HU188840B - Process for preparing glycerine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances - Google Patents
Process for preparing glycerine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances Download PDFInfo
- Publication number
- HU188840B HU188840B HU83462A HU46283A HU188840B HU 188840 B HU188840 B HU 188840B HU 83462 A HU83462 A HU 83462A HU 46283 A HU46283 A HU 46283A HU 188840 B HU188840 B HU 188840B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- glycerol
- propylacetyl
- preparation
- esterified
- resulting
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/16—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by esterified hydroxyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás farmakológiailag aktív, új glicerin-származékok előállítására. A találmány kiterjed a glicerin-származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is. !
A farmakológiailag aktív vegyületeket az (I) általános képlettel jellemezhetjük, ahol R és R, jelentése különböző és jelenthetnek hidrogénatomot vagy di-n-propil-acetilcsoportot. 1
A találmány szerinti glicerin-származékok: gliceril-I,2-bisz-(di-n-propilacetát) és gliceril-1,3-bisz-(di-n-propilacetát).
Az (1) általános képletű vegyületeket észterezésscl, oldószer jelenlétében vagy oldószer kizárásával 1 állítjuk elő, oly módon, hogy glicerint vagy 1-benzil-glicerint vagy dihidroxiacetont reagáltatunk -5 °C-95 °C közötti hőmérsékleten di-n-propilacetilkloriddaí, savmegkötő, például piridin jelenlétében és a kapott terméket kívánt esetben oldószer 2 jelenlétében, szobahőmérsékleten redukáljuk, majd az így kapott di-n-propilacetát származékot hidrolizáljuk, hogy a kívánt (I) általános képletű észtert kapjuk.
Ha kiindulási anyagként glicerint alkalmazunk, azészterezést — 5 °C+ 10 °C közötti hőmérsékleten végezzük úgy. hogy egy ekvivalens glicerint kél ekvivalens di-n-propil-acetilkloriddal reagáltatunk. A kapott elegyet vákuum-desztillációval vagy , molekulacentrifugálássai vagy gázkromatográfiásán rektifikáljuk.
Az elegy összetétele:
Di-n-propilacetát monoészter < 10°/ Di-n-propilacetát 1,2-és 1,3-diészter > 88% Di-n-propilacelát 1,2,3-triészter
Di-n-propileceísav, glicerin 2 %.
Ezt az elegyet a továbbiakban „A, elegy” néven i jelöljük.
Ha kiindulási anyagként 1 -benzil-glicerint alkalmazunk, az észterezést 5O°C-95°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a kapott glicerin 1 benzil - 2,3 - bisz - (di - n - propilacetát) - ot t palládium katalizátor jelenlétében, alkoholos oldatban hidrogénezzük. Ily módon olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol
R jelentése di-n-propilacetilcsoport és
R, jelentése hidrogénatom, ϊ azaz gliceril - 1,2 - bisz - (di - n - propilacetát) - ot.
Ha kiindulási anyagként dihidroxiacetont alkalmazunk, az észterezést oldószer, például izopropiléter jelenlétében végezzük, refluxáltatás mellett és így 1,3 - bisz - (di - n - propil - acetoxi) - acetont ! kapunk, amelyet éterben, például tetrahidrofuránban káliumborhidriddel redukálunk. A kapott komplexei erős szervetlen savval, mint például sósav, hidrolizáljuk. Ily módon olyan (1) általános képletű vegyületet kapunk, ahol 1
R jelentése di-n-propilacetilcsoport, azaz gliceril - 1,3 - bisz - (di - n - propilacetát) - ot.
A kiindulási anyagként használt di - n - propil ecetsav - kloridot a 3.325.361 számú USA-beli sza- ( badalmi bejelentés alapján ismert di-n-propil-ecetsavból tionil-kloriddal való, önmagában ismert reakcióval állítjuk elő. Az 1-benzil-glicerint glicerinből és a (II) általános képletű ketonból állítjuk elő, ahol R2 jelentése metil és R3 jelentése metil-, etilvagy 2-metil-butil- vagy R2 és R3 együttesen egy pcntametiléncsoport, oly módon, hogy ezen anyagokat paratoluol-szulfonsav katalizátor jelenlétében, kívánt esetben alkalmas oldószerben, mint például benzol, visszafolyatjuk és ily módon a (111) általános képletű ketált nyerjük, ahol R2 és R3 jelentése az előbbivel azonos, majd ezt a ketált tovább észterezzük benzil-kloriddai alkáli fém, például nátrium jelentlétében és így a megfelelő (IV) általános képletű bcnzil-étert nyerjük, ahol R2 és R, jelentése a fenti, és a reakciót alkalmas oldószerben, mint például toluol, visszafolyatjuk.
