Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych gliceryny, wykazujacych aktywnosc farmakologiczna.Farmakologicznie czynne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna przedstawic wzorem ogólnym, uwidocznionym na zalaczonym rysunku, w którym R oznacza dwu-n-propyloace- tyl, dwu-n-propylometoksyacetyl lub dwu-n-pro- pylopropionyl, a R' i R", które sa rózne, kazdy oznacza wodór lub dwu-n-propyloacetyl, dwu-n- -propylometoksyacetyl wzglednie dwu-n-propylo- propionyl, z tym, ze R i K' lub R i R" maja to samo znaczenie.Do korzystnych zwiazków przedstawionych wzo¬ rem ogólnym uwidocznionym na zalaczonym ry¬ sunku, naleza te zwiazki, w których wzorze R oznacza dwu-n-propyloacetyl, a R' i R", które sa rózne, kazdy oznacza wodór lub dwu-n-propylo¬ acetyl. Zwiazki te sa to: l,2-dwu(dwu-n-propylo- octan)gliceryny i l,3-dwu(dwu-n-propylooctan)gli- ceryny.Jak to opisano w ponizszej czesci opisu, stwier¬ dzono, ze odpowiednie mieszaniny estrów o wzorze uwidocznionym na rysunku sa szczególnie uzy¬ teczne.Tak wiec, wynalazek dotyczy takze sposobu wy¬ twarzania mieszanin estrów gliceryny, takich jak np. mieszanina l,2-dwu(dwu-n-propylooctanu)glice- ryny i l,3-dwu(dwu-nHpropylooctanu)gliceryny, mie¬ szanina 1,2-dwu(dwu-n-propylopropionianu)glLcery- 10 15 20 21 19 ny i l,3-dwu(dwu-n-propylopropionionu)gliceryny oraz mieszanina l,2-dwu(dwu-n-propylometoksy- octanu)gliceryny i l,3-dwu(dwu-n-propylometoksy- octanu)gliceryny.Jak to szczególowo opisano w ponizszej czesci opisu, stwierdzono, ze estry wytwarzane sposobem wedlug wynalazku obdarzone sa wlasciwosciami biochemicznymi i farmakologicznymi, które oka¬ zuja sie szczególnie uzyteczne w leczeniu stanów patologicznych, spowodowanych zaburzeniami w osrodkowym ukladzie nerwowym i zaburzen od¬ noszacych sie do dziedziny neuropsychiatrii.Korzystna dawka dla ludzi skladnika czynnego wytwarzanego sposobem wedlug-wynalazku wynosi 10 mg/kg — 50 mg/kg.Zwiazki o wzorze przedstawionym na zalaczo¬ nym rysunku wytwarza sie przez estryfikacje jed¬ nego równowaznika l,3-dwuchloropropanolu-2 dwoma równowaznikami, korzystnie nadmiarem, soli metalu alkalicznego, korzystnie soli sodowej kw7asu dwu-n-propylooctowego, soli sodowej kwa¬ su dwu-n-propylometoksyoctowego lub soli sodo¬ wej kwasu dwu^-n-propylopropionowego, w N,N- -dwumetyloformamidzie jako rozpuszczalniku, w temperaturze 100—110°C, w ciagu 5—10 godzin, a nastepnie tak wytworzona mieszanine estrów wy¬ dziela sie za pomoca np. destylacji wysokopróznio- wej, wirowania molekularnego albo chromatografii gazowej, w wyniku czego otrzymuje sie miesza- 124 023124 023, nine odpowiednich 1,2- i 2,3-dwuestrów gliceryny z wydajnoscia powyzej 85%.Stosujac korzystne warunki reakcji, otrzymuje sie mieszanine wymienionych 1,2- i 1,3-dwuestrów gliceryny przez poddanie l,3-dwuchloropropanolu-2 reakcji z dwoma równowaznikami soli sodowej kwasu dwu-n-propylooctowego, soli sodowej kwasu dwu-n-propylometoksyoctowego lub soli sodowej kwasu dwu-n-propylopropionowego, korzystnie w nadmiarze nie wiekszym niz 5%, w srodowisku N,N-dwumetyloforma w ciagu 8 godzin, a nastepnie tak wytworzona r.jme^zanine dwuestrów wydziela sie np. za pomoca < ^ejtylacji ^"wysokoprózniowej, wirowania moleku- 3 larnego albo chromatografii gazowej, w wyniku I czego otrzymujecie mieszanine dwuestrów glice- *AfM^»irfr'vjj:dajnoscia okolo 88—95%.^-*T!?!Jl5a1?