DE2625688C3 - 1,3-Diphenoxypropanol-(2)-Derivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

1,3-Diphenoxypropanol-(2)-Derivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

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DE2625688C3
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Description

O — CH,- CH- CH,- O—<f VA-CO-HaI
(11)
in der R1 und A die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzen, Ac eine Acetylgruppe bedeutet und Hai Chlor oder Brom sein kann, mit Ammoniak, Methylamin, Dimethylamin, Äthylamin oder Diäthylamin umsetzt und anschließend die Acetylgruppe abspaltet oder
g) Verbindungen der allgemeinen Formel (14)
Ο —CH,-CH- CH2-O OH
/S
CH = CH-CO-R2
(14)
in der R1 die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzt und R2 ein n-Butoxy-, n-Pentoxy-, n-Hexoxy, 2,3-Dihydroxy-propoxy-, 2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl-methoxy-, Pivaloyl-oxymethoxy-. Phenoxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamine-, Äthylamino- oder Diäthylaminorest sein kann, hydriert.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff sowie übliche pharmazeutische Träger- und Hilfsstoffe, wobei gegebenenfalls die Einzeldosis der jeweiligen Arzneiform 10 bis 500 mg Wirkstoff beträgt.
Gegenstand der Erfindung sind 1,3-disubstituierte Propanol-(2)-Derivate, die sich als Wirkstoffe für Arzneimittel bei der Bekämpfung der Hyperlipidämie eignen, da sie sich bei guter Verträglichkeit durch eine
R1
0-CH2-CH-CH2-O-OH
starke lipidsenkende Wirkung auszeichnen.
Vorliegende Erfindung umfaßt daher Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
A —R2
in der
-Cl,-C(CH3J3, und
Einfachbindung, Vinylen- oder Äthylengruppe, und
-COOR', wobei R' ein η-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, 23-Dihydroxypropyl-, 2,2-Dimethyllß-dioxolan^-yl-methyl-, Pivaloyloxymethyl-, Benzyl- oder Phenylrest oder
- CO - NR"R"\ wobei im Falle von R" = R'" die Substituenten Wasserstoff-, Methyl- bzw. Äthylreste sein können und im Falle von R"=)= R'" ein Substituent ein Wasserstoffrest ist und der andere einen Methyl- oder Äthylrest darstellt,
sein kann.
Die Erfindung
Herstellung der
betrifft ferner ein Verfahren zur 13-Diphenoxypropanol-(2)- Derivate der allgemeinen Formel (1), die dadurch gekennzeichnet sind, daß man entweder einen Glycidäther der allgemeinen Formel (2)
55
0-CH2-CH-CH2
bo in der R1 die in Formel (1) angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Phenol der allgemeinen Formel (3)
HO
A —R2
in der A die in Formel (1) angegebene Bedeutung besitzt und R2 eine Alkoxycarbonylfunktion der allgemeinen
Formel -COOR' ist, wobei R' z. B. ein Alkyl- oder Benzylrest ist, in Gegenwart von Basen, vorteilhaft Alkalihydroxiden oder Lewissäuren, z. B. Bortrifluoridäthylätherat umsetzt oder, daß man ein Phenol der allgemeinen Formel (4)
-OH
(4)
besitzt, mit einem Glycidäther der allgemeinen Formel (5)
ίο
in der R1 die in Formel (1) angegebene Bedeutung
H,C-
CH-CH2-O
A-R3
in der — A — R2 die in Formel (3) angegebene Bedeutung besitzt, wie oben beschrieben, umsetzt
Bevorzugt ist die Herstellung der Ester nach Formel (1) durch Umesterung. Dabei werden Verbindungen der allgemeinen Formel (6)
O-CH2-CH-CH2-O^f VA-
OH
in der R1 und A die in Formel (1) angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Überschuß des zur Umesterung notwendigen Alkohols in Gegenwart eines sauren oder alkalischen Katalysators zur Reaktion gebracht.