Az igy kapott benzilétert hidrolizáljuk vagy egy víz-eeetsav elegyben, ennek visszafolyatási hömér0 sékleten, vagy egy vizes-metanolos-sósavas elegyben szobahőfokon, és így a kívánt 1-benzil-glicerint nyerjük. A találmány szerinti észterek külön-külön, vagy keverékek formájában biokémiai és farmakoi(. lógiai hatásokkal rendelkeznek, úgy mint antikonvvlzáns hatással, ami várhatóan különösen alkalmassá teszi őket a központi idegrendszer zavara következtében létrejött patológiás állapotok és a ncuropszichiátriai rendellenességek kezelésére, amint azt részletesen kifejtettük a 183 072-es lajstrom számú szabadalmi bejelentésünkben. Ezen túlmenően az (I) általános képletű vegyületek emberben és állatban egyaránt hidrolizálnak és a hidrolízis eredményeképpen olyan retard di - n - propil ecetsavnak tekinthetők, amely tartósan biztosítja a terápiás koncentráció szintet, amint ezt szintén részletesen leírtuk a fent említett bejelentésünkben.
A találmány szerinti d iész terek kel végzett farmakclógiai és farmakokinelikai vizsgálatok eredményét a fent említett bejelentésünkben ismertettük. A fent említett A,-eleggyel a humán farmakokinetíkai vizsgálatok eredményei azonosak voltak a fent említeti bejelentésben az A-elegyre kapott eredményekkel. Például gliceril - 1,2 - bisz - di - n - propilacetát és gliceril - 1,3 - bisz - di - n - propilacetát 1000 mg-nyi keverékével közel ugyanolyan di-n-propilecetsav vérszinteket kaptunk, mint a fent említett bejelentés 4. ábrán ismertetett A-elegygyel. Toxicitás szempontjából a szóbanförgó A,elegyel épp oly kevéssé toxikusnak találtuk; mint a fenti bejelentés A-elegyét.
Példaként az A,-eleggyel végzett akut toxieitási vizsgálatok eredményeit ismertetjük:
LD„ patkányoknál, orális adagolásnál: > 5000 mg/kg l,D„> patkányoknál, intrapcritoneális adagolásnál: 2358 mg/kg
LD„ egereknél, orális adagolásnál: > 5000 mg/kg LD5(, egereknél, intraperitoneális adagolásnál: 2515 mg/kg
Terápiás célra a találmány szerinti diésztereket és azok keverékeit a fent említett bejelentésben leírt
188 840 gyógyászati vagy állatgyógyászati készítmények formájában lehet adagolni.
Az alábbi példákkal a találmány szerinti glicerinészterek előállítását kívánjuk szemléltetni.
í. péltla
Gliceril-1,2-bisz-(di-n-propilacetát) előállítása a) 1,2-Izopropilidén-glicerin -Egy 1000 ml-es lombikba 92,1 g (1 mól) glicerint,
217 g (3,78 mól) acetont, 179 g (275 ml) petroiétert és 2,75 g (0,015 mól) p-toluolszulfonsavat vezetünk. Keverés közben az elegyei visszafolyató hűtő alatt melegítjük és az így keletkezett vizet a dekantálás végéig eltávolítjuk.
Ezt a műveletet 25 — 30 óráig végezzük. Hűtés után a p-toluolszulfonsavat 1,20 g (0,009 mól) káliumkarbonát hozzáadásával semlegesítjük. 30 perccel később a közeget keverés közben leszűrjük.
A szűrletet átvezetjük egy kondenzálóval ellátott 1000 ml-es lombikba és az oldószereket atmoszféra nyomáson 90 °C hőmérsékleten eltávolítjuk.
A koncentrátumot csökkentett nyomáson desztilláljuk és 12 Hgmm nyomáson 86 °C ±1 °-on forró25 frakciót gyűjtünk. Ily módon 95 g 1,2-izopropilidén-giicerint kapunk színtelen folyadék formájában.
Termelés: 72 %.
A fenti módszerrel az alábbi vegyületeket állítottűk még elő: vegyület;
2-metil-2-etiI-4-hídroximetil-l,3-dioxolán Termelés: 54,7 % nj? = 1,4404
Infravörös spektrum (film):
OH nagy 3450 cm’-nél
CH3, CH2 2990 cm’-nél (S) 40
2950 cm '-nél (S)
2890 cm ~’-nél (S)
C-O —C nagy 1080 cm ’-nél.
