy di-n-propyloctová kyselina pochází z metabolismu 1-esteru glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny, jsou velmi blízké hladinám získaným po podání sodné soli di-n-propyloctové . kyseliny (460 mg . . sodné soli di-n-propylQctové kyseliny . je, . pokud jde · o množství di-n-propylacetylového aniontu, ekvivalentní' 600 mg .. 1-esteru glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny).
Orální podávání 600 mg 1-esteru glycerolu a .. di-n-propyloctové kyseliny neznamená tedy, žádnou výhodu ve srovnání se 460 mg sodné soli di-n-propyloctové kyseliny.
Tyto · výsledky ukazují, že uvedený monoester není vůbec .schopen indukovat pomalé uvolňování di-n-propyloctové kyseliny v krvi. : . Obr. .. 3 udává hladiny di-n-propyloctové kyseliny ..v . krvi (v ..zmol/l) pocházející z orálního ' podávání 1000 mg 1,2-diesteru glycerolu· a. . di-n-propyloctové kyseliny každých 24 . hodin ' po . dobu 4 dnů.
.Výsledky . ukazují, že hladiny di-n-propyloctové . ·. kyseliny v krvi se pohybují asi úd 300 do 550 /xmol/l (50 až 90 g/ml).
Tento výsledek dokazuje, že pouhé jedno orální podávání tohoto 1,2-diesteru každých 24 hodin je schopno udržovat terapeutické hladiny di-n-propyloctové kyseliny v krvi. Tohoto stavu není možno dosáhnout třemi každodenními dávkami (orálně) sodné soli di-n-propyloctové kyseliny po 400 mg.
Velmi . podobné výsledky byly získány u lidí s 1,3-diesterem glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny. Zdá se, že tato sloučenina má dokonce vyšší biologickou upotřebitelnost než odpovídající 1,2-diester.
Obr. 4 udává hladiny di-n-propyloctové kyseliny v krvi (v zmol/1) pocházející z:
a) orální dávky 1000 mg -směsi 1,2-diesteru glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny s
1,3-d.iesterem glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny (směs A) (křivky 1 až 5) a
b) orální dávky 1000 mg sodné soli di-n-propyloctové kyseliny (křivka 6).
Výsledky . ukazují, že kinetiky uvolňování di-n-propyloctové kyseliny z výše uvedené směsi jsou velmi podobné výsledkům získaným se samotným 1,2-diesterem nebo sé samotným 1,3-diesterem. Zřetelný poločas uvolňování di-n-propyloctové kyseliny z této směsi je 20 hodin 20 minut, zatímco poločas uvolňování di-n-propyloctové kyseliny po orálním podání její sodné soli je 11 hodin 35 minut.
Ze souhrnných výsledků shora uvedených pokusů na člověku lze vyvodit, že 1,2-diester glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny, 1,3-diester glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny a směs esterů glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny, jak byly výše definovány, vykazují značné výhody, které je možno shrnout takto:
— lze se vyhnout vysokým hladinám di-n-propyloctové kyseliny v krvi, které se objevují 30 minut až 1 hodinu po orálním podání 300 až 500 mg sodné soli kyseliny di-n-propyloctové a které vyvolávají nežádoucí vedlejší účinky, jako jsou závratě, — dávkování je snadnější, protože jedna jednotlivá denní dávka, tj. asi 500 mg/25 kg tělesné hmotn,osti/24 hodin, poskytuje od čtvrtého dne po prvním podání konstantní terapeutické hladiny di-n-propyloctové kyseliny v krvi, které se pohybují od 50 do 100 ^g/ml. Této výhody není možno dosáhnout několika denními dávkami sodné soli di-n-propyloctové kyseliny tak, jak je tato dnes komerčně dostupná, dokonce ani tehdy, jestliže se tato sůl podává ve známé galenické, pomalu se uvolňující formě, — terapeutická ochrana je lepší, protože hladina di-n-propyloctové kyseliny v krvi je stabilnější.