Ein weiterer Herstellungsweg für Ester nach Formel (1) besteht darin, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (7)
y \_n r\A γ\α ru
O —CH2-CH-CH2-O
COOZ
in der R1 und A die in Formel (1) angegebene Bedeutung besitzen und Z ein Alkalimetall, z. B. Natrium ist oder eine Alkylammoniumgruppe darstellt, in dipolar aproti-
JO sehen Lösungsmitteln, wie Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid mit Halogenverbindungen der allgemeinen Formel (8)
HaI-R'
wobei Hai Chlor oder Brom bedeutet und R' ein Alkyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-, Pivaloyloxymethyl- oder Benzylrest darstellt, umsetzt.
1—C>—O — CH2-
O — CH2-CH- CH2-
Ester nach Formel (1)
hergestellt werden, daß man
allgemeinen Formel (9)
A — CO — Hai
können auch dadurch Verbindungen der
in der R1 und A die in Formel (1) angegebene Bedeutung haben, Z eine Schutzgruppe, z. B. Acetyl- oder Benzylgruppe bedeutet und Hai ein Halogenatom, bevorzugt Chlor darstellt, mit dem entsprechenden Alkohol in an sich bekannter Weise umsetzt und anschließend die Schutzgruppe je nach Art hydrolytisch oder hydrogenolytisch selektiv abspaltet, ohne daß gleichzeitig andere irreversible Veränderungen im Molekül erfolgen.
Amide der allgemeinen Formel(IO)
V-O-CH2-CH-CH2-
OH
A — CO — NR"R'"
(10)
in der R1 und A die in Formel (1) angegebene Bedeutung besitzen und im Falle von R" = R'" die Substituenten Wasserstoff-, Methyl- bzw. Äthylreste sein können und im Falle von R" = R'" ein Substituent ein Wasserstoffrest ist und der andere eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, können dadurch hergestellt werden, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (11)
R1—C %—O —CH2-CH-CH2-O—<f>—A —CO-Hai
O —Ac
(11)
in der R'und A die in ^DmIeI(I) angegebene Bedeutung e-> in an sich bekannter Weise umsetzt und anschließend
haben, Ac eine Acylgruppe, bevorzugt Acetylgruppe die Acylgruppe hydrolytisch selektiv abspaltet, ohne
bedeutet und Hai ein Halogenatom, bevorzugt Chlor daß gleichzeitig andere irreversible Veränderungen im
darstellt, mit dem entsprechenden Amin im Überschuß Molekül erfolgen.
Verbindungen nach Formel (1), in der R1 die in Formel (1) angegebene Bedeutung besitzt, A eine Äthylengruppe darstellt und R-1 ein hydrogenolytisch inerter Esteroder Amidrest ist, lassen sich vor allem dadurch leicht herstellen, daß man die bequem zugänglichen Verbindungen nach Formel (1), in denen A eine Vinylengruppe darstellt, R1 und R- die obenerwähnte Bedeutung besitzen, einer katalytischen Hydrierung unterzieht, wobei vorzugsweise Raney-Nickel als Katalysator verwendet wird.
Glycidäther der allgemeinen Formel (2) entstehen bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (4), in der R' die in Formel (1) angegebene Bedeutung besitzt, mit Epihalogenhydrinen, bevorzugt Epichlorhydrin, in Gegenwart von Basen, bevorzugt Alkalihydroxiden, wobei die intermediär gebildeten Halogenhydrine der allgemeinen Formel (12)
0-CH2-CH-CH2-HaI (12)
OH
in der R1 die obengenannte Bedeutung besitzt und Hai 2-> Chlor oder Brom sein kann, nicht isoliert werden müssen.
Glycidäther der allgemeinen Formel (5) lassen sich durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (3), in der A und R2 die in Formel (3) angegebene Bedeutung besitzen, mit Epihalogenhydrinen, in Gegenwart von Basen, bevorzugt Alkalihydroxiden gewinnen, wobei auf eine Isolierung der primär gebildeten Halogenhydrine der allgemeinen Formel (13)
HaI-CH2-CH-CH1-O
OH
A-R;
(13)
in der A und R2 die obengenannten Bedeutung haben, verzichtet werden kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) werden bevorzugt oral verabreicht. Gewöhnlich beträgt die orale Tagesdosis bei Erwachsenen 0,1 bis 10 g, vorzugsweise 0,5 bis 3 g.
Die Wirkstoffe können zur oralen Verabreichung in üblicher Weise galeiiisch verarbeitet werden.