2-Metil-2-ízobutil-4-hidroximetil-l,3-dioxoIan Termelés: 75,2 % 45 n“ = 1,4432
Infravörös spektrum (film):
OH nagy 3450 cm’-nél
CH3, CH2 CH 3000 cm’-nél 50
2970 cm’-nél 2940 cm'1 (S)
2880 cirT'-nél (S)
C — O-C 1045 cm-’-nél
1,2-Ciklohexilídén-glicerin Termelés: 38 % n2J = 1,4801
Infravörös spektrum (film):
OH nagy 3450 cm’-nél 6C
CH3, CH2 2950 cm’-nél (S)
2870 cm~’-nél (m)
C —O —C 1100 cm ’-nél
b) 1 -Benzil-2.3-izopropilidéii-glicerin
Egy teljesen száraz 2000 ml-es lombikba 500 g (575 ml) toluolt és 19.8 g (0,86 at.g.) nátriumot vezetünk. Az elegyet intenzív keverés közben viszszafolyató hütő alatt melegítjük és így a nátrium jól díszpergálódik. A reakcióelegyet ezután intenzív keverés közben lehűtjük. + 10/+ 20 °C-on 132,2 g 91 mól) 1.2-izopropÍIidén-glicerint adunk lassan hozzá. A művelet 30 percig tart. A reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával kb. 1 óráig melegítjük. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd egy részletben 108,9 g benzilkloridot adunk hozzá. A reakcióközeget fokozatosan a visszafolyatás hőmérsékletéig melegítjük egy órát, majd teljes refiuxot tartunk fenn 30 percig. Hűtés után a toluolt csökkentett nyomáson lepároljuk és 1070 g (1500 ml) etilétert adunk hozzá. A sókat leszűrjük és 380 g (500 ml) etiléterrel öblítjük. Az oldatot csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a koncentrátumot desztíllálással tisztítjuk. 3 Hgmm nyomáson 125 °C ±2’-on forró frakciót gyűjtünk. Ily módon 166,7 g l-benzil-2,3-izopropilidén-glícerinl kapunk.
Termelés: 75
Forráspont: 117- 121 ’C 3 Hgmm.
c) 1-Benzil-glicerin
Egy lombikba 222,3 g (I mói) 1 - benzil - 2,3 izopropilídcn - glicerint és 567 g 10 ,,-os vizes ecetsavoldatot vezetünk. Az elegyet keverés közben 95 °C-os vízfürdőn melegítjük 1 órát. Az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a koneentrátumot vákuumban desztíllálással tisztítjuk. 0,6 Hgmm nyomáson 132- 135 °C-on forró frakciót gyűjtünk színtelen folyadék formájában.
Ily módon 160 g 1 -benzil-glieerint kapunk, '’crmelés: 88
Infravörös spektrum (film):
OH nagy 3400 cm _ ’-nél
C —H aromás 3080 cm ~’-nél (W)
3040 cm ’-nél (m)
CH3, CH, 2930 cm ’-nél (S)
2870 cm-’-nél (S)
C = C aromás 1610 cm ’-nél (w)
1590 cm-’-nél (w)
d) 1 - Benzil - 2,3 - bisz - (di - n - propilacetil) glicerin
Egy 2000 ml-es lombikba 182.2 g (1 mól) 1-benzil-glicerint és 978 g (1000 ml) vízmentes piridint vezetünk. Az elegyhez szobahőmérsékleten keverés közben lassan 341.2 (2,1 mól) di-n-propilacetilkloridot vezetünk. Az elegyet 50- 55 °C-ra melegítjük és 90 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, A piridin feleslegét vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 3000 g desztillált vízben vesszük fel. Ezután kétszer 2500 ml elilétcr-frakcióval extraháljuk és a szerves fázist egymás után 3000 ml 7 ,,-os vizes sósav oldattal. majd 3000 ml desztillált vízzel. 3000 ml l()„-os vizes nátriumliidrogén-karbonát oldatta!, végül 3 x 2000 ml desztillált vízzel mossuk. Az elegyet nátriumszulíál felelt szárítjuk, leszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott
188 840 nyers terméket 4350 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként toluolt használunk. Ily módon 355,2 g nyers 1 - benzil - 2,3 bisz - (di - n - propilacetil) - glicerint kapunk. Termelés 81,7 %.
e) Gliceril-1,2-bisz-(di-n-propilacetát)
Egy hidrogénező készülékbe 4350 ml tiszta etanolt, 434,3 g (1 mól) 1 - benzil - 2,3 - bisz - (di - n - propilacetil) - glicerint és 26 g 5 %-os palládium/ csontszén katalizátort vezetünk. A készüléket nitrogénnel öblítjük, majd 9 óra hosszat vezetjük be a hidrogént szobahőmérsékleten és atmoszféra nyomáson. (22,4 liter hidrogén 0 °C-on/760 Hgmm). A készüléket nitrogénnel ismét átöblítjük és a katalilzátort kiszűrjük. A szűrletet 50 °C-on melegítjük, majd vákuumban (1 Hgmm) szárítjuk.
Ily módon 344 g gliceril - 1,2 - bisz - (di - n propilacetátot) kapunk színtelen folyadék formájában.
Termelés: kvantitatív n* = 1,447
Infravörös spektrum (film):
OH nagy 3500 cm “'-nél
CH3, CH2 2995 cm “'-nél (S)
2980 cm “'-nél (S)
2880 cm “'-nél (S)
CO észter 1745 cm-'-nél (S)
1170 cm “'-nél (S).
2. példa
Gliceril -1,3 - bisz - (di - n - propilacetát) előállítása
a) 1,3 - Bisz - (di - n - propilacetoxi) - aceton
Egy teljesen száraz lombikba 680 g (935 ml) izopropilétert, 173,7 g (2,2 mól) vízmentes piridint és 90,1 g (1 mól) dihidroxiacetont vezetünk. 349,7 g (2,15 mól) di-n-propilacelilkloridot vezetünk az elegybe szobahőmérsékleten keverés közben 30 perc — 1 óráig. A reakcióelegyet ezután 65 ’C-on visszafolyató hűtő alatt melegítjük és 3 óráig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Hűtés után az elegyet 500 ml jeges desztillált vízzel hidrolizáljuk. A szerves réteget híg sósavoldattal mossuk és a pH értékét
1-re állítjuk, majd vízzel semlegesítjük. Az elegyet nátriuinszulfát felett szárítjuk és az oldószert 50 ’Con vákuumban lepároljuk. A koncentrátumot desztillálással tisztítjuk és 0,2/0,3 Hgmm nyomáson 155- 160’C-on forró frakciót gyűjtünk. Ilymódon 205 g nyers 1,3 - bisz - (di - n - propilacetoxi) acetont kapunk.
Termelés 60 %.
b) Gliceril-1,3-bisz-(di-n-propilacetát)
Egy lombikba 342,8 g (1 mól) 1,3 - bisz - (di - n - propil - aceloxi) - acetont, 2490 g (2800 ml) lelrahidrofuránt és 59,3 g (1,1 mól) káliumbórhidridet adagolunk. Ezután 880 g desztillált vizet és 110 g (1,1 mól) 36 %-os sósavat adunk hozzá úgy. hogy a reakcióközeg pH értéke 7 és 8 között maradjon. A művelet egy óráig tart, szükség esetén a pH értékét 7 és 8 közé állítjuk be. A reakcióelegyet egy órág állni hagyjuk, majd addig melegítjük, amíg meg nem szárad és ügyelünk arra, hogy a hőmérséklet 45-50 ’C alatt maradjon. A maradékot etiléterben felvesszük, vízzel mossuk, hogy eltávolítsuk a sókat, nálriumszulfát felett szárítjuk és szárazságig melegítjük. A maradékot toluolban vesszük fel és kb. 3000 g szilikagélt tartalmazó oszlopon engedjük keresztül. A maradék ketodiésztert toluollal eluáljuk és a kívánt terméket kloroformmal eluáljuk. A kloroformos frakciók tartalmazzák a kívánt vegyületet. Ezeket a frakciókat szárazságig melegítjük, 50 ’C alatti hőmérsékleten, majd vákuumban és ügyelünk arra, hogy a hőmérséklet ne hal idja meg az 50°C-t. Ily módon 200 g gliceril 1,3 - bisz - (di - n - propilacetátot) kapunk halványsárga folyadék formájában.
Termelés 58 %. n//= 1,4472 Infravörös spektrum:
OH nagy 3500 cm'-nél CH3, CH2 2980 cm '-nél (s)
2950 cm “'-nél (s)
2890 cm-'-nél (s)
CO észter 1740 cm '-nél (s)
3. példa
Gliceril-1,2- és l,3-bisz-(di-n-propilacctát) elegyének előállítása.
Egy teljesen száraz lombikba 9,1 kg (9,3 liter) pirsdint és 1,228 kg (13,38 mól) glicerint vezetünk. Az elegyet intenzív keverés közben 0 — — 5 ’C-ra hűi jük. Ezután 4,34 kg (25,78 mól) di-n-propilacetilkloridot adunk hozzá és ügyelünk arra, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 10 ’C alatt maradjon. Ez a művelet 3 és fél óráig tart. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután hagyjuk visszatérni a szobahőmérsékletére és az elegyet kb. 15 óráig állni hagyjuk. A piridint csökkentett nyomáson és 50 ’C alatti hőmérsékleten ledesztilláljuk. Hűtés után 3 és fél liter vizet és 3 és fél liter benzolt adunk hozzá. Piridinhidrokloridol tartalmazó vizes fázist dekantáljuk, majd 3 liter benzollal ismét extraháljuk. A benzolos frakciókat összeöntjük, majd 36 %-os vizes sósavoldattal pH= 1 értékig majd desztillált vízzel semlegesre mossuk. A benzolt csökkentett nyomáson, 50 °C alatt végzett desztillálással lényegében eltávolítjuk. A nyers észtert 700- 800 grammos Frakciókban tisztítjuk és a 0,5 Hgmm nyomáson 130 ’C-on és a 0.1 Hgmm nyomáson 135 ’C-on forró frakciókat összegyűjtjük. Ily módon 3,42 kg gliceril-1,2- és 1,3-bisz-(di-n-propilacetát) elegyét kapjuk. („A, elegy).
Termelés 78 %. n/’=1,4401
Infravörös spektrum (film):
OT nagy 3490 cm '-nél
CT3, CH2 2950 cm '-nél (S)
2880 cm ' (S)
188 840
CO észter 1730 cm ’-nél (S)
1150 cm’1 (S) és nagy.