^1*zyniane mieszaniny mozna, jesli jest to pozadane, rozdzielic zwyklymi sposobami, np. za pomoca destylacji wysokoprózniowej, wirowania molekularnego albo chromatografii gazowej w ce¬ lu otrzymania zadanych estrów w czystej postaci.Soli metalu alkalicznego^ stosowanej w procesie wedlug wynalazku, mozna uzyc zarówno , jako ta¬ kiej, w postaci stalej, jak i w postaci roztworu wodnego wytworzonego in situ z kwasu dwu-n- -propylooctowego, kwasu dwu-n-propylometoksy¬ octowego lub kwasu dwu-n-propylopropionowego i 50% wodnego roztworu odpowiedniego wodoro¬ tlenku metalu alkalicznego, np. wodorotlenku so¬ dowego.Jest oczywiste, ze w przypadku, gdy jako zwia¬ zek wyjsciowy stosuje sie wyzej wspomniany roz¬ twór wodny, do srodowiska reakcji wprowadza sie wode. Dodanie wody w objetosci nie przewyzsza¬ jacej 5% objetosci N,N-dwumetyloformamidu nie wplywa na wydajnosc koncowej mieszaniny dwu¬ estrów.W odniesieniu do N,N-dwumetyloformamidu, mozna go uzyc w ilosci 3—5 razy wiekszej od calkowitej ilosci substratów reakcji w sposobie wedlug wynalazku bez wplywu na wydajnosc kon¬ cowej mieszaniny dwuestrów.Kwasy uzywane w sposobie wedlug wynalazku w celu wytworzenia soli metalu alkalicznego, to jest kwas dwu-nnpropylooctowy, kwas dwu-n-pro- pylometoksyoctdwy i kwas dwu-n-propylopropio- liowy sa albo zwiazkami znanymi, albo zwiazkami mozliwymi do otrzymania metodami znanymi. W zwiazku z tym mozna przytoczyc opisy patentowe St. Zjedn. Ameryki nr nr 3 325 361 i 4 025 649.Stwierdzono, ze dzialanie soli sodowej kwasu dwu-n-propylooctowego, soli sodowej kwasu dwu- -n^propylometoksyootowego lub soli sodowej kwa¬ su dwu-n^propylopropionowego nie prowadzi do oczekiwanego 1,3-dwuestru, lecz do mieszaniny 1,2- i 1,3-dwuestrów, w zaleznosci od przegrupo¬ wania termicznego.Poza tym, nieoczekiwanie stwierdzono, ze przy wytwarzaniu mieszaniny l,2-dwu(dwu-n-propylo- octanu)gliceryny i l,3-dwu(dwu-n-propylooctanu)- gliceryny tworzenie sie mieszaniny dwuestrów pro¬ wadzi do otrzymania mieszaniny 1,3- i 1,2-dwu- estrów w stosunku okolo 1,43—1,54. Mieszanine te kresla sie w niniejszym opisie jako „Mieszanine 10 15 S0 35 40 15 A". Zawiera ona: 1-jednoester gliceryny ^ 1% 1,2 i 1,3-dwuestry gliceryny 98% 1,2,3-trójestry gliceryny, kwas dwu-n-pro- pylooctowy, r,3-dwuchloropropanol-2 < 1% Sposób wedlug wynalazku wytwarzania, w szcze¬ gólnosci, mieszaniny l,2-dwu(dwu-n-propylooctanu)- gliceryny i l,3-dwu(dwu-n-propylooctanu)gliceryny, przedstawia szereg korzysci, np. w porównaniu z jednym z najprostszych sposobów stosowanych do wytwarzania estrowych pochodnych gliceryny.Sposób ten polega na zwyklej reakcji miedzy gli¬ ceryna a chlorkiem kwasowym.Rozwijajac badania nad sposobem wedlug wy¬ nalazku zastosowano: esttryfikacje jednego rów¬ nowaznika gliceryny dwoma równowaznikami kwasu dwu-n^propylooctowego lub dwoma rów¬ nowaznikami chlorku tego kwasu, w temperatu¬ rze od —5 do 10°C, w obecnosci pirydyny jako akceptora kwasu, a nastepnie wydzielenie tak wy¬ tworzonej mieszaniny estrów za pomoca destylacji wysokoprózniowej albo wirowania molekularnego, albo chromatografii gazowej, w wyniku czego otrzymuje sie mieszanine estrów gliceryny i kwa¬ su dwu-n-propylooctowego z wydajnoscia 73—74%.Otrzymana mieszanina zawiera: jednoestry gliceryny i kwasu dwu-n- propylooctowego < 10% • 1,2- i 1,3-dwuestry gliceryny i kwasu dwu-n-propylooctowego ^ 88% 1,2,3-trójester gliceryny i kwasu dwu-n- -propylooctowego, kwas dwunn-propylo- oetowy, gliceryna ^ 2% Tym niemniej, sposób ten nie prowadzi, w prze¬ ciwienstwie do procesu prowadzonego sposobem wedlug wynalazku, do otrzymania mieszaniny o praktycznie stalym skladzie. Tak wiec, mieszaniny tej nie mozna otrzymywac w sposób powtarzalny, a jest to czynnik o pierwszorzednym znaczeniu z przemyslowego punktu widzenia.Ponadto, mieszanina otrzymana w powyzej opi¬ sany sposób wykazuje niski stopien czystosci: ilosc jednoestrów i trójestrów moze wynosic, odpowied¬ nio, 10% i 2%.W przeciwienstwie do tego, proces wedlug wyna¬ lazku prowadzi do wytworzenia i wydzielenia pro¬ duktu o wysokiej czystosci, zwlaszcza w przypadka l,2-dwu(dwu-n-propylooctanu)gliceryny i 1,3-dwu- (dwu-n-propylooctanu)gliceryny. Surowy produkt nie zawiera trójestru. Po zastosowaniu tylko de¬ stylacji rzutowej calkowita zawartosc dwuestrów w mieszaninie wynosi ^ 98%. Tak wiec, miesza¬ nina l,2-dwu(dwu-n-propylooctanu)gliceryny i 1,3- -dwu(dwu-n-propylooctanu)gli'Ceryny wytworzona sposobem wedlug wynalazku ma wysoka wartosc: mozna ja latwo wytwarzac