Als pharmazeutische Trägerstoffe eignen sich gängige Hilfsstoffe, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit. Kartoffel- oder Maisstärke. Cellulosederivate oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie z. B. Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglycole.
Bevorzugte Verabreichungsformen sind Steckkapseln aus Hartgelatine sowie geschlossene Weichgelatinekapseln mit einem Weichmacher, wie z. B. Glycerin. In Steckkapseln kann gegebenenfalls der reine pulverförmige Wirkstoff evtl. mit einem Gleitmittelzusatz enthalten sein. Bei entsprechenden physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffes wird eine Verarbeitung zu Granulaten bevorzugt, wobei als Hilfsstoffe Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, Cellulosederivate, Gelatine oder auch hochdisperse Kieselsäuren mitverwendet werden. Ölige Wirkstoffe werden in reiner Form bevorzugt in Weichgelatinekapseln konfektioniert. Gegebenenfalls wird der reine Wirkstoff in geeigneten Flüssigkeiten gelöst, so z. B. in flüssigen Polyäthylenglycolen oder in Pflanzenölen.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1
3-(4'-Phenylmethoxycarbonylphenoxy)-l-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2)
ι» Zur Lösung von 0,56 g (0,01 Mol) Kaliumhydroxid in 150 ml wasserfreiem Isopropanol werden 25,10 g (0,11Mo!) 4'-Hydroxybenzoesäurebenzylester sowie 18,46 g (0,1 Mol) 3-(4'-Clorphenoxy)-l,2-epoxypropan gegeben und die Mischung 9 Std. unter Rückfluß gerührt. Anschließend wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand in Äther aufgenommen, mit 2 η Kaliumhydroxidlösung extrahiert, bis zur neutralen Reaktion gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels i. Vak. wird der
2(1 Rückstand umkristallisiert; farblose Kristalle vom Schmp. 80 bis 82°C (Petroläther), Ausbeute 26,3 g (63,7%).
C23H2,CIO5(412,87)
Ber. C 67,25 H 4,67 Cl 8,58
Gef. C 66,86 H 5,18 Cl 8,52
IR-Spektrum (KBr):
V(OH): 3520 cm -', 1<C = 0): 1700 cm -'.
J{l 'H-NMR-SpektrumiCDClj)'):
2,8 s (1) OH,4,0 bis 4,5 m (5) CH2CHCH2.
5,3 s (2) COOCH2,6,7 bis 8,1 (13) Aromat.
') Die chemischen Verschiebungen sind in ppm gegen TMS (ή = 0.0) angegeben, die relativen Intensitäten sind in Klam-Si mern beigefügt. Singulett = s. Dublett = d. Triplett = t. Multiple« = m.
Beispiel 2
3-[4'-(2-Pentoxycarbonyloinyl)-phenoxy]-1-(4'chlorphenoxy)-propanol-(2)
In die Lösung von 1,3 g Kaliumhydroxid in 300 ml n-Pentanol werden 36,28 g (O1IMoI) 3-[4'-(2-Methoxycarbonylvinyl)-phenoxy]-1 -(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2) eingetragen und zum Rückfluß erhitzt. Unter kontinuierlicher Abdestillation von Methanol wird gerührt, bis sich NMR-spektroskopisch kein Methylester mehr nachweisen läßt. Anschließend wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Äthers i. Vak. verbleibt ein Öl, das langsam kristallisiert; zur Reinigung wird zunächst aus Methylcyclohexan und dann aus Chloroform/Petroläther umkristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. 79 bis 80° C, Ausbeute 19,6 g(46,8°/o).
C23H27C1O5(418,93)
Ber. C 65,94 H 6,50
Gef. C 65,89 H 6,42
«> IR-Spektrum (KBr):
v(OH): 3500 cm-',v(C = 0): 1700 cm-';
V(C = C): 1630 cm-'.
'H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1,0 t (3) CH2CH3,1,1 bis 2,0 m (6) (CH2J3CH3,
3,1 S(I)OH,4.0bis4,5 m(7)COOCH2,
CH2CHCH2,63 d (1) CHCO, 6,7 bis 73 m (8)
Aromat 7,6 d (1) CH - Q1H4.