Az így kapott elegy kb. 90 % gliceril-1,2- és 1,3(di-n-propilacetátot), azaz 70 % 1,3-diésztert és kb. 30% 1,2-diésztert tartalmaz. Továbbá tartalmaz még 7 % gliceril - 1 - (di - n - propilacetátot), kb. 2 % gliceril - tri - (di - n - propilacetátot) és kb. 1 % szennyeződést, azaz glicerint és di-n-propilecetsavat.
Claims (10)
1. Eljárás (I) általános képletű glicerin-származékok előállítására, ahol
R és R, jelentése különböző és jelenthetnek hidrogénatomot, vagy di-n-propilacetilcsoportot azzal jellemezve, hogy oldószer jelenlétében vagy oldószer kizárásával glicerint, 1 -benzil-glicerint vagy dihidroxiacetont di-n-propilacetilkloriddal észterezünk (—5 °C) —( + 95 °C) közötti hőmérsékleten, savmegkötő jelenlétében és a kapott di-npropilacetát származékot kívánt esetben oldószer jelenlétében, szobahőmérsékleten redukáljuk és hidrolizáljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy savmegkötőként piridint alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy ekvivalens glicerint (- 5 *C)- (+10 ’C) közötti hőmérsékleten két ekvivalens di-n-propilacetilkloriddal észterezünk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R di-n-propilacstilcsoportot és R, hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy Ibenzil-glicerint észterezünk, 5Ó°C-95°C közötti hőmérsékleten di-n-propilacetilkloriddal és a kapott di-n-propilacetát származékot palládium katalizátor jelenlétében, alkoholban hidrogénezzük.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy alkoholként etanolt alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R hidrogénatomot és R, di-npropificetilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy dihidroxiacetont észterezünk és visszafolyatás mellett di-n-propilacetilkloriddal és a kapott di-npropi! ícetát származékot kálium-bórhidriddel éterben redukáljuk, majd erős szervetlen savval hidrolizáljuk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy azészterezést izopropiléterben végezzük.
8. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezre, hogy a redukciót tetrahidrofuránban végezzük.
9. Λ 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy erős savként sósavat alkalmazunk.
10. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű származékot a gyógyászatban szokásosan használt hordozó és/ vagy segédanyagokkal összekeverve ismeri módon gyógyászati készítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7907932 | 1979-03-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU188840B true HU188840B (en) | 1986-05-28 |
Family
ID=10503667
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU83462A HU188840B (en) | 1979-03-06 | 1980-03-06 | Process for preparing glycerine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances |
| HU80521A HU183072B (en) | 1979-03-06 | 1980-03-06 | Process for preparing glycerine derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds as active materials |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU80521A HU183072B (en) | 1979-03-06 | 1980-03-06 | Process for preparing glycerine derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds as active materials |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4423071A (hu) |
| EP (1) | EP0018342B1 (hu) |
| JP (1) | JPS55141436A (hu) |
| AR (1) | AR224394A1 (hu) |
| AU (1) | AU534007B2 (hu) |
| CA (1) | CA1162928A (hu) |
| CS (1) | CS216526B2 (hu) |
| CY (1) | CY1209A (hu) |
| DD (2) | DD151931A5 (hu) |
| DE (1) | DE3061960D1 (hu) |
| DK (1) | DK93880A (hu) |
| ES (1) | ES489250A0 (hu) |
| FI (1) | FI69449C (hu) |
| GR (1) | GR70703B (hu) |
| HK (1) | HK22384A (hu) |
| HU (2) | HU188840B (hu) |
| IE (1) | IE49539B1 (hu) |
| IL (1) | IL59407A (hu) |
| IN (1) | IN152492B (hu) |
| MY (1) | MY8500075A (hu) |
| NO (1) | NO152899C (hu) |
| NZ (1) | NZ192944A (hu) |
| OA (1) | OA06568A (hu) |
| PL (1) | PL124023B1 (hu) |
| PT (1) | PT70904A (hu) |
| SG (1) | SG61583G (hu) |
| SU (3) | SU1195901A3 (hu) |
| YU (2) | YU41699B (hu) |
| ZA (1) | ZA801081B (hu) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3437110A (en) * | 1965-08-16 | 1969-04-08 | Citation Mfg Co Inc | Fluid pressure relief valve |
| IL59407A (en) * | 1979-03-06 | 1983-12-30 | Sanofi Sa | Di-n-propylacetic acid diesters of glycerol,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4654370A (en) * | 1979-03-12 | 1987-03-31 | Abbott Laboratories | Glyceryl valproates |
| IL72381A (en) * | 1983-07-20 | 1988-03-31 | Sanofi Sa | Pharmaceutical composition based on valproic acid |
| US5185159A (en) * | 1983-07-20 | 1993-02-09 | Sanofi | Pharmaceutical composition based on valproic acid and a process for preparing it |
| US4590282A (en) * | 1984-09-24 | 1986-05-20 | Sandoz Ltd. | Pest control agents |
| HUT39145A (en) * | 1984-12-12 | 1986-08-28 | Syntex Inc | Process for preparing alkoxy-methyl-ether and alkoxy-methyl ester derivatives |
| DK157308C (da) * | 1985-02-27 | 1990-05-07 | Novo Nordisk As | Fremgangsmaade til fremstilling af acetal- eller ketalestere af polyoler eller monoestere af mono- eller disaccharider eller monoglycerider |
| US4591601A (en) * | 1985-04-12 | 1986-05-27 | Mcneilab, Inc. | Anticonvulsant dioxolane methane sulfamates |
| IT1190133B (it) * | 1986-06-19 | 1988-02-10 | Chiesi Farma Spa | Derivati di acido valproico e di acido (e)-2-valproenoico,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| FR2627487B1 (fr) * | 1988-02-19 | 1991-03-29 | Martin Laboratoires | Nouveau derive de l'acide valproique, procede de preparation de ce compose ainsi que medicament antiepileptique le contenant |
| US5011977A (en) * | 1988-04-08 | 1991-04-30 | Eastman Kodak Company | Transesterification of alkoxyesters |
| JPH01299222A (ja) * | 1988-05-26 | 1989-12-04 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 抗腫瘍剤 |
| FR2641986B1 (fr) * | 1989-01-26 | 1991-05-03 | Oreal | Procede de preparation de tensio-actifs non ioniques a partir de l'isopropylidene-1,2 epoxypropyl-3 glycerol et d'un acide carboxylique, nouveaux tensio-actifs non ioniques et leur utilisation |
| JPH02139136U (hu) * | 1989-04-24 | 1990-11-20 | ||
| CA2060685A1 (en) * | 1991-03-04 | 1992-09-05 | Mahmood Sabahi | Ether-ester lubricant |
| JP3828147B2 (ja) * | 1994-04-19 | 2006-10-04 | 株式会社カネカ | トリアゾール誘導体の製造法 |
| DK0823897T3 (da) * | 1995-05-01 | 2004-12-06 | Scarista Ltd | Nicotinsyreestere og farmaceutiske præparater indeholdende disse |
| MY118354A (en) * | 1995-05-01 | 2004-10-30 | Scarista Ltd | 1,3-propane diol derivatives as bioactive compounds |
| USRE40546E1 (en) * | 1996-05-01 | 2008-10-21 | Scarista, Ltd. | 1,3-Propane diol esters and ethers and methods for their use in drug delivery |
| DE19534519A1 (de) * | 1995-09-05 | 1997-07-10 | Desitin Arzneimittel Gmbh | Zucker oder Zuckeralkohole zur Verwendung als Antiepileptikum |
| US5763488A (en) * | 1995-10-30 | 1998-06-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions using butyrate esters of threitol |
| US20030051728A1 (en) | 2001-06-05 | 2003-03-20 | Lloyd Peter M. | Method and device for delivering a physiologically active compound |
| US7585493B2 (en) | 2001-05-24 | 2009-09-08 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Thin-film drug delivery article and method of use |
| US20070122353A1 (en) | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
| US7090830B2 (en) | 2001-05-24 | 2006-08-15 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Drug condensation aerosols and kits |
| US7645442B2 (en) | 2001-05-24 | 2010-01-12 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Rapid-heating drug delivery article and method of use |
| US7458374B2 (en) | 2002-05-13 | 2008-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Method and apparatus for vaporizing a compound |
| CA2446904A1 (en) | 2001-05-24 | 2003-04-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of drug esters through an inhalation route |
| JP4526741B2 (ja) * | 2001-07-18 | 2010-08-18 | 花王株式会社 | エーテルカルボキシレートモノグリセリド |
| FR2828487B1 (fr) * | 2001-08-09 | 2005-05-27 | Genfit S A | Nouveaux composes derives d'acides gras, preparation et utilisations |
| US20040105818A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-06-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Diuretic aerosols and methods of making and using them |
| US7913688B2 (en) | 2002-11-27 | 2011-03-29 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device for producing a drug aerosol |
| FR2850650B1 (fr) * | 2003-01-31 | 2005-03-25 | Genfit S A | Utilisation therapeutique d'acylglycerols et de leurs analogues azotes et sulfures |
| CA2526475A1 (en) | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Optically ignited or electrically ignited self-contained heating unit and drug-supply unit employing same |
| US7540286B2 (en) | 2004-06-03 | 2009-06-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols |
| ES2594867T3 (es) | 2007-03-09 | 2016-12-23 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Unidad de calentamiento para usar en un dispositivo de administración de fármaco |
| SE532942C2 (sv) * | 2008-10-27 | 2010-05-18 | Perstorp Specialty Chem Ab | Smörjmedelsbasmassa med låg droppunkt |
| EP2354130A1 (en) * | 2010-02-02 | 2011-08-10 | Momentive Specialty Chemicals Research Belgium | Manufacture of an epoxyethyl carboxylate or glycidyl carboxylate |
| WO2013072481A1 (de) * | 2011-11-17 | 2013-05-23 | Basf Coatings Gmbh | Glyceroldiester, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in beschichtungsmitteln |
| US9744542B2 (en) | 2013-07-29 | 2017-08-29 | Apeel Technology, Inc. | Agricultural skin grafting |
| ES2784914T3 (es) | 2015-05-20 | 2020-10-02 | Apeel Tech Inc | Composiciones de extractos de plantas y métodos de preparación de las mismas |
| JP7049245B2 (ja) | 2015-09-16 | 2022-04-06 | アピール テクノロジー，インコーポレイテッド | 分子コーティングのための前駆体化合物 |
| WO2017100636A1 (en) | 2015-12-10 | 2017-06-15 | Apeel Technology, Inc. | Plant extract compositions for forming protective coatings |
| CN109068627B (zh) | 2016-01-26 | 2022-03-18 | 阿比尔技术公司 | 用于制备和保存消毒产品的方法 |
| CN114292190A (zh) * | 2016-06-07 | 2022-04-08 | J大卫格莱斯顿研究机构 | 丁二醇的中链脂肪酸酯，其组合物、口服制剂及其应用方法 |
| WO2018094269A1 (en) | 2016-11-17 | 2018-05-24 | Apeel Technology, Inc. | Compositions formed from plant extracts and methods of preparation thereof |
| WO2019147503A1 (en) | 2018-01-25 | 2019-08-01 | Buck Institute For Research On Aging | Synthesis of 3-hydroxybutyryl 3-hydroxybutyrate and related compounds |
| US11641865B2 (en) | 2020-03-04 | 2023-05-09 | Apeel Technology, Inc. | Compounds and formulations for protective coatings |
| US11827591B2 (en) | 2020-10-30 | 2023-11-28 | Apeel Technology, Inc. | Compositions and methods of preparation thereof |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2010154A (en) * | 1933-06-27 | 1935-08-06 | Herbert S Kreighbaum | Ether acid ester of polyhydric alcohols |
| US2362326A (en) * | 1940-11-06 | 1944-11-07 | American Cyanamid Co | Aromatic-glyceryl esters of alphahydroxyisobutyric acids |
| US2348710A (en) * | 1940-11-06 | 1944-05-16 | American Cyanamid Co | Alicyclic esters of alpha-hydroxyisobutyric acids |
| US2474796A (en) * | 1946-01-31 | 1949-06-28 | Wm S Merrell Co | Alkylaminoalkyl esters of alicyclyl-alicyclic carboxylic acids |
| US2446505A (en) * | 1946-04-12 | 1948-08-03 | Doughnut Corp | Method of inhibiting the growth of mold |
| US2627489A (en) * | 1949-01-11 | 1953-02-03 | Nathan L Drake | Insect repellents |
| US2807638A (en) * | 1953-05-01 | 1957-09-24 | Shell Dev | Polyhydric alcohol ester of a tertiary alkyl-substituted cyclohexanecarboxylic acid |
| US2962419A (en) * | 1957-05-20 | 1960-11-29 | Heyden Newport Chemical Corp | Dietetic compositions |
| US2920056A (en) * | 1957-06-06 | 1960-01-05 | Exxon Research Engineering Co | Plasticizer from polymethylol alkanes and 3-alkyl alkanoic acids and polymeric compositions containing same |
| US3178454A (en) * | 1959-05-19 | 1965-04-13 | Shell Oil Co | Epoxy esters of alpha, alpha-dialkyl monocarboxylic acids |
| DE1289620B (de) * | 1961-02-14 | 1969-02-20 | Kolmar Laboratories | Kosmetische, pharmazeutische oder schuetzende Mittel zur Aufbringung auf die Haut, sowie Salbengrundlagen |
| US3282971A (en) * | 1963-06-19 | 1966-11-01 | Exxon Research Engineering Co | Fatty acid esters of polyhydric alcohols |
| GB1353381A (en) * | 1971-02-04 | 1974-05-15 | Wilkinson Sword Ltd | Substituted p-menthanes and compositions containing them |
| CH557814A (de) * | 1971-07-23 | 1975-01-15 | Givaudan & Cie Sa | Verfahren zur herstellung von neuen geschmackstoffen. |
| LU67263A1 (hu) * | 1973-03-22 | 1974-10-09 | ||
| DE2713440A1 (de) * | 1977-03-26 | 1978-09-28 | Bayer Ag | Carbonsaeureester, deren herstellung und verwendung als basisschmieroel |
| DE2728922C3 (de) * | 1977-06-27 | 1982-02-25 | Dragoco Gerberding & Co Gmbh, 3450 Holzminden | Glycerintri-3,5,5-trimethylhexanoat |
| IL59407A (en) * | 1979-03-06 | 1983-12-30 | Sanofi Sa | Di-n-propylacetic acid diesters of glycerol,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1980
- 1980-02-18 IL IL59407A patent/IL59407A/xx unknown
- 1980-02-22 NZ NZ192944A patent/NZ192944A/en unknown
- 1980-02-25 GR GR61280A patent/GR70703B/el unknown
- 1980-02-26 AU AU55872/80A patent/AU534007B2/en not_active Ceased
- 1980-02-26 ZA ZA00801081A patent/ZA801081B/xx unknown
- 1980-03-03 US US06/126,191 patent/US4423071A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-03-04 PL PL1980222446A patent/PL124023B1/pl unknown
- 1980-03-04 CY CY1209A patent/CY1209A/xx unknown
- 1980-03-04 DE DE8080870016T patent/DE3061960D1/de not_active Expired
- 1980-03-04 EP EP80870016A patent/EP0018342B1/fr not_active Expired
- 1980-03-05 IE IE445/80A patent/IE49539B1/en unknown
- 1980-03-05 PT PT70904A patent/PT70904A/pt unknown
- 1980-03-05 SU SU802891303A patent/SU1195901A3/ru active
- 1980-03-05 FI FI800683A patent/FI69449C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-03-05 CS CS801530A patent/CS216526B2/cs unknown
- 1980-03-05 YU YU615/80A patent/YU41699B/xx unknown
- 1980-03-05 NO NO800626A patent/NO152899C/no unknown
- 1980-03-05 OA OA57041A patent/OA06568A/xx unknown
- 1980-03-05 DK DK93880A patent/DK93880A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-03-05 CA CA000347041A patent/CA1162928A/en not_active Expired
- 1980-03-06 DD DD80219500A patent/DD151931A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-06 ES ES489250A patent/ES489250A0/es active Granted
- 1980-03-06 AR AR280197A patent/AR224394A1/es active
- 1980-03-06 IN IN261/CAL/80A patent/IN152492B/en unknown
- 1980-03-06 JP JP2901980A patent/JPS55141436A/ja active Granted
- 1980-03-06 HU HU83462A patent/HU188840B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-03-06 HU HU80521A patent/HU183072B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-03-06 DD DD80229267A patent/DD158773A5/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-05-04 SU SU813276796A patent/SU1052507A1/ru active
-
1982
- 1982-12-31 YU YU2923/82A patent/YU42064B/xx unknown
-
1983
- 1983-03-29 SU SU833568904A patent/SU1225481A3/ru active
- 1983-09-28 SG SG615/83A patent/SG61583G/en unknown
-
1984
- 1984-03-15 HK HK223/84A patent/HK22384A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY75/85A patent/MY8500075A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU188840B (en) | Process for preparing glycerine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances | |
| US3535344A (en) | 3,4-cis-4-aryl-isoflavanes | |
| GB2027021A (en) | Pinen derivatives their preparation prising them | |
| US4073935A (en) | Substituted propanol-(2)-derivatives and their nicotinic acid esters, and process for their preparation, and the use thereof as hypolipemic drugs | |
| US4309407A (en) | Alkenyl-substituted thienylalkanecarboxylic acids and derivatives thereof | |
| KR850000627B1 (ko) | 시클로헥센 유도체의 제조방법 | |
| KR0173455B1 (ko) | 치환된 피롤화합물 | |
| US3881017A (en) | 9-Thiaprostaglandin compositions | |
| EP0133103A1 (fr) | Benzyl-phényl-osides, procédé de préparation et utilisation | |
| US4144351A (en) | Substituted propanol-(2) derivatives and their preparation and use as hypolipemic drugs | |
| US4343796A (en) | 2,3-Bis-hydroxybenzyl-derivatives | |
| US4391819A (en) | 2,9-Dioxa tricyclo [4,3,1,03,7 ] decane compounds and process of making same | |
| CA1090812A (en) | Substituted 1,3-diphenoxypropan-2-o1 derivatives and their manufacture and use | |
| Myers et al. | Some new hypotensive ester alkaloids from Veratrum viride | |
| EP0008259A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la pipéridylbenzimidazolinone, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| WO1992016496A1 (en) | N-[[4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracene-yl]carbonyl]amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections | |
| EP0564648B1 (en) | Aconitine compound and analgesic/antiinflammatory agent | |
| CH628014A5 (en) | Gamma-aryl-gamma-oxoisovaleric acids having antiphlogistic and antalgic properties | |
| FR2615515A1 (fr) | Nouveaux derives du spiro 4, 5 decane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| US4960793A (en) | Diethylene glycol monoester derivatives, compositions and therapeutic use | |
| US4181736A (en) | Phenylacetic acid derivatives and therapeutic composition containing same | |
| US4218473A (en) | Derivatives of 4-cyclohexyl-1-naphthalene-acetic acid and their use as drugs | |
| EP0240338B1 (en) | Butenoic acid derivatives | |
| US4031133A (en) | Phenylacetic acids | |
| US3642781A (en) | Substituted acrylic acids and process for their production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |