NL8002370A - Esters van acyl-carnitinen, werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die dergelijke esters bevatten. - Google Patents
Esters van acyl-carnitinen, werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die dergelijke esters bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8002370A NL8002370A NL8002370A NL8002370A NL8002370A NL 8002370 A NL8002370 A NL 8002370A NL 8002370 A NL8002370 A NL 8002370A NL 8002370 A NL8002370 A NL 8002370A NL 8002370 A NL8002370 A NL 8002370A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- carnitine
- ester
- acyl
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/89—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups quaternised
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
3ST.0.29 .019 * ê
Esters van acyl-camitinen, werkwijzen ter bereiding ervan en Λ farmaceutische preparaten, die dergelijke esters bevatten»
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe groep esters van acyl-carnitinen, werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die dergelijke esters bevatten.
Meer in het bijzonder heeft de onderhavige uitvinding betrek-5 king op esters van acyl-camitinen met de formule van het formuleblad, waarin X” een halogeen anion, bij voorkeur Cl” voorstelt, E* acetyl, met halogeen gesubstitueerd acetyl, bijvoorbeeld chlooracetyl, dichlooracetyl, broomacetyl en dergelijke, 10 propionyl, met halogeen gesubstitueerd propionyl, bijvoor beeld broompropionyl, butyryl, met halogeen gesubstitueerd butyryl, bijvoorbeeld chloorbutyryl, isobutyryl, β-hydroxy-butyryi, acetoacetyl, linoleyl of pantothenyl voorstelt, en R" methoxy, ethoxy, propyloxy, butyloxy (mits R’ geen acetyl is) 15 isopropyloxy, isobutyloxy, trichloorethyloxy, trifluorethyl- oxy, 3-carbethoxy-2-propyloxy, 3-pyridylmethoxy, 2-diethyl-aminoethoxy, 2-aceetamido-3-methylbutyloxy, 2-aceetamido-4-methylpentyloxy, 2-aceetamido-3-methylpentyloxy of 4-hy<3ioxy-methyl-5-hydroxy-6-methylpyrid-3-ylnethoxy voorstelt.
20 Gevonden werd, dat de verbindingen van de onderhavige uitvin ding belangwekkende farmacologische eigenschappen bezitten en daarom bruikbare farmaceutische toepassingen vertonen.
In het bijzonder blijken de esters met de formule van het formuleblad te zijn begiftigd met een belangrijk inotroop effect 25 tengevolge van de verlenging van de werking en van het feit dat zij verstoken zijn van invloeden, die de myocardische prikkelbaarheid kunnen verlagen. Beweerd wordt, en er wordt hier geen theoretische interpretatie beoogd, dat dit is toe te schrijven aan het vermogen van de esterbinding acyl-caraitine te beschermen tegen 30 snelle metabolische afbraak en de snelle daling in bloedniveaus.
De verbindingen oefenen cerebrale neurochemische invloeden uit, bestaande in veranderingen van de centrale serotoninergische activiteiten.
De verbindingen kunnen derhalve therapeutisch worden toegepast 35 a) voor de behandeling van myocardische hyposamentrekbaarheid niet vergezeld van ritmische storingen, zoals bijvoorbeeld bij cardiogene schok bepaald door de primaire afwezigheid 8002370 2 van samentrekkende kracht, b) als anti-depressiemiddelen in gevallen van verstoorde slaap.
Yolgens de uitvinding worden de esters met de formule van het formuleblad bereid uit carnitinehydrochloride door de volgende 5 twee verschillende synthesewegen afhankelijk van het feit of de hydroxylgroep van carnitine eerst wordt omgezet tot een acylgroep en vervolgens de carboxylgroep van carnitine wordt veresterd (werkwijze A) of de carboxylgroep van carnitine eerst wordt veresterd en vervolgens de hydroxylgroep van carnitine wordt omgezet tot een 10 acylgroep (werkwijze B).
Meer in het bijzonder omvat werkwijze A de volgende trappen : a) het toevoegen aan een earnitine-oplossing in een oplosmiddel zoals een organisch zuur of een overeenkomstig anhydride ervan, van een acylhalogenide met formule R'X, waarin R’ de hiervoor 15 vermelde betekenissen heeft en X een halogeenatoom voorstelt en het handhaven van de temperatuur van het aldus verkregen mengsel gedurende 4-48 uren, waarbij het overeenkomstige acylderivaat van carnitine verkregen wordt, b) het isoleren van het acylderivaat van camitine door toevoeging 20 aan het mengsel van trap (a) van een precipitatiemiddel en het zuiveren door herhaalde kristallisaties, c) het omzetten van het acylderivaat van camitine van trap (b) met een overmaat halogeneringsmiddel bij ongeveer 25-60°C gedurende ongeveer 0,3-24 uren en het verwijderen van de overmaat haloge- 25 neringsmiddel, waardoor het overeenkomstige zuurhalogenide van het acylderivaat van camitine verkregen wordt, d) het condenseren van het zuurhalogenide van het acylderivaat van camitine van trap (c) met een alcohol met formule R,rH, waarin R" de hiervoor vermelde betekenissen heeft, en het bij omgevings-30 temperatuur gedurende ongeveer 2 tot 24 uren roeren van het aldus verkregen mengsel, waarbij de ester met de formule van het formuleblad verkregen wordt, en e) het isoleren van de ester door droging van het mengsel van trap (cL) en herhaald kristalliseren uit organische oplosmiddelen.
35 Werkwijze A wordt toegelicht door het synthese-schema met fig. 1 van het formuleblad.
Bij trap (a) wordt het organische zuur of het overeenkomstige anhydride, waarin camitine is opgelost, bij voorkeur gehalogeneerd. Oplosmiddelen, die in het bijzonder de voorkeur verdienen, zijn 40 trifluorazijnzuur en trichloorazijnzuur.
800 2 3 70 A * % 3
Bij trap (b) wordt het precipitatiemiddel gekozen uit de 0 groep esters en ketonen terwijl diëthylether in het bijzonder de voorkeur verdient. Bij de zuiveringstrap door herhaalde kristallisaties van het carnitine acyl-derivaat worden bij voorkeur ethanol, 5 aceton, isopropanol of acetonitrile gebruikt.
Bij trap (c) is de halogenering bij voorkeur een chlorering.