Beispiel 3
20
3-[4'-(2-Phenylmethoxycarbonyläthyl)-phenoxy]-1 -(4'-tert. butylphenoxy)-propanol-(2)
In die Lösung von 39,44 g (0,1 Mol) 3-[4'-(2-Carboxyäthyl)-phenoxy]-1 -(4'-tert. butylphenoxy)-propanol-(2)-Natriumsalz in 100 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid tropft man bei 600C 11,45 ml (0,1 Mol) Benzylchlorid hinzu und rührt weitere 8 Std. bei 80cC. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und das abgeschiedene öl in Äther aufgenommen. Die org. Phase wird mit verd. Kaliumhydroxidlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand liefert bei der Kurzwegdestillation ein farbloses öl vom Sdp. 220°C/ 2 χ 10-:mm;Ausbeute26,7g(57,7%).
C29H34O5 (462,59)
Ber. C 75,30 H 7,41
Gef. C 75,05 H 7,30
IR-Spektrum(Film):
i<OH): 3450 cm -', v(C = O): 1725 cm -'.
'H-NMR-Spektrum(CCl4):
1,2 s (9) C(CHj)3,2,2 bis 3,0 m (4) CH2CH2,
3,1 d (1) OH, 3,8 bis 4,3 m (5) CH2CHCH2,
5,0 s (2) COOCH2,6,5 bis 7,3 m (13) Aromat.
B e i s ρ i e 1 4 jo
3-(4'-Phenoxycarbonylphenoxy)-1 -(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2)
Die Lösung von 38,42 g (0,1 Mol) 3-(4'-Chiorcarbonylphenoxy)-l-(4'-chlorphenoxy)-propyl-(2)-acetat in 100 ml wasserfreiem Pyridin wird mit 9,41 g (0,1 Mol) Phenol versetzt und 8 Std. unter Rückfluß gerührt; anschließend wird \. Vak. eingeengt, der Rückstand in Äther aufgenommen, mit Wasser, mehrmals mit 2 η Kaliumhydroxidlösung und nochmals mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird der Äther i. Vak. entfernt, wobei ein Öl zurückbleibt, das langsam kristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. 88 bis 9O0C (Essigester/Petroläther), Ausbeute 34,7 g (78,7%).
IR-Spektrum(CHClj):
V(C = O): 1730 cm-1, 1740 cm-'.
'H-NMR-Spektrum (CDCIj):
2,1 s (3) COCHj, 4,2 d (2) OCH2,
4,3 d (2) OCH2,5,5 q (1) CH2CHCH2,
6.6 bis 8,2 m (13) Aromat.
Zur Entfernung der Acetylschutzgruppe wird die Lösung von 44,1 g (0,1 Mol 3-(4'-Phenoxycarbonylphenoxy)-l-(4'ghlorphenoxy)-propyl-(2)-acetat in 21 Methanol bei 400C mit 10 ml konz. Ammoniak versetzt und 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen i. Vak. wird der Rückstand in Äther gelöst, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Farblose Kristalle vom Schmp. 119 bis 120°C (Essigester/Petroläther), Ausbeute 12,1 g(30,4%).
C22H19CIO5 (398,85)
Ber. C 66,25 H 4,80
Gef. C 66,15 H 4,80
IR-Spektrum (KBr):
v(OH):3500 cm-', V(C = O): 1720 cm-'.
'H-NMR-Spektrum (CDCI3):
2.7 d (I)OH,4,0 bis 4,6 m (5)
CH2CH CH2,6,7 bis 8,3 m (13) Aromat.
Unter Anwendung der in den Beispielen 1 bis 4 beschriebenen Verfahren wurden weitere Verbindungen der allgemeinen Formel (1) hergestellt und in nachfolgender Tabelle 1 mit den physikalischen Kenndaten aufgeführt. Aus Gründen der Vollständigkeit werden in der Tabelle 1 die in den Beispielen behandelten Verbindungen nach Strukturmerkmalen geordnet nochmals angegeben.
— CH2- CH- CH2- O^f^V-A — R2 (D
OH
No. R1
A-R'
Schmp.l C)1) bzw. Sdp.( t/mm Hg)2)
1 Cl
2 Cl
3 Cl
4 CI
5 Cl
Cl
COO(CH2)J-CH3
CCO(CH2)S-CH3
CCOCH2OCOC(CHj)j
COO-
COOCH
71 bis 72 (Essigester/Petroläther)
80 bis 81 (Methyläthylketon/Petroläther)
80 bis 82 (Petroläther)
84 bis 86 (Essigester/Petroläther)
119 bis 120 (Essigester/Petroläther)
oriscl/imu
Nn. K1
7 Cl
8 Cl
9 Cl
10 Cl
11 Cl
12 Cl
13 Cl
14 Cl
15 Cl '6 Cl
17 (CHj)3C
18 (CHj)3C
19 (CH3J3C
20 (CHj)3C
21 (CHj)3C
22 (CHj)3C
23 (CHj)3C
24 (CHj)5C
25 (CHj)3C
11
Schnip.l (V) h/.w. StIp.( (7mm Mg)3)
COOCH2CHOHCh2OH CH = Cll — COO(CH2)j — CH3 CH = CH-COO(CH2I4-CH3 CH = CH-COO(CH2)S-CH3
CH = CH-COOCH2-
CH = CH-COOCH2OCOC(Ch,),
CH = CH-COO—<ζ^\
CH = CH-COOCH2
= CH-COOCH2CHOHCh2OH
C O 0(C H2J3-CH3 COO(CH2)4—CH3 COO(CH2)S-CH3
COOCH2OCOC(CHj)j COO-^J> "
COOCH2^ Jy
° CH3 CH = CH-COO(CH2J5-CH3
CH2CH,COOCH2^^^
83 bis 85 (Aceton/Petroläther) 79 bis 80 (Chloroform/Petroläther) 67 bis 68 (Methylcyclohexan)
117 bis 119 (Äthanol) 89 bis 90 (Methanol) 99 bis 100 (Essigester/Pctroläther)
205/1 X 10"1
220/3 X 10"2
46 bis 48 (Methylcyclohexan) 52 bis 53 (Petroläther) 37 bis 38 (Peiroläther)
81 bis 82 (Petroläther) 80 bis 82 (Methylcyclohexan) 68 (Essigester/Petroläther)
73 bis 74 (Methanol/Diisopropyläther) 220/2 x 10"2
*) Viskoses Öl, durch Säulenchromatographie gereinigt.
1I Die Schmelzpunkte wurden mit einem K-ofler-Ileiztisch-Mikroskop ermittelt und sind nicht korrigiert.
2I Flüssige Produkte wurden mittels einer Kurzwegdestillations-Laboranlage gereinigt; die angegebenen Siedepunkte beziehen sich auf die Heizmanteltemperaturen.
Beispiel
3-{4'-Carbamoylphenoxy)-1 -(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2)
60
In die Lösung von 3832 g (0,1 Mol) 3-(4'-Chlorcarbonylphenoxy)-1 -(4'-chlorphenoxy)-propyl-(2)-acetat in 300 ml wasserfreiem Dioxan wird bei O0C trockenes Ammoniakgas bis zur Sättigung eingeleitet; nach 2 Std. wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit heißem Wasser digeriert, über Phosphorpentoxid getrocknet und zur Analyse eine geringe Menge umkristallisierL Schmp. 138 bis 140° C (Aceton).
IR-Spektrum (KBr): v(NH): 3420 cm-·, 3160 cm-1, v(C=O): 1745 cm -', 1640 cm -1.
•H-NMR-Spektrum (d6-Aceton): 2,1 s (3) COCH3,4,2 d (2) OCH2, d (2) OCH2,5,5 q (1) CH2CHCH2, 6,8 bis 8,5 m (10) Aromat, NH2.
Zur Entfernung der Acetylschutzgruppe wird der Feststoff unter Erwärmung in 300 ml Methanol gelöst und mit 50 ml konz. Ammoniak versetzt. Anschließend wird 5 Std. bei Raumtemperatur gerührt, i. Vak. zur Trockne eingeengt und der Rückstand umkristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. 168 bis 169"C (Essigester), Ausbeute 20,3 g (63,1 %).
CibHibClNO4(321,77)
Ber. C 59,74 H 5,01 N 4,35
Gef. C 60,09 H 5,25 N 4,35
IR-Spektrum(KBr):
a<NH,OH):3480-3100Cm-1^C = O): 1640cm -'.
'H-NMR-Spektrum(db-Aceton):
4,1 m (5) CH2CHCH2,5,2 d (I)OH,
6,8 bis 8,0 m (10) Aromat, NH2.
Beispiel 6
3-[4'-(N-Äthylcarbamoyl)-phenoxy]-1 -(4'-tert.-butylphenoxy)-propanol-(2)
Die Lösung von 40,49 g (0,1 Mol) 3-(4'-Chlorcarbonylphenoxy)-l-(4'-tert. butylphenoxy)-propyl-(2)-acetat in 300 ml wasserfreiem Dioxan wird bei Raumtemperatur mit 17,5 ml (0,2 Mol) 70%iger Äthylaminlösung versetzt und anschließend 8 Std. unter Rückfluß gerührt. Das gebildete Salz wird abgetrennt, das Filtrat i. Vak. eingeengt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit 2 η Kaliumhydroxidlösung extrahiert. Die org.
Phase wird bis zur neutralen Reaktion gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt; der verbleibende Feststoff wird ohne weitere Reinigung zur Entfernung der Acetylschutzgruppe eingesetzt.
Man löst in 200 ml Methanol, gibt 50 ml konz. Ammoniak hinzu und beläßt die Mischung 5 Std. bei Raumtemperatur. Anschließend wird i. Vak. zur Trockne eingeengt und der Rückstand durch Umkristallisation gereinigt; farblose Kristalle vom Schmp. 120 bis 122°C (Essigester/Petroläther), Ausbeute 19,1 g(51,4%).
C22H2,NO4 (371,48)
Ber. C 71,13 H 7,87 N 3.77
Gef. C 70,66 H 7,86 N 3,32
IR-Spektrum (KBr):
i»(NH, OH):3300 cm -' (Absorptionsschwerpunkt),
1'(C = O): 1630 cm1.
Ή-NMR-Spektrum (CDCl3):
1,2 t (3) CH2CH3,1,3 s (9) (CH3),C,
3,2 bis 3,7 m (3) CH2CH3, OH, 3,9 bis 4,6 m
(5) CH2CHCH2,6,4 t (1) NH,6,7 bis 7,8 m (8)
Aromat.
Unter Anwendung des an den Beispielen 5 und 6 aufgezeigten Verfahrens wurden weitere Carbonsäureamide nach Formel (1) hergestellt und in Tabelle 2 aufgeführt. Aus Gründen der Vollständigkeit werden in der Tabelle 2 die in den Beispielen behandelten Verbindungen nach Strukturmerkmalen geordnet nochmals angegeben.
Tabelle 2
Q-CH2-CH-CH2-
OH
A-R2
Nn. R' A~R? Schmp. ( C )
26 Cl CONH2 168 bis 169 (Essigester)
27 Cl CONHC2H5 118 bis 119 (Chloroform)
28 Cl CON(C2H5), 96 bis 97 (Chloroform/Petroläther)
29 Cl CH = CH-CONH2 154 bis 155 (Essigester/Petroläthcr)
30 Cl CH2CH2CONH2 90 bis 91 (Aceton/Pctrolälher)
31 (CH3J3C CONH2 150 bis 152 (Chloroform)
32 (CH3HC CONHCH;. *)
33 (CHj)3C CONHC2H5 120 bis 122 (Essigester/Petroläther)
34 (CH3)3C CON(C2Hs)2 68 bis 70 (Essigester/Petroläther)
*) = Viskoses Öl. durch Säulenchromatographic gercinigl.
Beispiel 7
3-[4'-(2-Hexocarbonylvinyl)-phenoxy]-l-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2) enthaltendes Arzneimittel
100g 3-[4'-(2-Hexoxycarbonylvinyl)-phenoxy]-l-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2) werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt, anschließend mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure. 6 g Acetylcellulose und 6 g Stearin in 70 ml Isopropanol bo befeuchtet und granuliert. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb geschlagen und nach Vermischen mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat zu 1000 Drageekernen verpreßt. Nach Überziehen mit einem Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g Gummi arabicum,
b5 0,15 g Farbstoff, 2 g kolloidalem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 5335 g Saccharose werden nach dem Trocknen eintausend 260 mg schwere Dragees mit je 100 mg Wirkstoff erhalten.
Beispiel 8
3-[4'-(2-Phenylmethoxycarbonyläther)-phenoxy]-
1 -(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2) enthaltendes
Arzneimittel
250 3-[4'-(2-Phenylmethoxycarbonyläthyl)-phenoxy]-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2) werden mit 250 g Polyäthylenglykol vermischt und nach dem Schererverfahren in eintausend ovale Kapseln abgefüllt, die je 250 mg Wirkstoff enthalten.
Beispiel 9
3-[4'-(N-Äthylcarbamoyl)-phenoxy]-1 -(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2) enthaltendes Arzneimittel
Eine fein gepulverte Mischung von 250 g 3-[4'-(N-Äthylcarbamoyl)-phenoxy]-l-(4'-chiorphenoxy)-propo- nol-(2) 133 g Maisstärke, 12 g Magnesiumstearat und 5 g Gelatine wird durch ein feinmaschiges Sieb gepreßt und anschließend in eintausend Hartgelatinekapseln trocken eingefüllt, die je 250 mg Wirkstoff enthalten.
Beispiel 10
Pharmakologische Testung
1. Orale Verträglichkeit
Nach oraler Applikation der Testverbindungen an Mäusen vom Stamm NMR-I, mit einem Gewicht von 15 bis 20 g, wurde die akute Toxizität bestimmt. Die LD5o-Werte wurden nach Litchfield-Wilcoxon []. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99 (1949)] berechnet und beziehen sich auf den achten Tag der Behandlung. Die LD50 für Clofibrat betrug in dieser Versuchsreihe 1900 mg/kg. Die erfindungsgemäßen Substanzen waren durchweg verträglicher und dem Clofibrat überlegen.
2. Lipidsenkende Wirkung
Die lipidsenkende Wirkung wurde an Gruppen von jeweils 10 normal gefütterten, normolipämischen, männlichen 190 bis 230 g schweren Spraque-Dawley-Ratten geprüft.
Die Testverbindungen wurden in einer wäßrigen Lösung von 0,25% Agar und 0,85% NaCl aufgenommen und oral verabreicht. Nach Applikation von 4 χ 100 mg/kg über einen Zeitraum von 3 Tagen wurden die Tiere im Anschluß an einen vierstündigen Futterentzug durch Herzpunktion entblutet').
Die Bestimmung der Serumlipide wurde mit eirem Technicon Autoanalyzer durchgeführt. Das Gesamtcholesterin (TC) wurde durch enzymatischen Farbtest 2)
') H. Enomoto und R. Zschocke, 3rd Int. Symp. Atheroscl.,
Berlin, 1973, Abstr. 238.
i) P. Röschlau, E. Bernt und W. Gruber, Z. Klin. Chem. Klin. Biochem. 12,403 (.974).
erfaßt Die quantitative Analyse der Triglyceride (TG] erfolgte enzymatisch nach Eggstein und Kreutz [Klin Wschr. 44,262 (1966)], modifiziert für den Autoanalyzer.
Die lipidsenkende Wirkung ist ausgedrückt als die prozentuale Senkung des Gesamtcholesterins und dei Triglyceride gegenüber der Kontrolle. Unter ober angeführten Versuchsbedingungen konnte in diesei Versuchsreihe mit Clofibrat eine durchschnittliche Senkung des Gesamtcholesterins um 19,5 ± 13,3% und der Triglycende um 54,8 ± 20,1% (jeweils X ± SA] erzielt werden. Sämtliche getesteten Verbindungen waren mindestens in einem Wert dem Clofibrai überlegen.
" Tabelle 3
Prozentuale Senkung der Triglycerid (TG)- und Gesamtcholesterin (TC)-Spiegel im Rattenserum nach oraler Applikation der Testsubsianzen
Verbindungs % Senkung ± 12.4 TC ± 19.6
nummer ± 8.4 x±sv ± 15.0
TG ± 7.2 25.2 ± 15.1
x±s ± 5.2 24.3 ± 11.6
1 57.0 ± 11.0 19.4 ± 17.6
2 61.4 ± 6.7 49.7 ± 10.4
3 80.0 ± 8.9 22.0 ± 6.3
4 69.3 ± 6.2 30.7 ± 12.9
6 81.1 ± 7.4 29.1 ± 13.2
7 60.0 ± 8.4 32.2 ± 12.2
8 69.9 ± 7.4 23.3 ± 12.4
10 7Ü.8 ± 14.0 44.0 ± 9.9
14 80.0 ± 5.6 34.5 ± 12.2
15 69.7 ± 9.9 29.6 ± 14.0
16 79.5 ± 4.6 31.5 ± 8.8
17 47.8 + 12.0 -0.2 ± 9.8
18 69.7 ± 9.2 18.2 ± 12.6
19 76.9 ± 9.1 21.6 ± 10.6
20 73.9 ± 3.3 18.1 ± 11.2
21 62.8 ± 10.3 15.6 ± 17.4
23 84.5 ± 8.6 14.8 ± 17.2
24 50.9 ± 7.6 19.6 ± 15.4
25 77.3 ± 9.3 40.4 ± 9.7
26 59.3 ± 4.9 18.3 ± 8.3
27 67.7 ± 5.8 51.0 ± 8.3
28 67.5 18.8
31 82.5 17.2
33 75.9
34 77.2
13C 264/191

Claims (2)

  1. Patentansprüche: 1. l,3-DiphenoxypropanoI-(2)-Derivate der allgemeinen Formel (1)
    r'—/' "V-O-CH1-CH-CH2-O-(T
    - R2
    in der
    -Cl, -C(CH3)'., und
    Einfachbindung, Vinylen- oder Äthylengruppe, und
    -COOR', wobei R' ein η-Butyl-, n-Pentyl, n-Hexyl, 2,3-Dihydroxypropyl-, 2,2-Dimethyll,3-dioxolan-4-yl-methyl-, Pivaloyloxymethyl-, Benzyl- oder Phenylrest oder -CO - NR"R"\ wobei im Falle von R" = R'" die Substiiuenten Wasserstoff-, Methyl- oder Äthylreste sein können und im Falle von R" φ R'" ein Substituent ein Wasserstoffrest ist und der andere einen Methyl- oder 2^ Äthylrest darstellt, sein kann.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von 1,3-Diphenoxypropanol-(2)-Derivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) Verbindungen der allgemeinen Formel (2)
    ■_y \
    0-CH2-CH-CH2 (2)
    in der R1 ein Chloratom oder eine tertiäre Butylgruppe darstellt mit einem Phenol der allgemeinen Formel (3)
    -A-R2
    in der A die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzt und R2 eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, deren n-Alkylrest 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, oder ein Benzylrest ist, umsetzt oder
    b) Verbindungen der allgemeinen Formel (4)
    in der R1 die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzt, mit einem Glycidäther der allgemeinen Formel (5)
    H1C-
    -CH-CHj-O
    in der — A —R2 die in Formel (3) angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt oder
    c) Verbindungen der allgemeinen Formel (6)
    CH2-CH-OH - COOCH3
    in der R1 und A die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzen, mit einem Überschuß des zur Umesterung eingesetzten, schwererflüchtigen Alkohols in Gegenwart eines sauren oder alkalischen Katalysators umsetzt, oder d) Verbindungen der allgemeinen Formel (7)
    -0-CH2-CH-CH2-O OH -COOZ
    in der R' und A die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzen und Z ein Alkalimetall oder eine Alkylammoniumgruppe darstellt, in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel, wie Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid mit Halogenverbindungen der allgemeinen Formel (8)
    Hal —R'
    in der Ha! Chlor oder Brom bedeutet und R' ein Alkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen sein kann, oder einen 2,3-Dihydroxypropyl-, Pivaloyloxymethyl- bzw. Benzylrest darstellt, umsetzt, oder
    e) Verbindungen der allgemeinen Formel (9)
    -0-CH2-CH-CH2-O-/' V-A-CO-Hai Ο—Z
    in der R1 und A die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzen, Z eine Acetyl- oder Benzylgruppe darstellt und Hai Chlor oder Brom bedeutet, mit n-Butanol, n-Pentanol, n-Hexanol, Benzylalkohol oder Phenol umsetzt und anschließend die Schutzgruppe selektiv abspaltet oder
    f) Verbindungen der allgemeinen Formel (11)
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