Dále bylo demonstrováno, že sloučeniny připravené podle vynálezu mají mimořádně nízkou toxicitu.
Výsledky testů akutní toxicity, získané se sloučeninami připravenými podle vynálezu, jsou uváděny dále:
a) 1,2-diester glycerolu a di-n-própyločtové kyseliny
LDo u krys orální cestou: > 5000 mg/kg,
LDo ů krys intraperitoneální cestou:
> 2000 mg/kg.
Podobné výsledky byly získány u myší.
b) Směs 1,2-diesteru glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny s 1,3-diesterem glycerolu a di-n-propyloctové kyeliny (směs A)
LDo u krys orální cestou: > 5000 mg/kg,
LD50 u krys intraperitoneální cestou:
2368 mg/kg,
LD50 u myší orální cestou: 5597 mg/kg a
LD50 u myší intraperitoneální cestou:
1920 mg/kg.
Pro srovnání: LD50 sodné soli di-n-propyloctové kyseliny orální cestou u krys a myší je 1530 mg/kg, popřípadě 1700 mg/kg.
Pro terapeutické použití se sloučeniny připravené podle vynálezu podávají normálně ve formě farmaceutických nebo veterinárních prostředků v jednotkových dávkách odpovídajících požadovanému způsobu podávání. Prostředek obsahuje jako podstatnou účinnou složku alespoň jednu sloučeninu připravenou podle vynálezu a farmaceutický nosič nebo excipient.
Prostřede pro orální podávání se může používat ve formě například tvrdých nebo měkkých želatlnových tobolek, vodných emulzí, к pití připravených ampulí a mikrotobolek.
Prostředek pro orální podávání se může možno používat ve formě roztoku nebo suspenze.
Jednotková dávka prostředku pro porální podávání může obsahovat od 50 do 600 mg účinné složky v jedné dávce.
Terapeutický prostředek se vyrábí tak, že se spojí alespoň jeden ester polyolu připraveného podle vynálezu s alespoň jedním vhodným nosičem nebo excipientem, například želatinou, glycerolem, sodnou solí ethylesteru p-hydroxybenzoové kyseliny, sodnou solí propylesteru p-hydroxybenzoové kyseliny a kysličníkem titaničitým.
Dále uvedené příklady provedení ilustrují výrobu esterů glycerolu podle vynálezu a terapeutický prostředek, který obsahuje uvedené estery.
Přikladl
Výroba směsi 1,2-diesteru glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny s 1,3-diesterem glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny („směs A“)
Dvoulitrová baňka -opatřená zpětným chladičem se naplní 893 g (900 ml) N,KLdimethylformamidu, 77,4 g (0,6 molu) 1,3-dichlor-2-propánolu a 206,4 g (1,24 molu 4- 3 °/o) sodné soli di-n-propyloctové kyseliny. Reakční směs se pod dusíkovou atmosférou a za energického míchání zahřívá až na 100э Celsia a při této teplote se udržuje po dobu 8 hodin. Za sníženého tlaku [asi 2,7 kPa) se oddestiluje maximální množství rozpouštědla a 893 g destilátu se izoluje. К získanému zbytku ( asi 350 g) se potom přidá 300 g destilované vody a 537 g (620 ml) toluenu. Organická fáze se postupně promyje 300 g destilované vody, roztokem 30 g uhličitanu sodného ve 400 g destilované vody a konečně tolika porcemi po 300 g destilované vody, kolik je zapotřebí к promytí do neutrální reakce. Po vysušení síranem sodným se rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraní na rotačním odpařováku. Získá se surová směs konečných produktů (asi 201 g, asi 97,3 %). Tato směs se rektifikuje za vysokého vakua a izolují se frakce s teplotou varu 162 °C při tlaku 27 Pa.
Tímto způsobem se vyrobí směs 1,2- a 1,3-diesterů glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny („směs A“) ve formě bezbarvé kapaliny s nD 20 = 1,4476.
