DD151931A5 - Verfahren zur herstellung neuer polyolderivate - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Polyolderivate, die sich von Verbindungen der allgemeinen Formel R- OH (I), worin R ein Acylradikal mit der allgemeinen Formel II, worin n = 0 oder 1, m = 0,1,2,3 oder 4, R&ind1! und R&ind2! je ein gerad- oder verzweigtkettiges Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen und R&ind3! = H oder ein gerad- oder verzweigtkettiges Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt. Die neuen Verbindungen haben ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften.
Description
Berlin, 16. 6. 1980 2 13 5 00 -4- . 57 079/11
Verfahren zur Herstellung neuer Polyolderivate
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Polyolderivate mit pharmakologischer Wirksamkeit in Pharmazeutika und tiermedizinischen Zusammensetzungen*
Es wurden bereits auf pharmazeutischem Gebiet verwendbare Glycerinderivate vorgeschlagen (US-PS 3 686 238), die eine verstärkte oder verlängerte Wirkung bei oraler Verabreichung aufweisen·
Das Ziel der Erfindung lag in der Offenbarung eines Verfahrens zur Herstellung neuer pharmazeutisch verv/endbarer Verbindungen mit verbessertem ?/irkungsspektrum gegenüber den bekannten Wirkstoffen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die erfindungsgemäß hergestellten pharmakologisch aktiven Verbindungen bestehen aus den Mono-, Di-, Tri- und ietraestern, die von einer Säure der allgemeinen Formel:
R-OH I,
worin R ein Acylradikal darstellt mit der allgemeinen Formel:
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19 5 0 0-2-
/f1
E3
worin η 0 oder 1 darstellt, m 0, 1, 2, 3 oder 4 darstellt, R- und Rp je ein gerad- oder verzweigtkettiges Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, R, Wasserstoff oder ein gerad- oder verzweigtkettiges-Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei die Summe. der Kohlenstoffatome in R- und R2 4 bis 10 beträgt, wenn R~ Wasserstoff darstellt, und die Summe der Kohlenstoffatome in R-, Rp und R~ 6 bis 15 darstellts wenn R~ etwas anderes als Wasserstoff ist, oder R- und R2, wenn sie zusammengenommen werden, ein Tetramethylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylenradikal darstellen und R^ ein geradkettiges Alkylradikal darstellt, und einem Alkohol abgeleitet sind, der aus der Glycerin, 2,3-Epoxypropanol, 1,2-Propandiol, 1,3-Propandiol, 1,2- Butandiol, 1,3-Butandiol, 1,4-Butandiol, 1,2,3-Butantriol, 1,2,4-Butantriol, 1,2,3»4-Butantetrol, 2-Buten-1,4-diol, 2-Butyn-1,4-diol, Diäthylenglycol, ein Cyclohexandiol, vorzugsweise 1,2-Cyclohexandiol, Thiodiglycol, Diäthanolamin, N-R-substituiertes-Diäthanolamin, Trimethylopropan, Pentaerythrit und Alkohol der allgemeinen Formel:
0H2-(0H2)p-CH-0H2 OH 0 0
worin ρ 0 oder 1 darstellt, R, Methyl darstellt, R5 Methyl, Äthyl, 2-Methyl-butyl darstellt, oder R, und Rr, vierm sie
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zusammengenommen werden, ein Pentamethylenradikal, mit Ausnahme von Glyceryl-tri-Cdi-n-propylacetat), darstellen, umfassenden Gruppe ausgewählt ist.
Eine im Rahmen der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen liegende Klasse von Verbindungen besteht aus den Estern, die von einer Säure der allgemeinen oben angeführten Formel I und einem aus der Glycerin, 1,2-Propandiol, 1,3-Propandiol, 1,3-Butandiol, 1,4-Butandiol, 1,2,4-Butan- triol, 2-Buten-1,4-diol, 2-Butyn-1,4-diol, Diäthylenglycol, 1,2-Cyclohexandiol, Thiodiglycol, H-R-substituiertes-Diäthanolaniin, Trimethylolpropan, Pentaerythrit oder einen Alkohol der allgemeinen Formel II oben, mit Ausnahme von Glyceryl-tri-Cdi-n-propylacetat) umfassenden Gruppe ausgewählten Alkohol abgeleitet sind·
Eine phannakologisch bevorzugte Klasse erfindungsgemäß hergestellter Verbindungen sind die Ester, die von einer Säure der obigen Formel I, worin η 0 oder 1 darstellt, mit 0, 1, 2 oder 3 darstellt, R^ und R2 je Äthyl, n-Propyl oder n-Butyl darstellen, R^ Wasserstoff, Methyl oder n-Propyl darstellt, oder R- und R2, wenn sie zusammengenommen werden, ein Pentamethylenradikal darstellen, und R-, Methyl darstellt, und einem aus der Glycerin, 1,2-Propandiol, 1,3-Propandiol, 1,3-Butandiol, 1,4-Butandiol, 1,2,4-Butantriol, 2-Buten-1,4-diol, 2-Butyn-1,4-diol, Diäthylenglycol, Thiodiglycol, 1,2-Cyclohexandiol, N-R~substituiertes-Diäthanolaiüin, Trimethylolpropan, Tenaerythrit oder einem Alkohol der obigen allgemeinen Formel II, mit Ausnahme von Glycerin-tri-Cdi-n-propylacetat), umfassenden Gruppe ausgewählten Alkohol abgeleitet sind.
In der oben genannten Klasse erfindungsgemäß hergestellter Verbindungen sind die bevorzugten Ester die von Di~n~
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propylessigsäure und einem unter Glycerin, 1,2-Propandiol und 1,3-Propandiol ausgewählten Alkohol abgeleiteten·
Beispiele für in den Rahmen der Erfindung fallende Verbindungen sind anschließend aufgeführt·
Die Herstellung folgender Verbindungen, die als neuartige Verbindungen angesehen v/erden können, stellen ein weiteres Ziel der Erfindung dar:
1-(Di~n-propylacetyl)-2,3-isopropyliden-glycerin 1-CTri-n-propylacetyl)-2,3-isopropyliden-glycerin 1~(2-Äthylhexanoyl)-2,3-isopropyliden-glycerin 1-(1-Methyl-cyclohexylcarbonyl)-2,3-isopropyliden-glycerin 1-(2-Methyl-2-äthylhexanoyl)-2,3-isopropyliden-glycerin 1-(Di-n-propylacetyl)3,4-isopropyliden-1,3»4-butantriol 1«(D.i-n-propylmethoxya cetyl)-2,3-isopropyliden-glycerin 1-(4-n-Propylheptanoyl)-2,3-isopropyliden-glycerin 1-(Di-n~propylacetyl)-2,3-cyclohexyliden-glycerin Glyceryl-1-(di-n-propylacetat) Glyceryl-i-Ctri-n-propylacetat) Glyceryl-1-(2-äthylhexanoat) Glyceryl-i-d-methyl-cyclohexyl carboxy lat) Glyceryl-1-(2-methyl-2-äthylhexanoat)
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Glyceryl~2-(di-n-propylacetat) Glyceryl-1,2-bis-(di-n-propylacetat) Glyceryl-1,2-bis-(2-äthylhexanoat) Glyceryl-1,2-bis-(l-methyl-cyclohexylcarboxylat) Glyceryl-1,2-bis-(tri-n-propylacetat) Glyceryl-l,2-bis-(2-methyl-2-äthylhexanoat) 2,3-Epoxy-propyl-di-n-propylacetat Glyceryl-1,3-bis-(di-n-propylacetat) Glyceryl-1-(di-n-propylacetat)-3-(l-methyl-cyclohexylcarboxylat)
Glyceryl-1-(di-n-propylacetat)-3-(2-methyl-2-äthylhexanoat) Glyceryl-l-(di-n-propylacetat)-2-(l-methyl-cyclohexylcarboxylat)
Glyceryl-1,2,3-tri-(l-methyl-cyclohexylcarboxylat) l,2-Propandiol-bis-(di-n-propylacetat) 1, 3-Propandiol-bis-(di-n-propylacetat) l,3-Butandiol-bis-(di-n-propylacetat) 1,4-Butandiol-bis-(di-n-propylacetat) 2-Buten-l,4-diol bis-(di-n-propylacetat) (cis-Isomer) 2-Butyn-l,4-diol bis-(di-n-propylacetat) Diäthylenglycol bis-(di-n-propylacetat) Thiodiglycol bis-(di-n-propylacetat) Glycerin 1-(di-n-propylacetat)-2,3-bis-(1-methyl-cyclohexylcarboxylat)
1,2-Cyclohexandiol bis-(di-n-propylacetat) N-(Di-η-ρropylacetyl)-diathanolamin-bis-(di-n-propylacetat) 1,2,4-Butantriol tri-(di-n-propylacetat) l-(Di-n-propylacetoxy)-3,4-butandiol 1,3-Propandiol-bis-(l-methyl-cyclohexylcarboxylat) Glyceryl-1-(di-n-propylmethoxyacetat) Glyceryl-1-(4-η-ρropylheptanoat) Glyceryl-1-(5-η-ρropyloctanoat) 1,2-Propandiol-bis-(1-methyl-cyclohexylcarboxylat) Trimethylolpropan-tri-(di-n-propylacetat) Pentaerythrit-tetra-(di-n-propylacetat).
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Wie aus der weiteren Beschreibung hervorgeht, haben sich geeignete Gemische von erfindungsgemäßen Estern, die als neuartige Verbindungen angesehen werden können, als besonders nützlich erwiesen·
Daher betrifft eine weitere Aufgabe der Erfindung Gemische von erfindungsgemäßen Estern, zum Beispiel Gemische von Glyceryl-1,2-bis-(di-n»propylacetat)/Glyceryl-1,3-bis«(din-propylacetat, Gemische von Glycerin-1,2-bis-(di~n~propylpropionat)/Glycerin-1,3-bis-(di-n-Propylpropionat) und Gemische von Glyceryl-1^-bis-Cdi-n-propylmethoxyacetat)/ Glyceryl-1,3-bis-Cdi-n-propylmethoxyacetat)·
Erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen besitzen isomere Zentren und können daher in Form optischer Isomere, Positionsisomere und von Gemischen dieser Isomere hergestellt werden. Die Gemische dieser Isomere können auf Wunsch in entsprechenden Stadien durch dem Fachmann bekannte Methoden zur Gewinnung der jeweiligen individuellen Isomere aufgelöst werden*
Es ist vorgesehen, daß diese Isomere sowie auch deren Gemische in den Geltungsbereich der Erfindung fallen·
Wie später noch ausführlicher beschrieben wird, hat man festgestellt, daß die erfindungsgemäß hergestellten Ester mit biochemischen und pharmakologischen Eigenschaften ausgestattet sind, durch die sie wahrscheinlich besonders wertvoll für die Behandlung pathologischer Zustände sind, die auf Störungen des Zentralnervensystems und in das Gebiet der ITeuropsychiatrie fallende Erkrankungen zurückzuführen sind.
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Die neuen Verbindungen können bei einer Methode zur Behandlung zentralneurologischer Störungen, die vor allem Krampfzustände und Anfälle einschließen, sowie Störungen, die in das Gebiet der Ueuropsychiatrie fallen, bei einem Lebewesen, das eine derartige Behandlung braucht, wobei die Methode in der Anwendung einer wirksamen Menge mindestens eines erfindungsgemäßen Esters für das Lebewesen besteht, angewendet werden.
Die tägliche Dosis wird vorzugsweise zwischen 10 mg/kg und 50 mg/kg erfindungsgemäß hergestellten Wirkstoffes bei der Verabreichung an einen Menschen betragen.
Die neuen Verbindungen könnennach den folgenden unterschiedlichen Verfahrensweisen gemäß ihrer chemischen Struktur hergestellt v/erden:
I* Glycerin-oC-monoester und 1,2,4-Butantriol- l 3f-monoester (A) Wenn diese cC-Monoester der allgemeinen Formel:
) -CH-CH2 OR 0 0 I]CI>
\4 15
worin R, R., Rj- und ρ die oben angeführte Bedeutung haben, entsprechen, können sie hergestellt werden, indem Glycerin oder 1,2,4-Butantriol und ein Keton der allgemeinen Formel
RC1 P
4 5
worin R. und R~ die gleiche oben angeführte Bedeutung haben, in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator, wahlweise in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Benzol, unter Rückfluß zur Gewinnung eines Ketals der allgemeinen Formel:
OH 0 0
0 0
I4 I5
v - /
worin R., R5 und ρ die oben angeführte Bedeutung haben, umgesetzt werden, das weiterhin in Pyridin oder einem Gemisch von Dimethylformamid/Pyridin bei 65 0C +_ 5 0C mit dem Chlorid einer Säure der allgemeinen Formel I verestert wird, um die geforderte erfindungsgemäße Verbindung zu gewinnen«
Wenn das Chlorid der Säure der Formel I im Oberschuß vorhanden ist, wird das Ketal der Formel V vorher mit Natrium oder Natriumhydrid in Ν,Ν-Dimethylformamid umgesetzt und die Veresterung in N,N-Dimethylformamid oder einem Ν,Ν-Dimethylf ormamid/Hexamethylenphosphotriamid-Gemisch bei einer zwischen 40 und 90 C liegenden Temperatur ausgeführt.
(B) Wenn diese oc-Monoester der allgemeinen Formel:
CH9-(CH9) -CH-CH« VI
I I I
OR OH OH
2 195 00 -t-
entsprechen, worin R und ρ die gleiche oben angeführte Bedeutung haben, können sie durch Hydrolysieren eines Ketals der Formel III oben hergestellt werden, wobei die Reaktion bei Raumtemperatur in einem Hydromethanolmedium und in Gegenwart einer verdünnten anorganischen oder organischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure zur Gewinnung der erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt wird.
II. Glycerin-ff-monoester
Diese Ester, die durch die allgemeine Formel:
CH0-CH-CH0 VII
I2I I 2
OH OR OH
dargestellt werden können, worin R die gleiche Bedeutung wie oben erläutert hat, können durch die Umsetzung von Glycerin mit Benzaldehyd in Gegenwart eines Wassereliminators, z.B, Benzol oder Toluol, und von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator zur Gewinnung eines Gemischs von etwa 90/10 Glycerin-1,2-benzylidenderivat und Glycerin-1,3-benzylidenderivat, hergestellt werden.
Wenn dieses Gemisch bei niedrigen Temperaturen, d.h. bei etwa O 0C und in Gegenwart von trockener Chlorwasserstoffsäure gehalten wird, isomeriert das 1,2-Benzylidenderivat zu dem 1,3-Benzylidenderivat.
Das betreffende 1,3-Benzylidenderivat wird anschließend mit dem Chlorid einer Säure der Formel I bei 60 0C +_ 5 0C in Gegenwart eines Säureakzeptors wie Pyridin verestert, so daß ein Benzylidenderivat der allgemeinen.Formel entsteht :
219500
ΛΟ
- CH - CH
worin R die gleiche oben erläuterte Bedeutung hat, das anschließend mit Wasserstoff in einem alkoholischen Medium, z#B. in Äthanol, und in Gegenwart von Palladium-Holzkohle als Katalysator umgesetzt wird, wobei die Reaktion bei atmosphärischem Druck und bei Raumtemperatur abläuft, um die geforderte erfindungsgemäße Verbindung zu erzielen.
Anstelle von Benzaldehyd kann auch ein an der aromatischen Komponente substituiertes Derivat verwendet werden.
III Glycerindiester
Diese Ester, die durch die allgemeine Formel:
CH2 - CH - CH2
OR8 ORg
dargestellt werden können, worin eines der Symbole R8, RQ und R.Q Wasserstoff darstellt und die anderen beiden ein Radikal R nach obiger Definition sind, können folgendermaßen gewonnen werden:
(A) Glycerin-1,2-diester
a) Wenn Rg für Wasserstoff steht und Rg und R10 gleich sind und ein Radikal R darstellen, durch die Umsetzung eines Ketals der Formel V, worin ρ 0 darstellt, mit Benzylchlo-
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rid in Gegenwart eines Alkalimetalls, z.B. Natrium, um den entsprechenden ßenzyläther der allgemeinen Formel:
-CH- CH.
CH.
O O
worin R. und R5 die oben angeführte Bedeutung haben, zu gewinnen, wobei die Reaktion unter Rückfluß und in •einem passenden Lösungsmittel wie Toluol durchgeführt wird«
Der auf diese Weise gewonnene ßenzyläther wird in einem Wasser/Essigsäure-Gemisch bei der Rückflußtemperatur dieses Gemischs oder in einem Hydromethanol-ZChlorwasserstoffsäure-Gemisch bei Raumtemperatur weiter hydrolysiert, um 1-Benzylglycerin zu gewinnen, das anschließend mit dem Chlorid einer Säure der Formel I in Gegenwart eines Säureakzeptors wie Pyridin und bei einer zwischen 50 und 95 °C liegenden Temperatur verestert wird, um einen Diester der allgemeinen Formel:
-CH- CH.
OR
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worin Rg und R^0 gleich sind und ein Radikal R nach obiger Definition darstellen, zu gewinnen, der weiter mit Wasserstoff in einem Alkohol wie Äthanol in Gegenwart von Palladium-Holzkohle als Katalysator umgesetzt wird, wobei die Reaktion bei atmosphärischem Druck und bei Raumtemperatur zur Gewinnung der verlangten neuen Verbindungen durchge-"fiihrt wird.
Wenn eines der Radikale Rq oder R-q im Überschuß vorhanden ist, dann wird die Verbindung der Pormel. X hergestellt, vor-' zugsweise nach Sodation von 1-Benzylglycerin mit Hatriuiahydrid, wobei die Veresterung in Ν,ΙΪ-Dimethylformamid erfolgt.
Dia neuen Glycerin-1,2-diester, worin die Radikale in der 1- und 2-Stellung identisch sind, können auch mit Hilfe anderer Verfahren hergestellt werden. Tatsächlich wurden andere Methoden ausprobiert, vor allem für den Pail von Glyceryl-1,2-bis~(di-n-propylacetat).
Zum Beispiel kann Glyceryl-1,2-bis-(di-n-propylacetat) auch dadurch gewonnen werden, daß Epichlorhydrin mit einem Alkalimetallsalz von Di-n-propylessigsäure, z. B. dem Natriumsalz, in einem entsprechenden Lösungsmittel wie beispielsweise Wasser oder einem Toluol/Dimethylformamid-Gemisch und bei zwischen 60 und 80 0C liegenden Temperaturen umgesetzt wird, um 2,3-Spoxy-propyl-di-n-propylacetat zu gewinnen· Dieses Epoxyderivat wird anschließend bei einer zwischen 60 und 80 G liegenden Temperatur mit zwei Äquivalenten .Di-n-Propylessigsäure in Gegenwart von Bortrifluorid, vorzugsweise in Form seines Ätherats, oder in Gegenwart von Schwefelsäure, die den geforderten Diester ergibt, umgesetzt.
b) Wenn R„ Wasserstoff darstellt und Rq und La verschieden sind und das Radikal R darstellen, durch die Umset-
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zung von Epichlorhydrin mit dem Alkalimetallatom-Derivat, beispielsweise dem Katriumderivat, einer Säure der Formel. I, wobei die Reaktion in einem entsprechenden lösungsmittel wie einem Toluol/Dimethylformamid-Gemisch und bei einer zwischen 60 und 80 C liegenden Temperatur durchgeführt wird, um ein Epoxyderivat der folgenden allgemeinen Formel zu gewinnen:
V/ I 2
worin R-q ein Radikal R gemäß obiger Definition darstellt.
Dieses Epoxyderivat wird anschließend bei einer zwischen 60 und 80 0C liegenden Temperatur mit einer anderen Säure der Formel I in Gegenwart von Bortrifluorid, vorzugsweise in Form von dessen Ätherat, oder in Gegenwart von Schwefel säure, die den verlangten neuen Ester ergibt, umgesetzt·
(B) Glycerin-1,3-diester
a) Wenn, R0 und RAr. identisch sind und das Radikal R darstellen und Rq Wasserstoff darstellt durch die Veresterung von Dihydroxyaceton mit dem Chlorid einer Säure der Formel I, wobei diese Reaktion unter Rückfluß in Gegenwart eines Säureakzeptors wie Pyridin und in einem Äther als Lösungsmittel wie Isopropyläther durchgeführt wird, um einen Keto diester der allgemeinen Formel
Il
OR8 10
zu gewinnen, worin R 8 und R10 ein Radikal R nach der Definition in Formel I darstellen, der bei Raumtemperatur
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mit Kaliuniborhydrid in einem Äther'v/ie Tetrahydrofuran reduziert wird· Der auf diese Weise gebildete Komplex wird mit einer starken anorganischen Säure wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure zur Gewinnung der verlangten neuen Verbindung hydrolysiert·
b) Wenn RQ und ILq verschieden sind und das Radikal R nach der Definition in Formel I oben darstellen und Rq Wasserstoff darstellt durch Veresterung eines Diols der allgemeinen Formel:
CH9-CH-CH0
IiI xiv,
OR8 OH OH
worin R8 ein Radikal R nach der Definition in Formel I oben darstellt, mit dem Chlorid einer Säure der Formel I, wobei die Reaktion zwischen Raumtemperatur und 110 C und in einem Säureakzeptor wie Pyridin durchgeführt wird, um die verlangte Verbindung zu gewinnen·
Vorzugsweise werden 1 bis 1,5 Äquivalente des Chlorids der Säure mit Formel I mit einem Äquivalent Diol der Formel XIV umgesetzt,
nützliche Gemische von neuen Estern, die einen hohen Prozentanteil erfindungsgemäß hergestellter Diester enthalten, können mit Hilfe von Spezialverfahren gewonnen werden.
Im besonderen Fall von Glycerin-di-n-propylessigsäureestern kann folgende Methode angewandt v/erden:
Durch die Veresterung von einem Äquivalent Glycerin mit zwei Äquivalenten Di-n-propylessigsäure oder zwei Äquivalenten seines Chlorids in Gegenwart von Pyridin als Säureakzeptor bei einer zwischen -5 0C und +10 0C liegenden Temperatur und anschließende Rektifizierung des auf diese
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Weise gewonnenen Estergemischs entweder durch Destillation rarfcer Hochvakuum oder durch Molekularzentrifugierung oder durch Gasphasenchromatographie wird ein Gemisch von Glycerintli-n-propylessigsäureestern in einer Ausbeute von 73 bis 74 % gewonnen·
Dieses Gemisch besteht aus:
M-n-propylessigsäuremonoe stern ^ 10 %
M-n-propylessigsäure-1,2~ und -1,3-diestern ^ 88 % Bi-n-propylessigsäure-1,2,3-triester, Di-n-
propylessigsäure-Glycerin 4> 2 %
end wird hier anschließend als "Gemisch A" bezeichnet·
Ganz überraschend wurde jedoch gefunden, daß Gemische von irlyceryl-1,2-bis-(di-n-propylacetat/1,3-bis-(di-n-propylacetat gewonnen v/erden können, die praktisch frei von Mononnd O?riestern sind, indem bei einer zwischen 100 und 110 0C liegenden Temperatur 5 bis 10 Stunden lang ein Äquivalent 1,3-Dichlor-2-propanol mit zwei Äquivalenten, vorzugsweise im Überschuß, eines Alkalimetallsalzes, vorzugsweise des llatriumsalzes, von Di-n-propylessigsäure in ΙΓ,ΙΓ-Dimethylformamid als Lösungsmittel verestert v/erden, worauf die Eektifizierung des auf diese Weise gewonnenen Estergemisches, beispielsweise durch Destillation unter Hochvakuum, Molekular zentrifuge er en oder Gasphasenchroinatographie folgt, so daß ein Gemisch von Glycerin-1,2- und -1,3- entsprechenden Biestern in einer Ausbeute von über 85 % gewonnen wird.
Unter Anwendung bevorzugter Reaktionsbedingungen wird das Gemisch solcher Glycerin-1,2- und -1,3-diester durch die bei einer Temperatur von 100 0C und über einen Zeitraum von 8 Stunden und in l·!,ΙΓ-Dimethylformamid durchgeführte Umsetzung von 1,3-Dichlor-2-propanol mit zwei Äquivalenten Katrium-di-n-propylacetat, vorzugsweise in einem Überschuß
2 19 5 0 0 - ^ -
von etwa 5 %, gewonnen, worauf die Rektifizierung des auf diese Weise gewonnen Gemischs der Diester, beispielsweise durch Destillation unter Hochvakuum, Molekularzentrifugie- ' rung oder Gasphasenchromatographie folgt. Dadurch entsteht ein Gemisch von Glyceryl-1,2- und -1,3-bis-(di-n-propylacetaten) in einer Ausbeute von etwa 88 bis 95 %,
Wenn derartige Reaktionsbedingungen angewandt werden, wird ein reproduzierbares Gemisch von Glycerin-1,3-bis-(di-npropylacetat)/l,2-bis~(di~n-propylacetat) in einem Verhältnis von etwa 1,43 bis etwa 1,54 gewonnen.
Dieses Gemisch enthält:
Glyceryl-l-monoester ^ 1 %
Glyceryl-1,2- und -1,3-diester $s98 % Glyceryl-1,2,3-triester, Di-n-Propylessigsäure,
l,3-Dichlor-2-propanol ^ 1 %
und wird anschließend als "Gemisch B" bezeichnet.
Das N,N-Dimethylformamid kann in das drei- bis Fünffache der Gesamtmenge der Reaktionsmittel betragenden Mengen in dem oben erläuterten Verfahren eingesetzt werden, ohne daß die Gesamtausbeute des endgültigen Diestergemischs beeinflußt wird.
Des weiteren kann das Ausgangsmaterial Natrium-di-n-propylacetat entweder letzteres als solches in fester Form oder eine wäßrige Lösung von Natrium-di-n-propylacetat sein, die in situ von Di-n-propylessigsäure und einer 50 %igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid hergestellt wird.
Es ist selbstverständlich, daß bei der Verwendung einer derartigen wäßrigen Lösung von Natrium-di-n-propylacetat als Ausgangsmaterial Wasser in das Reaktionsmedium gelangt. Wenn die Menge des auf diese Weise eingebrachten Wassers nicht mehr als 5 % des Volumens von N,N-Dimethylformamid
219500 -it-
ausmacht, wird die Ausbeute an endgültigem Diestergemisch nicht beeinträchtigt.
Der hier für die Herstellung eines Gemischs von Glyceryi-1,2- und -l,3-bis-(di-n-propylacetaten) beschriebene Prozeß bietet zahlreiche Vorteile, von denen der wertvollste die Erzeugung eines isolierten Endgemischs mit hoher Reinheit ist. Die rohen Produkte enthalten keinen Triester. Aber nach nur einer Destillation beträgt der Gehalt eines derartigen Gemischs an gesamten Diestern ^. 98 %,
Daher ist das Gemisch von Glyceryl-1,2- und -1,3-bis-(di-npropylacetaten), besonders das "Gemisch B", von hohem kommerziellem Wert: Es ist leicht zu gewinnen, in einer reproduzierbaren Art und Weise, im wesentlichen frei von Verunreinigungen und mit geringen Kosten, da keine Trennung der Bestandteile erforderlich ist.
Außerdem weist das Gemisch zusammen, mit "Gemisch A" pharmakologische und pharmakokinetische Wirkungen von hervorragender Bedeutung auf, wie später dargelegt wird.
IV Glycerin-1,2,3-triester
Diese Ester, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden können:
CH2 — CH — CH2 XV
worin R11* R12 unc* R^ je ein Radikal R nach obiger Definition darstellen, können wie folgt gewonnen werden:
(A) Wenn R11* R12 unc* Ri3 identische Radikale R darstellen, durch Veresterung von Glycerin:
2 1 9 5 00 "u" 13.5.1980
57 079/11
- entweder mit einer Säure der Formel I im Überschuß bei Rückflußtemperatur des Mediums in Gegenwart von p-Ioluolsulfonsäure als Katalysator,
- oder mit dem Chlorid einer Säure der Formel I im Überschuß bei einer Temperatur von 60 bis 70 0C und in Gegenwart eines Säureakzeptors; wie Pyridin, um die verlangte erfindungsgemäße Verbindung zu gewinnen»
(B) Wenn R11 und R-2 identische Radikale R darstellen und R-o ein anderes Radikal R darstellt, durch Veresterung eines Honoesters der allgemeinen Formel:
CH0 - CH - CH0
I2I -2 OH OH
worin R1, ein Radikal R nach der Definition in Formel I darstellt, mit dem Chlorid einer Säure der Formel I bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und 110 0C und in einem Säureakzeptor, wie einem Oyridin, zur Herstellung der verlangten Verbindungen·
(C) ¥/enn R11 und R13 identische Radikale R nach der Definition in Formel I darstellen und R-2, das anders ist, auch ein Radikal R nach der. Definition in Formel I darstellt, durch die Veresterung eines Diesters der allgemeinen Formel:
CH0 - CH - CE
I2I I '
XVII,
OH OR--it 13
worin R11 und R13 identisch sind und ein Radikal R nach •der Definition in Formel I darstellen, mit dem Chlorid einer Säure der Formel I in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Pyridin, und bei Rückflußtemperatur, um die verlangte Verbindung zu erhalten»
19 2 19 5 0 0 -ία- 13.5.1980
57 079/11
(D) Wenn R11, R^2 und R^ alle verschiedene Radikale R nach. der Definition in Formel I darstellen, durch Veresterung eines Diesters der allgemeinen Formel:
XVIII,
worin R11 ein Radikal R nach der Definition in Formel I und A ein Radikal CH - CH0 oder -CH - CH0 darstellt,
ir i ι
OH OR13 OR12 OH
worin R12 und R1^ je ein Radikal R nach der Definition in Formel I darstellen, mit dem Chlorid einer Säure der Formel I bei Rückflußtemperatur des Mediums und in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Pyridin, um die verlangten Verbindungen zu erhalten.
V 1!2-Propandioldiester» 1,3-Propandioldiester, 1,3-Butandioldiester? 1,4-Butandioldiester, 2-Buten-1,4-dioldiester» 2~Butyn-1»4-dio!diester, Diäthylenglycoldiester, 1,2-Cyclohesandioldiester, Thiodiglycoldiester, ÜT-amidifizierte Diäthanolamidiester, Trimethylolpropäntriester i , i Glycerintriestert 1,2,4-Butantrioltriester, Pentaerythrittetraester
Diese Ester, die sich durch die folgende allgemeine Formel darstellen lassen:
CH2-X
t XIX,
worin X ein Radikal -CH-(CH0)^-CH0- zur Bildung eines Cyclo-
j 2 3 2
OR15
hexylidenradikals mit dem Kohlenstoffatom, an das es gebun-
2 19 5 0 0 - μ -
den ist, oder ein Radikal -[CH2J-CH-CH3 oder ein Radikal
°R16 -[y]-CHo darstellt, worin q O oder 1 bedeutet und Y
-CH0-CH0-, -CH=CH-, -C=C-, -CH0-O-CH0-, -CH0-S-CH0-, -CH- ,
OR18 CH2-CH3 CH2OR23'
-CH0-CH- , -C — CH0OR0,, -CH0-N — CH0- oder CH0-C-
2I I 2 21 2,2 2 ,
OR19 CH2OR20 R22 CH20R24
darstellt, R1- bis R04 je identische Radikale R darstellen, können durch Veresterung des Chlorids einer Säure der Formel I in wasserfreiem Pyridin mit einem Alkohol der allgemeinen Formel:
CH0-X* XX
OH
worin X' ein Radikal - fcHo1 -CH^CH ', -CH-(CH0) ..-CH0- oder
OH OH -[γ·] -CH2 darstellt, worin Y1 ein Radikal -CH2-, -CH2-CH2-,
OH -CH=CH-, -C=C-, -CH2-O-CH2-, -CH2S-CH2-, -CH-, -CH2-CH-,
OH OH
CH0-CH, CH0OH
-C-CH0OH , -CH0-N-CH0- oder -CH0-C- darstellt, ,2 2,2 2|
CH2OH H CH2OH
wobei die Veresterung folgendermaßen durchgeführt wird:
Al
2 19 5 00 -*Θ- 13.5.1980
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a) bei einer Temperatur von 90 0C, um die geforderten 1,2-Propandioldiester, 1,3-Propandioldiester, 1,4-Butandioldiester, DiäthylenglycoIdlester, 1,2-Cyclohexandioldiester, Thiodiglycoldiester und Glycerintriester zu gewinnen,
"b) bei einer zwischen 0 C und Raumtemperatur liegenden Temperatur, um die verlangten 2-Buten-1,4-dioldiester und 2-Butyn-1,4-dioldiester, zu gewinnen,
c) bei einer zwischen 20 0C und 30 0C liegenden Temperatur zur Gewinnung der verlangten 1,2,4-Butantrioltriester, Trimethylolpropantriester, Pentaerythrittetraester und N-R-substituierten-Diäthanolarnindiester·
Die anderen neuen Verbindungen sowie andere Gemische neuer Verbindungen, beispielsweise andere Gemische von Glycerin-1,2-imd -1,3-diestern, können mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen oder oben beschriebener Prozesse gewonnen v/erden, zum Beispiel durch Verändern der Molmenge der Ausgangsprodukte·
Me auf diese Weise gewonnenen Gemische von Mono-, Di-, Tri- und Tetraestern können anschließend unter Anwendung herkömmlicher Verfahren, z. B. durch Destillation unter Hochvakuum, Molekularzentrifugieren oder Gasphasenchromatographie zur Gewinnung der verlangten Ester in reiner Form getrennt werden·
Die Ausgangschloride der Säuren der Formel»I können mit Hilfe bekannter Verfahren durch Umsetzen der entsprechenden Säure mit Thionylchlorid gewonnen werden. In ähnlicher Weise werden die Alkalimetallsalze dieser Säuren durch Umsetzen der in Frage kommenden Säuren mit dem Hydroxid des entsprechenden Alkalimetalls gewonnen·
Bei den in Frage kommenden Säuren handelt es sich entweder um bekannte Verbindungen, die in den US-PS Nr. 3.325.361, 3.958.011 oder 4.025.649 und der belgischen Patentschrift
219 500 -st- 13.5.1930
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Kr. 875.882 veröffentlicht wurden, oder um Verbindungen, die mit Hilfe von in diesen Patentschriften beschriebenen Verfahren gewonnen werden können·
Man hat festgestellt, daß die neuen Verbindungen wertvolle biochemische Eigenschaften besitzen und vor allem einen ausgeprägten kompetitiven Hemmungseffekt in bezug auf die Wirkung von f -Aininobutyril-OC-ketoglutarsäuretrajisaminase«,
Die erfindungsgemäßen hergestellten Ester besitzen außerdem wertvolle neurotropische und psychotropische Eigenschaften, die sich in verschiedenen Graden zeigen. Es sind dies vor allem antianoxische, antikonvulsive, anxiolytische (angstlösende) und antipsychotische Eigenschaften« Die erfindungsgemäß hergestellten Ester können auch als Regulatoren für das Zentralnervensystem und als Potentiatoren von Dämpfungsmitteln für das Zentralnervensystem v/irken·
Durch diese Eigenschaften als Ganzes gesehen werden die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen vermutlich für die Behandlung verschiedener Arten zentralneurologischer Störungen und Erkrankungen, die in das Gebiet der Heutropsychiatrie fallen, ¥/ertvoll.
Als Beispiel für derartige zentralneurologische Störungen oder für durch zentralneurologische Fehlfunktion induzierte Leiden können folgende angeführt werden: Krampfzustände und Anfälle, wie beispielsweise Epilepsie, choreische Zustände, wie Huntington Chlorea (Veitstanz), Störungen hinsichtlich des Erinnerungsvermögens, des Gleichgewichts und Fixierung der Aufmerksamkeit sowie !Teuro sen und Psychosen verschiedenen Ursprungs»
Auf dem pharmazeutischen Gebiet nützliche Glycerinderivate sind bereits bekannt· In diesem Zusammenhang wird auf die
A3
2 1 9 500 -*a- 13.5.1980
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US-PS Hr. 3.686.238 verwiesen, die Glycerinderivate mit verstärkter und verlängerter Wirkung bei oraler Verabreichung betrifft.
Einige dieser Glycerinderivate bestehen aus Glycerin, von dem eine Hydroxylgruppe durch eine Arzneimittelkomponente substituiert ist, während eine oder beide der übrigen Hydroxylgruppen durch eine natürliche Fettsäure mit 8 bis 24 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
Im Rahmen der Erfindung wurde jetzt ganz überraschend festgestellt, daß die Langsam-Preisetzung einer Arzneimittel-Komponente von einem Ester erzielt werden kann, der aus einer therapeutisch aktiven Säure der obigen Formel I und einem Polyol, vorzugsweise Glycerin, erzeugt werden kann, ohne daß es erforderlich ist, mindestens eine OH-Gruppe des Polyols durch eine natürliche Fettsäure zu substituieren«
Diese Erfindung konnte vom bisherigen ?/issenstand nicht vorausgesetzt oder abgeleitet werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen stellen einen Fortschritt gegenüber den bisher bekannten Estern, insofern dar, als keine natürliche Fettsäure im Molekül der erfindungsgemäß hergestellten Ester vorhanden ist. Es wird somit ein Syntheseschritt ausgeschaltet, d. h. die Substitution von einer oder zwei Hydroxylgruppen des Glycerins durch eine Fettsäure» Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind daher in ihrer Struktur einfacher als die bisher bekannten.
Es hat somit den Anschein, als ob das in dem Molekül der in der US-PS Hr. 3.686.238 dargelegten Ester vorhandene Fettacylradikal keine besonderen Vorteile bietet. Dieses AcylradikaXscheint nur die Rolle eines Vehikels zusammen mit dem die Arzneimittel-Komponente tragenden Glycerin zu spielen.
"an
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Außerdem muß die Tatsache beachtet werden, daß keine der in der oben genannten US-PS offenbarten Arzneimittel-Komponenten im Rahmen der Säuren der obigen Formel I liegt·
Außerdem ist kein Nachweis für die Herstellung und die Nützlichkeit der Derivate in der US-PS 3.686»238 erbracht, v/ogegen das vorliegende Patent generell Tausende von Verbindungen umfaßt.
Die Hydrolyse der neuen Ester setzt also bei Tieren und Menschen ein Polyol und die der allgemeinen Formel I oben entsprechende Säure frei« Wenn der neue Ester eine Verbindung der obigen Formel III oder ein Epoxyderivat ist, ist einleutend, daß das Alkyliden, das Cyclohesyliden oder das Epoxyradikal gleichfalls in dem Organismus hydrolysiert werden.
Es ist beobachtet worden, daß infolge dieser Hydrolyse die erfindungsgemäßen Verbindungen als eine sich langsam-freisetzende Form der in Frage kommenden Säuren angesehen v/erden können, wodurch eine lang anhaltende therapeutische Wirkung bei Tieren und/oder Menschen erzielt wird·
Diese Säuren, die durch die allgemeine Formel I oben dargestellt werden können , sind in Wirklichkeit die pharmakologische Komponente in den neuen Verbindungen· Einige dieser Säuren der Formel I und Derivate davon sind bereits bekannte neurotropische und psychotropische Mittel, die als solche in den oben zitierten Patenten veröffentlicht worden sind.
Von den erfindungsgemäß hergestellten Estern wurde sogar festgestellt, daß sie hinsichtlich der Toxizität wertvoller als das Ausgangsarzneimittel der Formel I sind. Die erfindungsgemäß hergestellten Ester, von denen man festgestellt hat, daß sie für die Behandlung zentralneurologischer stö'·
2 19500
rungen, und vor allem der Epilepsie, besonders wertvoll sind, sind diejenigen, in denen das R in Formel I entsprechende Acylradikal ein Di-n-propylacetylradikal darstellt.
Bei Menschen haben sich Glyceryl-1,2-bis-(di-n-propylacetat) und Glyceryl-1,3-bis-(di-n»propylacetat als besonders wertvoll in Verbindung mit den beiden oben beschriebenen Gemischen dieser Glyceryldiester erwiesen.
VI Pharmakoloqische Untersuchung
Die Ergebnisse von Versuchen, die mit derartigen Di-n-propylacetatderivaten zur Bestimmung der krampflösenden Wirkung durchgeführt wurden, sind im folgenden aufgeführt,
A*-Pentylentetrazol-induzierte Anfälle
Die krampflösende Wirkung wurde unter Verwendung von Pentylentetrazol als krampferzeugendes Mittel bestimmt.
Gruppen von IO Ratten wurden auf oralem Wege mit einer Dosis von 600 mg/kg Glyceryl-l-Cdi-n-propylacetat) behandelt.
Zu verschiedenen Zeiten nach der Verabreichung erhielten die Tiere eine intraperitoneale Dosis von 125 mg Pentylentetrazol je kg.
Der prozentuale Schutz gegen Krampfanfalle wurde dann zu jedem betreffenden Zeitpunkt bestimmt.
Ein ähnlicher Versuch wurde mit 100 mg Di-n-propylessigsäure je kg durchgeführt.
Diese Dosis stellt die Menge Di-n-propylessigsäure dar, die zur Schaffung eines Di-n-propylessigsäure-Blutspiegels, der dem maximalen, mit 600 mg Glyceryl-l-(di-n-propylacetat) je kg erzielten Spiegel äquivalent ist, erforderlich ist.
219500
Die erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle enthalten, in der der prozentuale Schutz angegeben ist, der zu den verschiedenen aufgeführten Zeitpunkten erzielt wurde:
| Verbindung | Zeit in Stunden nach der Injektion von Pentylentetrazol | 1 | 2 | 4 | 8 | 16 |
| GIyceryl-l-(di-n-ρropy1- acetat ) pi-n-propylessigsäure | 0,5 | 56 0 | 41 0 | 43 O | 35 0 | 22 0 |
| 29 23 |
B# Chronische durch Kobalt induzierte Epilepsie
Dieser Versuch wurde als Vergleich mit Natrium-di-n-propylacetat durchgeführt* Gruppen von Ratten erhielten 14 Tage lang jeweils zwei tägliche intraperitoneale Dosen von 200 mg (morgens und abends) Natrium-di-n-propylacetat je kg oder eine tägliche intraperitoneale Dosis von 400 mg (abends) eines Gemischs von Glyceryl-1,2- und -l,3-bis-(di-n-propylacetaten) je kg ("Gemisch A"),
Deden Morgen wurden Elektroencephalogramme zum Vergleich mit Kontrolltieren angefertigt, und die Ergebnisse sind unten aufgeführt:
| Kon trollen | Natrium-di-n- propylacetat | Gemische von Diglyceriden | |
| Anzahl von Ratten mit mindestens einem Anfall | 7/7 | 3/4 | 0/2 |
| Anzahl der Anfälle zwi schen 7. und 14, Tag | 3,57 | 1,25 | O |
2 1 9 5 Ö O -3$- 13.6.1980
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Mit erfindungsgemäß hergestellten Mono- und Diestern, worin das Radikal R ein Di-n-propylacetylradikal darstellt, durchgeführte pharmakokinetische Untersuchungen haben ergeben, daß diese Verbindungen ganz überraschende Abweichungen im Vergleich mit Glyceryl-tri-(di-n-propylacetat) ergeben haben«
Dieses letztere Produkt ist'eine bekannte Verbindung, die von Meiner und Meinardi in "Clinical and Pharmacological aspects of sodium valproate &Epilim) in the treatment of epilepsy" (Klinische und pharmakologische Aspekte von Hatriumvalproat (Epilim) bei der Behandlung von Eplipsie), S, 71 bis 74 (Berichte eines Symposiums an der Universität von Hottingham am 23./24«September 1975)» beschrieben Y/urde« Dieser Triester wurde als "eine bemerkenswert nützliche Substanz, die alle die Eigenschaften besitzt, die man von einem sich langsamfreisetzenden Präparat erwartet", vorgestellt· Gleichfalls gelangten Meijjer, J. W. A. und R. Klaff auf dem Symposium in Bethel (1974 *· Bundesrepublik Deutschland - "Antiepileptic Drugs" (Antiepileptische Arzneimittel), S. 222 bis 228, herausgegeben von Schneider, Heidelberg) zu der Schlußfolgerung, daß Glyceryl-tri-(di-n-propylacetat) als eine sich langsam- freisetzende Form von Di-n-propylessigsäure wirken kann« Sie zeigten, daß der maximale Blutspiegel von Di-n-propylessigsäure, der bei einem Menschen nach der oralen Verabreichung von einer 600 mg Di-n-propylessigsäure äquivalenten Dosis Glyceryl-tri-(di-n-propylacetat) erreicht v/erden kann, etwa 30/ug/ml 8 Stunden nach der Verabreichung beträgt.
Glyceryl-tri-(di-n-propylacetat) kann aber kein wertvolles therapeutisches Mittel sein, da die durchschnittlichen damit erzielten Blutspiegel von Di-n-propylessigsäure 10 bis 20/ng/ ml betragen, d. h. zu niedrig für die Schaffung therapeutischer Blutspiegel sind.
2 1 9500 - sr -
Im Rahmen der in Verbindung mit der Erfindung durchgeführten Untersuchung wurden Versuche mit Glyceryl-tri-(di-n~ propylacetat) vorgenommen.
Diese Versuche, bei denen Ratten 600 mg des betreffenden Triesters je kg auf oralem Wege erhielten, zeigten, daß die Di-n-propylessigsäure erst 150 Minuten nach der Verabreichung im Blut auftrat, und daß die maximalen Blutspiegel in dieser Säure nicht über 10,ug/ml betrugen. Die schlechte Bioverfügbarkeit dieses Triglycerids ist wahrscheinlich auf den unzureichenden Metabolismus dieses Produktes zu Glycerin und Di-n-propylessigsäure zurückzuführen.
Aus diesen Ergebnissen geht hervor, daß Glyceryl-tri-(din-propylacetat) als sich langsam-freisetzende Form von Din-propylessigsäure trotz der Tatsache wertlos ist, daß dieser Triester in der Literatur als sich langsam-freisetzende Form vorgestellt worden ist.
Im Laufe von pharmakokinetischen Versuchen mit Tieren wurde entdeckt, daß Glyceryl-l-(di-n-propylacetat, Glyceryll,2-bis-(di-n-propylacetat) und Glyceryl-1,3-bis-(di-npropylacetat) die erforderlichen Qualitäten besitzen, wodurch es möglich ist, Di-n-propylessigsäure im tierischen Organismus mit einer abnehmenden Geschwindigkeit freizusetzen.
Diese Säure, die auch als Valpronsäure bekannt ist, und Salze davon, ist eines der besten zur Zeit bekannten antiepileptischen Mittel und wird weitgehend für diesen Zweck verkauft.
Ganz überraschend und unerwartet war jedoch auch die Beobachtung, daß unter den Estern von Glycerin und Di-n-propylessigsäure nur die Diester, und zwar Glyceryl-1,2-bis-(di-n-propylacetat) und Glyceryl-1,3-bis-(dx-n-propylaceta.t) # die Langsam-Freisetzung von Di-n-propylessigsäure im
2 1 9 5 0 0 -S.8- 13.6.1930
57 079/11
menschlichen Körper bis zu einem Grad ermöglichen, daß therapeutische Blutspiegel von dieser Säure erzielt werden können.
Die nach oraler Verabreichung von 950 mg Glyceryl-tri-(di-npropylacetat) bei Menschen erzielten Blutspiegel von Di-npropylessigsäure waren tatsächlich zu niedrig und lagen in allen Fällen unter 20 /ug/ml bei dem erzielten maximalen Blutspiegel, wogegen die bei dieser Säure erforderlichen therapeutischen Blutspiegel zwischen 50 und 100 /ug/ml liegen, d. h. zv/ischen etwa 300 und 600 /uMol/1·
Diese Schlußfolgerung deckt sich mit den oben genannten und von J. We A, Meiner und R· KaIff erzielten Ergebnissen«
Diese schlechte Bioverfügbarkeit dieses. Trigelycerids ist wahrscheinlich auf ungenügenden Metabolismus dieser Verbindung zurückzuführen, wie es bei Tieren der Pall war· Hinsichtlich Glyceryl-1-(di-n-propylacetat zeigte sich, daß der Metabolismus zu Glycerin und Di-n-propylessigsäure zu schnell ablief.
Die bei pharmakokinetischen Untersuchungen mit den erfindungsgemäßen Estern erzielten Ergebnisse werden durch die anschließend unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen erfolgende Beschreibung verdeutlicht,
JU Pharmakokinetische Untersuchung bei Tieren
Die erste Reihe von Zeichnungen stellen Blutspiegel von Säure der obigen Formel I in bezug auf die Zeit dar, wobei diese Säure entweder aus einem Salz davon oder einem erfindungsgemäß hergestelltem 1ster freigesetzt wird«
Fig, 1: zeigt Blutspiegel von Di-n-propylessigsäure, die erzielt wurden von:
2 19 5 0 0 - *9
a) einer oralen Dosis von 600 mg/kg bei Ratten von entweder:
Glyceryl-l-idi-n-propylacetat) (Kurve 1) oder Glyceryl-1,2-bis-(di-n-propylacetat) (Kurve 2) oder Glyceryl-1,3-bis-(di-n-propylacetat) (Kurve 3)
b) einer intravenösen Dosis von 200 mg/kg Natrium-din-propylacetat bei Ratten (Kurve 4),
Diese Kurven zeigen, daß Glyceryl-l-(di-n-propylacetat) bei Tieren beim Abbau zu Di-n-propylessigsäure einer raschen Eliminierung dieser Säure widersteht und einen hohen Blutspiegel von dieser Säure aufrechterhält.
Außerdem ist das pharmakokinetische Verhalten dieser beiden Diester sehr ähnlich. Die bei diesen Estern erzielten Blutspiegel bei Di-n-propylessigsäure sind denen sehr ähnlich, die zwischen der 2. und 24. Stunde nach der Injektion von Natrium-di-n~propylacetat erzielt wurden.
Fig. 2: zeigt Blutspiegel von 2-Methyl-2-äthylhexansäure, die erzielt wurden mit:
a) einer oralen Dosis bei Kaninchen von:
596 mg/kg Glyceryl-l-(2-methyl-2-äthylhexanoat) (Kurve 1)
207 mg/kg Glyceryl-1,2-bis-(2-methyl-2-äthylhexanoat) (Kurve 2)
b) einer intravenösen Dosis bei Kaninchen von:
82 mg/kg Natrium-2-methyl-2-äthylhexanoat) (Kurve 3)·
Fig« 3: zeigt Blutspiegel von 1-Methylcyclohexylcarbonsäure, erhalten von:
a) einer oralen Dosis von 600 mg/kg bei Ratten von entweder:
Glyceryl-l-(l-methyl-cyclohexylcarboxylat) (Kurve 1) oder Glyceryl-1^-bis-il-methyl-cyclohexylcarboxylat) (Kurve 2) ,
2 13500
oder Glyceryl-l,2,3-tri-(l-methyl~cyclohexylcarboxylat) (Kurve 3)
b) einer intravenösen Dosis von 200 mg/kg Natrium- v» l-methyl-cyclohexylcarboxylat bei Ratten (Kurve 4)
Diese Ergebnisse zeigen, daß höhere Blutspiegel von 1-Methyl-cyclohexylcarbonsäure mit dem Monoglycerid als dem Diglycerid erzielt werden, wobei letzteres seinerseits besser zu 1-Methyl-cyclohexylcarbonsäure metabolisiert wird als das Triglycerid.
Fig. 4: zeigt Blutspiegel von Di-n-propylessigsäure, erhalten von:
a) einer oralen Dosis von 562 mg/kg von Glyceryl-1-(di-n-propylacetat)-2-(l-methyl-cyclohexylcarboxy- lat) bei Kaninchen (Kurve 1)
b) einer intravenösen Dosis von 200 mg/kg Natrium-din-propylacetat bei Kaninchen (Kurve 2)
Fig. 5: zeigt Blutspiegel von 1-Methyl-cyclohexylcarbonsäure, erhalten von
a) einer oralen Dosis von 562 mg/kg von Glyceryl-1-(di-n-propylacetat)-2-(l-methyl-cyclohexylcarboxy- lat) bei Kaninchen (Kurve 1)
b) einer intravenösen Dosis von lOO mg/kg Natrium-1-methyl-cyclohexylcarboxylat bei Kaninchen (Kurve 2)
Die Ergebnisse zeigen, daß stabile Blutspiegel von Di-npropylessigsäure und l-Methyl-cyclohexylcarbonsäure mindestens 30 Stunden lang mit dem Diglycerid aufrechterhalten werden können.
Fig. 6: zeigt Blutspiegel von Di-n-propylessigsäure, erhalten von
2 19 5 0 0 - *i -
a) einer oralen Dosis von 600 mg/kg bei Ratten von entweder: l,2-Propandiol-bis-(di-n-propylacetat) (Kurve 1)
oder !,S-Propandiol-bis-idi-n-propylacetat) (Kurve 2)
b) einer intravenösen Dosis von 200 mg/kg Natrium-din-propylacetat bei-Ratten (Kurve 3).
Aus den Ergebnissen ist zu erkennen, daß verhältnismäßig stabile Blutspiegel von Di-n-propylessigsäure für mindestens 24 Stunden mit den beiden Diglyceriden gewonnen werden können.
Fig, 7: zeigt Blutspiegel von Di-n-propylessigsäure, erhalten von:
a) einer oralen Dosis von 600 mg/kg bei Ratten von entweder: l#4-Butandiol-bis-(di-n-propylacetat) (Kurve 1)
oder 2-Buten-l,4-diol-bis-(di-n-propylacetat) (cis-Iso-
mer) (Kurve 2) oder 2-Butyn-l,4-diol-bis-(di-n-propylacetat) (Kurve 3)
b) einer intravenösen Dosis von 200 mg/kg Natrium-din-propylacetat bei Ratten (Kurve 4)·
Die Ergebnisse zeigen, daß die Metabolisierung dieser drei Ester mehr oder weniger gleich ist und zu stabilen Blutspiegeln von Di-n-propylessigsäure über einen Zeitraum von mindestens 30 Stunden führt.
B, Pharmakokinetische Untersuchung bei Menschen
Fig. 8: zeigt Blutspiegel von Di-n-propylessigsäure, erhalten von:
a) einer oralen Dosis von 600 mg Glyceryl-l-(di-n-propylacetat) (Kurve 1)
b) einer oralen Dosis von 476 mg Glyceryl-l,2-bis-(din-propylacetat) (Kurve 2)
2 19 5 OO
c) einer oralen Dosis von 460 mg Natrium-di-n-propylacetat (Kurve 3)
Die Ergebnisse zeigen, daß die Blutspiegel von Di-n-propylessigsäure, die durch Metabolismus von Glyceryl-l-(di~npropylacetat) erzeugt werden, den Blutspiegeln sehr nahe kommen, die nach der Verabreichung von Natrium-di-n-propylacetat (460 mg Natrium-di-n-propylacetat sind 600 mg Glyceryl-l-(di-n-propylacetat) in bezug auf die Menge Di-n-propylacetyl-Anion äquivalent erzielt wurden.
Daher wurde durch die orale Verabreichung von 600 mg Glyceryl-l-(di-n-propylacetat) kein Vorteil gegenüber den 460 mg Natrium-di-n-propylacetat erzielt·
Dieses Ergebnis beweist, daß der betreffende Monoester völlig ungeeignet ist, um eine Langsam-Freisetzung von Di-npropylessigsäure im Blut zu induzieren.
Fig, 9: zeigt die Blutspiegel von Di-n-propylessigsäure, erhalten von der oralen Verabreichung von 1000 mg Glyceryl-1,2-bis-(di-n-propylacetat) aller 24 Stunden über einen Zeitraum von 4 Tagen,
Die Ergebnisse zeigen, daß die Blutspiegel von Di-n-propylessigsäure zwischen etwa 300 und 550 ,uMol/1 (50 und 90 ,ug/ ml) variierten.
Dieses Ergebnis beweist, daß durch nur eine einzige orale Verabreichung dieses 1,2-Diesters aller 24 Stunden therapeutische Blutspiegel von Di-n-propylessigsäure aufrechterhalten werden können. Diese Wirkung kann mit drei tägli-_ chen oralen Verabreichungen von Natrium-di-n-propylacetat zu je 400 mg nicht erzielt werden.
Sehr ähnliche Ergebnisse wurden bei Menschen mit Glyceryl-1,S-bis-fdi-n-propylacetat) erzielt.
2 195 00 -S-
Diese Verbindung schien sogar eine bessere Bioverfügbarkeit als die des entsprechenden 1,2-Diesters zu haben.
Fig. 10: zeigt die Blutspiegel von Di-n-propylessigsäure, erhalten von:
a) einer oralen Dosis von 1000 mg Gemischen von Glyceryl-1 ,2-bis-(di-n-propylacetat)/Glyceryl-l,3-bis-(di-n-propylacetat) (oben genannte "Gemische A und B") (Kurven 1 bis 5)
b) einer oralen Dosis von 1000 mg Natrium-di-n-propylacetat (Kurve 6)
Die Ergebnisse zeigen, daß die Kinetik der Freisetzung von Di-n-propylessigsäure aus den oben genannten Gemischen derjenigen sehr ähnlich war, die mit dem 1,2-Diester alleine oder dem 1,3-Diester alleine erzielt wurde. Die scheinbare Halbwertzeit der aus diesen Gemischen freigesetzten Di-npropylessigsäure wurde mit 20 h 20 min ermittelt, während die von Di-n-propylessigsäure nach der oralen Verabreichung des Natriumsalzes dieser Verbindung 11 h 35 min betrug.
Fig. 11: zeigt die Blutspiegel von Di-n-propylessigsäure, erhalten von einer oralen Dosis von 1000 mg 1,2-Propandiol-bis-(di-n-propylacetat)
Aus den Gesamtergebnissen der obigen Versuche kann die Schlußfolgerung gezogen werden, daß Glyceryl-1,2-bis-(din-propylacetat), Glyceryl-1,3-bis-(di-n-propylacetat) und Gemische von Glycerin-di-n-propylessigsäureestern nach obiger Definition bei Menschen ganz deutliche Vorteile ergeben, die folgendermaßen zusammengefaßt werden können:
- Der hohe Blutspiegel von Di-n-propylessigsäure, der 30 Minuten bis 1 Stunde nach der Verabreichung von 300 bis 500 mg Natrium-di-n-propylacetat auftritt und unerwünschte Nebenwirkungen wie Schwindligkeit hervorruft, kann vermieden werden.
2 1.9 5 00 - £-
- Die Dosierung wurde einfacher gemacht, da eine einzige tägliche Verabreichung, d.h. etwa 500 mg/25 kg Körpergewicht/24 Stunden, vom vierten Tage an nach der ersten Verabreichung zu konstanten therapeutischen Blutspiegeln führt, die zwischen 50 und lOO.ug/ml Di-n-propylessigsäure variieren« Dieser Vorteil ist bei mehrmaliger täglicher Verabreichung von Natrium-di-n-propylacetat, wie es gegenwärtig im Handel angeboten wird, nicht erreichbar, selbst wenn es in der bekannten medizinischen, sich langsam-freisetzenden Form verabreicht wird.
- Der therapeutische Schutz ist besser, da der Blutspiegel von Di-n-propylessigsäure beständiger ist.
Weiterhin wurde demonstriert, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine extrem geringe Toxizität besitzen«
Die Ergebnisse von Versuchen hinsichtlich akuter Toxizität, die mit erfindungsgemäßen Verbindungen erzielt wurden, sind anschließend aufgeführt:
a) GIycery1-1,2-bis-(di-n-propylacetat)
LDQ bei Ratten durch orale Verabreichung: >5000 mg/kg LD0 bei Ratten durch intraperitoneale Verabreichung:
>2000 mg/kg.
Ähnliche Ergebnisse wurden bei Mäusen erzielt.
b) Glyceryl-1-(di-n-propylacetat)
LDp-Q bei Ratten durch orale Verabreichung: 2365 mg/kg LD50 bei Mäusen durch orale Verabreichung: 3361 mg/kg
c) Gemische von Glyceryl-1,2-bis-(di-n-propylacetat)/ Glyceryl-1,3-bis-(di-n-propylacetat) ("Gemisch A")
LD- bei Ratten durch orale Verabreichung: >5000 mg/kg
eichung: 2368 mg/kg
LD50 bei Ratten durch intraperitoneale Verabreichung:
2 19500 ~3ß" 13.6.1980
57 079/11
bei Mäusen durch orale Verabreichung:^ 5000 iag/kg
Q bei Mäusen durch intraperitoneale Verabreichung:
2515 mg/kg
d) Gemisch von Glyceryl-1 , 2-bis-(di-n~propylacetat)/' Glyceryl-1 ,3-bis° (di-n-propylacetat) ("Gemisch B")
LDq bei Ratten durch orale-Verabreichung: ) 5000 mg/kg LDj-Q bei Ratten durch intraperitoneale Verabreichung:
2368 mg/kg
Q bei Mäusen durch orale Verabreichung: 5597 sog/kg Q bei Mäusen durch intraperitoneale Verabreichung:
1920 Kg/kg
Im Vergleich dazu wurde der LDj-q von Hatrium-di-n-propylacetat durch orale Verabreichung bei Ratten und Mäusen als 1530 mg/kg "bzw· 1700 ing/kg ermittelt·
Es ist erwiesen, daß die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen für therapeutische Zwecke normalerweise in Form einer pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Zusammensetzung in einer für den vorgesehenen Verabreichungsweg passenden Dosiseinheitsfonn verabreicht werden, vrobei die Zusammensetzung als wesentlichen Wirkstoff mindestens eine erfindungsgemäß hergestellte Verbindung zusammen mit einem dafür vorgesehenen pharmazeutischen Trägermittel oder Corrigens enthält.
Pur die orale Verabreichung kann die Zusammensetzung beispielsweise in Form einer harten oder weichen Gelatinekapsel, einer wäßrigen Emulsion, einer trinkbaren Ampulle oder einer Mikrokapsel zur Verfügung stehen.
Die ·Zusammensetzung kann aber auch alternativ in.Form einer Lösung oder Suspension zur Parenteralen Verabreichung vorliegen» In Dosiseinheitsform kann die Zusammensetzung 50 bis 600 mg Wirkstoff je Dosiseinheit für die orale Verabreichung enthalten·
2 19 5 0 0 -*$- 13.6.1980
57 079/11
Die therapeutische Zusammensetzung wird so hergestellt, daß mindestens ein erfindungsgemäß hergestellter Polyolester mit mindestens einem dafür passenden Trägermittel oder Corrigens, zum Beispiel Gelatine, Glycerin, Äthyl-p-hydrozybenzoat (sodatiert), Propyl-p-hydroxybenzoat (sodatiert), Titandioxid vereinigt wird·
Die folgenden Beispiele zeigen die Herstellung von Polyolestern sowie einer diese enthaltenden therapeutischen Zusammensetzung:
Ausführungsbeiöpiel Beispiel 1
Herstellung; von 1-(Di-n-propylacetyl)-2^3-isopropylidenglycerin oder 2,2-Dimethyl-4-(di-n-propylaceto:xymethyl)-1,3-dioxolann
a) 1,2-Isopropyliden-glycerin
In einen 1000-ml-Kolben wurden 92,1 g (1 Mol) Glycerin, 217 g (3,75 Mol) Aceton, 179 g (275 ml) Petroiäther und 2,75 g (0,015 Mol) p-Toluolsulfonsäure eingefüllt« Unter Rühren wurde das Gemisch unter Rückfluß gekocht, und das dabei gebildete Wasser wurde bis zum Ende des Dekantierens entfernt.
Dieser Yorgang wurde 25 bis 30 Stunden lang fortgeführt. .Nach dem Abkühlen wurde die p-Toluolsulfonsäure durch die Zugabe von 1,20 g (0,009 Mol) Kaliumcarbonat neutralisiert. Dreißig Minuten später wurde das Medium unter Rühren filtriert· Das Filtrat wurde in einen mit einem Kondensatorkühler ausgestatteten 1000-ml-Kolben übertragen, und die Lösungsmittel wurden unter atmosphärischem Druck bis zu einer Temperatur von 90 0C in der Masse' eliminiert» Das Konzentrat wurde unter reduziertem Druck destilliert, und die bei 86 0C + 1 0C unter 12 mm Hg siedende Fraktion wurde gesammelt»
21 9500 - v -'
Auf diese Weise wurden 95 g 1,2-Isopropyliden-glycerin in Form einer farblosen Flüssigkeit gewonnen» Ausbeute: 72 %
Unter Anwendung des gleichen oben beschriebenen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen gewonnen:
2-Methyl-2-äthyl-4-hydroxymethy1-1,3-dioxolann Ausbeute : 54,7 %
n^° = 1,4404
Infrarotspektrum (Film): OH groß bei 3450 cm"
CH3, CH2 bei 2990 cm"1 .(S) 2950 cm"1 (S) 2890 cm"1 (S) C-O-C groß bei 1060 cm"1
2-Methy1-2-isobuty1-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolann Ausbeute: 75,2 %
n^0 = 1,4432
Infrarotspektrum (Film) : OH groß bei 3450 cm
, CH2, CH bei 3000 cm"1
2970 cm"1 (S)
| bei | 2940 | cm" | (S) | |
| 2880 | cm | (S) | ||
| C-O-C | 1045 | cm | ||
1,2-Cyclohexyliden-glycerin Ausbeute: 35 %
n*° = 1,4801
Infrarotspektrum (Film): OH groß bei 3450 cm"1
CH3, CH2 bei 2950 cm"1 (S) 2870 cm"1 (m) C-O-C bei 1100 cm"1 (S) i ,2-Isopropyliden-l,2,4-butantriol S.P» : 95 0C unter 11 mm Hg
2 19 5 0 0 - It -
b) l-(Di-n-propvlacetyl)-2,3-isopropvliden-qlvcerin
In einen vollkommen trockenen Kolben wurden 132,2 g (1 Mol) 1,2-Isopropyliden-glycerin, 118,7 g (1,5 Mol) Pyridin und 271 g (290 Mol) N1 N-Dimethylformamid eingefüllt. Unter Rühren wurden 162,7 g (1 Mol). Di-n-propylacetylchlorid zugesetzt. Dieser Vorgang dauerte 30 Minuten. Das Reaktionsmedium wurde 2 Stunden lang auf 65 C +_ 5 0C gehalten, auf Raumtemperatur gekühlt und mit 1200 g destilliertem Wasser hydrolysiert. Nach diesem Vorgang wurde das Gemisch 30 Minuten lang unter Rühren mit zwei Fraktionen von je 70Og (528 ml) Methylenchlorid extrahiert« Die organischen Fraktionen wurden gesammelt und nacheinander mit 300 g 5 %iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und drei Fraktionen von je 300 g destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Dekantieren wurde das Gemisch über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit einer minimalen Menge Methylenchlorid gespült. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck bei einer Höchsttemperatur von 50 C entfernt. Das Konzer trat wurde unter reduziertem Druck destilliert und die bei 93 °C melt.
bei einer Höchsttemperatur von 50 C entfernt. Das Konzen-
it wurde 93 0C +_ 2 0C unter 1 mm Hg siedende Fraktion wurde gesam-
Auf diese Weise wurden 224,5 g l-(Di-n-propylacetyl)-2,3-isopropylidenglycerin in Form einer farblosen Flüssigkeit gewonnen« Ausbeute: 87 %
n^1 = 1,4344 Infrarotspektrum (Film)
| CH3 | , CH2 | bei | 2970 | cm" | (S) |
| 2940 | cm" | (S) | |||
| 2880 | cm" | (m) | |||
| CO | Ester | bei | 1740 | cm" | (S) |
| 1175 | cm" | (m) |
C-O-C bei 1060 cm"1
Unter Anwendung der gleichen oben beschriebenen Methode wui den die folgenden Verbindungen hergestellt:
2 19 5 0 0 -
l-(Di-n-propylacetyl)-2,3-cyclohexyliden-glycerin Ausbeute: 74,7 %
C-O-C bei 1100 cm"1 (S)
l-(Tri-n-propylacetyl)-2,3-isopropyliden-glycerin (nach Sodation von 1,2-Isopropyliden-glycerin im Oberschuß und Veresterung bei 88/90 C in N,N-Dimethylformamid) Ausbeute: 88,7%
np2 = 1,4430 Infrarotspektrum (Film)
| nD = 1> | 4583 | (Film): | CH | 3· CH2 | bei | 2950 | cm" |
| Infrarot | spektrum | 2875 | cm | ||||
| CO | Ester | bei | 1740 | cm" | |||
| 1770 | cm | ||||||
| CH3, CH2 | bei | 2970 | cm" | (S) |
| 2945 | cm | (m) | ||
| 2880 | cm" | (S) | ||
| CO Ester | bei | 1735 | cm" | (S) |
| 1210 | cm | (S) | ||
| C-O-C | bei | 1145 | cm~ | (S) |
l-(2-Äthylhexanoyl)-2,3-isopropyliden-glycerin Ausbeute : 77,5 %
| ng" = 1,4341 | bei | 2980 | cm | (S) |
| Infrarotspektrum (Film) : CH3, CH2 | 2950 | cm | (S) | |
| 2990 | cm | (m) | ||
| bei | 1745 | cm | (S) | |
| CO Ester | 1175 | cm" | (S) | |
| bei | 1220 | cm" | (S) | |
| C-O-C | 3-isopropyliden-glycerin | |||
| l-(l-Methylcyclohexylcarbonyl)-2, | ||||
| Ausbeute: 67,3 % | ||||
| n20 = 1,4562 | ||||
2 1 9500 - *ß -
Infrarotspektrum (Film) : CH3, CH2 bei 3000 cm"1 (m)
2950 cm"1 (S)
2865 cm"1 (m) • CO Ester bei 1735 cm"1 (S)
1165 cm"1 (m)
l-(2-Methyl-2-äthylhexanoyl)-2,3-isopropyliden-glycerin (Sodation von 1,2-Isopropyliden-glycerin) Ausbeute: 74,3 % Infrarotspektrum (Film): CH3, CH2 bei 2970 cm"1 (S)
2895 cm"1 (S) CO Ester bei 1735 cm"1 (S)
1160 cm"1 (S)
l-(Di-n-propylacetyl)-3,4-isopropyliden-l,3,4-butantriol S.P«: 103 bis 108 0C unter 0,5 mm Hg l-(Di-n-propylmethoxyacetyl)-2,3-isopropyliden-glycerin l-(5-n-Propyloctanoyl)-2,3-isopropyliden-glycerin
Beispiel 2: Herstellung von Glyceryl-l-fdi-n-propylacetat)
In einen Kolben wurden 258,4 g (1 Mol) l-(Di-n-propylacetyl)-2,3-isopropyliden-glycerin, 410 g (520 ml) Methanol und 125 ml SN-Chlorwasserstoffsäure eingefüllt. Das Reaktionsmedium wurde etwa 3 Stunden lang unter Rühren auf Raumtemperatur gehalten. Nach diesem Vorgang wurden die Lösungsmittel entfernt, ohne dabei unter 40 0C in der Masse zu gehen. Das Konzentrat wurde in einen Tropf trichter übertragen und mit zwei Fraktionen von je 860 g (650 ml) Methylenchlorid extrahiert« Die Extrakte wurden gesammelt und nacheinander mit 2 Fraktionen von je 390 ml 5 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung und 2 Fraktionen von je 400 ml destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Gemisch filtriert. Das Lösungsmittel wurde bei einer unter 50 0C liegenden Temperatur und anschließend unter Vakuum von etwa 1 mm Hg bis zur Gewichtskonstanz verdampft. Auf diese Weise wurden 203 g Glyceryll-(di-n-propylacetat) in Form einer fast farblosen Flüssigkeit gewonnen.
219500
= 1,4513
Infrarotspektrum (Film): OH groß bei 3470 cm"1
CH3, CH2 bei 2970 cm"1 (S) 2950 .cm"1 (S) 2890 cm"1 (S)
CO Ester bei 1740 cm"1 (S) Absatz bei 1720 cm"1
1180 cm"1 (m)
Unter Anwendung der gleichen oben beschriebenen Methode wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Glyceryl l-(tri-n-propylacetat) Ausbeute: 92 %
np° = 1,4561
Infrarotspektrum (Film): OH groß bei 3430 cm
CH3, CH2 bei 2965 cm"1 (S)
CH bei 2880 cm"1 (S)
CO Ester bei 1730 cm"1 (S)
1215 cm"1 (S)
Glyceryl l-(2-äthylhexanoat) Ausbeute: 95 %
n" = 1,4511
Infrarotspektrum (Film) : OH groß bei 3530 cm"
CH3, CH2 bei 2970 cm"1
2945 cm"1
2880 cm"1
CO Ester bei 1740 cm"1 (S)
Absatz bei 1725 cm
1180 cm"1 (m)
Glyceryl l-(1-methyl-cyclohexylcarboxylat) Ausbeute: 87 %
n^° = 1,4769
21 9500
-1
Infrarotspektrum (Film) : OH groß bei 3420 cm
CH3, CH2 bei 2940 cm"1 (S)
2865 cm"1 (S)
CO Ester bei 1725 cm"1 (S)
1170 cm""1 (S)
GIyceryl l-(2-äthyl-2-methylhexanoat) Ausbeute: 92 %
221 5 njp' = 1,4532
Infrarotspektrum (Film) : OH groß bei 3420 cm
CH3, CH2 bei 2970 cm"1 (S)
2940 cm"1 (S)
2880 cm"1 (m)
CO Ester bei 1730 cm"1 (S) l-(Di-n-propylacetoxy)-3,4-butandiol Ausbeute: 64 %
n19 = 1,4528
Infrarotspektrum (Film) : OH bei 3400 cm (S)
C=O bei 1740 cm"1 (S) CO Ester bei 1170 cm"1 (m) GIyceryl l-(di-n-propylmethoxyacetat) Ausbeute: 40,5 %
n14 = 1,4593
Infrarotspektrum (Film) : OH bei 3400 cm (S)
C=O bei 1755 cm"1 (S) CO Ester bei 1200 cm"1 (S) Glyceryl l-(4-n-propylheptanoat) Ausbeute: 42,6 %
n*° = 1,4585
Infrarotspektrum (Film): OH bei 3400 cm (m)
C=O bei 1740 cm"1 (S) CO Ester bei 1175 cm"1 (m) Glyceryl l~(5-n-propyloctanoat) Ausbeute: 67,5 % '
n^° = 1,4595
2 19500 -W-
Infrarotspektrum (Film) : OH bei 3400 cm"1 (S)
C=O bei 1740 cm"1 (S)
CO Ester bei 1170 cm'1 (m)
Beispiel 3 Herstellung von Glvceryl-2-(di-n-propylacetat)
a) 1,3-Benzyliden-qlycerin oder 2-Phenyl-l,3-dioxann~5-ol
In einen 500-ml-Kolben wurden 92,1 g (1 Mol) Glycerin, 78 g (100 Mol) Benzol, 111,3 g (1,05 Mol) Benzaldehyd und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure eingefüllt.
Unter Rühren wurde das Gemisch unter Rückfluß gekocht und das dabei gebildete Wasser entfernt. Dieser Vorgang dauerte etwa 4 Stunden. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter Vakuum entfernt, so daß ein öliger Rückstand von etwa 188 g gewonnen wurde.
Der Rückstand wurde destilliert, und die bei 114 ^ 2 0C unter 0,1 mm Hg siedende Fraktion wurde gesammelt. Danach wurden 0,35 g gasförmige Chlorwasserstoffsäure in das Destillat eingeblasen. Das Medium wurde dadurch homogen und wurde 8 Tage lang in einem Kühlschrank stehen gelassen.
Nach 12 Stunden bei 0 0C bildete sich eine Masse. Diese Masse wurde unter Erwärmen in etwa 1075 g (1500 ml) Äthyläther gelöst. Die organische Schicht wurde dann mit 70 ml wäßriger Ammoniaklösung (1 %±g in NH3) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei -5 0C auskristallisiert. Nach Saugfiltration wurde das Produkt unter Vakuum bei 40 C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Auf diese Weise wurden etwa 81 g 1,3-Benzylidenglycerin gewonnen.
Ausbeute: etwa 45 %,
2 19500
b) 1>3-Benzyliden-2~(di-η-ρroρylacetyl)-glycerin
In einen Kolben wurden 180,2 g (1 Mol) rohes 1,3-Benzylidenglycerin und 782,5 g (1,5 Mol) wasserfreies Pyridin eingefüllt. Unter Rühren wurden 244 g Di-n-propylacetylchlorid bei Raumtemperatur zugesetzt. Dieser Vorgang dauerte 20 Minuten. Das Gemisch wurde anschließend auf 60 0C erhitzt und 2 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten. Das überschüssige Pyridin wurde dann bei 50 C unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in 715 g (1000 ml) Äthyläther aufgenommen« Das Medium wurde mit einer 5 %igen wäßrigen KaliumkarbonatlÖsung extrahiert, um einen pH-Wert von 7 bis 8 zu erzielen, und anschließend mit destilliertem Wasser, um einen pH-Wert von 6 bis 7 zu erzielen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Gemisch filtriert, das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft und der auf diese Welse gewonnene Extrakt durch Destillation rektifiziert. Die zwischen 150 und 152 0C unter 0,5 mm Hg siedende Fraktion wurde gesammelt.
Auf diese Weise wurden 257 g 1,3-Benzyliden-2-(di-n-propylacetyl)-glycerin gewonnen
Ausbeute 83,9 %,
c) Glyceryl-2-(di-n-propylacetat)
In einen 2000-ml-Kolben wurden 947 g (1200 ml) absolutes Äthanol, 122,6 g (0,4 Mol) 1,3-Benzyliden-2-(di-n-propylacetyl)-glycerin und 8 g 5 /oiger Palladium-Holzkohle-Katalysator eingefüllt. Die Apparatur wurde mit Stickstoff gespült. Danach wurden 18,8 1 Wasserstoff bei Raumtemperatur und unter normalen Druck eingeblasen. Dieser Vorgang dauerte 7 Stunden. Die Apparatur wurde anschließend mit Stickstoff gespült und der Katalysator wurde ausfiltriert. Das Filtrat wurde auf höchstens 50 C bis zur Gewichtskonstanz unter 1 mm Hg erhitzt.
2 19500 - 46.-
Auf diese Weise wurden 87,7 g Glyceryl-2-(di-n-propylacetat in Form einer farblosen, schwach viskosen Flüssigkeit gewonnen.
| Ausbeute | : quantitativ | : OH | groß | bei | 3450 | cm" | (S) (S) |
| nD = * ' | 4512 | CH3 | , CH2 | bei | 2970 2950 | cm" cm" | (m) |
| Infrarot | spektrum (Film) | 2890 | cm" | (S) | |||
| CO | Ester | bei | 1745 | cm" | (S) | ||
| 1720 | cm" | (m) | |||||
| C-O | bei | 1180 | cm" | ||||
Beispiel 4 Herstellung von Glyceryl-1,2-bis-(di-n-propylacetat)
a) 1-Benzyl-2,3-isopropyliden-glycerin
In einen einwandfrei trockenen 2000-ml-Kolben wurden 500 g (575 ml) Toluol und 19,8 g (0,86 at.g.) Natrium eingefüllt. Das Gemisch wurde unter kräftigem Rühren unter Rückfluß gekocht, um eine gute Dispersion des Natriums zu erreichen. Danach wurde das Medium unter weiterem kräftigem Rühren gekühlt. Bei einer Temperatur von +10/+2O 0C wurden 132,2 g (1 Mol) 1,2-Isopropyliden-glycerin langsam zugegeben. Dieser Vorgang dauerte 30 Minuten. Das Reaktionsmedium wurde dann 1 Stunde lang unter Rückfluß gekocht, Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 108,9 g Benzylchlorid in einer Portion zugesetzt. Das Medium wurde fortlaufend etwa 1 Stunde lang unter Rückfluß gekocht, und der gesamte Rückfluß 30 Minuten lang beibehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Toluol unter reduziertem Druck verdampft und es wurden 1070 g (1500 ml) Äthyläther zugegeben.
Die Salze wurden ausfiltriert und mit 360 g (500 ml) Äthyläther gespült« Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem
219500
Druck verdampft und das Konzentrat durch Destillation rektifiziert. Die bei 125 ' tion wurde gesammelt.
fixiert. Die bei 125 0C +_ 2 0C unter 3 mm Hg siedende Frak-
Auf diese Weise wurden 166,7 g l-Benzyl-2,3-isopropylidenglycerin gewonnen.
Ausbeute: 75 %
Siedepunkt: 117 bis 121 0C unter 3 mm Hg
b) 1-Benzyl-glycerin
In einen Kolben wurden 222,3 g (1 Mol) l-Benzyl-2,3-isopropyliden-glycerin und 567 g einer 10 %igen wäßrigen Essigsäurelösung gefüllt. Unter Rühren wurde das Gemisch l Stunde lang auf einem Wasserbad (t = 95 0C) erhitzt. Die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck entfernt, und das Konzentrat wurde durch Destillation unter Vakuum rektifiziert. Die zwischen 132 und 135 0C unter 0,6 mm Hg siedende Fraktion wurde in Form einer farblosen Flüssigkeit gesammelt.
Auf diese Weise wurden 160 g 1-Benzyl-glycerin gewonnen.
Ausbeute: 88 %,
— 1 Infrarotspektrum (Film) : OH groß bei 3400 cm
C-H aromatisch 3080 cm"1 (w)
3040 cm"1 (m)
CH3, CH2 2930 cm"1 (S)
2870 cm"1 (S)
C=C aromatisch 1610 cm (w)
1590 cm"1 (w)
c) 1-Benzyl-2,3-bis-(di-n-ρropylacetyl)-glycerin
In einen 2000-ml-Kolben wurden 182,2 g (1 Mol) 1-Benzylglycerin und 978 g (1000 ml) wasserfreies Pyridin eingefüllt. Unter Rühren bei Raumtemperatur wurden 341,2 g (2,1 Mol) Di-n-propylacetylchlorid langsam zugegeben. Das Me-
2 19 5 0 0
dium wurde auf 50 bis 55 C erwärmt und 90 Minuten lang auf dieser Temperatur gehalten. Das überschüssige Pyridin wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit 3000 g destilliertem Wasser aufgenommen. Nach der Extraktion mit zwei Fraktionen von je 2500 ml Äthyläther wurde die organische Phase nacheinander mit 3000 ml einer 7 %igen wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung, 3000 ml destilliertem Wasser, 3000 ml einer 10 %igen Natriumhydrogencarbonatlösung und drei Fraktionen von je 2000 ml destilliertem Wasser gewaschen. Das Gemisch wurde anschließend über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernte Das auf diese Weise gewonnene rohe Produkt wurde durch Chromatographie auf einer 4350 g Silica enthaltenden Säule unter Verwendung von Toluol als Eluationsmittel gereinigt.
Auf diese Weise wurden 355,2 g rohes l-Benzyl-2,3-bis(din-propylacetyl)-glycerin gewonnen
Ausbeute: 81,7 %
Unter Anwendung der gleichen oben beschriebenen Methode wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
l-Benzyl-2,3-bis-(2-äthylhexanoyl)-glycerin Ausbeute: 72 %
l-Benzyl-2,3-bis-(1-methyl-cyclohexyl-carbonyl)-glycerin Ausbeute : 70 %
l-Benzyl-2,3-bis-(tri-n-propylacetyl)-glycerin Ausbeute: 51,7 %
l-Benzyl-2,3-bis-(2-äthyl-2-methyl-hexanoyl)-glycerin Ausbeute: 69,5 %
2 1 9 500 ~ ^ ~
d) GIyeery1-1,2-bis-(di-n-propylacetat)
In eine Hydrierungsapparatur wurden 4350 ml reines Äthanol, 434,3 g (1 Mol) l-Benzyl-2,3-bis-(di-n-propylacetyl)-glycerin und 26 g 5 %iger Palladium-Holzkohle-Katalysator eingefüllt. Die Apparatur wurde mit Stickstoff gespült und danach wurde Wasserstoff 9 Stunden lang bei Raumtemperatur und unter atmosphärischem Druck (22,4 1 Wasserstoff bei O °C/760 mm Hg) hindurchgeblasen. Die Apparatur wurde erneut mit Stickstoff gespült und der Katalysator ausfiltriert. Das Filtrat wurde auf 50 C erwärmt und dann unter Vakuum (1 mm Hg) bis zur Trockne erhitzt,
Auf diese Weise wurden 344 g Glyceryl-1,2-bis-(di-n-propylacetat) in Form einer farblosen Flüssigkeit gewonnen, Ausbeute: quantitativ
n = l
Infrarotspektrum (Film) : OH groß bei 3500 cm~
CH3, CH2 bei 2995 cm"1 (S)
2980 cm"1 (S)
2880 cm"1 (S)
CO Ester bei 1745 cm"1 (S)
1170 cm"1 (S)
Unter Anwendung der gleichen oben beschriebenen Methode wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Glyceryl-l,2-bis-(2-äthyl-hexanoat) Ausbeute: quantitativ
n^° = 1,4468
— 1 Infrarotspektrum (Film): OH groß bei 3500 cm
CH3, CH2 bei 2975 cm"1 (S) 2950 cm"1 (S) 2890 cm"1 (S)
2 13 5 0 0 - «
CO Ester bei 1745 cm""1 (S) Absatz bei 1725 cm"1 1175 cm"1
Glyceryl-1, 2-bis-(l-methyl-cyclohexylcarboxylat) Ausbeute: quantitativ
n2° = 1,4773
Infrarotspektrum (Film) : OH groß bei 3520 cm
CH3, CH2 bei 2940 cm"1 (S)
2870 cm"1 (S)
CO Ester bei 1735 cm"1 (S)
Glyceryl-l,2-bis-(tri-n~propylacetat) Ausbeute: quantitativ
1175 cm"1 (S)
= 1,4561
Infrarotspektrum (Film) : OH groß bei 3500 cm
CH3, CH2 bei 2970 cm"1 (S)
2950 cm"1 (S) 2885 cm"1 (S)
CO Ester bei 1735 cm"1 (S)
1210 cm"1 (m)
Glyceryl-l,2-bis-(2-äthyl~2-methylhexanoat) Ausbeute: 78,7 %
njp = 1,4519
-1
Infrarotspektrum (Film) : OH groß bei 3530 cm
CH3, CH2 bei 2975 cm"1 (S)
2950 cm"1 (S)
2890 cm"1 (S)
CO Ester bei 1735 cm"1 (S)
1150 cm"1 (S)
2 1 9 5 00 - &δ -.
Beispiel 5 Herstellung von Glyceryl-1,S-bis-fdi-n-propylacetat)
a) li3-Bis-(di-n-propylacetoxy)-aceton
In einen vollkommen trockenen Kolben wurden 680 g (935 Mol) Isopropyläther, 173,7 g (2,2 Mol) wasserfreies Pyridin und 90,1 g (1 Mol) Dihydroxyaceton eingefüllt. Unter Rühren bei Raumtemperatur wurden 349,7 g (2,15 Mol) Di-n-propylacetylchlorid im Laufe von 30 Minuten bis 1 Stunde zugegeben. Das Reaktionsmedium wurde dann bei 65 0C am Rückfluß gekocht und 3 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten. Nach dent Abkühlen wurde das Gemisch mit 500 ml geeistem destilliertem Wasser hydrolysiert. Die organische Schicht wurde mit einer verdünnten Chlorwasserstoffsäurelösung bis zu einem pH-Wert = 1 und anschließend mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel bei 50 C unter Vakuum entfernt. Das Konzentrat wurde durch Destillation rektifiziert, und die zwischen 155 und 160 ( Fraktion wurde gesammelt.
die zwischen 155 und 160 0C unter 0,2/0,3 mm Hg siedende
Auf diese Weise wurden 205 g rohes l,3-Bis-(di-n-propylacetoxy)-aceton gewonnen
Ausbeute: 60 %
b) Glyceryl-1,3-bis-(di-n-ρropylacetat)
In einen Kolben wurden 342,48 g (1 Mol) l,3-Bis-(di-n-propylacetoxy)-aceton, 2490 g (2800 ml) Tetrahydrofuran und 59,3 g (1,1 Mol) Kaliumborhydrid eingefüllt. Anschließend wurden 880 g destilliertes Wasser und 110 g (1,1 Mol) 36 %ige Chlorwasserstoffsäure zugegeben, so daß der pH-Wert des Mediums zwischen 7 und 8 blieb. Dieser Vorgang dauerte etwa 1 Stunde. Falls erforderlich, wurde der pH-Wert auf 7 bis 8 eingestellt« Das Medium wurde 1 Stunde lang stehen gelassen, dann bis zur Trockne erhitzt, wobei
2 19500 -
darauf geachtet wurde, daß die Temperatur unter 45 bis 50 0C blieb« Der Rückstand wurde in Äthyläther aufgenommen, mit Wasser zur Entfernung der Salze gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne erhitzt. Der Rückstand wurde in Toluol aufgenommen und durch eine etwa 300 g Silica enthaltende Säule geleitet. Der zurückbleibende Ketodiester wurde mit Toluol und das verlangte Produkt mit Chloroform eluiert. Die die verlangte Verbindung enthaltenden Chloroformfraktionen wurde bei einer unter 50 C liegenden Temperatur und unter Vakuum bis zur Trockne erhitzt, wobei darauf geachtet wurde, daß 50 0C nicht überschritten wurden. Auf diese Weise wurden 200 g Glyceryl-1,3-bis-(di-n-propylacetat) in Form einer schwach gelben Flüssigkeit gewonnen, Ausbeute: 58 %. .
| n20 V | = 1,4472 | : OH | groß | bei | 3500 | cm" | (S) |
| Inf | rarotspektrum | CH3 | , CH2 | bei | 2980 | cm" | (S) |
| 2950 | cm | (S) | |||||
| 2890 | cm" | (S) | |||||
| CO | Ester | bei | 1740 | cm" | |||
| Beispiel 6 | |||||||
In einen 500-ml-Kolben wurden 269 g (275 ml) Pyridin und 18,2 g (0,2 Mol) Glycerin eingefüllt. Unter Rühren wurden 100 g (0,623 Mol) 1-Methyl-cyclohexylcarbonylchlorid in etwa 15 Minuten zugegeben. Das Reaktionsmedium wurde allmählich im Laufe einer Stunde auf 65/70 C erhitzt und 3 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten. Nach diesem Vorgang wurde das Gemisch 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und dann gekühlt. Das überschüssige Pyridin wurde unter Vakuum und bei einer Temperatur von 60 0C entfernt. Die auf diese Weise erhaltene pastenartige Masse wurde in 250 ml destilliertem Wasser aufgenommen und mit zwei Fraktionen Äthyläther von je 250 ml extrahiert. Die organischen Extrakte wurden gesammelt und nacheinander mit verdünnter
219500 -μ.
Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH-Wert = 1, mit Wasser, mit einer 5 %igen Natriümcarbonatlösung bis zu einem pH-Wert $ϊ·10 und schließlich mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Gemisch bis zur Trockne erhitzt, und das auf diese Weise gewonnene öl wurde in Toluol aufgenommen und durch eine 730 g Silica enthaltende Säule geleitet. Die dem reinen Triglycerid entsprechende Fraktion wurde in etwa 500 ml Äthyläther aufgenommen, und diese Lösung wurde mit 3 g Aktivkohle behandelt. Nach der Filtration wurde die Lösung bei einer Temperatur von 60 bis 70 0C und unter einem Druck von 0,5 bis 1 mm Hg bis zur Trockne erhitzt.
Auf diese Weise wurden 50 g Glyceryl-tri-(l-methyl-cyclohexylcarboxylat) in Form einer gelblichen, leicht viskosen Flüssigkeit gewonnen« Ausbeute: 54 %
n17 = 1,4812
Infrarbtspektrum (Film) : CH2 bei 2940 cm"1 (S)
2860 cm"1 (m)
CO Ester bei 1740 cm"1 (S)
1205 cm"1 (S)
1160 cm"1 (S)
Herstellung von Glyceryl-l-(l-methyl-cyclocarboxylat)-3-(di-n-»propylacetat)
In einen vollkommen trockenen Kolben wurden 1000 ml Pyridin und 218 g (1 Mol) Glyceryl-l-(di-n-propylacetat) eingefüllt. Unter Rühren wurden 240,8 g (1,5 Mol) l-Methyl-cyclohexyl-. carbonylchlorid allmählich bei Raumtemperatur zugegeben. Anschließend wurde das Medium 4 Stunden lang auf 40 0C und 6 Stunden lang auf 70 C gehalten« Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch durch die Zugabe von 5000 ml destilliertem Wasser hydrolysiert. Das Medium wurde mit drei Frak-
219500
tionen von je lOOO ml Äthyläther extrahiert. Die ätherischen Fraktionen wurden gesammelt und nacheinander mit destilliertem Wasser, einer 2 %igen wäßrigen Chlorwasserstoff säurelösung und wieder mit destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen Ober Natriumsulfat wurde der Äther unter reduziertem Druck entfernt, wobei darauf geachtet wurde, daß die Temperatur höchstens 40 0C betrug.
Das auf diese Weise gewonnene öl wurde anschließend durch eine Silica enthaltende Säule unter Eluierung mit einem Hexan/Äthyläther-Gemisch geleitet«
Auf diese Weise wurden 88 g Glyceryl-l-(l-methyl-cyclohexylcarboxylat)-3-(di-n-propylacetat) gewonnen, n^1 = 1,4608
Infrarotspektrum (Film): OH bei 3500 cm"1 (m, w)
C=O bei 1740 cm"1 (S)
Unter Anwendung der gleichen oben beschriebenen Verfahrensweise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
Glyceryl-l-idi-n-propylaceta^-S-^-methyl-Z-äthylhexanoat) n^1 = 1,4490
Infrarotspektrum (Film): OH bei 3500 cm"1 (w)
CH3, CH2 bei 2970 cm"1 (S)
2940 cm"1 (S)
2880 cm"1 (S)
CO Ester bei 1730 cm"1 (S) 1150 cm"1 (w)
2 1 9 5 O O
Herstellung von Glyceryl-l-(di-n-propylacetat)-2,3-(l-methyl· cyclphexylcarboxylat)
Diese Verbindung (199,2 g) wurde zusätzlich zu Glyceryl-1-(l-methyl-cyclohexylcarboxylat)-3-(di-n-propylacetat) in Beispiel 7 gewonnen.
| rip = 1,4669 | 2970 | cm | (S) |
| Infrarotspektrum (Film): CH_, CH2 bei | 2940 | cm" | (m) |
| 2870 | cm | (S) | |
| 1740 | cm" | (m) | |
| CO Ester bei | 1160 | cm" | |
| 2-(l-methyl- | |||
| Beispiel 9 | Herstellung von Glyceryl-l-(di-n-propylacetat)- | ||
| cyclohexylcarboxylatj^ | |||
| a) 2,3-Epoxypropyl-di-n-propylacetat | |||
In einen Kolben wurden 70 g (0,48 Mol) Di-n-propylessigsäure, 250 ml Toluol und 30 ml Ν,Ν-Dimethylformamid eingefüllt. Nach diesem Vorgang wurden 40 g 50 %ige wäßrige Natriumhydroxidlösung zugegeben. Dieses Gemisch wurde auf 60 bis 80 0C erhitzt, und 138,7 g (1,5 Mol) Epichlorhydrin wurden zugegeben. Das Reaktionsmedium wurde 6 Stunden lang unter Rühren auf 70 bis 80 0C gehalten und anschließend auf einem Drehverdampfer eingeengt. Nach der Extraktion mit Äthyläther wurden die organischen Fraktionen gesammelt und unter 1 mm Hg destilliert. Die siedende Fraktion wurde gesammelt.
und unter 1 mm Hg destilliert. Die zwischen 76 und 78 C
Auf diese Weise wurde 2,3-Epoxy-propyl-di-n-propylacetat in Form einer klaren farblosen Flüssigkeit gewonnen. n^1 = 1,4351
219500
Infrarotspektrum (Film): CH3, CH2 bei 2975 cm*"1 (S)
2950 cm"1 (S)
2890 cm"1 (S)
CO Ester bei 1745 cm"1 (S)
1180 cm"1 (S)
CH-CH2 bei 1260 cm"1 (m)
b) Glyceryl~l~(di~n-propylacetat)-2-(1-methyl-cyclohexylcarboxylat)
In einem Kolben wurden 4 g (0,02 Mol) 2,3-Epoxy-propyl-din-propylacetat und 5,6 g (0,04 Mol) 1-Methyl-cyclohexylcarbonsäure 90 Minuten lang auf 70 0C gehalten. Anschließend wurden einige Tropfen Bortrifluoridätherat zugegeben· Dieses Gemisch wurde stehen gelassen, damit es wieder Raumtemperatur erreichen konnte und wurde mit Äthyläther extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden mit Natriumcarbonat gewaschen und der Äther wurde verdampft. Das auf diese Weise gewonnene Gemisch von 1,2-Diestern und 1,3-Diestern wurde anschließend mit Hilfe der Chromatographie auf einer Silica enthaltenden Säule gereinigt.
Auf diese Weise wurde Glyceryl-l-(di-n-propylacetat)-2-(l-,v methyI-cyclohexylcarboxylat) gewonnen.
Herstellung eines Gemischs von Glyceryl-1,2- und -1,3-bis-(di-n-propylacetaten)
In einen vollkommen trockenen Kolben wurden 9,1 kg (9,3 1) Pyridin und 1,229 kg (13,36 Mol) Glycerin eingefüllt.
Unter kräftigem Rühren wurde das Gemisch auf 0/-5 0C abgekühlt. Anschließend wurden 4,340 kg (26,72 Mol) Di-n-propylacetylchlorid zugegeben, wobei darauf geachtet wurde,
2 19 500 - ** ' -
daß das Reaktionsmedium unter 10 C gehalten wurde. Dieser Vorgang dauerte 3 h 30 Minuten. Die Temperatur ließ man danach wieder auf Raumtemperatur zurückgehen, bei der das Gemisch etwa 15 Stunden stehen gelassen wurde. Das Pyridin wurde unter reduziertem Druck und ohne unter 50 0C abzusinken abdestilliert. Nach dem Abkühlen wurden 3,5 1 Wasser und 3,5 1 Benzol zugegeben. Die Pyridinhydrochlorid enthaltende wäßrige Phase wurde dekantiert und erneut mit 3 1 Benzol extrahiert. Die Benzolfraktionen wurden gesammelt und nacheinander mit einer 36 %igen wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH-Wert = 1 und anschließend mit destilliertem Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Das Benzol wurde durch Destillation unter reduziertem Druck und ohne in der Masse unter 50 0C abzusinken entfernt. Der rohe Ester wurde danach durch Fraktionen von je 700 und 800 g rektifiziert, und die zwischen 130 0C bei 0,5 mm Hg und 135 0C bei 0,1 mm Hg siedende Fraktion wurde gesammelt.
Auf diese Weise wurden 3,420 kg eines Gemischs von Glyceryl-1,2- und -l,3-bis-(di-n-propylacetaten) gewonnen ("Gemisch A")
Ausbeute: 78 %
Πρ° = 1,4461
Infrarotspektrum (Film) : OH groß bei 3490 cm"1
CH31 CH2 bei 2950 cm"1 (S) 2880 cm"1 (S)
CO Ester bei 1730 cm"1 (S) 1150 cm" und groß
1150 cm"1 (S)
Das auf diese Weise gewonnene Gemisch enthielt :
- etwa 90 % Glyceryl-l,2- und -1,3-(di-n-propylacetate), d.h, etwa 70 % 1,3-Diester und etwa 30 % 1,2-Diester.
- etwa 7 % Glyceryl-l-idi-n-propylacetat)
- etwa 2 % Glyceryl-tri-Cdi-n-propylacetat)
- etwa 1 % Verunreinigungen, d.h. Glycerin und Di-n-propylessigsäure.
2 19 5 0 0 - *t -
Herstellung eines Gemischs von-GIyceryl-1,2- und -1,3-bis-(di-n-propylacetaten)
In einen mit einem Rückflußkühler ausgestatteten 2-1-Kolben wurden 893 g (900 ml) Ν,Ν-Dimethylformamid, 77,4 g (Ot6 Mol) l,3-Dichlor-2-propanol und 206,4 g (1,24 Mol + 3 %) Natrium-di-n-propylacetat eingefüllt. Unter einer Stickstoffatmosphäre und kräftigem Rühren wurde das Medium auf 100 0C gebracht und 8 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten· Die größte Menge Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck (c± 20 mm Hg) abdestilliert, und es wurden 893 g Destillat gesammelt. Zu dem auf diese Weise gewonnenen Rückstand (sz. 350 g) wurden danach 300 g destilliertes Wasser und 537 g (620 ml) Toluol gegeben. Die organische Phase wurde nacheinander mit 300 g destilliertem Wasser, einer Lösung von 30 g Natriumcarbonat in 400 g destilliertem Wasser und schließlich mit so vielen 300-g-Fraktionen destillierten Wassers, wie zur Erlangung eines neutralen pH-Wertes erforderlich sind, gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck mit einem Drehverdampfer entfernt, so daß ein rohes Gemisch von Endprodukten (~2Ol g;~97,3 %) gewonnen wurde. Dieses Gemisch wurde unter Hochvakuum rektifiziert, und die bei 152 °C unter 0,2 mm Hg siedende Fraktion wurde gesammelt.
Auf diese Weise wurde ein Gemisch von Glyceryl-1,2- und -l,3-bis-(di-n-propylacetaten) ("Gemisch B") in Form einer farblosen Flüssigkeit gewonnen
n2° = 1,4476
Glyceryl-1,S-bis-fdi-n-propylacetat) _ * 54 Glyceryl-l,2-bis-(di-n-propylacetat) Glyceryl-tri-(di-n-propylacetat) : nicht nachgewiesen
(<0.5 %) l,3-Dichlor-2-propanol: 0,002 %
S.P. : 172 - 180 0C unter 0,4 mm Hg
2 1 9 5 OO - U -
Unter Anwendung der gleichen oben beschriebenen Verfahrensweise wurden die folgenden Gemische von Diestern hergestellt :
Gemisch
Glyceryl-1,2-bis-(di-n-propylpropionat) und Glyceryl-1,3-bis-(di-n-propylpropionat) ,: 172 - :
n£" = 1,4567
Infrarotspektrum (Film) : OH bei 3480 cm"1 (m)
C=O bei 1740 cm"1 (S) C-O bei 1170 cm"1 (m)
Glyceryl-l,2-bis-(di-n-propylmethoxyacetat) und Glyceryll,3-bis-(di-n-propylmethoxyacetat) n14 = 1,4556
Infrarotspektrum (Film) : OH bei 3480 cm (m)
C=O bei 1755 cm"1 (S) COO bei 1100-1200 cm"1 (m)
Weitere Arbeitsgänge für die Herstellung eines Gemischs von Glyceryl-1,2- und -l,3-bis-(di-n-propylacetaten) wurden in Obereinstimmung mit dem oben erläuterten Verfahren unter Einhaltung der folgenden Arbeitsbedingungen durchgeführt;
219 5 0 0
| Vereste | :rung | Oberschuß an Natrium-di-n- propylacetat | Dimethylformamid | Ausbeute (B) |
| T (0C) | Zeit (h) | Wasser | 88,8 | |
| 110 | 9 | 5(*) . | kein Wasser | 93,9 |
| 100 | 8 | - | kein Wasser | 90,7 |
| 100 | 5 | - | 95/5 | 94 |
| 100 | 7 | 95/5 |
(κ) Dimethylformamid wurde in das Fünffache betragenden Mengen in bezug auf die Gesamtmenge der Reaktionsmit tel verwendet,
Beispiel 12 Herstellung von 1^-Propandiol-bis-fdi-n-propylacetat)
In einen vollkommen trockenen Kolben wurden 76,1 g (1 Mol) rektifiziertes 1,2-Propandiol und 1600 g wasserfreies Pyridin eingefüllt. Unter kräftigem Rühren wurden im Laufe von 15 Minuten 338,3 g (2,08 Mol) Di-n-propylacetylchlorid zugegeben» Die Reaktion erwies sich als exotherm, da die Temperatur des Mediums von 22 C auf 61 0C stieg. Die Masse wurde anschließend auf 90 0C erhitzt und 8 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten. Das überschüssige Pyridin wurde unter reduziertem Druck mit einem Drehverdampfer entfernt (Temperatur in der Masse ^ 60 0C), und der trockene Extrakt wurde in einem Gemisch von 800 ml 36 %iger wäßriger Chlorwasserstoffsäurelösung, verdünnt auf 1/10 , und 800 ml Äthyläther aufgenommen. Die saure Phase (pH ^. 1) wurde dekantiert und die organische Phase nacheinander mit 800 ml einer 5 %igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, 800 ml 15 %iger wäßriger Natriumcarbonatlösung und zwei Fraktionen von je 800 ml destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde die organische Phase filtriert und der Äther unter Vakuum unter Anwendung eines Drehverdampfers entfernt. Der Rückstand
219500
(316,4 g - Ausbeute: 96,3 %) wurde rektifiziert und die innerste Fraktion wurde gesammelt.
Auf diese Weise wurden 278,2 g l,2-Propandiol-bis-(di-npropylacetat) in Form einer farblosen Flüssigkeit gewonnen. Ausbeute: 84,7 % von 1,2-Propandiol S,P.: 115 bis 120 0C unter 0,1 bis 0,2 mm Hg Infrarotspektrum (Film): CH31 CH2, CH bei 2960-2880 cm"1 (m)
C=O bei 1740 cm"1 (S) ....._..
C-O bei etwa 1200 cm"1 (m)
Unter Anwendung der gleichen oben beschriebenen Verfahrensweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
l,3-Propandiol-bis-(di-n-propylacetat) Ausbeute: 80,5 %
S.P.: 117 bis 124 0C unter 0,1 bis 0,2 mm Hg Infrarotspektrum: CH3, CH2, CH bei 2960-2880 cm"1 (m)
C=O bei 1740 cm"1 (S)
C-O bei etwa 1200 cm"1 (m)
l^-Propandiol-bis-il-methyl-cyclohexylcarboxylat) Ausbeute : 81,5 % S.P.: 120 bis 130 0C unter 0,4 mm Hg Πρ7 = 1,4643
Infrarotspektrum: CH3, CH2, CH bei 3000- 2800 cm (m)
C=O bei 1735 cm"1 (S) COO bei 1200 - 1140 cm"1 (m)
1,3-Propandiο1-bis-(1-methy1-cyclohexylcarboxylat) S,P,: 130 bis 140 0C unter 0,25 mm Hg
29 n^ = 1,4666
Infrarotspektrum: CH31 CH2 bei 3000-2800 cm"1 (m)
C=O bei 1730 cm"1 (S) COO bei 1205 - 1130 cm"1 (m)
21'95OO
Beispiel 15 Herstellung von 1,B-Butandiol-bis-fdi-n-propylacetat)
In einen einwandfrei sauberen und trockenen Kolben wurden 90,1 g (1 Mol) rektifiziertes 1,3-Butandiol und 1600 ml wasserfreies Pyridin eingefüllt. Unter kräftigem Rühren wurden im Laufe von etwa 30 Minuten 338,3 g (2,08 Mol) Di-n-propylacetylchlorid nach und nach zugegeben. Die Reaktion erwies sich als exotherm, da die Temperatur des Mediums von 30 C auf etwa 35 C stieg. Die Masse wurde anschließend auf 90 C erhitzt und 10 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten» Die größte Menge Pyridin wurde dann unter reduziertem Druck (15 bis 20 mm Hg) mit einem Drehverdampfer entfernt, der Rückstand wurde in 800 ml 36 %iger wäßriger Chlorwasserstoffsäurelösung aufgenommen, und das Gemisch wurde mit drei Fraktionen von je 300 ml Äthyläther extrahiert. Die ätherischen Phasen wurden gesammelt, mit 800 ml gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend mit 800 ml einer 15 %igen Kaliumcarbonatlösung zur Entfernung von überschüssigem Säurechlorid gewaschen. Die ätherischen Phasen wurden dann mit so vielen Fraktionen von je 800 ml destilliertem Wasser gewaschen, wie zur Erzielung der Neutralität erforderlich war, und dann bis zum Maximum dekantiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde der Äther mit einem Drehverdampfer zuerst unter atmosphärischem Druck und dann unter Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde rektifiziert.
Auf diese Weise wurde 1,3-Butandiol-bis-(di-n-propylacetat) in Form einer farblosen klaren Flüssigkeit gewonnen, Ausbeute : 86,4 % SeP,: 120 bis 125 °C unter 0,15 mm Hg n^3 = 1,4372
Infrarotspektrum (Film) : C=O bei 1735 cm"1 (S)
C-O bei 1100 bis 1200 cm"1 (S)
219500 -
Unter Anwendung der gleichen oben beschriebenen Verfahrensweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
. 1,2-Propandiol bis-(di-n-propylacetat) Ausbeute: 92 % ·
S.P.: 124 0C unter 0,5 mm Hg
1,3-Propandiol bis-(di-n-propylacetat)
Ausbeute: 93,5 %
S.P.: 121 bis 127 0C unter 0,4 mm Hg
1,4-Butandiol bis-(di-n-propylacetat) Ausbeute: 87,5 %
S*P#: 140 0C unter 0,3 mm Hg
n18 = 1,4410
Infrarotspektrum (Film): CH3, CH2, CH bei 2960-2940-
2880 cm"1 (m) C=O bei 1735 cm"1 (S) COO bei 1170 cm"1 (m)
Diäthylenglycol bis-(di-n-propylacetat) Ausbeute: 78,5 %
S.P,: 148 bis 152 0C unter 0,3 mm Hg
n*3 = 1,4395
Infrarotspektrum (Film): C=O bei 1735 cm"1 (S)
C-O bei 1100 - 1200 cm"1 (S)
Thiodiglycol-bis-(di-n-propylacetat) Ausbeute: 80,5 %
S.P.: 164 bis 168 0C unter 0,4 mm Hg
n^3 = 1,4603
Infrarotspektrum (Film): CH3, CH2, CH bei 3000-2800 cm"1(m)
C=O bei 1735 cm"1 (S) COO bei 1160 - 1140 cm"1 (m)
219500 " " *
1,2-Cyclohexandiol bis-(di-n-propylacetat) (Gemisch von cis-und trans-Isomeren) Ausbeute: 86,1 % S.P. : 140 bis 150 0C unter 0,Ol mm Hg η18 = 1,4543
Infrarotspektrum (Film) : C=O bei 1740 cm (S)
COO bei 1100 -1200 cm"1 (m)
Beispiel 14 Herstellung von 2-Butyn-l ^-diol-bis-fdi-n-propylacetat)
In einen einwandfrei sauberen und trockenen Kolben wurden 86 g (1 Mol) rektifiziertes 2-Butyn-l,4-diol und 1600 ml wasserfreies Pyridin eingefüllt. Unter Rühren wurde die Innentemperatur mit Hilfe eines Kühlbades auf 0 bis +5 0C gebracht, und anschließend wurden 338,3 g (2,08 Mol) destilliertes Di-n-propylacetylchlorid nach und nach zugesetzt, wobei die Temperatur unter +15 0C gehalten wurde. Dieser Vorgang dauerte etwa 75 bis 90 Minuten. Das Reaktionsmedium konnte dann wieder Raumtemperatur annehmen und wurde 48 Stunden lang unter Rühren auf dieser Temperatur gehalten. Die anschließenden Reinigungsvorgänge waren mit den im vorstehenden Beispiel 13 ausgeführten identisch.
Auf diese Weise wurde 2-Butyn-l,4-diol-bis-(di-n-propylacetat) in Form einer farblosen klaren Flüssigkeit gewonnen.
0/ /0
Ausbeute : 81,4 0^
S.P. : 145 +_ 5 0C unter 0,4 mm Hg η18 = 1,4528
Infrarotspektrum (Film): CH3, CH2, CH bei 2950-2880 cm"1 (m)
C=O bei 1740 cm"1 (S) COO bei 1150 cm"1 (S)
Unter Anwendung der oben beschriebenen Verfahrensweise wurde die unten aufgeführte Verbindung von 2-Buten-l,4-diol (cis-Isomer) hergestellt.
2 1950
Λ, J
2-Buten-l,4-diol-bis-(di-n-propylacetat) (cis-Isomer)
Ausbeute: 91,6 %
S,P«: 123 0C unter 0,15 mm Hg oder 140 0C unter 0,25 mm Hg Πρ° = 1,4496
Infrarotspektrum (Film): CH bei 3050 cm*"1 (m)
CH3, CH2 bei 2970 cm"1 (S)
| 15 | 2950 | cm" | (S) | |
| CO | 1740 | cm" | (S) | |
| Ester | 1175 | cm" | (S) | |
| Beispiel | ||||
In einen einwandfrei sauberen und trockenen Kolben wurden 106,1 g (1 Mol) rektifiziertes 1,2,4-Butantriol und 1600 ml wasserfreies Pyridin eingefüllt. Unter Rühren wurden im Laufe von 60 bis 90 Minuten 507,4 g (3,12 Mol) Di-n-propylacetylchlorid zugegeben, wobei darauf geachtet wurde, daß die Temperatur unter 30 0C gehalten wurde. Das Reaktionsmedium wurde anschließend 72 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die anschließenden Reinigungsvorgänge waren mit den im vorstehenden Beispiel 13 ausgeführten identisch.
Auf diese Weise wurde l,2,4-Butantriol-tri-(di-n-propylacetat) in Form einer klaren Flüssigkeit gewonnen
Ausbeute : 80,1 % S,P·: 180 0C unter 0,009 mm Hg oder 190 0C unter 0,02 mm Hg n*5 = 1,4492
Infrarotspektrum (Film) :· C=O bei 1740 cm"1 (S)
COO bei 1170 cm"1 (S)
Unter Anwendung der gleichen oben beschriebenen Verfahrensweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2 19 5 0 0 - 66 -
Trimethylolpropaη-tri-(di-n-propylacetat) Ausbeute: 77,5 %
S.P.: 190 bis 191 0C unter 0,2 mm Hg
= 1,4462
rum (Film): 3 2
C=O bei 1740 cm"1 (S)
Infrarotspektrum (Film): CH3, CH2, CH bei 3000-2800 cin"1(ra)
COO bei 1200 - 1100 cm""1 (m)
Pentaerythrit-tetra-(di-n-propylacetat) Ausbeute: 78 %
S.P.: 56 0C (Methanol)
Infrarotspektrum: CH3, CH2 bei 2965 cm"1 (m)
2940 cm"1 (m)
2880 cm"1 (m)
CO Ester bei 1735 cm"1 (S)
1170 cm"1 (m)
Herstellung von N-(Di-n-propylacetyl)-diäthanolamin-bis-(di-n-propylacetat)
In einen einwandfrei sauberen und trockenen Kolben wurden 105,1 g (1 Mol) rektifiziertes Diethanolamin und 1600 ml wasserfreies Pyridin eingefüllt. Unter Rühren wurden im Laufe von 30 bis 45 Minuten 507,4 g (3,12 Mol) Di-n-propyl acetylchlorid zugegeben, wobei darauf geachtet wurde, daß die Temperatur unter +30 C gehalten wurde. Das Reaktionsmedium wurde anschließend 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die anschließenden Reinigungsvorgänge waren mit den in dem vorstehenden Beispiel 13 ausgeführten identisch.
Auf diese Weise wurde N-(Di-n-propylacetyl)-diäthanolaminbis-(di-n-propylacetat) in Form einer gelben klaren Flüssigkeit gewonnen.
21 9 5 00 - *§ -
Ausbeute: 67 %
S.P.: 190 0C unter 0,06 mm Hg
η18 α 1,4589 ;
Infrarotspektrum (Film): 0-C=O bei 1740 cm"1 (S)
N-C=O bei 1650 cm"1 (m) COO bei 1100 bis 1200 cm"1 (m)
In Obereinstimmung mit bekannten pharmazeutischen Arbeitsgängen wurde eine Weichgelatinekapsel, die folgende Bestandteile enthielt, hergestellt:
Gemisch von Glyceryl-1,2- und -l,3-bis-(di-n-
propylacetaten) ("Gemisch B") 500
Gelatine 212
Glycerin 83 Äthyl-p-hydroxybenzoat (Natriumsalz) 4
Propyl-p-hydroxybenzoat (Natriumsalz) 2
Titandioxid 4,4
Claims (2)
- 57 079 1119 500Erfindunqsanspruch1. Verfahren zur Herstellung von Mono-, Di-, Tri- und Tetraestern, die von einer Säure der allgemeinen FormelR-OH Iabgeleitet sind, in der R ein Azylradikal der allgemeinen Formel darstellt:R2-C- (O)n , (CH2)m - c - ,R3in der η O oder 1 darstellt, m stellt 0, 1, 2, 3 oder 4 dar, R1 und R0 stellen jeweils ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen dar, R_ stellt Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen dar, die Summe der Kohlenstoffatome in R1 und R9 ist 4 bis 10, wenn R, Wasserstoff darstellt, und die Summe der Kohlenstoff atome in R1, R0 und R_ ist 6 bis 15, wenn R13 keinen Wasserstoff darstellt oder R1 und R2, wenn sie zusammen genommen werden, stellen ein Tetramethylen-, Pentamethylen-oder Hexamethylenradikal dar, und R stellt ein geradkettiges Alkylradikal dar, und einem Alkohol, selektiert aus der Gruppe Glyzerin, 2,3-Epoxidpropanol, 1,2-Propandiol, 1,3-Propandiol, 1,2-Butandiolr 1,3-Butandiol, 1,4-Butandiol, 1,2,3-Butantriol, 1,2,4-Butantriol, 1,2,3,4-Butantetrol, 2»Buten-l,4-Diolf 2-Butin-l,4-Diol, Diäthylenglykol, einem Zyklohexandiol vorzugsweise 1,2-Zyklohexandiol, Thiodiglykol, Diäthanolamin, N-R-substituiertem Diäthanolamin, Trimethylolpropan, Pentaerythritol und einem57 079(Qt-2 19500 -Alkohol der allgemeinen Formel:CH-(CH2)p - CH - CH2 OH OOin der ρ 0 oder 1 darstellt* R. stellt Methyl dar, R5 stellt Methyl, Äthyl, 2-Methyl-Butyl dar, oder R. und R_, wenn sie zusammengebracht werden, stellen ein Pentamethylenradikal dar, mit Ausnahme von Glyzerin Tr]-(Din-Propyl-azetat), gekennzeichnet dadurch, daß sie, wenn sieA) oC-Monoester der allgemeinen FormelCH9 - (CH^)n - CH - 9OR 0 0IIIsind, in der R, R4, R und ρ die oben angegebene Bedeutung haben, durch Veresterung eines Ketals der allgemeinen Formel<jH2 * <CH2>P - f1 CH2 OH OnO4 52 19 5 0 057 079 11JOin der R., R_ und ρ die oben angegebene Bedeutung besitze^ wobei auch das Chlorid einer Säure der allgemeinen Formel I mit umfaßt wird, in Pyridin oder einer Mischung von Dimethylformamid/Pyridin bei einer Temperatur von 65 °C + 5 °C;B) Wean sie (X -Monoester gemäß der allgemeinen Formel:CH0(CH0) - CH - CHI Il yjjOR OH OHsind, in der R und ρ die gleiche Bedeutung wie oben haben,, durch Hydrolisierung eines Ketals der allgemeinen Formel III, wobei die Reaktion bei Raumtemperatur in einem hydromethanolischen Medium und in Gegenwart einer schwachen organischen oder anorganischen Säure abläuft;C) Wenn sie ß-Monoester gemäß der allgemeinen Formel: CH0 CH CH0III VI1OH OR OHsind» in der R die gleiche Bedeutung wie oben hat, durch Reaktion mit Wasserstoff in einem alkoholischen Medium in Gegenwart von Palladiumkohle als Katalysator, ein Benzylidenderivat der allgemeinen Formel:GH,-, — CH — CH,-,2 Ii2OR .0 VIII,57 079 11.219500 - n -worin R die gleiche Bedeutung wie oben hat, und die Reaktion bei atmosphärischem Druck und Zimmertemperatur abläuft ;D) Wenn sie Diester der allgemeinen Formel CH0 - CH - CH0I2I I 2 ixOR8 OR9 OR10sind, eines der Symbole Rß, Rg und R10 Wasserstoff darstellt, und die anderen beidän ein Radikal R wie oben definiert darstellen:- durch Reaktion eines Diesters der allgemeinen Formel:H2-CH- CH2OR OR XI,worin Rg und R10 identisch sind und ein Radikal R wie oben definiert darstellen, wobei Wasserstoff in einem Alkohol in Gegenwart von künstlicher Palladiumkohle als Katalysator wirkt, wobei die Reaktion bei atmosphärischem Druck und Zimmertemperatur abläuft, damit die erforderliche Verbindung der Formel IX entsteht, worin RQ Wasserstoff darstellt und Rg und R10 identisch sind und ein Radikal R darstellen.- Durch Reaktion eines Epoxyderivates der allgemeinen Formel:- CH - CH0I 2 Xu,OR1O57 079 11 ft2 19500 -χχ"worin R10 ein Radikal R - wie oben definiert - darstellt mit einer Säure der allgemeinen Formel I, in Anwesenheit von Bortrifluorid oder in Gegenwart von Schwefelsäure und bei einer Temperatur zwischen 60 0C und 80 0C, damit die erforderliche Verbindung der Formel IX entsteht, worin R„ Wasserstoff darstellt und Rg und R10 verschieden sind/und ein Radikal R darstellen.- Durch Reduktion eines Ketodiesters der allgemeinen Formel:I 2 I 2 XIiI0R8 0R10mit Kaliumborhydrid bei Zimmertemperatur in einem Äther, worin Rq und R Q ein Radikal R - wie oben definiert - darstellen, anschließend wird der Komplex hydro lysiert, der so mit einer starken anorganischen Säure gebildet wird, damit .ie erforderliche Verbindung der Formel IX zur Verfugung gestellt wird, worin RQ und R10 identisch sindund ein Radikal darstellen und Rg Wasserstoff darstellt.- Durch Veresterung eines Diols der allgemeinen Formel:CH0 - CH - CH_I2I 12OR8 OH OH
worin R0 ein Radikal R - wie oben definiert - darstelltmit dem Chlorid einer Säure der allgemeinen Formel I, wobei die Reaktion bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 110 C und in einem Säureakzeptor abläuft, um die erforderliche Verbindung der Formel IX57 079 112 1 9 5 0 0 - ♦* -zu erhalten, in der RQ und R10 verschieden sind und ein Radikal R darstellen, Rg stellt Wasserstoff dar.E) Wenn sie Triester der allgemeinen Formel,:— CH ·· CH_2 XVsind, wobei R11* Ri2* Rl3 Jeweils ein Radikal R - wie oben definiert - darstellen:a) Durch Glyzerinveresterung:- entweder mit einer Säure der allgemeinen Formel I oben, im Oberschuß bei Rückflußtemperatur des Mediums und in Anwesenheit von p-Toluensulfosäure als Katalysator- oder mit dem Chlorid einer Säure der allgemeinen Formel I oben, im Oberschuß bei einer Temperatur von 60 bis 70 0C und in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie zum Beispiel Pyridin, damit die erforderliche Verbindung der Formel XV entsteht, worin R11* R12 una* Ri3 identische Radikale R darstellen.b) Durch Veresterung eines Monoesters der allgemeinen Formel:CH„ - CH - CH-i 2 I I 2OH OH OR13 ·worin R^, ein Radikal R - wie oben definiert - bedeutet, dem Chlorid einer Säure der allgemeinen Formel I bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 110 C und in einem Säureakzeptor, damit die erforderlichen57 079 112 19500 _ Il .Verbindungen der Formel XV zur Verfügung gestellt werden, worin R11 und R12 identische Radikale R darstellen und R1- ein anderes Radikal R darstellt.c) Durch Veresterung eines Diesters der allgemeinen Formel:CH - CH - CHI I Iworin R11 und R1- identisch sind und ein Radikal R, wie oben definiert, darstellen, mit dem Chlorid einer Säure der allgemeinen Formel I in Anwesenheit eines Säureakzeptors und bei Rückflußtemperatur, damit die erforderliche Verbindung der Formel XV entsteht, worin R11 und R1- identische Radikale R darstellen und R12* das anders ist, auch ein Radikal R darstellt.d) Durch Veresterung eines Diesters der allgemeinen Formel:CH0-AI2worin R11 ein Radikal R -> wie oben definiert - darstellt und A ein Radikal - CH - CH0 oder CH - CH0 darstellt,I ι 2 ii2OH - OR13 OR12 OHworin R12 und R13 jeweils ein Radikal R - wie oben definiert - darstellen mit dem Chlorid einer Säure der Formel I bei der Rückflußtemperatur des Mediums und in Anwesenheit eines Säureakzeptors, damit die erforderliche Verbindung der Formel XV bereitgestellt57 079 1119 5 0 0 - η -wird, worin R^1, R^2 und R. verschiedene Radikale R darstellen.F) Wenn sie Di-, Tri- und Tetraester der allgemeinen Formel:CH2-X°R14
sind, worin X ein Radikal -CH-(CH0)- - CH0 darstelltzur Bildung eines Zyklohexylidenradikals mit dem Kohlen stoffatom, an das es angefügt ist oder ein Radikal<TCH2?9~ CH " CH3 oder ein Radikal ζ~ΎJ - CH2 ' worin 0R16 0R17q O oder 1 darstellt, und Y stellt 22CH0-CH 2-CSC-,-CH0-O-CH0,-CH0S-CH01-CH-CH0-CH-C -CH0OR0., , d. d. cL *~ \ Il c. c. J-- dar oder -CH2-C- » R14 bis R24 ste1""CH20R24len jeweils identische Radikale R dar; durch Veresterung in wrasserfreiem Pyridin entsteht das Chlorid einer Säure der allgemeinen Formel I mit einem Alkohol der allgemeinen Formel:CH2-X- (OH57 079 112 19 5 0 0worin X* ein Radikal -^"CH2_7g -CH-CH3 £~Y'J -CH2 oderOH OH-CH- CH0 worin Yf ein Radikal -CH0-, -CH0-CH0- dar-1 j d. d d 2CH. CH^ StelltOH OH-CH=CH-, -CSC-, -CH2-O-CH2- -CHg-S-CHg- -CH- -CH2-CH-OH OHCH0CH, CH0OH,23 j 2-C-CH0OH, -CH0-N-CH0- OR-CH0-C
,2 2|2 2JCH2OH H CHOHdarstellt, wobei die Veresterung unter folgenden Bedingungen abläuft.a) bei einer Temperatur von90 0C, um die erforderlichen 1,2-Propandioldiester, 1,3-Propandioldiester, 1,4-Butandioldiester, Diäthylenglykoldiester, 1,2-ZykJ.ohexandioldiester, Thiodiglykoldiester und Glyzerintriester zu erhalten.b) Bei einer Temperatur zwischen 0 G und Zimmertemperatur, um die erforderlichen 2-Buten-l,4-Dioldiester und 2-Butin-1,4-Diold±ester zu erhalten.c) Bei einer Temperatur zwischen 20 0C und 30 0C, um die erforderlichen 1,2,4-Butantrioltriester, Trimethylolpropantriester, Pentaerylthritoltetraester und N-R-substituierten Diäthanolamindiester zu erhalten.G) Wenn sie Glyzeryl-l,2-bis(Di-n-Propylazetat) sind, 2,3~Epoxy~Propyldi~n-Propylazetät bei einer Temperatur57 079 11η
2 1 9 5 0 0 - χ§ -zwischen 60 und 80 0C in Anwesenheit von Bortrifluorid oder von Schwefelsäure, die den erforderlichen Diester bereitstellt, umgesetzt wird. - 2. Verfahren nach Punkt:a) IB, gekennzeichnet dadurch, daS die organische oder anorganische Säure Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Azetsäure istb) oder IC, gekennzeichnet dadurch, daß das alkoholische Medium Äthanol istc) oder ID, gekennzeichnet dadurch, daß der Alkohol
Äthanol ist, das Bortrifluorid tritt in Form seines Ätherats auf, die anorganische Säure ist Chlorwasserstoffsäure, und der Säureakasptor ist Pyridind) oder IE, gekennzeichnet dadurch, daß der Säureakzeptor Pyridin ist.Hierzu jOeiien Zeichnungen
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US3437110A (en) * | 1965-08-16 | 1969-04-08 | Citation Mfg Co Inc | Fluid pressure relief valve |
| IL59407A (en) * | 1979-03-06 | 1983-12-30 | Sanofi Sa | Di-n-propylacetic acid diesters of glycerol,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4654370A (en) * | 1979-03-12 | 1987-03-31 | Abbott Laboratories | Glyceryl valproates |
| IL72381A (en) * | 1983-07-20 | 1988-03-31 | Sanofi Sa | Pharmaceutical composition based on valproic acid |
| US5185159A (en) * | 1983-07-20 | 1993-02-09 | Sanofi | Pharmaceutical composition based on valproic acid and a process for preparing it |
| US4590282A (en) * | 1984-09-24 | 1986-05-20 | Sandoz Ltd. | Pest control agents |
| HUT39145A (en) * | 1984-12-12 | 1986-08-28 | Syntex Inc | Process for preparing alkoxy-methyl-ether and alkoxy-methyl ester derivatives |
| DK157308C (da) * | 1985-02-27 | 1990-05-07 | Novo Nordisk As | Fremgangsmaade til fremstilling af acetal- eller ketalestere af polyoler eller monoestere af mono- eller disaccharider eller monoglycerider |
| US4591601A (en) * | 1985-04-12 | 1986-05-27 | Mcneilab, Inc. | Anticonvulsant dioxolane methane sulfamates |
| IT1190133B (it) * | 1986-06-19 | 1988-02-10 | Chiesi Farma Spa | Derivati di acido valproico e di acido (e)-2-valproenoico,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| FR2627487B1 (fr) * | 1988-02-19 | 1991-03-29 | Martin Laboratoires | Nouveau derive de l'acide valproique, procede de preparation de ce compose ainsi que medicament antiepileptique le contenant |
| US5011977A (en) * | 1988-04-08 | 1991-04-30 | Eastman Kodak Company | Transesterification of alkoxyesters |
| JPH01299222A (ja) * | 1988-05-26 | 1989-12-04 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 抗腫瘍剤 |
| FR2641986B1 (fr) * | 1989-01-26 | 1991-05-03 | Oreal | Procede de preparation de tensio-actifs non ioniques a partir de l'isopropylidene-1,2 epoxypropyl-3 glycerol et d'un acide carboxylique, nouveaux tensio-actifs non ioniques et leur utilisation |
| JPH02139136U (de) * | 1989-04-24 | 1990-11-20 | ||
| CA2060685A1 (en) * | 1991-03-04 | 1992-09-05 | Mahmood Sabahi | Ether-ester lubricant |
| JP3828147B2 (ja) * | 1994-04-19 | 2006-10-04 | 株式会社カネカ | トリアゾール誘導体の製造法 |
| DK0823897T3 (da) * | 1995-05-01 | 2004-12-06 | Scarista Ltd | Nicotinsyreestere og farmaceutiske præparater indeholdende disse |
| MY118354A (en) * | 1995-05-01 | 2004-10-30 | Scarista Ltd | 1,3-propane diol derivatives as bioactive compounds |
| USRE40546E1 (en) * | 1996-05-01 | 2008-10-21 | Scarista, Ltd. | 1,3-Propane diol esters and ethers and methods for their use in drug delivery |
| DE19534519A1 (de) * | 1995-09-05 | 1997-07-10 | Desitin Arzneimittel Gmbh | Zucker oder Zuckeralkohole zur Verwendung als Antiepileptikum |
| US5763488A (en) * | 1995-10-30 | 1998-06-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions using butyrate esters of threitol |
| US20030051728A1 (en) | 2001-06-05 | 2003-03-20 | Lloyd Peter M. | Method and device for delivering a physiologically active compound |
| US7585493B2 (en) | 2001-05-24 | 2009-09-08 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Thin-film drug delivery article and method of use |
| US20070122353A1 (en) | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
| US7090830B2 (en) | 2001-05-24 | 2006-08-15 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Drug condensation aerosols and kits |
| US7645442B2 (en) | 2001-05-24 | 2010-01-12 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Rapid-heating drug delivery article and method of use |
| US7458374B2 (en) | 2002-05-13 | 2008-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Method and apparatus for vaporizing a compound |
| CA2446904A1 (en) | 2001-05-24 | 2003-04-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of drug esters through an inhalation route |
| JP4526741B2 (ja) * | 2001-07-18 | 2010-08-18 | 花王株式会社 | エーテルカルボキシレートモノグリセリド |
| FR2828487B1 (fr) * | 2001-08-09 | 2005-05-27 | Genfit S A | Nouveaux composes derives d'acides gras, preparation et utilisations |
| US20040105818A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-06-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Diuretic aerosols and methods of making and using them |
| US7913688B2 (en) | 2002-11-27 | 2011-03-29 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device for producing a drug aerosol |
| FR2850650B1 (fr) * | 2003-01-31 | 2005-03-25 | Genfit S A | Utilisation therapeutique d'acylglycerols et de leurs analogues azotes et sulfures |
| CA2526475A1 (en) | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Optically ignited or electrically ignited self-contained heating unit and drug-supply unit employing same |
| US7540286B2 (en) | 2004-06-03 | 2009-06-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols |
| ES2594867T3 (es) | 2007-03-09 | 2016-12-23 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Unidad de calentamiento para usar en un dispositivo de administración de fármaco |
| SE532942C2 (sv) * | 2008-10-27 | 2010-05-18 | Perstorp Specialty Chem Ab | Smörjmedelsbasmassa med låg droppunkt |
| EP2354130A1 (de) * | 2010-02-02 | 2011-08-10 | Momentive Specialty Chemicals Research Belgium | Herstellung von Epoxydethylcarboxylat oder Glycidylcarboxylat |
| WO2013072481A1 (de) * | 2011-11-17 | 2013-05-23 | Basf Coatings Gmbh | Glyceroldiester, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in beschichtungsmitteln |
| US9744542B2 (en) | 2013-07-29 | 2017-08-29 | Apeel Technology, Inc. | Agricultural skin grafting |
| ES2784914T3 (es) | 2015-05-20 | 2020-10-02 | Apeel Tech Inc | Composiciones de extractos de plantas y métodos de preparación de las mismas |
| JP7049245B2 (ja) | 2015-09-16 | 2022-04-06 | アピール テクノロジー，インコーポレイテッド | 分子コーティングのための前駆体化合物 |
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| CN109068627B (zh) | 2016-01-26 | 2022-03-18 | 阿比尔技术公司 | 用于制备和保存消毒产品的方法 |
| CN114292190A (zh) * | 2016-06-07 | 2022-04-08 | J大卫格莱斯顿研究机构 | 丁二醇的中链脂肪酸酯，其组合物、口服制剂及其应用方法 |
| WO2018094269A1 (en) | 2016-11-17 | 2018-05-24 | Apeel Technology, Inc. | Compositions formed from plant extracts and methods of preparation thereof |
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Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2010154A (en) * | 1933-06-27 | 1935-08-06 | Herbert S Kreighbaum | Ether acid ester of polyhydric alcohols |
| US2362326A (en) * | 1940-11-06 | 1944-11-07 | American Cyanamid Co | Aromatic-glyceryl esters of alphahydroxyisobutyric acids |
| US2348710A (en) * | 1940-11-06 | 1944-05-16 | American Cyanamid Co | Alicyclic esters of alpha-hydroxyisobutyric acids |
| US2474796A (en) * | 1946-01-31 | 1949-06-28 | Wm S Merrell Co | Alkylaminoalkyl esters of alicyclyl-alicyclic carboxylic acids |
| US2446505A (en) * | 1946-04-12 | 1948-08-03 | Doughnut Corp | Method of inhibiting the growth of mold |
| US2627489A (en) * | 1949-01-11 | 1953-02-03 | Nathan L Drake | Insect repellents |
| US2807638A (en) * | 1953-05-01 | 1957-09-24 | Shell Dev | Polyhydric alcohol ester of a tertiary alkyl-substituted cyclohexanecarboxylic acid |
| US2962419A (en) * | 1957-05-20 | 1960-11-29 | Heyden Newport Chemical Corp | Dietetic compositions |
| US2920056A (en) * | 1957-06-06 | 1960-01-05 | Exxon Research Engineering Co | Plasticizer from polymethylol alkanes and 3-alkyl alkanoic acids and polymeric compositions containing same |
| US3178454A (en) * | 1959-05-19 | 1965-04-13 | Shell Oil Co | Epoxy esters of alpha, alpha-dialkyl monocarboxylic acids |
| DE1289620B (de) * | 1961-02-14 | 1969-02-20 | Kolmar Laboratories | Kosmetische, pharmazeutische oder schuetzende Mittel zur Aufbringung auf die Haut, sowie Salbengrundlagen |
| US3282971A (en) * | 1963-06-19 | 1966-11-01 | Exxon Research Engineering Co | Fatty acid esters of polyhydric alcohols |
| GB1353381A (en) * | 1971-02-04 | 1974-05-15 | Wilkinson Sword Ltd | Substituted p-menthanes and compositions containing them |
| CH557814A (de) * | 1971-07-23 | 1975-01-15 | Givaudan & Cie Sa | Verfahren zur herstellung von neuen geschmackstoffen. |
| LU67263A1 (de) * | 1973-03-22 | 1974-10-09 | ||
| DE2713440A1 (de) * | 1977-03-26 | 1978-09-28 | Bayer Ag | Carbonsaeureester, deren herstellung und verwendung als basisschmieroel |
| DE2728922C3 (de) * | 1977-06-27 | 1982-02-25 | Dragoco Gerberding & Co Gmbh, 3450 Holzminden | Glycerintri-3,5,5-trimethylhexanoat |
| IL59407A (en) * | 1979-03-06 | 1983-12-30 | Sanofi Sa | Di-n-propylacetic acid diesters of glycerol,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1980
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