w sposób powtarzalny, w postaci zasadniczo wolnej od zanieczyszczen; zbedne jest równiez rozdzielanie jej skladników.Poza tym, mieszanina ta przejawia aktywnosc farmakologiczna i farmaJkokinetyczna o pierwszo¬ rzednym znaczeniu, jak to przedstawiono w po¬ nizszej czesci opisu.Stwierdzono, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku i ich mieszaniny maja cenne wlasciwosci biologiczne, a w szczególnosci przeja-124 083 6 wiaja wyrazny wplyw hamujacy na aktywnosc aminotransferazy y-aminomaslan: a-ketoglutaran.Estry wytwarzane sposobem wedlug wynalazku posiadaja równiez wartosciowe wlasciwosci neuro- tropowe i psychotropowe, które objawiaja sie w • róznym stopniu.Bardziej szczególowo, sa to wlasciwosci polega¬ jace na przeciwdzialaniu niedotlenieniu tkanek, a dalej wlasciwosci przeciwdrgawkowe, przedwieko¬ we i aktywnosc przeciw psychozom. w Estry wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga równiez dzialac jako regulatory osrodkowe¬ go ukladu nerwowego i potegowac dzialanie czyn¬ ników oslabiajacych czynnosc osrodkowego ukladu nerwowego. 15 Ogólnie biorac, aktywnosc ta sprowadza sie do tego, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku sa szczególnie uzyteczne w leczeniu róz¬ nego rodzaju zaburzen neurologicznych ze strony osrodkowego ukladu nerwowego i zaburzen odno- ^ szacych sie do dziedziny neuropsychiiatrii.Jako przyklady tego rodzaju zaburzen w osrod¬ kowym ukladzie nerwowym lub zaburzen neuro¬ logicznych powodowanych przez nieprawidlowe dzialanie osrodkowe ukladu nerwowego, mozna 25 przytoczyc: stany drgawkowe i napady, takie jak padaczka, stany plasawiczne, takie jak plasawica Huntingtona, trudnosci z pamiecia, równowaga i skupianiem uwagi, jak równiez nerwice i psy¬ chozy róznego pochodzenia. w Pochodne gliceryny farmaceutycznie uzyteczne sa znane. W zwiazku z tym mozna zwrócic uwage na opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 3 686 238, obejmujacy swym zakresem pochodne gliceryny o wzmozonej i przedluzonej aktywnosci po podaniu 35 doustnym.Niektóre z tych pochodnych gliceryny skladaja sie z gliceryny o jednej grupie hydroksylowej, podstawionej ugrupowaniem leku, podczas gdy jed¬ na lub obie, pozostale grupy hydroksylowe sa pod- 40 stawione naturalnymi kwasami tluszczowymi 8—24 atomach wegla.Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, ze powoli uwalniajace sie ugrupowanie leku mozna uzyskac stosujac ester o wzorze jak na rysunku, bez ja- « kiejkolwiek potrzeby podstawiania co najmniej jednej grupy hydroksylowej alkoholu wielowodo¬ rotlenowego naturalnym kwasem tluszczowym.Wynalazek nie mógl byc zasugerowany dotych¬ czasowym stanem techniki, ani tez nie mógl byc z niego wyprowadzony.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug niniej¬ szego wynalazku przedstawiaja soba postep w stosunku do dotychczasowego stanu techniki — do czasteczki estru wytworzonego sposobem wedlug wynalazku nie jest wlaczony zaden naturalny kwas tluszczowy. Eliminuje sie przez to stadium syn¬ tezy, to jest podstawienie jednej lub dwóch grup hydroksylowych gliceryny kwasem tluszczowym.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja dzieki temu prostsza budowe anizeli zwiazki wedlug dotychczasowego stanu techniki.Okazuje sie, ze rodnik kwasu tluszczowego wla¬ czony do czasteczki estru wedlug opisu patento¬ wego St. Zjedn. Ameryki nr 3 686 238 nie daje 65 50 55 60 szczególnych korzysci. Wydaje sie, ze ten rodnik acylowy wspólnie z gliceryna gra jedynie roie nosnika ugrupowania leku.Poza tym, nalezy zwrócic uwage na to, ze zadne; z ugrupowan leku ujawnionych w wyzej przyto¬ czonymi opisie patentowym St. Zjedn. Am. nie do-! tyczy kwasu dwu-n-propylooctowego, kwasu dwu- -n^propylometoksyoctowego lub kwasu dwu-n-pro- pylopropionowego.Co wiecej, w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 638 238 nie podano sposobu wytwarzania i opisu przydatnosci pochodnych, poniewaz patent ten ogólnie obejmuje swym zakresem tysiece zwiazków.Hydroliza estrów wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku, zarówno w organizmie zwierzecym jak i ludzkim, prowadzi do uwolnienia gliceryny i kwasu dwu-n-propylooctowego, kwasu dwu-n- -propylometoksyoctowego lub kwasu dwu-n-pro- pyTopropionowego.Zaobserwowano, ze w wyniku takiej hydrolizy, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna uwazac za postac powoli uwalniajaca oma¬ wiane kwasy, zapewniajaca; dlugotrwaly poziom terapeutyczny w organizmie zwierzecia i czlowieka.Kwasy te sa w rzeczywistosci farmakologicznie czynna czescia czasteczki zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku.Kwas dwu-n-propylooctowy i kwas dwu-n-pro- pylopropionowy oraz ich pochodne sa uprzednio znanymi czynnikami neurotropowymi i psychotro¬ powymi, jak to opublikowano w przytoczonych powyzej opisach patentowych St. Zjedn. Am. nr 3 325 361 i 4 025 649.Stwierdzono, ze estry wytworzone sposobem we¬ dlug wynalazku sa bardziej wartosciowe od ma¬ cierzystych kwasów, jesli chodzi o toksycznosc.Estry wytworzone sposobem wedlug wynalazku, których szczególna uzytecznosc stwierdzono w le¬ czeniu zaburzen neurologicznych ze strony osrod¬ kowego ukladu nerwowego, a zwlaszcza padaczki, sa to te estry, w których wzorze, uwidocznionym na rysunku, rodnik acylowy przedstawiony symbo¬ lem R i R' lub R" oznacza dwu-n-propyloacetyl.W odniesieniu do ludzi stwierdzono, ze szczegól¬ na wartosc maja: l,2-dwu(dwu-n-propylooctan)gli- ceryny i l,3-dwu(dwu-n-propylooctan)gliceryny o- raz mieszanina tych dwuestrów gliceryny (miesza¬ nina A) opisana w powyzszej czesci opisu.Badania farmakologiczne. Ponizej podano wyniki badan z uzyciem omawianych pochodnych dwu-n- -propyloacetylowych przeprowadzonych w celu o- kreslenia dzialania przeciwdrgawkowego.Przewlekla padaczka wywolana kobaltem. Bada¬ nia te przeprowadzono stosujac do porównania dwu-n-propylooctan sodowy.Grupom szczurów podawano dootrzewnowo, w ciagu 14 dni, albo dwu-n^propylooctan sodowy, codziennie (rano i wieczorem) dwie dawki po 200 mg/kg, albo mieszanine 1,2- i l,3-dwu-(dwu-n-pro- pylooctanów)gliceryny („mieszanina A"), codziennie (wieczorem) jedna dawke 400 mg/lkg.Zapisów elektroencefalograficznych dokonywano, w.porównaniu ze zwierzetami kontrolnymi, kazdego dnia rano. Otrzymane wyniki podano w ponizszej tablicy 1.\ r fi [ Ilosc zwierzat wy- | kazujacych co naj- inmie^ jeden napad u Ilosc napadów mie~- li (tey 7: &i 14 dniem J '¦ ' ' IB- ¦ <¦ s.Kon¬ trola 1 7/7 i l 3*57 tt 4— Dwu-n- -orQ£ylo- octan spcjowy 3/4 Miesza¬ nina. . '¦dwugli- 1 cerydów 1 0/2 0 Cadwia farniako&netyczne, Eadania. farmakpki- -f n^Jtycjaaa nrzy HZ^cju. dwoje^ów wytwarzanych sppspbfcm we_djug wnaiaa&lV w. których 3 i R' lub R," pz^acz^da^ rodnifc dw^-4^p^y4p0ctQwy wy¬ kazaly, ze zwiazki te zaskakujaco., rózuja sie- od tr^jjtp^a-n-^^jj^lpo^tgnu^gyy^cejyny. li •Eon, ostatni jest znanjam< zaria&tap- ujawnipnym przaz, MaU^ra i Afe&aj:,di:e© w „Clinical; and Bbai^cctfog^al asnects q£ so&um, valproate (Epi- l*m), in, tbe treatmani o£. enile$sy", sir, 71—74 Pror caedin^; (^ a, Syn^^uim, held, ajt Nottingham * ^n^er^^c, 23/24- wisnia lfl7S), TJrójester ten opi¬ sano jako „wybitnie uz^tecz^a, substancje^ któr^ma w^s^kie. wla4ciwQscj, acz€jkiivan© dla praparafti ppjwoji. uwalniajacego". Podobnie, J. W. A, Maijer i, R., Kalli tak£a dOS^H dft wioska na sympozjum *to w. Battiel, RFN, iq74: („Antseoileptic Erugs, str 33?—2?8, wy4: Scl^io^r-^de^berg), ze trój-(dwu- -n-propylooctan)gliceryny moze dzaatec jajko postac powoli UwaLniajaca- kwas dwunn^propylooctowy.^Jsazaji oni, ze maksymalny podiom kwasu dwu- Hi -n-pro#ylpoctowego, we krwi: uzyskany po uplywie 8f^4z4n qd 4pwtnegoimania ludziom dawki troj- -(^wu-nrpropyloocl^nujglicejyaiy równowaznej G0Q mg kwasu dwurn7prpi^ap#Qw^o wynosi okolo itywg/ml W Jednakze* trój-(4wai^n-prppylQOcian)gliceryny nie rnp£a: atanow4c. w&rtpscipwegp ozyonnika, terapeu¬ tyCflflflffi,, ponjewa£, uzyskany sredni poaipon kwasu dwoi7Xi-i^wlopxjtpw^go we^krw; wynosi od 10 do 20 lugfrolt a wiec, jas£ zbyt niski, aby zapewnie 4f, tejra^tyc^ny, poziom^ werkrwi.IfrÓbyi w, ramajcft ba^an-w^kionywanych w zwiaz¬ ku z niniejszym, wypalalem njze^row^zano. z U^aejjn tr^dwu^nT*^^ Pró¬ by, ta, w którjfcb, swzufW. podawano doustnie w oj&awany, tróje^ter; w, Aaw^^ 608. rAg^fi^ wykazala, ze kwas dw^nTny^^lo^actowy T^ojawifc s& we krwi &0 H$ywie. 150 minuj o4 iwda^ia.i z* mafam&lny ApzjLom, wa krwi te^: kwajsu, ni*, przeieracza 10 Mg/ml. Mala dostepno^.Q^,or^Uz«iH.te^o trój- 1? glicerydu. pjzyjpy^czatoiec wynika- z.- niedostatecz¬ nej mejatolizmuje^^ b gliceryny i kwaT- su, dwoi-aHn^opylopctowegp, Na, pop^fcwja tyeb wyników staje sje^ oczywiste* i& tt^rCo^urii-pro^ylo^^^ n4e- ma zad? ^ nej wartosci jakp.. ppsjta^; powPtt uwjjlniajaca, kwas d^u^TPyof^lop^PW^, wjarew, tea3Wi ze trójester teA, zp^Jal przejd^tawou^ w pi&niennictwia jako pastac ppwoli, uwalniajaca, W toku badan farmakologicznych ha zwierzejaap&i e^. t odtecyfcpi ze i-(eHw-i^iaopyloi^tan)$lker$^^ 1^- ^dwu?-W!«^?n-^ropy4oxKrt^^ i. l^-(iwur -(ds«Urn-procx^tt wltójlwoijci umoziiwiftjacfi: uw^ikiittii^ kwasu dwur zmniejszajaca sie szybkoscia. Kwas ten, znany tak¬ ze muli nszwa; kwasu: wAipwwowagft^ jak- równiez jego, ao£a. stanowia jeden & najlepszych: dotychczas pozfc&njteh. czynników prze^wpadftczkowycb; Nastepnie zaobsrwowano, calkowicie niespodzia- WAma zi& sposród; estrów; glkeiyny-1 kfw^su, ds*u- -otSttojsryiofictowje^^ tylka dwiasArar^ l mianowiei© l2*dw^(ob¥U-n-pi»3o^o©Qtain)^j^^ i L^Niwu- -(4iWrn-i^pj^^cja»)tóP^ mami zapesmic w Organizmie ludzkim powolne uwalniania tewa3ix c^u^r^pcoftylooctow^a w stopniu, iimcuili^ta^ieym zachowania t«i^peu.ty^^n^a potiomu: tego kw^»£ w«: kijwi Baziom we kr^w- lgwa«a; dMRU-oirpnojiyafi- ootowegp uz555ka»^ po cióustijym: pojiajtitt cjslowie- kow dfcwkd ^0j ma tri^dw»rnv|xropylo^ctajlu)- gliceryny, ojiasak siei w rzocscywistoi!iDi zbyt; niski i we wszystkich przypadkach mzssgr niz: 20 i*g/ml prjgr uzyskanym maksymalnym, poziojmie we krwi, pocteaas/ gdy terapeutyczny, poalom we krwi wyma¬ gany, dku tego: kwasu: wysnosi 5ft*—IQ0 jigtel, tou j€ftt okolo 300t-6DO Minoli/litr. Ten wynik jest: zgod¬ ny z przytoczonymi wyzej rezultatami uzyskanymi przss J-. W; A. Meijeca i. R. Kalffe Mala- dpst«j3^os6 cHa^ organizmu, tego trójglice- rydu przypuszczalnie wynika z: niedostatecznego metabolizinu. tego zwiazku, tak jak. w przypadku o^gawzmu zwiersejcego. Jesli chodzi o l-(dwu-n- -prQpylopotan)gliceryny,, prói)y porównawcze wy- ka^y^ ze mejkabolism. igt giicaryny, i kwasu dwu- -n-pr^^loocto^arego^ byl zbyt: ssy^ii Wyniki otrzymane w badaniach farmakokine- tyoznych przeprowadtómych z: estrami; wytwarza¬ nymi sposobem wedftig wynalazku stana sie zror zumiale. dzieki zamieszczonemu, ponizej opisowi vf odniesieniu: da zalaczanych rysunków.A) Eftdftnia: faannakiokinetyczne: na zwierzetach.Pierwsza seria rysunków przedstawia poziomywe krwi kwasu. d,wu-n-pwpyloxmtowago^ w stosunku do czasu,, prsy czym kww ten. uwalnia sie^ albo; l solti, albfb Zl eipiru^ wy^waassowgo. sposobem we- dlugi wynalazku.Fig:^ 1 obrabuje: poziom- kwasu dwuM*-propylo?- octowe^cr w« krwi, uiyskany po: a3 Rojlamu1 doustnym kazdemu: szczurowi dawki 60O: mg/kg, aibo: —^ l-(dwu-n-propylooctanu)gliceryny (krzywa 1), albo — l,3rdw^-(dwu*n-prOTylooe^ (krzywa. 2), albo — l;3rgliwryny^^ (fezy- wa 3), ^ b), podaniu dozylnym?: kazdemu, szczurowi deorki; 2^0 mg/kg. dwuTnTpre©yloxctanu sodowego (krzy¬ wa 4), Itoywe uwidoczniaja ze: w cffganizniie zwierza cym; Wdw^Tiirprof^o^Krta^JgliceTyny* gdy* jot me¬ tabolizowany wj*»zw^ opwnoic; nfe szybkie^ wydalanie tego kwfg& i zapeinmiafe jegfbwysfitó pastom we krwi. sPoza, tym* b«n*zo poóskm&: jest. zachowanie* sie; \124 tó3 9 farmakodynamiczne tych obydwóch dwuestrów.Poziom, we krwi kwasu dwu-n-propylooctbwego pochodzacego od tych estrów- jest bardzo podobny do poziomu abeerwowarago gkL 2 do 24 godziny po, wstrzyknieciu* dwix^-i?i-opylowtaTiu sodowego; Badania farmakokinetyczne w organizmie ludz¬ kim (fig. 2) obrazuje poaiorti we krwi tewasu dwu~ -n-propylooctowego, uzyskany pat a) doustnym podaniu dawki 600 mg t-(dWHi^ -propylooctanu)glicejryny- (ikrzywa lj, b) doustnym potfimiu dawka 470 mg t,2Ldwu-- -(dwu-n-propyrooctanuJgiiceEyny (krzywa 2), c) doustnym podófriu* dawki 460 mg dwu-n*-pro- pylooctami sodowego? (tenzywa 3)i Otrzymane- wyniki uwidaczniaja, ze poziom we krwi kwasu 1-dwu-n-propylooctowego utwijrzone- gft w warniku metabolizmu; l-4d^cun-propgrlaocta- Bai^HTwyny jest bardzo zblizony/ do poziomu, uzy¬ skiwanego po podaniu dwu-n-propylooctanu sodb- wega- (460* rn& dwuRi^-propylunctiaiu- sodowego rów¬ nowazne jest 600 mg l-(dwu-n-propylooctanu)gli- ceryny, jesli chodzi o ilosc anionu dwsir^propy- loacetylowego).Dlatego tez, doustne podanie 600 mg l-(dwuni- -propylooctanu)glicerynyf nie przedstawia sojra zad- nych korzysci w porównaniu; z podaniem «R) mg dwu-^irf|K)pylacrclanu- sodowego.Wynika ten udowadnia* ze- omawiany jednoester jest calkowicie niezdolny do wywolywania, powol¬ nego uwalniania kwasu dwu-n-propylooctowego we krwi.Fig. 3 obrazuje poziom we krwd kwasu dwu-n- -propylooctowego uzyskany po: doustnym podawa¬ niu, co 24 godziny w ciagu- 4- dni, 1000 mg- 1,2- ^wu^dwu-n^propyloctotanuJgUceryny.Otrzymane wyniki uwidaczniaja* ze poziom we krwi kwasu dwu-n-projaylooctowego zmienial: sie; w. zakresie okolo 300—550 MnioliALitr (so^ao /*g/ml).Wynik ten dowodzi, ze wystarcza podawanie droga doustna tego dwuestru, w pojedynczej dawce co 24* godziny, aby umozliwic utrzymanie terapeutycz- ^nego poziomu- we krwi kwasu dwu-n-propylóoctó- wego; Rezultatu tego nie mozna osiagnac przy doustnym,, trzykrotnym w ciagu dnia^ podawaniu dwu+n-propyloj«tfittiu sodowego; po 400/mg za kaz¬ dym razem.Bardzo codobne wyniki otrzymano przy bada¬ niu w, organizmie ludzkim l,3rdwu-(dwu-n-prapylo- octanu)gliceryny. Zwiazek ten zdawal' sie wyka¬ zywac lepsza dostepnosc dla organizmu anizeli od¬ powiedni 1,2-dwuester.Fig. 4- obrazuje poziom- we krwi kwasu dwu-n- -propylowtowego; uzyskany po: a) podaniu doustnym dawki 1000 mg mieszanirr l,2-dwu-(dwu-n-propylooctanu)gliceryny i 1,3-dwu- -(dwu-n-propylooctanu)gliceryny (mieszanina A) (krzywa 1—5), b) podaniu doustnym dawki 1000 mg dwu-n- -proipylooctanu sodowego (krzywa 6).Otrzymane wyniki uwidaczniaja, ze kinetyka uwalniania kwasu dwu^n-propylooctowego z wyzej wymienionych mieszanin byla w obu przypadkach bardzo podobna do kinetyki obserwowanej w przy¬ padku uzycia samego tylko 1,2-dwuestru lab sa¬ mego tylko 1,3-dwuestru. Stwierdzono, ze widócz- 10 ny okres póltrwania kwasu dwu-n-propylooctowe¬ go uwolnionegp z tych mieszanin wynosil od 20 godzin do 20 minut, podczas, gdy okres póitr-wania kwasu dwu-n-propylooetowega po doustnym po- • daniu soli sodowej tego. zwiazku wynosil, u go¬ dzin 35 minut.• Z calosci wyników powyzszych badan mozna wy¬ ciagnac wniosek, ze l,2-dwu-(dwu-n-prapylooctan)-- gliceryny, l,3-dwu-(dwu-n-propyloo^ain)gliceryny i io mieszaniny estrów kwasu, dwu-n^propylooctowego i gliceryny, zdefiniowane w powyzszej czesci opi¬ su, przejawiaja w organizmie ludzkim-, wybitne cechy korzystne. Korzysci te mozna- podsumowac jak nastepuje: 15 — wysoki poziom kwasu dwu-n^propylooctowego we krwd. wystepuje po uplywie. 30 minut do 1 go¬ dziny od. doustnego podania 300—500 mg dwu-n- -propylooctanu sodowego, oa powoduje, ze mozna uniknac niepozadanych skutków ubocznych, takich tt jak zawroty glowy, — dawkowanie jest ulatwione, poniewaz poda¬ wanie poj^dynczei dawki dziennejf to jest okolo 500^ mg'25 kg wagi ciala/24 godziny, powoduje,, po¬ czawszy od 4 dnia od pierwszego podania, staly u terapeutyczny poziom we krwi,, wahajacy sie od 50 do 100 fig/ml kwasu dwu-n^propylooctowego.Korzysci tej, nie mozna uzyskac przy wielokrotnym podawaniu w ciagu dnia dwu^n-propylooctanu so¬ dowego, takiego jak obecnie, dostepny handlowo* 30 nawet przy Rodawaniu w znanych galenowych po¬ staciach powoli uwalniajacych, — zabezpieczenie terapeutyczne jest lepsze, po¬ niewaz bardziej, stabilny jest poziom kwasu dwu- -n-propylooctowegp we krwi. 33* Poza tym, wykazano, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku odznaczaja, sie nie¬ zwykle niska toksycznoscia. Podane sa- wyniki te¬ stów na ostra toksycznosc uzyskane dla zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku. w a) l,2-dwu-(dwu-n-propylooctan)gliceryny: LD0 dla szczurów przy podawaniu doustnym 5000 mg/kg.ED0 dla szczurów przy podawaniu dootrzewnowym 2000 mg/kg 45 Podobne wyniki otrzymano dla myszy. b) mieszanina l,2-dwu-(dwurn-propylooctanu)gli- ceryny i l,3-dwu-(dwu-n-proRyIooctanu)gliceryny (mieszanina A): ED0 dla szczurów przy podawaniu W doustnym 5000 mg/kg; LD50 dla szczurów przy podawaniu dootrzewnowym 2368 mg/kg, LD0 dla myszy przy podawaniu doustnym 5000 mg/kg.K LD50 dla myszy przy podawaniu do¬ otrzewnowym v 2515 mg/kg d) mieszanina l,2-dwu-(dwu-n-propylooctanu)gli- ceryny i l,3-dwu^dwu-n-propylooctanu)glfceryny (mieszanina. B)! M LD0 dla szczurów przy podawaniu doustnym 5000^ mg/kg .^LDso dla szczurów przy podawaniu dootrzewnowym 2368 mg/kg LDio dla myszy przy podawaniu do- ** ustnym 5597 mg/kg11 124 023 12 LD50 dla myszy przy podawaniu do¬ otrzewnowym 1920 mg/kg Przy porównaniu stwierdzono, ze LD50 dwu-n- ^propyoloctanu sodowego przy podawaniu doust¬ nym wynosi dla szczurów i myszy odpowiednio 1530 mg/kg i 1700 mg/kg.Nalezy zaznaczyc, ze w celach leczniczych zwiazr ki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku po¬ daje sie w postaci srodka farmaceutycznego lub weterynaryjnego w dawce jednostkowej odpowied¬ niej dla zadanego sposobu podawania, przy czym srodek zawiera jako zasadniczy skladnik czynny co najmniej jeden zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku lacznie z farmaceutycznym nosnikiem lub zaróbka.Dla podawania doustnego srodek moze miec po¬ stac taka, jak twarde lub miekkie kapsulki zela¬ tynowe, emulsja wodna, ampulki zawierajace pre¬ parat do picia lub mikrokapsulki. Alternatywnie, srodek moze miec postac roztworu lub zawiesiny do podawania pozajelitowego.Dawka jednostkowa srodka do podawania doust-. nego moze zawierac 50—600 mg skladnika czyn¬ nego.Srodek terapeutyczny przygotowuje sie przez polaczenie co najmniej jednego estru alkoholu wielowodorotlenowego wytwarzanego sposobem we¬ dlug wynalazku z co najmniej jednym odpowied¬ nim nosnikiem lub zaróbka, taka jak zelatyna, gli¬ ceryna, p-hydroksybenzoesan sodowo-etylowy, p- -hydroksybenzoesan sodowo-propylowy i dwutlenek tytanu.Wynalazek objasniaja nastepujace przyklady.Przyklad I. Wytwarzanie mieszaniny 1,2- i l,3-dwu-(dwu-n^propylooctanów)gliceryny (mie¬ szanina A).Do kolby 2-litrowej wyposazonej w chlodnice zwrotna wprowadza sie 893 g (900 ml) N,N-dwu- metyloformamidu, 77,4 g (0,6 mola) 1,3-dwuchloro- propanolu-2 i 206,4 g (1,24 mola + 3°/o) dwu-n- -propylooctanu sodowego. Otrzymana mieszanine, przy energicznym mieszaniu i w atmosferze azotu, ogrzewa sie do temperatury 100°C i temperature te utrzymuje sie w ciagu 8 godzin. Nastepnie od- destylowuje sie rozpuszczalnik w maksymalnym stopniu, pod zmniejszonym cisnieniem (^ 2,66 • • 104 Pa), zbierajac 893 g destylatu. Nastepnie do tak otrzymanej pozostalosci (~350 g) dodaje sie 300 g wody destylowanej i 537 g (620 ml) toluenu, po czym faze organiczna przemywa sie kolejno 300 g wody destylowanej, roztworem 30 g weglanu sodowego w 400 g wody destylowanej i W koncu tyloma porcjami po 300 g kazda wody destylowa¬ nej, ile potrzeba do uzyskania odczynu obojetne¬ go. Po osuszeniu siarczanem sodowym, rozpusz¬ czalnik usuwa sie w wyparce obrotowej pod zmniejszonym cisnieniem, w wyniku czego otrzy¬ muje sie surowa mieszanine produktów konco¬ wych (201 g, ^97,3*/o). Mieszanine te oczyszcza sie za pomoca destylacji wysokoprózniowej, zbierajac fratocje wrzaca w temperaturze 152°C pod cisnie¬ niem 26,6Pa. .'" W ten sposób otrzymuje sie mieszanine 1,2- i l,3-dwu-(dwu-n-propylooctanów)gliceryny (miesza¬ nina A) w postaci bezbarwnej cieczy. n*°D = 1,4476 l,3-dwu-(dwu-n-propylooctan)gliceryny i _ _ ^ 54 l,2-dwu^dwu-n-propylooctan}gliceryny ' l-(dwu-n-propylooctan)gliceryny: okolo l°/o. trój-(dwu-n-propylooctan)gliceryny: nie wykryto « 0,5«/o). l,3-dwuchloropropanol-2: 0,002%.Widmo IR (warstwa): OH szerokie przy 3480 cm-1 10 CH3, CH2, CH przy 2960 cm"1 (S) C = O ester przy 1740 cm"1 (S) 1720 cm-1 (ramie) C —O ester przy 1170 om'1 (S).W ten sam sposób jak wyzej opisano otrzymuje sie nastepujace mieszaniny dwuestrów: Mieszanina: Mieszanina l,2^dwu-(dwu-n-propylopropionianu)- gliceryny i l,3-dwu-(dwu-n-propylopropionianiu)- gliceryny.Temperatura wrzenia: 172—180°C pod cisnieniem 53,2 Pa. n*3D = 1,4567.Widmo IR (warstwa): OH przy 3480 cm-1 (m) W C = O przy 1740 om"1 (S) C —O przy 1170 cm"1 (m) Mieszanina 1,2-dwu-(dwu-n-propylometoksyocta- nu)gliceryny i l,3-dwu-(dwu-n-propylometoksyocta- nu)gliceryny n"D = 1,4556 Widmo IR (warstwa): OH przy 3480 cm"1 (m) C = O przy 1755 cm"1 (S) COO przy 1100—1200 cm"1 (m). 85 Dalsze stadia procesu wytwarzania mieszaniny 1,2- i l,3-dwu-(dwu-n-propylooctanów)gliceryny przeprowadza sie zgodnie z wyzej omówionym sposobem, z tym, ze zachowuje sie nastepujace warunki: Estryfikacja Tempe¬ ratura (°C) 110 100 100 100 Czas (h) 9 8 . 5 7 " Nadmiar dwu-n-pro- pylooctanu sodowego (w °/o) 5*) Dwumetylo- formamid Woda bez wody ibez wody ~ 95/5 ~95/5 Wydaj¬ nosc (w °/o) 88,8 93,9 90,7 94 | *) dwumetyloformamid stosuje sie w ilosci 5 ra¬ zy wiekszej od ogólnej ilosci reagentów.Zarejestrowano nastepujace dane: a) 1,2-dwu-(dwu-n-propylooctan)gliceryny n*oD = 1,447 Widimo IR (warstwa): eo OH szerokie przy 3500 cm-1 CH3, CH2 przy 2995 cm"1 (S) 2980 cm-* (S) ^ 2880 cm"1 (S) CO ester przy 1745 cm"1 (S) 65 1170 cmrl (S)124 023 13 b) 1,3-dwu-(dwu-n-propylooetan)gliceryny n*°D =- 1,4472 Widmo IR: OH szerokie przy 3500 cm"1 CH3, CH2 przy 2980 om"1 (S) 2950 cm-i (S) 2890 cm-i (S) CO ester przy 1740 cm"1 (S).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych gli¬ ceryny odpowiadajacych wzorowi ogólnemu przed¬ stawionemu na rysunku, w którym R oznacza dwu-n-propyloacety 1, dwu-n-propylometoksyacetyl lub dwu-n-propylopropionyl, a R' i R", które sa rózne, kazdy oznacza wodór lub dwu-n-propylo- acetyl, dwu-n-propylometoksyacetyl, wzglednie dwu-n-propylopropionyl, z tym, ze R i R' albo R i R" 14 10 II 20 maja to samo znaczenie, znamienny tym, ze prowa¬ dzi sie estryfikacje jednego równowaznika 1,3- -dwuchloropropanolu-2 dwoma równowaznikami, korzystnie nadmiarem, soli metalu alkalicznego z kwasem dwu-n-propylooctowym, kwasem dwu-n- -propylometoksyoctowym lub kwasem dwu-n-pro- pylopropionym w N,N^dwumetyloformamidzie jako rozpuszczalniku, w temperaturze 100—110°C, przez 5—10 godzin, a nastepnie tak otrzymana miesza¬ nine estrów poddaje sie oczyszczaniu i ewentualnie rozdziela sie nastepnie tak otrzymane dwa dwu- estry. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako sól metalu alkalicznego stosuje sie sól so¬ dowa. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze sól metalu alkalicznego stosuje sie w nadmiarze nie wiekszym niz 5%. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze estryfikacje prowadzi sie w ciagu 8 godzin.CH^ CH ChU I Z I I Z OR OR' OR" WZÓR 800 C •U kwas dwu-n-propylooctowy 400 200 Krzywa 3 Krzywa 1 _ ^Krzywa 2 Krzywa U124 023 600^ 400 1 200l| /jmol&/t kwas dwu-n-propylooctowy FiG. Z Krzywa 2 10 12 14 16 18 20 22 24 25 28 30 32 34 36 38 40 1000 .j. [ /jmole/t 8001 6001 400 2001 100 80 60, FiG. 3 T 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140124 023 800. 600 I 400 I 200 100J 80| 60| j 4oJ 20. 10. kwas dwu-n-propylooctowy jumolc/i.FiG.4 -+- -+- -h -+- -+- -+- -+- -+- T 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 4£ PL