Složení „směsi A“:
1,3-diester glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny _
1,2-diester glycerolu ’ ’ a di-n-propyloctové kyseliny
1-ester glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny: asi 1 %, triester glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny: nedetegováno (méně než 0,5 %), l,3-dichlor-2-propanol: 0,002 °/o.
Infračervené spektrum (film):
OH silný při 3480 cm'1,
СНз, CHž, CH při 2960 cm1 (S ],
C=O ester při 1740 cm1(S)
1720 cm_1(s] a
C—O ester při 1170 cm1 (S).
Postupuje-li se stejným výše uvedeným způsobem, vyrobí se tyto směsi diesterů:
Směs 1,2-dies.teru glycerolu a di-n-propylpropionové kyseliny s 1,3-die'Sterem glycerolu a di-n-propylpropionové kyseliny:
Esterifikace •teplota doba (°C). (h)
Nadbytek sodné soli di-n-propyloctové kyseliny (v %)
Teplota varu 172 až 180 °C při 54 Pa, nD23 = 1,4567.
Infračervené spektrum (film):
OH při 3480 cm1 (m),
C = O při 1740 cm1 (S), C—O při 1170 cm-1 (m).
Směs 1,2-diesteru glycerolu a di-n-propylmethoxyoctové kyseliny s 1,3-diesterem glycerolu a di-n-propylmethoxyoctové kyseliny: nD!4 = 1,4556.
Infračervené spektrum (film): OH při 3480 cm1 (m), C=O při 1755 cm1 (S), COO při 1100 až 1200 cm1 (m).
Další operace pro výrobu směsi 1,2- a 1,3-diesterů glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny se provádějí podle výše uvedeného postupu, přičemž se respektují tyto pracovní podmínky:
Dimethylformamicl : vodě Výtěžek (v %)
| 110 | 9 | — | bez vody | 88,8 |
| 100 | 8 | bez vody | 93,9 | |
| 100 · | ·'··. 5 | — | asi 95 : 5 | 90,7 |
| 100 | 7 | — | asi 95 : 5 | 94 |
* Dimethylformamid se používá v množství 5krát vyšším, než je celkové množství všech reakčních složek.
Ze směsi 1,2- a 1,3-diesterů glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny (směs A) byly odděleny jednotlivé diestery s těmtito charakteristikami:
a) 1,2-diester glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny:
nD 20 = 1,447.
Infračervené spektrum (film):
| OH silný při 3500 cm1, | |||
| СНз, CH2 při | 2995 | cm1 | (S) |
| 2980 | cnr1 | (S) | |
| 2880 | cm1 | (S) | |
| CO ester při | 1745 | cm1 | (S) |
| 1170 | cm1 | (S) |
b) 1,3-diester glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny: ηυ20 = 1,4472.
Infračervené spektrum: OH silný při 3500 cm1, СНз, СШ při
2980 ст’1 (S),
2950 cm1 (S),
2890 cm1 (S),
1740 cm1 (S).
CO ester při
Příklad 2
Známými farmaceutickými technikami byly připraveny měkké želatinové tobolky, obsahující tyto složky:
Složkymg
Směs 1,2-diesteru a 1,3-diesteru glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny („směs A“)500 želatina212 glycerol83 ethylester p-hydroxybenzoové kyseliny (sodná sůl)4 propylester p-hydroxybenzoové kyseliny (sodná sůl)2 kysličník titaničitý4,4
Claims (8)
1, Způsob výroby esterů glycerolu nebo jejich směsí obecného vzorce I,
CH2—CH—CH2 ,
OR OR‘ OR“ (I) v němž R znamená di-n-propylacetylový, di-n-propylmethoxyacetylový nebo di-n-propylpropionylový zbytek a R‘ a R“, které jsou různé, jednotlivě znamenají atom vodíku nebo di-n-propylacetylový, di-n-propylmethoxyacetylový nebo di-n-propylpr.opionylový zbytek, přičemž R a R‘ nebo R a R“ jsou stejné, vyznačující se tím, že se 1 ekvivalent l,3-dichlor-2-propanolu esterifikuje 2 ekvivalenty, s výhodou v nadbytku, soli alkalického kovu di-n-propyloctové kyseliny, di-n-propylmethoxyoctové kyseliny nebo di-n-propylpropionové kyseliny v Ň,N-dimethylformamidu jako rozpouštědle při teplotě 100 až 110 CC a po dobu 5 až 10 hodin, načež se získaná směs esterů podrobí rektifikaci a popřípadě se ze směsi oddělí dva diestery.
2. Způsob podle bodu 1 к výrobě esterů glycerolu obecného vzorce I, v němž R a R‘ nebo R a R“ znamenají jednotlivě dl-n-propylacetylový zbytek, vyznačující se tím, že se к esterifikaci použije soli alkalického kovu di-n-propyloctové kyseliny.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se к esterifikaci jako soli alkalického kovu uvedených kyselin použije sodné soli.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se к esterifikaci použije soli alkalického kovu uvedených kyselin v přebytku do 5 o/o.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se esterifikace provádí při teplotě 100 °C.
6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se esterifikace provádí po dobu 8 hodin.
7. Způsob podle bodu 1 к výrobě směsí
1,3-diesteru glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny s 1,2-diesterem glycerolu a di-n-propyloctové kyseliny v poměru 1,43 až 1,54, vyznačující se tím, že se 1 ekvivalent 1,3-dichlor-2-propanolu esterifikuje 2 ekvivalenty, s výhodou v nadbytku, soli alkalického kovu di-n-propyloctové kyseliny v N,N-dimethylformamidu jako rozpouštědla při teplotě v rozmezí 100 až 110 °C a po dobu 5 až 10 hodin, načež se směs takto zlákaných esterů rektifikuje.
8. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se esterifikace provádí se sodnou solí uvedené kyseliny při teplotě 100 ÓC a po dobu 8 hodin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7907932 | 1979-03-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS216526B2 true CS216526B2 (en) | 1982-11-26 |
Family
ID=10503667
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS801530A CS216526B2 (en) | 1979-03-06 | 1980-03-05 | Method of making the glycerole esters |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4423071A (cs) |
| EP (1) | EP0018342B1 (cs) |
| JP (1) | JPS55141436A (cs) |
| AR (1) | AR224394A1 (cs) |
| AU (1) | AU534007B2 (cs) |
| CA (1) | CA1162928A (cs) |
| CS (1) | CS216526B2 (cs) |
| CY (1) | CY1209A (cs) |
| DD (2) | DD158773A5 (cs) |
| DE (1) | DE3061960D1 (cs) |
| DK (1) | DK93880A (cs) |
| ES (1) | ES8103015A1 (cs) |
| FI (1) | FI69449C (cs) |
| GR (1) | GR70703B (cs) |
| HK (1) | HK22384A (cs) |
| HU (2) | HU188840B (cs) |
| IE (1) | IE49539B1 (cs) |
| IL (1) | IL59407A (cs) |
| IN (1) | IN152492B (cs) |
| MY (1) | MY8500075A (cs) |
| NO (1) | NO152899C (cs) |
| NZ (1) | NZ192944A (cs) |
| OA (1) | OA06568A (cs) |
| PL (1) | PL124023B1 (cs) |
| PT (1) | PT70904A (cs) |
| SG (1) | SG61583G (cs) |
| SU (3) | SU1195901A3 (cs) |
| YU (2) | YU41699B (cs) |
| ZA (1) | ZA801081B (cs) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3437110A (en) * | 1965-08-16 | 1969-04-08 | Citation Mfg Co Inc | Fluid pressure relief valve |
| IL59407A (en) * | 1979-03-06 | 1983-12-30 | Sanofi Sa | Di-n-propylacetic acid diesters of glycerol,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4654370A (en) * | 1979-03-12 | 1987-03-31 | Abbott Laboratories | Glyceryl valproates |
| IL72381A (en) * | 1983-07-20 | 1988-03-31 | Sanofi Sa | Pharmaceutical composition based on valproic acid |
| US5185159A (en) * | 1983-07-20 | 1993-02-09 | Sanofi | Pharmaceutical composition based on valproic acid and a process for preparing it |
| US4590282A (en) * | 1984-09-24 | 1986-05-20 | Sandoz Ltd. | Pest control agents |
| FI91959C (fi) * | 1984-12-12 | 1994-09-12 | Syntex Inc | Menetelmä valmistaa alkoksimetyylieetteri- ja alkoksimetyyliesterijohdoksia |
| DK157308C (da) * | 1985-02-27 | 1990-05-07 | Novo Nordisk As | Fremgangsmaade til fremstilling af acetal- eller ketalestere af polyoler eller monoestere af mono- eller disaccharider eller monoglycerider |
| US4591601A (en) * | 1985-04-12 | 1986-05-27 | Mcneilab, Inc. | Anticonvulsant dioxolane methane sulfamates |
| IT1190133B (it) * | 1986-06-19 | 1988-02-10 | Chiesi Farma Spa | Derivati di acido valproico e di acido (e)-2-valproenoico,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| FR2627487B1 (fr) * | 1988-02-19 | 1991-03-29 | Martin Laboratoires | Nouveau derive de l'acide valproique, procede de preparation de ce compose ainsi que medicament antiepileptique le contenant |
| US5011977A (en) * | 1988-04-08 | 1991-04-30 | Eastman Kodak Company | Transesterification of alkoxyesters |
| JPH01299222A (ja) * | 1988-05-26 | 1989-12-04 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 抗腫瘍剤 |
| FR2641986B1 (fr) * | 1989-01-26 | 1991-05-03 | Oreal | Procede de preparation de tensio-actifs non ioniques a partir de l'isopropylidene-1,2 epoxypropyl-3 glycerol et d'un acide carboxylique, nouveaux tensio-actifs non ioniques et leur utilisation |
| JPH02139136U (cs) * | 1989-04-24 | 1990-11-20 | ||
| CA2060685A1 (en) * | 1991-03-04 | 1992-09-05 | Mahmood Sabahi | Ether-ester lubricant |
| EP0704419B1 (en) * | 1994-04-19 | 2001-07-25 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for producing an optically active 2-aryl-3-acyloxy-1,2-propanediol |
| NZ306510A (en) * | 1995-05-01 | 1999-05-28 | Scotia Holdings Plc | Niacin derivatives which include a fatty acid or fatty acid alcohol residue and their use in medicaments and skin care compositions |
| USRE40546E1 (en) * | 1996-05-01 | 2008-10-21 | Scarista, Ltd. | 1,3-Propane diol esters and ethers and methods for their use in drug delivery |
| MY118354A (en) | 1995-05-01 | 2004-10-30 | Scarista Ltd | 1,3-propane diol derivatives as bioactive compounds |
| DE19534519A1 (de) * | 1995-09-05 | 1997-07-10 | Desitin Arzneimittel Gmbh | Zucker oder Zuckeralkohole zur Verwendung als Antiepileptikum |
| US5763488A (en) * | 1995-10-30 | 1998-06-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions using butyrate esters of threitol |
| US20070122353A1 (en) | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
| US7458374B2 (en) | 2002-05-13 | 2008-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Method and apparatus for vaporizing a compound |
| US7645442B2 (en) | 2001-05-24 | 2010-01-12 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Rapid-heating drug delivery article and method of use |
| US7585493B2 (en) | 2001-05-24 | 2009-09-08 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Thin-film drug delivery article and method of use |
| CA2446904A1 (en) | 2001-05-24 | 2003-04-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of drug esters through an inhalation route |
| US20030051728A1 (en) | 2001-06-05 | 2003-03-20 | Lloyd Peter M. | Method and device for delivering a physiologically active compound |
| US7090830B2 (en) | 2001-05-24 | 2006-08-15 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Drug condensation aerosols and kits |
| JP4526741B2 (ja) * | 2001-07-18 | 2010-08-18 | 花王株式会社 | エーテルカルボキシレートモノグリセリド |
| FR2828487B1 (fr) * | 2001-08-09 | 2005-05-27 | Genfit S A | Nouveaux composes derives d'acides gras, preparation et utilisations |
| US20040105818A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-06-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Diuretic aerosols and methods of making and using them |
| US7913688B2 (en) | 2002-11-27 | 2011-03-29 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device for producing a drug aerosol |
| FR2850650B1 (fr) * | 2003-01-31 | 2005-03-25 | Genfit S A | Utilisation therapeutique d'acylglycerols et de leurs analogues azotes et sulfures |
| ATE520935T1 (de) | 2003-05-21 | 2011-09-15 | Alexza Pharmaceuticals Inc | Verwendung einer schicht aus festem brennstoff, verfahren zum erstellen einer solchen schicht und zugehörige heizvorrichtung |
| US7540286B2 (en) | 2004-06-03 | 2009-06-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols |
| WO2006022714A1 (en) | 2004-08-12 | 2006-03-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heat packages |
| WO2008112661A2 (en) | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Heating unit for use in a drug delivery device |
| SE532942C2 (sv) * | 2008-10-27 | 2010-05-18 | Perstorp Specialty Chem Ab | Smörjmedelsbasmassa med låg droppunkt |
| EP2354130A1 (en) * | 2010-02-02 | 2011-08-10 | Momentive Specialty Chemicals Research Belgium | Manufacture of an epoxyethyl carboxylate or glycidyl carboxylate |
| US9493661B2 (en) | 2011-11-17 | 2016-11-15 | Basf Coatings Gmbh | Glycerol diesters, method for producing same, and use of same in coatings materials |
| US9744542B2 (en) | 2013-07-29 | 2017-08-29 | Apeel Technology, Inc. | Agricultural skin grafting |
| ES2784914T3 (es) | 2015-05-20 | 2020-10-02 | Apeel Tech Inc | Composiciones de extractos de plantas y métodos de preparación de las mismas |
| US10266708B2 (en) | 2015-09-16 | 2019-04-23 | Apeel Technology, Inc. | Precursor compounds for molecular coatings |
| WO2017100636A1 (en) | 2015-12-10 | 2017-06-15 | Apeel Technology, Inc. | Plant extract compositions for forming protective coatings |
| CN109068627B (zh) | 2016-01-26 | 2022-03-18 | 阿比尔技术公司 | 用于制备和保存消毒产品的方法 |
| WO2017213999A1 (en) * | 2016-06-07 | 2017-12-14 | The J. David Gladstone Institutes | Medium chain fatty acid esters of beta-hydroxybutyrate and butanediol and compositions and methods for using same |
| EP3541192B1 (en) | 2016-11-17 | 2025-06-25 | Apeel Technology, Inc. | Methods of preparing fatty acid esters from crosslinked polyesters |
| WO2019147503A1 (en) | 2018-01-25 | 2019-08-01 | Buck Institute For Research On Aging | Synthesis of 3-hydroxybutyryl 3-hydroxybutyrate and related compounds |
| EP3746138A4 (en) | 2018-02-02 | 2021-11-03 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | ELECTRIC CONDENSING AEROSOL DEVICE |
| US12245605B2 (en) | 2018-09-05 | 2025-03-11 | Apeel Technology, Inc. | Compounds and formulations for protective coatings |
| IL296033A (en) | 2020-03-04 | 2022-10-01 | Apeel Tech Inc | Coated agricultural products and corresponding methods |
| JP2023548012A (ja) | 2020-10-30 | 2023-11-15 | アピール テクノロジー，インコーポレイテッド | 組成物及びその調製方法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2010154A (en) * | 1933-06-27 | 1935-08-06 | Herbert S Kreighbaum | Ether acid ester of polyhydric alcohols |
| US2348710A (en) * | 1940-11-06 | 1944-05-16 | American Cyanamid Co | Alicyclic esters of alpha-hydroxyisobutyric acids |
| US2362326A (en) * | 1940-11-06 | 1944-11-07 | American Cyanamid Co | Aromatic-glyceryl esters of alphahydroxyisobutyric acids |
| US2474796A (en) * | 1946-01-31 | 1949-06-28 | Wm S Merrell Co | Alkylaminoalkyl esters of alicyclyl-alicyclic carboxylic acids |
| US2446505A (en) * | 1946-04-12 | 1948-08-03 | Doughnut Corp | Method of inhibiting the growth of mold |
| US2627489A (en) * | 1949-01-11 | 1953-02-03 | Nathan L Drake | Insect repellents |
| US2807638A (en) * | 1953-05-01 | 1957-09-24 | Shell Dev | Polyhydric alcohol ester of a tertiary alkyl-substituted cyclohexanecarboxylic acid |
| US2962419A (en) * | 1957-05-20 | 1960-11-29 | Heyden Newport Chemical Corp | Dietetic compositions |
| US2920056A (en) * | 1957-06-06 | 1960-01-05 | Exxon Research Engineering Co | Plasticizer from polymethylol alkanes and 3-alkyl alkanoic acids and polymeric compositions containing same |
| US3178454A (en) * | 1959-05-19 | 1965-04-13 | Shell Oil Co | Epoxy esters of alpha, alpha-dialkyl monocarboxylic acids |
| DE1289620B (de) * | 1961-02-14 | 1969-02-20 | Kolmar Laboratories | Kosmetische, pharmazeutische oder schuetzende Mittel zur Aufbringung auf die Haut, sowie Salbengrundlagen |
| US3282971A (en) * | 1963-06-19 | 1966-11-01 | Exxon Research Engineering Co | Fatty acid esters of polyhydric alcohols |
| GB1353381A (en) * | 1971-02-04 | 1974-05-15 | Wilkinson Sword Ltd | Substituted p-menthanes and compositions containing them |
| CH557814A (de) * | 1971-07-23 | 1975-01-15 | Givaudan & Cie Sa | Verfahren zur herstellung von neuen geschmackstoffen. |
| LU67263A1 (cs) * | 1973-03-22 | 1974-10-09 | ||
| DE2713440A1 (de) * | 1977-03-26 | 1978-09-28 | Bayer Ag | Carbonsaeureester, deren herstellung und verwendung als basisschmieroel |
| DE2728922C3 (de) * | 1977-06-27 | 1982-02-25 | Dragoco Gerberding & Co Gmbh, 3450 Holzminden | Glycerintri-3,5,5-trimethylhexanoat |
| IL59407A (en) * | 1979-03-06 | 1983-12-30 | Sanofi Sa | Di-n-propylacetic acid diesters of glycerol,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1980
- 1980-02-18 IL IL59407A patent/IL59407A/xx unknown
- 1980-02-22 NZ NZ192944A patent/NZ192944A/en unknown
- 1980-02-25 GR GR61280A patent/GR70703B/el unknown
- 1980-02-26 AU AU55872/80A patent/AU534007B2/en not_active Ceased
- 1980-02-26 ZA ZA00801081A patent/ZA801081B/xx unknown
- 1980-03-03 US US06/126,191 patent/US4423071A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-03-04 EP EP80870016A patent/EP0018342B1/fr not_active Expired
- 1980-03-04 CY CY1209A patent/CY1209A/xx unknown
- 1980-03-04 PL PL1980222446A patent/PL124023B1/pl unknown
- 1980-03-04 DE DE8080870016T patent/DE3061960D1/de not_active Expired
- 1980-03-05 OA OA57041A patent/OA06568A/xx unknown
- 1980-03-05 CA CA000347041A patent/CA1162928A/en not_active Expired
- 1980-03-05 IE IE445/80A patent/IE49539B1/en unknown
- 1980-03-05 PT PT70904A patent/PT70904A/pt unknown
- 1980-03-05 CS CS801530A patent/CS216526B2/cs unknown
- 1980-03-05 DK DK93880A patent/DK93880A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-03-05 FI FI800683A patent/FI69449C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-03-05 NO NO800626A patent/NO152899C/no unknown
- 1980-03-05 YU YU615/80A patent/YU41699B/xx unknown
- 1980-03-05 SU SU802891303A patent/SU1195901A3/ru active
- 1980-03-06 DD DD80229267A patent/DD158773A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-06 AR AR280197A patent/AR224394A1/es active
- 1980-03-06 IN IN261/CAL/80A patent/IN152492B/en unknown
- 1980-03-06 ES ES489250A patent/ES8103015A1/es not_active Expired
- 1980-03-06 HU HU83462A patent/HU188840B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-03-06 JP JP2901980A patent/JPS55141436A/ja active Granted
- 1980-03-06 HU HU80521A patent/HU183072B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-03-06 DD DD80219500A patent/DD151931A5/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-05-04 SU SU813276796A patent/SU1052507A1/ru active
-
1982
- 1982-12-31 YU YU2923/82A patent/YU42064B/xx unknown
-
1983
- 1983-03-29 SU SU833568904A patent/SU1225481A3/ru active
- 1983-09-28 SG SG615/83A patent/SG61583G/en unknown
-
1984
- 1984-03-15 HK HK223/84A patent/HK22384A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY75/85A patent/MY8500075A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS216526B2 (en) | Method of making the glycerole esters | |
| US4654370A (en) | Glyceryl valproates | |
| RU2641307C2 (ru) | Способ получения триглицеридов среднецепочечных жирных кислот | |
| EP3277660B1 (en) | Water-soluble l-dopa esters | |
| KR100801213B1 (ko) | 발프로산의 인지질 유도체 및 그 혼합물 | |
| LU82386A1 (fr) | Amides d'acyl-carnitines,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces amides | |
| JP5552314B2 (ja) | 新規脂質化合物 | |
| GB2140806A (en) | Stabilisation of unsaturated fatty acids, fish oils or fish | |
| US5556843A (en) | Therapeutic use of phosphoryl-L-serine-N-acyl-sphingosine | |
| KR840001917B1 (ko) | 글리세릴 1,2-비스-(디-n-프로필아세테이트)와 글리세릴 1,3-비스-(디-n-프로필아세테이트) 혼합물의 제조방법 | |
| CA3167273A1 (en) | Stabilization of compounds as cyclodextrin complexes | |
| WO2001036437A1 (fr) | DERIVES DE β-D-5-THIOXYLOSE, PROCEDE DE PREPARATION ET UTILISATION EN THERAPEUTIQUE | |
| CA1164012A (en) | Process for preparing novel glycerol derivatives having pharmacological activity and the derivatives so obtained | |
| US4404205A (en) | 2-Oxo-2,6,7,8,9,10 hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepines and antianginal method of use thereof and of 4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido[1,2-a]azepines | |
| CA1060020A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de la dibenzo/b,c/ thiepine et leurs sels | |
| JPH05105627A (ja) | 腸機能性疾患の治療に用いられる新規な医薬組成物と、その調整方法と、治療用医薬の調製方法 | |
| CH641775A5 (fr) | N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, son procede de preparation et composition le renferment. | |
| EP0040433B1 (en) | Nicotinic derivatives of glucosamine, process for their preparation and related pharmaceutical compositions | |
| US2979525A (en) | New crystalline pantothenic acid ester and process for the production thereof | |
| US4124706A (en) | Esters of bis-(hydroxyalkylthio)-alkanes | |
| CS224628B2 (en) | Method for producing 4-thia-pgi 1,4-sulphinyl-pgi 1 and derivates thereof | |
| EP0005422A2 (fr) | Dérivés d'acides oméga-dialkylalkanoiques, leurs procédés de préparation ainsi que leur utilisation en thérapeutique | |
| FR2463777A1 (fr) | Nouveaux derives du 5a-pregnan-20-ol, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| FR2467846A1 (fr) | Nouveaux b hydroxy esters de piperidyle | |
| US20070219164A1 (en) | Pharmaceutical compound and method |