Bij voorkeur wordt de chlorering uitgevoerd met thionylchloride bij ongeveer 40-50°C gedurende ongeveer 20-40 minuten, of met oxalyl-chloride bij omgevingstemperatuur gedurende ongeveer 3-5 uren of met 10 fosforpentachloride in een organisch milieu (bijvoorbeeld chloroform) bij omgevingstemperatuur’gedurende ongeveer 22-26 uren.
Bij trap (d) wordt de condensatie uitgevoerd door toevoeging aan de gekozen alcohol van de halogeniden van de carnitine acyl-derivaten als zodanig of opgelost in een organisch watervrij, inert 15 oplosmiddel (bijvoorbeeld chloroform of diehloormethaan).
Werkwijze B omvat de volgende trappen : (a*) het suspenderen van carnitine in de gewenste alcohol R"R, (b*) de omzetting van de suspensie van trap (a1) met een watervrij anorganisch zuur tot volledige oplossing van het gesuspendeerde 20 carnitine, waarbij de overeenkomstige ester verkregen wordt, (c') omzetting van de ester van trap (b*) met een overmaat acyl- halogenide met formule R'X, waarin R' de hiervoor vermelde betekenissen heeft en X een halogeenatoom voorstelt, waarbij het aldus verkregen mengsel gedurende ongeveer 2-24 uren op een 25 temperatuur van ongeveer 25-4°°0 wordt gehouden, waarbij de overeenkomstige ester van het acylderivaat van carnitine met de formule van het formuleblad wordt verkregen, (d‘) behandeling van het mengsel, dat de ester met de formule van het formuleblad bevat met een organisch oplosmiddel, waarin 30 de overmaat acylhalogenide oplosbaar is teneinde een dergelijke acylhalogenide overmaat van de ester te scheiden, en (e*) het zuiveren van de ester met de formule van het formuleblad door herhaalde kristallisatie.
35 Werkwijze B wordt toegelicht door het synthese-schema met fig. 2 van het formuleblad.
Bij trap (b‘) wordt de verestering bij voorkeur uitgevoerd door het doorborrelen in de camitine-suspensie in alcohol van een gasvormige waterstofschloridestroom tot de gesuspendeerde fase ver-40 dwijnt of door toevoeging aan de camitine-suspensie in alcohol van ann ·> % 70 4 geconcentreerd zwavelzuur en verhitting van het verkregen mengsel onder terugvloeikoeling tot de gesuspendeerde fase verdwijnt.
Bij trap (c *) is het acylhalogenide gewoonlijk een acylchloride (bijvoorbeeld acetyl-* propionyl-, butyrylchloride en dergelijke).
5 De overmaat acylchloride met betrekking tot de camitine-ester verkregen bij trap (b*) is zodanig, dat de molverhouding van de twee verbindingen varieert tussen 3:1 en 1,5:1 en bij voorkeur 2:1 is.
Voorbeeld I
10 Bereiding van de acetyl-camitine isopropylester (werkwijze A). Bereiding van acetyl-earnitinechloride : 2 g eamitinechloride werden opgelost in 20 ml ijsazijn en 10 ml acetylchloride werden daaraan toegevoegd. Het reactiemengsel werd 48 uren op omgevingstemperatuur gehouden. De overmaat acetylchloride 15 en het oplosmiddel werden onder verminderde druk verwijderd door op een waterbad bij 50°C te verwarmen. Het residu werd gekristalliseerd uit isopropanol-diethylether en op deze wijze werd een zuiver produkt verkregen.
Smeltpunt: 188°C (ontl.) 20 Opbrengst: 90 % _ _ C Η N Cl
Elementair analyse CyH^ClHO^ berekend: 42,55 8,16 7,09 17,94 gevonden: 42,39 8,18 7,20 17,63 8 5,50 (M, 1H,-CH-); 3,82 (d,2H, $S-0H2-)j 3,20 (s, 9H, (.CH^-); 0C0 25 2,68 (d,2H,-CH2-C0); 2,02 (s,3H,COCH5);D20.
Bereiding van het zuurchloride van acetylcaraitinechloride.
2 g (0,01 mol) acetylcamitinechloride, bereid zoals hiervoor 3 aangegeven, werden in 5 cm oxalylchloride gesuspendeerd. Het reactiemengsel werd 4 uren op omgevingstemperatuur gehouden. De oxalyl-30 chloride overmaat werd vervolgens onder een verminderde druk verdampt. Het residu werd driemaal gewassen met kleine hoeveelheden (10 cm^) watervrije diethylether en onder een verminderde druk gehouden tot volledige verwijdering van het oplosmiddel. Het residu werd als zodanig bij de volgende reactie gebruikt.
35 Bereiding van acetyloaraitine isopropylester.
2 g van het hiervoor verkregen zuurchloride werden omgezet met een overmaat isopropanol (8 crn^) bij omgevingstemperatuur onder mag- 3 netisch roeren gedurende 3 uren. 400 cm diethylether werden vervolgens aan het reactiemengsel toegevoegd. Daarna werd een dikke 40 olie afgezet. De.moederlogen werden gedecanteerd en het neerslag 800 2 3 70 # * 5 werd opgenomen met watervrij aoetonitrile. liet omgezet acetyl-camitine werd uit de doorzichtige oplossing afgescheiden en gefiltreerd. Het acetonitrile werd verdampt. Het residu, gedroogd met PgO^, gewenste produkt te zijn.
5 Opbrengst 75 % C Η H
Elementair analyse berekend : 51 >15 8,58 4>97 gevonden : 51>00 8,55 4>81 /0H3 HME S5,É (m,1H-CH-)s 5,2 (m,1H, -01 ) ; 3,7 (d,2H, JB-OEj-) ; 10 0C0 CH, 5,2 (s,9H,l (CH3)3)j 2,7 (d,2H,-CH2-00); 2,1 (β,^Η,-ΟΟΟ^),· GH, / -3 1,5 (d,6H,GET )j 03),01
V
15
Voorbeeld II
Bereiding van de ester van acetylcarnitinechloride met ethyl β-hy-droxybutyraat (werkwijze A)
Bereiding van de ethylester van 3-hydroxyboterzuur s 20 Een oplossing van 2 g (0,02 mol) 3-kycb?oxyboterzuur in 50 cm^ abso- 3 lute ethanol ën 2 'cm geconcentreerde zwavelzuur werd 15 uren onder terugvloeikoeling gekookt. De ethanol werd verdampt en het residu werd met water en diethylether opgenomen. De organische fase werd gewassen met een verdunde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat 25 en vervolgens met een verzadigde oplossing van natriumcHLcride in water tot neutraliteit bereikt was. Vervolgens werd de oplossing met watervrij natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en ingedampt, tot een residu werd verkregen, dat de ethylester van 3-hydroxyboter-zuur bleek te zijn. Deze verbinding werd als zodanig bij de vol-30 gende reactie toegepast.
Bereiding van de ester van acetylcarnitine met ethyl β-hydroxy-butyraat :
Aan een oplossing van het zuurchloride van acetylcarnitine bereid zoals beschreven in voorbeeld I (0,01 mol in 30 cm^ watervrij di-35 chloormethaan) werd de ethylester van β-hydroxyboterzuur, bereid 3 zoals hiervoor beschreven en opgelost in 20 cm watervrije dichloor- methaan toegevoegd. Het reactiemengsel werd 5 uren bij omgevings- 3 temperatuur geroerd..Vervolgens werden 100 cm diethylether toegevoegd. Daarna werd een dikke olie afgezet. De oplossing werd ge- 3 40 decanteerd en het residu werd eerst met 50 cm diethylether gewassen 800 2 3 70 6 en vervolgens opgenomen met watervrij acetonitrile. ïïit de oplossing werden kristallen van acetyleamitine afgescheiden, die gefiltreerd werden. Het filtraat werd opnieuw neergeslagen met diethylether. Het afgezette produkt werd opgenomen met watervrije 5 acetonitrile, gefiltreerd en ingedampt. Een dikke olie werd verkregen die bij aanwezigheid van werd gedroogd.
Opbrengst 60 % C Η H
Elementair analyse C^H^gClHOg berekend: 50,77 7,95 10,02 gevonden: 50,51 7»63 10,17 10 MR: S 5,6 (m, 1H, ^ï-CHg-CH); 5»2 (m,1H,-CH-0-00); 4,1 (q,2H, 0 0-0H2-0H3); 3,8 (d, 2H, ^Η-0Ξ2-); 3,2 (s,9H, N (CH^); 2,7 (m, 4Ξ, -CH2C00-CH ); 2,1 (s,3H,CH5CO);
15 OHgCOO
1,3 (m, 6H,CH3, CH3-CH2); BMSO
CH
Voorbeeld III
20 Bereiding van propionylcamitine isopropylester (werkwijze B) Bereiding van carnitine isopropylester :
Z
1,98 g (0,01 mol) carnitine werden gesuspendeerd in 10 cnr isopro-panol. Vatervrij, gasvormig waterstofchloride werd bij 5°C door de suspensie geborreld tot verzadiging bereikt was. Vervolgens werd 25 de oplossing drie uren op 60°C gehouden. Daarna werd de oplossing onder een verminderde druk geconcentreerd en het residu kristalliseerde met isopropanol-diethylether :
Smeltpunt : 145°C-150°C Opbrengst : 65 % , beneharö 0% Έ% 01% ^ Elementair analyse C^qH22C11T03 "v'~ 50,10 9,25 5,84 14,79 gevonden: 49,65 9,21 5,46 14,49 CH* _ / 3 MER: S 5,1 (m,1H, 0-CIL ); 5,4 (bedekt, j3H); 3,5 (d, 2H,
CH, OH
5 35 iif-0H2-)i 3,2 (s, 9H, I (OH5)3)s 2,7 (a, 2HCH2C0)i 1,3 (d, 6Ξ, OH^ )i D20.
40 . «5 80 0 2 3 70 0 m - 7
Bereiding van propionyl carnitine isopropylester :
Aan de hiervoor verkregen carnitine isopropylester (1 g, 0,005 mol) werd 1 cm^ (0,01 mol) propionylchloride toegevoegd. Het verkregen mengsel werd hij omgevingstemperatuur geroerd tot volledige oplos-5 sing van carnitine i.sopropylester in 24 uren was bereikt. Aan de aldus verkregen oplossing werd vervolgens diethylether toegevoegd, waarna een dikke olie neersloeg, die herhaaldelijk opgenomen met isopropanol-diethylether, een verbinding gaf met de volgende eigenschappen (opbrengst : 75 %) * c H g 10 Elementair analyse C^HggClNO^ berekend: 52,78 8,86 4,74 11 >98 gevonden: 52,65 8,78 4,65 12,02 / j _ + MR: S 5>7 (m,1H,0H)j 4>9 (m, 1ÏÏ, CH(^ ); 5>8 (d, 2Ξ, -H-CHg
0 CHZ
15 3,2 (s, 9H, U (CH5)5)ï 2,7 (d,2H,CH-CH2C0),· 2,5 (q.,2H, GEL / “3
CH2CH3) ; 1,2 (m, 9H, GHg-CHj, CH^ ) ; DgO
CHZ
Voorbeeld 17 20 Bereiding van isobutyryl-carnitine isobutylester (werkwijze A)
Bereiding van isobutyrylcarnitine.
Aan een oplossing van 5 ë (0,015 mol) carnitine in 5 cnr trifluor- 2 azijnzuur werden 10 cur (0,096 mol) isobutyrylchloride druppelsgewijze toegevoegd. Het reactiemengsel werd 4 uren op 45°C gehouden, 25 aceton werd daaraan toegevoegd en het achtergebleven carnitine werd gefiltreerd. Watervrije diethylether werd aan de oplossing toegevoegd en het gewenste produkt (2 g, opbrengst 66 %) werd door pre-cipitatie verkregen.
Smeltpunt : 114-116°C
50 DIiC . elueermiddel : CHC13:CH3QH:M3 50:30:8 MR S 5,7 (m,1H, -CH-); 5,8 (d,2H, ^t-CHg-) ; 3,23 (s,9H, (CH^S) 0C0 0HZ / 5 2,8 (d,2H, -CH2C00-)j 2,6 (m,1H, -CH^ ) ;
35 CHZ
/%
1,1 (d,6H, CE' ) ; DgO
OH, ”5 800 23 70 8
Bereiding van isobutyryl-carnitinezuurchloride.
2,7 g (0,01 mol) isobutyrylcarnitine, verkregen zoals Hiervoor aangegeven, werd gesuspendeerd in 4,5 cm^ (0,05 mol) oxalylchloride en de suspensie werd 4 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. Yervolgens 5 werd de suspensie verdund met watervrije diethylether en onder een verminderde druk geconcentreerd. Het reside werd tweemaal met watervrije diethylether behandeld en het aldus verkregen onzuivere produkt (2,5 g, 0,009 mol) werd bij de volgende reactie gebruikt.
Bereiding van isobutyrylcamitine isobutylester.
10 15 cm" isobutanol werden bij 0 C onder roeren toegevoegd aan 2,5 g (0,009 mol) van het hiervoor bereide isobutyrylcartinine zuurchlo-ride. Het reactiemengsel werd 1 uur geroerd, waarbij de temperatuur op ongeveer 0°C werd gehouden. Het mengsel werd vervolgens geconcentreerd, het residu opgelost in watervrije aceton en de verkregen 15 oplossing met watervrij natriumcarbonaat geneutraliseerd. Het mengsel werd gefiltreerd en gedroogd. 2,3 g (0,007 mol) residu bleken isobutyrylcaraitine isobutylester te zijn (opbrengst 70 %). mm 5,7 (m,1H,-CH-); 3,9 (m,4H, ^f-CHg-, -CHgO-); 2,9 (d, 2H, 0C0 GH,
/ O
20 -CH2C00)r 2,6 (m,tH,C0CH)i 1,9 (m, 1H, CH\ )j 0¾. __ 1,1 (d, 61, COCH^ ) ; 0,9 (d, 6Ξ, 0Ξ?-0Η^ "); Β?0 25 farmacologische effecten
De farmacologische effecten van de verbindingen, die het onderwerp van de uitvinding vormen, werden onderzocht door middel van de volgende technieken : 30 a) Acute toxiciteit (D1>^q)
De gebruikte methode was die beschreven door C.S. Veil in "Tables for convenient calculation of median-effect dose (LD^q or ED^q) and instructions on their use", Biometrics, 249-263, 1952.
De tolerantie van de verbindingen onder onderzoek werd bestu- 35 deerd na intraperitoneale of orale toediening aan ratten. De resultaten laten zien, dat de verbindingen onder onderzoek uitstekend getolereerd worden (zie tabel).
9 b) Inotroop effect
Konijneharten geïsoleerd volgens de methode*van langendorff, werden hij 38,2°C overgoten in een zuurstof bevattende oplossing volgens Ringer. Re isometrische concentraties, ECG- en coronaire 5 stroom werden geregistreerd onder toepassing van een "Battaglia-Rangoni" polygraaf.
Metabolische beschadiging in de hartspier werd opgewekt door verwijdering van de zuurstof uit de perfusie-vloeistof tot de samentrekkende kracht met 80 % was verminderd.
10 Onder deze omstandigheden van voortgezette anGxLe werd de myocardische aerobe glycolyse vertraagd, vergezeld door accumulatie van katabolische zuren tengevolgevan opslag van pyrodruivezuur en de omzetting ervan tot melkzuur, die niet gebruikt kan worden tengevolge van de verlaging van de pyridine-achtige enzymen, zoals 15 lacticodehydrogenase. Rit beïnvloedt de anaerobe glycolyse, die een steeds toenemend aantal enzymen betreft, met een progressieve en toenemend meer kritische uitputting van het myocardium.
Er is derhalve een gehele reeks hartspiermoeheidsniveaus geregistreerd door het patroon van de parameters die in aanmerking 20 genomen zijn, dat wil zeggen contraherende kracht, coronaire afvoer, hart-tempo en hart-ritme. Zodra de contraherende kracht met 80 % verminderd was, werd de perfusie-vloeistof opnieuw geoxygeneerd zonder toevoeging van andere verbindingen (controle) of met de toevoeging van de verbindingen onder onderzoek bij verschillende 25 concentraties.
Re contraherende kracht van het hart werd onderzocht en vertoonde een positief inotroop effect na 10 minuten volgens op de de onderbreking vanlanoxiperiode (herstel van het myocardium).
Re resultaten van de "t" proef volgens Student lieten zien, 30 dat de verbindingen onder onderzoek een statistisch duidelijk positief inotroop effect opwekken ten opzichte van de controle.
Re tabel licht de toegnomen percentagewaarden ten opzichte van de controle toe.
c) Effect op CES (centraal zenuwstelsel) 35 Re gebruikte methode was die beschreven door Irwin S.,
Eodin J.R., Siegler P.E., in "Animal and Clinical Pharmacologic techniques in Rrug Evaluation", Yer Book Medical Publ., Chicago, 1964, 56.
Re bepaling van cerebraal serotonine (5-Hl) en 5-hydroxy-40 indolazijnzuur (5-ΞΙΑΑ) werd uitgevoerd door middel van de techniek 8002370 10 van Ansell sn Beeson, Anal. Biochem. 23, (1968) 196-206,
Maickel en Cox Int. J. UTeuropharmacol. _£ (19687 275 - 281 onder toepassing van rattenhersenen verwijderd na 1 uur volgend op intraperitoneale injectie van 50-100 mg van de verbindingen onder 5 onderzoek. Zie de tabel.
8002370 11 φ η » ο
R
^ -ρ CÖ ö w ο in m ο σ\ c- σ\ co
Ο CM W ΙΛ CM CM CM CM CM
<tj III II I I I
g *3 g cö Η CÖ > M > ϋ iA ^ 4=
rH
¢3 Λ φ Φ
Ö0 pH
H R <=> a ^ +> τ
α! ca Pi A
pi ο Λ " _q o in co in v- no co irv p Φ Eh t-v-CM tnv t- V j! R M Pi + + + ++ + + + Φ I ρ ϋ ir\ f> ^ * ί| 40* ° R , * Ü -P Pi 11
Φ O LT\ O Y
R Φ I 0 •O R O *? pj φ of ooo m σ\ on on £-
ο δΟ j> C— 00 ON f— LfN VO NO NO R
O 'H ön j -d O R 2 R ft Φ ' ' ® 2 φ -P Ό1 T- rH tj Φ O O I o ►?
pH fl >0 H R I
Ο H w « +5 ^ ® m φ - ® R *> -g +| PTDfHT- ooo oo o o o cm
ra-H l m OOO oo ο p p KN
1) i J) δο O O in ^ c— CM NN O CO c I id rM "ri" CM CM CM v- t— p-v- Φ -P 11 pi ο «ο 7 •Η Φ Ή δρ 1 &n 4= R rQ a ™ *rj Φ <ri O OOO OO O O δρ S4 <i in ft OOO OC— C- co ON 3 d R H fl · ^ f- no B r CM CM ^ 0 O ix| R Ή T-
ο I S
φ R m f?
H -P ,JL
Φ O Pi ^ 1 « ®
ά ? ξ $ I
g v ^ s a s
* a $ & & I
•Η Φ t> Ο O ®
φ -d !>a R R H
4= to = M R Pi ® •H •-s Φ Ph Ο I I « 52S § S ΐ Ί ^ a ?H S '« 3 S? f? S? Ï? fr §
¢004=113 ΦΟΟ OOHM Pa O
¢3 R O RHRHHRhO -PH U
φ R © |~ Ora-Pjaai^aH^RH , ® 1¾ ‘H
R O O M P=j OR©RR®>ai>aHr’?gP< R
O Pi OO HHOROOR-P-P^Mcep
51 p| o I ^.R RRnHRRRRROOR R
•ΗΦΟ cm fOftiiftPiiiPPhii-PPi ® δο Μ Φ·Η 00000004=43ΦΟ 'p
o · Φ o o R ra I R ra I ΦΦΰΦοω R
H R Η I (β 4= ·ιΗ r<N R ·Η KN ·Η ·ρΙ R S CÖ ·ρΙ Ö o · cö +S1 g
R S ,S ^ II II II II II II II II II II ii II II
ixi a o φ kn W H inR it| _ ÜptiRO'--, f£| PEj Ph Pi (ïjftiflifEjRR w 8002370 12
De verbindingen van de onderhavige uitvinding worden oraal of * parenteraal toegediend, in elk van de gebruikelijke farmaceutische vormen, die bereid worden volgens gebruikelijke methoden, die voor de deskundigen op het gebied van de farmaceutische technologie 5 bekend zijn. Tot deze vormen behoren vaste .en vloeibare orale een-heidsdoseringsvormen zoals tabletten, capsules, oplossingen, siropen en dergelijke, alsmede injecteerbare vormen, zoals steriele oplossingen voor ampullen en flesjes.
Voor deze farmaceutische vormen worden de gebruikelijke oplos-10 middelen, verdunningsmiddelen en versnijdingsmiddelen gebruikt. Desgewenst kunnen zoetstoffen, smaakstoffen en conserveermiddelen eveneens aanwezig zijn. Niet beperkende voorbeelden van dergelijke middelen zijn natriumcarboxymetbylcellulose, polysorbaat, mannitol, sorbitol, zetmeel, avicel, talk en andere middelen, die voor de 15 deskundige op het gebied van-.de farmaceutische technologie duidelijk zijn.
De dosering, die zal worden toegediend zal worden bepaald door de behandelende arts met het oog op de leeftijd, het gewicht en de algemene toestand van de patiënt, onder toepassing van een gedegen 20 professionele beoordeling. Hoewel effectieve resultaten kunnen worden vastgesteld bij doseringen van 5 tot 8 mg/kg lichaamsgewicht per dag verdient een dosering van ongeveer 10 tot ongeveer 50 mg/kg lichaamsgewicht de voorkeur. Indien noodzakelijk kunnen grotere doseringen veilig worden toegediend gezien de geringe toxiciteit 25 van de verbindingen van de onderhavige uitvinding.
Als niet beperkende voorbeelden en afhankelijk van de specifieke farmaceutische toedieningsvorm, kunnen de volgende doseringen worden aangegeven : voor flesjes s 5 tot 500 mg 30 voor capsules s 15 tot 50 mg voor tabletten : 15 tot 500 mg voor orale oplossingen : 15 tot 50 mg 800 23 70
Claims (7)
1. Esters van acyl-carnitinen met de formiile van het formuleblad, waarin X” een halogeenanion, bij voorkeur Cl” voorstelt,
2. Esters volgens conclusie 1,met het kenmerk, dat met halogeen gesubstitueerd acetyl chlooracetyl, dichlooracetyl of broomacetyl is, met halogeen gesubstitueerd propionyl broom-20 propionyl is en met halogeen gesubstitueerd butyryl chloorbutyryl is.
------------ --- '3* Werkwijze ter bereiding van carnitine-derivaten, met het kenmerk, dat men de verbindingen volgens conclusie 1, op een op zichzelf bekende wijze bereidt.
4. Werkwijze ter bereiding van carnitine-derivaten, met 25 het kenmerk, dat men de verbindingen volgens conclusie 1 bereidt, doordat men (a) aan een camitine-oplossing in een oplosmiddel zoals een organisch zuur of een overeenkomstig anhydride, een acylhalogenide met formule R’X toevoegt, waarin R’ de hiervoor vermelde beteknissen 30 heeft en X een halogeenatoom voorstelt, en de temperatuur van het aldus verkregen mengsel ongeveer 4 tot 48 uren op ongeveer 15-60°C houdt, waarbij het overeenkomstige acylderivaat van carnitine verkregen wordt, (b) het acylderivaat van carnitine isoleert door toevoeging aan 35 het mengsel van trap (a) van een precipitatiemiddel en door herhaalde kristallisaties zuivert, (c) het acylderivaat van carnitine van trap (b) omzet met een overmaat halogeneringsmiddel bij ongeveer 25-60°C gedurende ongeveer 0,3-24 uren en de overmaat halogeneringsmiddel verwijdert, waarbij 40 het overeenkomstige zuurhalogenide van het acylderivaat van carnitine 800 2 3 70 verkregen wordt, (d) het zuurhalogenide van het acylderivaat vah carnitine van trap (c) condenseert met een alcohol met formule R"H, waarin R" de hiervoor vermelde betekenissen heeft, waarbij het aldus verkregen 5 mengsel ongeveer 2-24 men bij omgevingstemperatuur wordt geroerd, waarbij de ester met de formule van het formuleblad verkregen wordt en (e) de ester met de formule van het formuleblad isoleert door droging van het mengsel van trap (d) en herhaald kristalliseren uit 10 organische oplosmiddelen.
5. Werkwijze ter bereiding van camitine-derivaten, met het kenmerk, dat men de verbindingen volgens conclusie 1 bereidt, doordat men de volgende trappen uitvoert : (af) het suspenderen van carnitine in de gewenste alcohol R"ïï, .15 . (b*) het omzetten van de suspensie van trap (a') met een watervrij organisch zuur tot volledige oplossing van het gesuspendeerde carnitine, waarbij de overeenkomstige ester verkregen wordt, (cf) het omzetten van de;ester van trap (b') met een overmaat zuurhalogenide met formule R’X, waarin R' de hiervoor vermelde be-20 tekenissen heeft en X een halogeenatoom voorstelt, waarbij het aldus verkregen mengsel op een temperatuur van ongeveer 25-40°C gedurende ongeveer 2-24 uren gehouden wordt, waarbij de overeenkomstige ester van het aeylderivaat van het carnitine met de formule van het formuleblad verkregen wordt, 25 (d*) het behandelen van het mengsel, dat daarin de ester met de formule van het formuleblad bevat met een organisch oplosmiddel, waarin de overmaat acylhalogenide oplosbaar is om een dergelijke overmaat acylhalogenide van de ester te scheiden en (ef) de ester met de formule van het formuleblad te zuiveren door 30 herhaalde kristallisaties.
5 R’ acetyl, met halogeen gesubstitueerd acetyl, bijvoorbeeld chlooracetyl, dichlooracetyl, broomacetyl en dergelijke, pro-pionyl, met halogeen gesubstitueerd propionyl, bijvoorbeeld broompropionyl, butyryl, met halogeen gesubstitueerd butyryl, bijvoorbeeld chloorbutyryl, isobutyryl, β-hydroxy butyryl, 10 aceto-acetyl, pantothenyl of linoleyl voorstelt, en R" methoxy, ethoxy, propyloxy, butyloxy, (mits Rf geen acetyl is), isopropyloxy, isobutyloxy, trichloorethyloxy, trifluorethyloxy, 3-carbethoxy-2-propyloxy, 3-pyridylmethoxy, 2-diethylamino-ethoxy, 2-aceetamido-3-methylbutyroxy, 2-aeeetamido-4-methyl-15 pentyloxy, 2-aceetamido-3-methylpentyloxy of 4-hydroxymethyl-5- hydroxy-6-methyl pyrid-3-yImethoxy voorstelt.
6. Farmaceutisch preparaat, gekenmerkt door de aanwezigheid van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een ester met de formule van het formuleblad en een farmacologisch aanvaardbaar versnijdingsmiddel. 35
7· Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule van het formuleblad in een voor een dergelijke toepassing geschikte vorm brengt. 800 2 3 70
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT4881679 | 1979-04-23 | ||
| IT48816/79A IT1116037B (it) | 1979-04-23 | 1979-04-23 | Esteri e ammidi di acil carnitine loro procedimenti di preparazione e loro uso terapeutico |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8002370A true NL8002370A (nl) | 1980-10-27 |
Family
ID=11268672
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8002370A NL8002370A (nl) | 1979-04-23 | 1980-04-23 | Esters van acyl-carnitinen, werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die dergelijke esters bevatten. |
| NL8002369A NL8002369A (nl) | 1979-04-23 | 1980-04-23 | Amiden van acyl-carnitinen, werkwijze ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die dergelijke amiden bevatten. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8002369A NL8002369A (nl) | 1979-04-23 | 1980-04-23 | Amiden van acyl-carnitinen, werkwijze ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die dergelijke amiden bevatten. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4439438A (nl) |
| JP (3) | JPS562945A (nl) |
| AT (2) | AT375336B (nl) |
| AU (2) | AU538739B2 (nl) |
| BE (2) | BE882936A (nl) |
| CH (2) | CH642849A5 (nl) |
| DE (2) | DE3015635A1 (nl) |
| DK (2) | DK170680A (nl) |
| ES (2) | ES8104191A1 (nl) |
| FR (2) | FR2455028A1 (nl) |
| GB (2) | GB2048268B (nl) |
| GR (2) | GR68051B (nl) |
| IE (2) | IE49700B1 (nl) |
| IL (2) | IL59914A (nl) |
| IT (1) | IT1116037B (nl) |
| LU (2) | LU82386A1 (nl) |
| NL (2) | NL8002370A (nl) |
| NO (2) | NO151822C (nl) |
| SE (2) | SE447244B (nl) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1120033B (it) | 1979-10-05 | 1986-03-19 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizione farmaceutica comprendente-carnitina adatta per l'alimentazione parenterale |
| IT1144077B (it) * | 1980-01-29 | 1986-10-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Carnitinammidi di amminoacidi otticamente attivi e procedimento per la loro preparazione |
| IT1147079B (it) * | 1980-05-30 | 1986-11-19 | Sigma Tau Ind Farmacuetiche Ri | Esteri di alcossi-acil derivati della carnitina procedimento per la loro preparatione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| US4405642A (en) * | 1980-11-28 | 1983-09-20 | American Hospital Supply Corporation | Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
| IT1170862B (it) * | 1981-03-31 | 1987-06-03 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Mercaptoacil-carnitine procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico |
| IT1170861B (it) * | 1981-03-31 | 1987-06-03 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Ester di mercaptoacil-carnitine procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico |
| IT1171360B (it) * | 1981-07-03 | 1987-06-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la preparazione del cloruro acido di carnitina |
| IT1172127B (it) * | 1981-12-03 | 1987-06-18 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Tioacil - carnitine procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono ad azione mucclitica |
| IT1177874B (it) * | 1984-07-04 | 1987-08-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Estere della acetil carnitina,procedimenti per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono |
| US5545412A (en) * | 1985-01-07 | 1996-08-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N-[1, (1-1)-dialkyloxy]-and N-[1, (1-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-n,n,n-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor |
| US4897355A (en) * | 1985-01-07 | 1990-01-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor |
| IT1201481B (it) * | 1985-10-08 | 1989-02-02 | Prodotti Antibiotici Spa | Pantotenil derivati |
| US4866040A (en) * | 1986-01-06 | 1989-09-12 | Alfred Stracher | Aminocarnitine directed pharmaceutical agents |
| US5008288A (en) * | 1986-01-06 | 1991-04-16 | Alfred Stracher | Carnitine directed pharmaceutical agents |
| IT1224842B (it) * | 1988-12-27 | 1990-10-24 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso di derivati della l-carnitina nel trattamento terapeutico delle alterazioni degenerative del sistema nervoso |
| IT1230141B (it) * | 1989-05-03 | 1991-10-14 | Fidia Spa | Impiego di derivati della fosfatidil carnitina per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi attivita' nella terapia delle patologie dell'uomo associate con un danno neuronale. |
| IT1238344B (it) * | 1989-10-20 | 1993-07-13 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Estere della l-carnitina con l'acido gamma-idrossibutirrico e composizioni farmaceutiche che lo contengono per l'inibizione della degenerazione neuronale e nel trattamento del coma |
| IT1240760B (it) * | 1990-02-12 | 1993-12-17 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil-l-carnitine con l'acido gamma-idrossibutirrico e composizioni farmaceutiche che li contengono per l'inibizione della degenerazione neuronale e nel trattamento del coma. |
| IT1240775B (it) * | 1990-02-23 | 1993-12-17 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri della l-carnitina e di acil-l-carnitine con l'acido beta-idrossibutirrico e composizioni farmaceutiche che li contengono per la inibizione della degenerazione neuronale, della proteolisi epatica e nel trattamento del coma. |
| IT1240799B (it) * | 1990-03-15 | 1993-12-17 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizioni farmaceutiche contenenti 3-metiltiopropionil l-carnitina ad attivita' sul sistema cardiovascolare. |
| US5168023A (en) * | 1990-07-04 | 1992-12-01 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Photosensitive element used in electrophotography |
| IT1248323B (it) * | 1991-05-16 | 1995-01-05 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Ammidi con amminoacidi naturali di alcanoil l-carnitine quali inibitori della degenerazione neuronale e attivatori dei processi di apprendimento e memorizzazione e per il trattamento del coma e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti |
| IT1254135B (it) * | 1992-01-16 | 1995-09-08 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil carnitine con alcooli alifatici a lunga catena e composizioni farmaceutiche che li contengono, ad attivita' antibatterica. |
| IT1254136B (it) * | 1992-01-16 | 1995-09-08 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil carnitine con alcooli alifatici a lunga catena e composizioni farmaceutiche che li contengono, ad attivita' antimicotica. |
| IT1258370B (it) * | 1992-03-02 | 1996-02-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri della l-carnitina e di acil l-carnitine dotati di attivita' miorilassante selettiva sull'apparato gastro-intestinale e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| IT1263013B (it) * | 1992-10-20 | 1996-07-23 | Avantgarde Spa | Esteri della l-carnitina e di alcanoil l-carnitine con l'acido glicolico o suoi esteri e composizioni farmaceutiche contenenti tali per il trattamento di affezioni cutanee. |
| IT1261231B (it) * | 1993-04-08 | 1996-05-09 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento migliorato per la preparazione di l-(-)-carnitina a partire da un prodotto di scarto avente opposta configurazione. |
| IT1261688B (it) * | 1993-05-28 | 1996-05-29 | Avantgarde Spa | Uso di esteri sull'ossidrile della l-carnitina per produrre composizioni farmaceutiche per il trattamento di affezioni cutanee. |
| IT1261828B (it) | 1993-07-14 | 1996-06-03 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil l-carnitine e composizioni farmaceutiche che li contengono per il trattamento dello shock endotossico. |
| US5741816A (en) * | 1994-06-20 | 1998-04-21 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Hair-growth agent |
| IT1299172B1 (it) * | 1998-05-06 | 2000-02-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri perfluorurati di alcanoil l-carnitine utilizzabili quali lipidi cationici per l'immissione intracellulare di composti |
| ITRM20020620A1 (it) * | 2002-12-13 | 2004-06-14 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso delle carnitine per la prevenzione e/o il trattamento dei disturbi causati dall'andropausa. |
| FI20030769A0 (fi) * | 2003-05-21 | 2003-05-21 | Raisio Chem Oy | Tärkkelysjohdannaiset, niiden valmistus ja käyttö |
| ATE520717T1 (de) * | 2003-05-21 | 2011-09-15 | Basf Se | Verfahren zur herstellung von estern des carnitins und ihre verwendung. |
| US20050232911A1 (en) * | 2004-04-19 | 2005-10-20 | Schreiber Brian D | Prevention and treatment of metabolic abnormalities associated with excess intramyocellular lipid |
| JP5485492B2 (ja) * | 2004-12-15 | 2014-05-07 | 大正製薬株式会社 | うつ病の予防・治療薬 |
| WO2008075366A2 (en) * | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Medwell Laboratories Ltd. | Novel conjugates of polyunsaturated fatty acids with amines and therapeutic uses thereof |
| WO2009114763A2 (en) * | 2008-03-13 | 2009-09-17 | Perkinelmer Las, Inc. | Enzymatic substrates for multiple detection systems |
| EP2216321A1 (en) * | 2009-02-05 | 2010-08-11 | Lonza Ltd. | Process for the production of a fatty acid/carnitine derivative |
| CN102557972A (zh) * | 2011-12-31 | 2012-07-11 | 南京海辰药业有限公司 | 氯化乙酰左卡尼汀的多晶型物 |
| CN104161728A (zh) * | 2013-05-17 | 2014-11-26 | 北京星昊医药股份有限公司 | 氯化丙酰左卡尼汀冻干粉针剂及其制备方法 |
| CN104163769B (zh) * | 2014-06-23 | 2016-06-15 | 海南霞迪药业有限公司 | 一种氯化丙酰左卡尼汀的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE719891C (de) * | 1938-12-08 | 1942-04-21 | Dr Erich Strack | Verfahren zur Herstellung des Methyl- bzw. AEthylesters des acetylierten Carnitins |
| US3968241A (en) * | 1972-11-06 | 1976-07-06 | Defelice Stephen L | Method of treating cardiac arrhythmias and of improving myocardial contractility and systolic rhythm with carnitive or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| JPS531812B2 (nl) * | 1972-12-07 | 1978-01-23 | ||
| JPS5058213A (nl) * | 1973-09-26 | 1975-05-21 | ||
| US4032641A (en) * | 1976-06-09 | 1977-06-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Nicotinoyl carnitine derivatives |
| AU518617B2 (en) * | 1977-04-29 | 1981-10-08 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Therapeutic application of acetyl-d, 1-carnitine |
| IT1143611B (it) * | 1977-11-03 | 1986-10-22 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Applicazione della acetil-carnitina nella terapia delle affezioni cardiache di/tipo anossico,ischemico,cardiotossico e nelle sindromi aritmiche |
| DE2903579A1 (de) * | 1978-02-03 | 1979-08-09 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Verwendung von acetylcarnitin und anderen acylderivaten des carnitins zur behandlung der hyperlipoproteinaemie und hyperlimpidaemie sowie arzneimittel |
-
1979
- 1979-04-23 IT IT48816/79A patent/IT1116037B/it active
-
1980
- 1980-04-21 GR GR61731A patent/GR68051B/el unknown
- 1980-04-21 IE IE800/80A patent/IE49700B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-04-21 IE IE801/80A patent/IE49701B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-04-21 GR GR61732A patent/GR68052B/el unknown
- 1980-04-22 SE SE8003005A patent/SE447244B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-04-22 DK DK170680A patent/DK170680A/da not_active IP Right Cessation
- 1980-04-22 DK DK170580A patent/DK155595C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-04-22 ES ES490764A patent/ES8104191A1/es not_active Expired
- 1980-04-22 AT AT0215680A patent/AT375336B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-22 ES ES490765A patent/ES490765A0/es active Granted
- 1980-04-22 CH CH311080A patent/CH642849A5/it not_active IP Right Cessation
- 1980-04-22 LU LU82386A patent/LU82386A1/fr unknown
- 1980-04-22 CH CH311180A patent/CH642619A5/it not_active IP Right Cessation
- 1980-04-22 SE SE8003004A patent/SE448375B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-04-22 LU LU82387A patent/LU82387A1/fr unknown
- 1980-04-22 NO NO801154A patent/NO151822C/no unknown
- 1980-04-22 NO NO801155A patent/NO151823C/no unknown
- 1980-04-22 AT AT0215780A patent/AT376656B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-23 FR FR8009149A patent/FR2455028A1/fr active Granted
- 1980-04-23 JP JP5482280A patent/JPS562945A/ja active Granted
- 1980-04-23 GB GB8013429A patent/GB2048268B/en not_active Expired
- 1980-04-23 JP JP5482180A patent/JPS55167262A/ja active Granted
- 1980-04-23 NL NL8002370A patent/NL8002370A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-04-23 DE DE19803015635 patent/DE3015635A1/de active Granted
- 1980-04-23 GB GB8013428A patent/GB2051779B/en not_active Expired
- 1980-04-23 BE BE0/200344A patent/BE882936A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-23 FR FR8009148A patent/FR2455027B1/fr not_active Expired
- 1980-04-23 AU AU57736/80A patent/AU538739B2/en not_active Expired
- 1980-04-23 BE BE0/200345A patent/BE882937A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-23 DE DE3015636A patent/DE3015636C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1980-04-23 NL NL8002369A patent/NL8002369A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-04-23 AU AU57738/80A patent/AU538740B2/en not_active Expired
- 1980-04-24 IL IL59914A patent/IL59914A/xx unknown
- 1980-04-24 IL IL59915A patent/IL59915A/xx unknown
-
1982
- 1982-05-26 US US06/382,319 patent/US4439438A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-05-26 US US06/382,275 patent/US4443475A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-10-03 JP JP2267503A patent/JPH03236318A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8002370A (nl) | Esters van acyl-carnitinen, werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die dergelijke esters bevatten. | |
| FI60555C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aromatiska karboxylamidderivat | |
| DE2925945C2 (nl) | ||
| JPH0662562B2 (ja) | ピロール酢酸アミド | |
| WO1991016338A1 (en) | S-(lower fatty acid)-substituted glutathione derivative | |
| JPH03236383A (ja) | ２―（ｒｓ）―置換２，３―ジヒドロ―５―オキシ―４，６，７―トリメチルベンゾフランおよび医薬 | |
| CN100513415C (zh) | 胆汁酸衍生物及其医药用途 | |
| EP0286643A1 (en) | PHARMACEUTICALLY ACTIVE DERIVATIVES OF GLUTAMINE AND ASPARAGIC ACIDS. | |
| GB1595031A (en) | 3-isobutoxy-2-pyrrolidino-n-phenyl-n-benzyl propylamine and its salts | |
| NL8102537A (nl) | Esters van alkoxy-acylderivaten van carnitine, werkwijze ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die deze derivaten bevatten. | |
| JPH04368359A (ja) | カプサイシン誘導体又はその酸エステルを有効成分とする鎮痛剤、血管拡張剤 | |
| CN118319907B (zh) | 一种噁二唑化合物的新用途 | |
| KR840001594B1 (ko) | 아실-카르니틴 에스테르의 제조방법 | |
| US4259332A (en) | Novel taurine derivatives | |
| CN115894437A (zh) | 一种丁香酚硫化氢衍生物及其制备方法与应用 | |
| CA1246602A (en) | 1,3-bis(dimethylamino)-2-propyl-4-chlorophenoxy- acetate, acid addition salts thereof, a process for the preparation of the same and pharmaceutical compositions comprising the said compounds | |
| US4115585A (en) | Esters of 1-(p-hydroxyphenyl)-2-(1'-methyl-2'-phenoxyethylamino)-1-propanol | |
| CN105859742B (zh) | 新型羟基双氢青蒿素含硫酯类衍生物的制备及其应用 | |
| FI86417C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av acetyldikarnitin. | |
| CA1148161A (en) | Esters of acyl-carnitines, process for preparing same and pharmaceutical compositions containing such esters | |
| SU1466649A3 (ru) | Способ получени дихлорида ацетилдикарнитина | |
| JPS61277650A (ja) | ７−オキソ−ｐｇｉ２エフエドリン塩類似体，その製造方法および医薬組成物 | |
| IE51324B1 (en) | Esters of substituted benzoic acid | |
| JP2717317B2 (ja) | Ｎ―アシルーチアゾリジン―２―チオン誘導体 | |
| CH663784A5 (de) | Acetyldicarnitin. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |