FI60555C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aromatiska karboxylamidderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aromatiska karboxylamidderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI60555C FI60555C FI145/74A FI14574A FI60555C FI 60555 C FI60555 C FI 60555C FI 145/74 A FI145/74 A FI 145/74A FI 14574 A FI14574 A FI 14574A FI 60555 C FI60555 C FI 60555C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- acid
- cooh
- aromatic
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ΓβΙ ms KUULUTUSJULKAISU 6 055 5 jSjjj IBJ <11> UTLÄGGNINGSSKRIFT CUO ° 0 C Patentti myönne tty 10 C£ 1 '0 ^ Patent oeddelat ^ ^ (51) Kv.ik.3/int.ci.3 C 07 C 103/84 SUOMI—FINLAND (21) Pttcnttlhaktmui — Pit«nMns6knlnf 1^5/7^ (22) Hakamltptlvt — AntAknlngsdig I8.OI.7I+ ^ (23) Alkupltvt—GHti(het*d»| l8.Ol.7lt
(41) Tulkit |ulktMkil — Bllvlt off«ntllg 19.07.7U
Patentti-ja rekisterihallitus .... ωΜ..Μ .. , _ * . (44) NihtlvIk»lp»noo ja kuuLjutkalaun pvm. —
Patent-och registerstyrelsen v · Anadkan utlagd och utl.»krtft*n pubixerad 30.10.8l (32)(33)(31) Pyydetty «uelkau*—Begirt prioritet 18.01.73
Japani-Japan(JP) 7359/Sho h8 (71) Kissei Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha, No. 105 Nomizo Yoshikawa-ku, Matsumoto-shi, Nagano-ken, Japani-Japan(JP) (72) Kozaburo Harita, Nagano-ken, Yukiyoshi Ajisawa, Nagano-ken, Kinji Iizuka, Nagano-ken, Yukihiko Kinoshita, Nagano-ken, Tetsuhide Kami jo, Nagano-ken, Michihiro Kobayashi, Nagano-ken, Japani-Japani JP) (7M Oy Kolster Ab (5lt) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien aromaattisten karboksyyliamidi-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av tera-peutiskt användbara aromatiska karboxylamidderivat Tämä keksintö koskee menetelmää uusien aromaattisten karboksyyliamidijohdannaisten valmistamiseksi. Tarkemmin sanoen tämä keksintö koskee menetelmää substituoitujen kinnamoyyliaminobentsoehappojohdannaisten ja substituoitujen hyd-rokinnamoyyliaminobentsoehappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on voimakas allergiaa vastustava vaikutus, kun niitä annetaan suun kautta nisäkkäille ihminen mukaanluettuna.
Tähän saakka dinatriumkromoglykaatti on ollut ainoa lääke, joka hillitsee syöttösolun repeytymistä ja siinä olevien kemiallisten välittäjäyhdisteiden vapautumista. Tämä yhdiste menettää kuitenkin farmakologisen vaikutuksensa, kun sitä nautitaan suun kautta ja se alue, jolle tätä yhdistettä voidaan soveltaa, on luonnollisesti rajoitetta. Näin ollen sellaisen allergiaa vastustavan aineen kehittämistä, joka voi osoittaa riittävää terapeuttista tehoa suun kautta nautittuna, on kauan vaadittu lääketieteen alalla.
2 60555
Toisaalta Reinicke oli jo syntetisoinut kinnamoyyliaminobentsoehapon, jonka fenyyliosa on substituoimaton, ja se on yleisesti tunnettu (Liebing's Annaler der Chemie, voi 3^+1, sivut 9^-96)· Tällä yhdisteellä osoittautuu kuitenkin olevan vain hyvin heikko allergiaa vastustava vaikutus, kun sitä annetaan suun kautta nisäkkäille ja siksi se tuskin oli käyttökelpoinen käytännön lääkkeenä.
Näin ollen tämän keksinnön eräänä tarkoituksena on saada aikaan yhdiste, jolla on voimakas allergiaa vastustava vaikutus, kun sitä annetaan suun kautta nisäkkäille ihminen mukaanluettuna.
Tämän keksinnön toisena tarkoituksena on saada aikaan uusi aromaattinen karboksyyliamidijohdannainen, jolla on farmakologinen vaikutus.
Vielä eräs tämän keksinnön tarkoitus on saada aikaan kinnamoyyliaminobentsoe-happo ja hydrokinnamoyyliaminobentsoehappo, joiden fenyyliosat ovat substituoituja, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat.
Muut tämän keksinnön tarkoitukset, piirteet ja edut käyvät ilmi seuraavasta. Liitteenä oleva kuvio esittää fysiologisen tilan muutosta ajan kuluessa, kun tämän keksinnön yhdistettä annetaan rotille, joihin oli kokeellisesti tartutettu astma.
Nyt on havaittu, että yhdiste, jolla on yleinen kaava fy- ? - r s - (I) JRiR2 0 M!
(x) COOH
n jossa ja tarkoittavat vetyatomia tai 1-1+ hiiliatomia sisältävää alkyyliryh-mää, R^ ja tarkoittavat vetyatomia tai muodostavat yhdessä kemiallisen sidoksen, substituentit X ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat hydroksyyliryhmää tai 1-1+ hiiliatomia sisältävää alkoksiryhmää, ja n on kokonaisluku 2 tai 3, voi hillitä kokeellisesti aikaansaatua herkistymistä (esimerkiksi ihon tulehtumista, jonka on aiheuttanut antigeeni-vasta-ainereaktio reagenssin ja sille ominaisen antigeenin välillä) annettaessa sitä suun kautta potilaille. On myös havaittu, että tämä yhdiste hillitsee syöttösolujen repeämistä, jota aiheuttaa tietynlainen antigeeni-vasta-ainereaktio (esimerkiksi antigeeni-vasta-ainereaktio reagoivan vasta-aineen ja sille ominaisen antigeenin välillä) ja sen jälkeistä kemiallisten välittäjäaineiden vapautumista syöttösolusta.
3 60555 Näiden luonteenomaisten ominaisuuksien valossa on odotettavissa, että tällä yhdisteellä on allergiaa vastustava vaikutus ja että se on tehokas sellaisten tautien terapeuttisessa käsittelyssä, jotka ovat aiheutuneet allergiasta, kuten astmasta, heinänuhasta, articaria-taudista ja luontaisesta ihotulehdusherkkyydestä.
Itse asiassa tämän yhdisteen havaittiin olevan tehokas lievittämään oireita hengityksessä ja verenpaineessa, joita havaittiin nisäkkäiden kokeellisesti aikaansaadussa astmassa.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille on luonteenomaista, että niillä on kinnamoyyliryhmän fenyylissä vähintään kaksi substituenttia, jotka voivat olla hydroksi- tai alkoksiryhmiä. Jos yhdisteillä ei ole tällaisia substi-tuentteja, ne tulevat heikoiksi allergiaa vastustavalta vaikutukseltaan ja vähemmän arvokkaiksi käytännön tarkoituksiin. Siinä tapauksessa, että nämä substituentit ovat alkoksiryhmiä ne voivat olla suoria tai haarautuneita. Sikäli kuin hiiliatomien lukumäärä tällaisissa ryhmissä on 1-¼, mitään merkittävää muutosta farmakologisessa tehossa ei havaita. Substituenttien lukumäärä on rajoitettu määrään 2-3.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuissa yhdisteissä aminobentsoehappo-jäännöksessä olevan karboksyyliryhmän asema voi olla mikä tahansa 2-, 3~ ja k-asemista. Tämän karboksyyliryhmän sisältävien yhdisteiden suolat kuten alkalimetal-lisuolat, ovat farmakologiselta vaikutukseltaan yhtä voimakkaita kuin vastaavat yhdisteet, joissa on vapaat happoryhmät, kun taas niiden alemman alkoholin kanssa muodostamien esterien muodossa olevien yhdisteiden on havaittu olevan heikompia farmakoligiselta aktiivisuudeltaan.
Keksinnön mukaisesti kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan menetelmällä, jossa kaavan II mukaisen aromaattisen karboksyylihapon reaktiokykyisen johdannaisen , R3 Rl* Γι\- C - C - COOH (II) (X) n 11 60555 jossa R^ , R^, R^> » X ja n tarkoittavat samaa kuin yllä esitettiin, annetaan reagoida aminobentsoehapon kanssa, jolla on kaava: —COOH (III)
V
nh2 tai menetelmällä, jossa yllä olevan yleisen kaavan (il) aromaattisen karboksyyli-hapon tai sen reaktiokykyisen johdannaisen annetaan reagoida aminobentsoehapon esterin kanssa, jolla on yleinen kaava: f _il— COOR.
V
nh2 jossa Rg on alkyyliryhmä, jolloin saadaan aromaattinen karboksyyliamidijohdannainen, jolla on yleinen kaava R R, ^ '3 'k -c c ~ NH~r n (im 11" v 1 1 R, R0 0 1 2 (xin C00E6 jossa R^, R2> R3, R^, Rg, X ja n tarkoittavat samaa kuin yllä esitettiin ja sen-jälkeen tämä johdannainen hydrolysoidaan esteriryhmän muuttamiseksi karboksyyli-ryhmäksi, tai malonianilidihappojohdannainen, jonka kaava on ^^\-nhcoch2cooh Γ I (IV)
COOH
5 60555 kondensoidaan aromaattisen aldehydin kanssa, jonka kaava on
aCHO
jossa X ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa ^ muodostavat kemiallisen sidoksen, ja haluttaessa saatu amidi muutetaan vastaavaksi suolaksi.
Yllä olevan yleisen kaavan (II) aromaattiset karboksyylihapot ovat tunnettuja yhdisteitä ja ne voidaan helposti valmistaa kirjallisuudessa esitettyjen menetelmien mukaisesti. Aromaattiset karboksyylihapot, joissa on tyydyttämätön sidos, käsittävät kaksi isomeeriä, so. cis-muodon ja trans-muodon, joita kumpaakin voidaan käyttää tämän keksinnön prosessiin. Esimerkkejä yleisen kaavan (il) aromaattisista karboksyylihapoista ovat 2,3-dimetoksikanelihappo, 3 ^i-dimetoks i. -kanelihappo, ^-metyyli-3,^-dimetoksikanelihappo, /3-metyyli-3,U-dimetoksikaneli-happo, 3,1-dietoksikanelihappo ja 2,1,5-trimetoksikanelihappo. Tämän keksinnön prosessissa tällaisten aromaattisten karboksyylihappojen reaktiokykyisiä johdannaisia käytetään lähtöaineena, Esimerkkejä tällaisista johdannaisista ovat karboksyylihappojohdannaiset, kuten happohalogenidit, happoanhydridit, happo-anhydridien ja estereiden seokset ja sanotun karboksyylihapon ja karbodi-imidin reaktiotuote. Nämä reaktiokykyiset johdannaiset voidaan helposti johtaa yleisen kavan (il) aromaattisista karboksyylihapoista tällä alalla tunnetun tavallisen menetelmän mukaisesti. Esimerkiksi happokloridit voidaan helposti saada refluk-soimalla aromaattista karboksyylihappoa useita tunteja tionyylikloridin kanssa ilman mitään liuotinta tai kuivassa bentseenissä. Esterit voidaan saada kuumentamalla tiettyä aromaattista karboksyylihappoa alkoholin kanssa hapon läsnäollessa. Happohalogenidien seos voidaan saada esimerkiksi reaktiolla kloorimuurahaishapon esterin kanssa.
Mitä tahansa antraniilihappoa, m-aminobentsoehappoa ja p-aminobentsoehappoa voidaan käyttää yleisen kaavan (III) aminobentsoehappona. Mitä tahansa antraniili-hapon esteriä, m-aminobentsoehapon esteriä ja p-aminobentsoehapon esteriä voidaan käyttää yleisen kaavan (IIIJ) aminobentsoehapon esterinä.
Edellä mainittu amidointi voidaan suorittaa vanhastaan tunnetun menetelmän mukaisesti. Esimerkiksi kun happohalogenidia käytetään reaktiokykyisenä johdannaisena, happohalogenidin voidaan antaa reagoida inertissä liuottimessa yleisen 6 60555 kaavan (lii) aminobentsoehapon tai sen yleisen kaavan (lii') johdannaisen kanssa emäksisen aineen läsnäollessa, Tässä tapauksessa tertiääristä orgaanista emästä kuten trimetyyliamiinia, trietyyliamiinia tai -pyridiiniä tai epäorgaanista emästä, kuten alkalihydroksidia, natriumkarbonaattia tai kaliumkarbonaattia käytetään emäksisenä aineena. Sopivia inerttejä liuottimia ovat kloroformi, mety-leenikloridi, asetoni, bentseeni, tolueeni tetrahydrofuraani, dioksaani ja dimetyyliformamidi.
Tällaisen emäksisen aineen käytön sijasta reaktio voidaan suorittaa käyttäen yleisen kaavan (III) yhdistettä ylimäärin, esim. yli kaksinkertainen mooli-määrä yleisen kaavan (II) yhdisteeseen nähden, Tämän keksinnön prosessi suoritetaan mieluummin liuottamalla yleisen kaavan (lii) yhdistettä kuivan kloroformin ja kuivan pyridiinin seokseen, jossa näitä liuottimia on samassa järjestyksessä 5-Uo-kertaiset ja 2-15~kertaiset määrät yleisen kaavan (il) yhdisteen määrään nähden, lisätään yleisen kaavan (il) yhdisteen liuos kuivassa kloroformissa tähän seokseen jäähdyttäen ja sekoittaen ja refluksoimalla sitten koko seosta useita tunteja.
Reaktiotuote väkevöidään alipaineessa ja jäännös kaadetaan veteen. Kloori-vetyhappoa lisätään sitten vesiseokseen sen tekemiseksi heikosti happamaksi. Saostuneet kiteet kerätään talteen suodattamalla ja kiteytetään sitten uudelleen riittävästä määrästä orgaanista liuotinta lopputuotteen saamiseksi.
Silloin kun yleisen kaavan (II) yhdiste on aromaattinen karboksyylihappo, jonka bentseeniytimessä on hydroksyyliryhmä, tällainen yhdiste mieluummin suojataan hydroksyyliryhmästään asetyyliryhmällä tms. ennenkuin se reagoi yleisen kaavan (lii) yhdisteen kanssa. Tällainen suojaava ryhmä voidaan poistaa tavalliseen tapaan.
Saatu yhdiste (i), joka sisältää karboksyyliryhmän, voidaan muuttaa tavallisen menetelmän mukaisesti fysiologisesti hyväksyttäväksi suolakseen. Esimerkiksi natriumhydroksidin vesiliuosta voidaan lisätä ekvimolaarinen määrä yleisen kaavan (i) yhdisteen alkoholiliuokseen ja seosta lämmitetään riittävä aika, jolloin yhdiste voidaan helposti muuttaa natriumsuolakseen. Esimerkkeinä tällaisista fysiologisesti hyväksyttävistä suoloista voidaan mainita sanotun natriumsuolan lisäksi alkalimetallisuolat, kuten kaliumsuola ja litiumsuola, maa-alkalimetalli-suolat, kuten magnesiumsuola ja kalsiumsuola, suolat orgaanisten amiinien, kuten piperidiinin, trietanoliamiinin ja dietyyliaminoetyyliamiinin kanssa ja ammonium-suola.
7 60555 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla aromaattisilla karboksyyliamidi-johdannaisilla on erityisesti aktiivisuutta antigeeni-vasta-ainereaktion aiheuttamaa vaikutusta vastaan. Näin ollen niitä voidaan käyttää laajasti terapeuttisina lääkeaineina allergian aiheuttamiin tauteihin.
Tätä keksintöä kuvataan yksityiskohtaisemmin esimerkkien avulla, joissa tuotteiden kaikkia sulamispisteitä ei ole korjattu.
Esimerkki 1
Kuivan kloroformin (25 ml) ja kuivan pyridiinin (7 ml) seokseen liuotettiin antraniilihappoa (1,8 g). Tähän seokseen lisättiin tipoittain ja jäähdyttäen 10 ml kuivaa kloroformia, joka sisälsi 2,5 g 2-asetoksi-3-metoksikinnamoyyli-kloridia. Seos refluksoitiin 2 tuntia ja reaktioseos väkevöitiin alipaineessa. Jäännös kaadettiin veteen ja neste tehtiin heikosti happamaksi lisäämällä kloori-vetyhappoa. Saostuneet kiteet kerättiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta alkoholista, jolloin saatiin 2,1 g 2-(2'-asetoksi-3'-metoksikinnamoyyliamino)bentsoehappoa, sp. 231-23l+°C.
Yhdisteen C^H O^N alkuaineanalyysi C H N
Laskettu {%) 61+,22 1+,82 3,9^
Kokeellinen {%) 61+,21+ 1+,87 3,99 IR-absorptiospektri (KBr) Y CO: 1765, 1695, 1670 cm_1 NMR-spektri (dg-DMSO) £: 2,1+1 (s, 3H, asetoksivety) 3,81+ (Sj 3H, metoksivety) 6,90, 7,61+ (q5 2H, J = 16 Hz, olefiinivety) 7,10-8,70 (m, 6h, aromaattisen renkaan vety) 11,1+2 (s, 1H, karboksyylihappovety),
Seosta, jossa oli 2,0 g 2-(2'-asetoksi-3’-metoksikinnamoyyliamino)bentsoe-happoa, 38 ml natriumhydroksidin 10 % vesipitoista liuosta ja 38 ml etanolia, lämmitettiin 2,5 tuntia, Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa, jäähdytettiin ja tehtiin heikosti happamaksi kloorivetyhapolla. Saostuneet kiteet kerättiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta alkoholista, jolloin saatiin 1,3 g 2-(2J-hydroksi-3,-metoksikinnamoyyliamino)bentsoehappoa, sp. 206-208°C.
8 60555
Yhdisteen CHON alkuaineanalyysi 1 f 15 5
C H N
Laskettu {%) 65,17 1+,82 U
Kokeellinen {%) 65,17 1+,80 1+,52 IR-ahsorptiospektri (KBr) yCO: 1680, 1660 cm”1 NMR-spektri (dg-DMSO) S'· 3,87 (s,3H, metoksivety) 6,8*+, 7,96 (q, 2H, J = 16 Hz, olefiinivety) 6,80-8,80 (m, 7H, aromaattisen renkaan vety) 9,33 (leveä, 1H, amidovety) 11,38 (s, 1H, karboksyylihappovety).
1,05 g 2-(2'-hydroksi-3'-nietoksikinnamoyyliamino)bentsoehappoa liuotettiin 1 500 ml:aan lämmitettyä etanolia. Tähän liuokseen lisättiin liuos, joka sisälsi 0,1L g natriumhydroksidia 1,7 ml:ssa vettä ja seosta lämmitettiin 30 minuuttia. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta alkoholista, jolloin saatiin 0,55 g 2-(2'-hydroksi-3'-metoksikinna-moyyliamino)bentsoehapon natriumsuolaa, sp. 2l+8-25l+°C (hajoaa).
Yhdisteen C^H^O^NNa alkuaineanalyysi C H N
Laskettu (%) 60,89 1+,27 1+,18
Kokeellinen {%) 60,83 1+,32 1+,21 IR-absorptiospektri (KBr) ΫCO: 1655 cm_1 NMR-spektri (d^-DMSO) S : 3,85 (s, 3H, metoksivety) 6,72, 7,78 (q, 2H, J = 16 Hz, olefiinivety) 6,72-8,75 (m, 7H, aromaattisen renkaan vety),
Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa samalla tavoin: 6 3'{y ''.’pCsC-C-N-'N 5 » » ” 1 il ).,1., Ί H.R.0 H n :i.
? 1+
x» 51 3 TOOH
Yhdiste n:o η X R^ R^ COOH—ryhmän asema Sp. (°C) Kiteytysliuotin 1 2 2' -OH 3,-0Me H H 1+ 307-307,5 Alkoholin vesi- hajoaa liuos 2 2 l+'-OH 31 -OMe H H 2 230-232 Alkoholi 3 2 l+'-OH 3'-OMe H H 3 238-239,5 Alkoholin vesi- , liuos 1+ 2 3'-OH l+'-OH H H 2 20l+- 206 haj oaa 5 2 l+'-OH 3' -OMe H H 1+ 250-251 9 60555
Esimerkki 2
Samalla tavoin paitsi, että 3-metoksi-U-asetoksihydrokinnamoyylikloridia käytettiin esimerkissä 1 käytetyn fenyyliosassa substituoidun kinnamoyyl.i kJ urislin sijasta reaktioon 3-aminobentsoehapon kanssa ja että reaktiotuote hydrolysoitiin, saatiin 3~(3'-metoksi-UJ-hydroksihydrokinnamoyyliamino)bentsoehappoa. Kun tämä tuote oli kiteytetty uudelleen alkoholin vesiliuoksesta, sen sulamispiste· oli 218-220°C,
Esimerkki 3 H,3 g U-aminobentsoehappoa liuotettiin seokseen, jossa oli 100 ml kuivaa kloroformia ja 19 g kuivaa pyridiiniä. Tähän seokseen lisättiin tipottain ja jäähdyttäen 100 ml kuivaa kloroformiliuosta, joka sisälsi 5j*+ g 3»U-dimetoksi-kinnamoyylikloridia. Seosta refluksoitiin 1,5 tuntia ja reaktioseos väkovöitiin sitten alipaineessa. Jäännös kaadettiin veteen ja kloorivetyhappoa lisättiin sitten nesteen tekemiseksi heikosti happamaksi. Saostuneet kiteet kerättiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen alkoholista, jolloin saatiin ‘>,6 g U-(3',U'-dimetoksikinnamoyyliamino)bentsoehappoa, sp. 267-9°C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^gH^O^N
C H N
Laskemalla (%) 66,05 5,2U U,28
Kokeellisesti (%) 66,00 5,12 U,1U
IR-absorptiospektri (KBr) KCO: 1690, 1665 cm"1 KNH: 3320 cm NMR-spektri (dg VdMSO) £:6,78, 7,62 (q, 2H, J = 16 Hz olefiinivety) 7,0-7,3 (m, 3H, metoksiryhmällä substituoidun aromaattisen renkaan vety) 7,85, 7,97 (q, UH, J = 9 Hz, aminoryhmällä substituoidun aromaattisen renkaan vety) 10,U (s, 1H, karboksyylihapon vety) 11,5-12,7 (leveä, 1H, amidovety) 3,81, 3,83 (s. s, 6h, metoksivety)
Massaspektri M+, 327 m/e: 282, 191, 163.
1,5 g U-(3*,U'-dimetoksikinnamoyyliaminojbentsoehappoa liuotettiin 150 mlraan lämmitettyä etanolia ja alkoholin vesiliuosta (etanoli 2:vesi 1), jossa oli ekvi-molaarinen määrä natriumhydroksidia, lisättiin, jolloin valkoisia kiteitä saostui. Kiteet kerättiin talteen suodattamalla ja kuivattiin alipaineessa, jolloin saatiin 1,0 g natrium-U-(3,-U'-dimetoksikinnamoyyliamino)bentsoaattia.
ίο 6 0 5 5 5
Samalla tavoin kuin yllä kuvattiin voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: 2 j 2 3 —c=c-c-n—yf \k ! ' ' " ’ \
h iVn/ ^ τ> τ> r\ u ^- C00H
h 6< h1R2° H 6 5 X 5' n
Yhdiste n:o n X R^ R^ COOH-ryhmän Sp. (°C) Kiteytysliuotin _sijainti_ 1 2 21-OMe 3'-OMe H H 2 190,5-200 alkoholin vesiliuos 2 2 2'-OMe 3'-OMe H H k 261-263,5 alkoholi 3 2 3'-OMe k'-OMe H H 2 211-213 kloroformi 1+ 2 3'-OMe k'-OMe H H 3 225-226 alkoholi 5 2 3'-OMe k’-OMe H H 1+ 267-269 " 6 2 3'-OMe k'-OMe CH^ H 2 173-175 alkoholin vesiliuos 7 2 3'-OMe k'-OMe CH3 H 3 l63~l6k " 8 2 3'-OMe k'-OMe CH3 H k 2kl-2k3 alkoholi 9 2 3'-OMe h'-OMe H CH3 2 169-172 alkoholin vesiliuos 10 2 3'-OMe k'-OMe H CH3 3 203,5~20k,5 " 11 2 3' -OMe k' -OMe H CH3 k 225,5-227,5 metanoli 12 2 3'-OEt k'-OEt H H 2 185-187 alkoholin vesiliuos 13 2 3'-OEt k'-OEt H H k 253-256 " 1k 2 k'-OEt 3'-OMe H H 2 210,5-212,5 15 2 k'-OEt 3'-OMe H H 3 219-222 " 16 3 2'-OMe k-'-OMe H H 2 206-208 " 5J-OMe 17 2 k'-O-n-Pr H H 2 172-177 kloroformi 3'-OMe 18 2 k'-O-i-Pr H H 2 76-78 " 3J-OMe 19 2 2'-OMe 3'-OMe H H 3 238-2k0 alkoholi/ligroliini 20 2 2’-0Me k'-OMe H H 2 188—191 alkoholin vesiliuos 21 2 21-OMe 5'“OMe H H 2 181-183 ” 60555
Esimerkki 4
Samalla tavoin paitsi, että esimerkissä 3 käytetty kinnamoyylikloridi korvattiin vastaavalla hydrokinnamoyylikloridilla, voitiin valmistaa seuraavat yhdisteet: 2' 2_3 3' ^ Yp ch-ch-c-n —\ 4
b2 h y=pC0°H
<< 5.
Yhdiste n:o n X COOH-ryhmän M.P.(°C) Kiteytysliuotin _sijainti_ 22 2 31-OMe 4'-OMe H H 3 176-177 alkoholi/bentneeni 23 2 3’-OMe 4’-OMe H H 2 136-137,5 bentseeni
Esimerkki 5 4 g 3,4-dimetoksikanelihappoa liuotettiin 20 ml:aan kuivaa pyridiiniä.
Tähän liuokseen lisättiin jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen 2 g bentseenisulfonyy-likloridia, jolloin muodostui punaoranssi sakka. Reaktioseosta sekoitettiin noin tunnin ajan ja sen jälkeen seokseen lisättiin 2 g metyyliantranilaattia jäillä jäähdyttäen. Seosta sekoitettiin sitten 2 tuntia huoneen lämpötilassa reaktion loppuunsaattamiseksi. Reaktion päätyttyä reaktioseos väkevöitiin ja jäännös liuotettiin n. 10 ml:aan kloroformia. Liuos pestiin ensin 10 %:sella natriumhyd-roksidin vesiliuoksella, sitten 10 %:sella kloorivetyhapon vesiliuoksella ja lopuksi vedellä ja tislattiin sitten kloroformin poistamiseksi, jolloin saatiin N-(3',4J-dimetoksikinnamoyyli)-antraniilihapon metyyliesterin kiteitä.
Tämä tuote liuotettiin 10 ml:aan etanolia, Tähän liuokseen lisättiin 10 ml 10 %:sta natriumhydroksidin vesiliuosta ja seosta pidettiin 50°C:ssa esteri-ryhmän hydrolyysin aikaansaamiseksi. Reaktion päätyttyä reaktioseos tehtiin happamaksi laimealla suolahapolla ja kloroformia lisättiin reaktioseokseen. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä ja tislattiin liuottimen poistamiseksi, jolloin saatiin 2,1 g (saalis 48 %) lopputuotetta, so. N-(3*,4'-dimetoksi-kinnamoyyli)-antraniilihappoa. Tämän tuotteen sulamispiste oli 211-213°C.
Kun kondensaatioreaktio suoritettiin samanlaisissa olosuhteissa paitsi, että 1,9 g antraniilihappoa käytettiin tässä esimerkissä käytetyn metyyliantra-nilaatin sijasta, voitiin suoraan saada 2,0 g N-(31,4’-dimetoksikinnamoyyli)-an t r an i i 1 i happoa, 12 60555
Esimerkki 6 2 g 3,4-dimetoksikanelihappoa liuotettiin seokseen, jossa oli 20 ml kuivaa dimetyyliformamidia ja ],5 g trietyyliamiinia, Tähän liuokseen lisättiin jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen 1,1 g etyylikloorikarbonaattia ja seoksen annettiin sitten reagoida tunnin ajan. Tähän seokseen lisättiin 10 ml dimetyyliformamidia, joka sisälsi 1,5 g 3~aminobentsoehappoa ja seosta sekoitettiin 2 tuntia. Reaktion päätyttyä reaktioneste väkevöitiin suunnilleen puoleen tilavuudestaan ja kaadettiin kloorivetyhapon vesiliuokseen. Saostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen seoksesta, jossa oli yhtä suuret tilavuudet etanolia ja vettä, jolloin saatiin 50 %:n saaliilla 3_(31,4'-dimetoksikinna-moyyliamino)-bentsoehappoa, jonka sulamispiste oli 225-226°C.
Esimerkki 7
Seokseen, jossa oli 20 ml kuivaa dioksaania ja 0,7 g kuivaa pyridiiniä, lisättiin 2 g 3,4-dimetoksikanelihappoa, 1,6 g fosforioksikloridia ja 1 ,6 g metyy-liantranilaattia, Seosta refluksoitiin 2 tuntia reaktion suorittamiseksi. Reaktion päätyttyä reaktioseos väkevöitiin ja jäännös liuotettiin kuumentaen etanoliin ja jäähdytettiin sitten, jolloin kiteitä saostui. Kiteet erotettiin suodattamalla ja niitä käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 5 esitettiin esteri-ryhmän hydrolyysin suorittamiseksi. Tuote kiteytettiin uudelleen kloroformista, jolloin saatiin 2 g N-(31,4'-dimetoksikinnamoyyli)-antraniilihappoa, jonka sulamispiste oli 211-213°C.
Esimerkki 8
Seos, jossa oli 3,2 g 3,4-dimetoksibentsaldehydiä ja 4,6 g maloniantra-niilihappoa, lisättiin 4 ml:aan pyridiiniä ja seosta kuumennettiin 80-100°C:ssa kolme tuntia, Reaktioseosta haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin etanoliin ja etanoliliuos kaadettiin veteen. Vesipitoinen seos tehtiin happamaksi lisäämällä kloorivetyhappoa. Saostuneet kiteet kerättiin talteen ja kiteytettiin uudelleen kloroformista, jolloin saatiin 5,3 g 2-(3J,4'-dimetoksikinnamoyyli)bentsoehappoa, sp. 212-216°C.
Yhdisteen C^H^O N alkuaineanalyysi
C H N
Laskettu {%) 66,05 5,24 4,28
Kokeellinen (%) 65,90 5,30 4,15 13 60555 IR-absorptiospektri V CO: 1695, 1655 cm-1 NMR-spektri (dg-DMSO, 90 MHz) S- 3,02, 3,87 (s, s, 3H, metoksivety) 6,7-8,8 (m, 11H, aromaattisen renkaan, amidin ja olefiinin vety) 11,36 (s, 1H, karboksyylihappovety)
Massaspektri M+ 327 m/e 309,191,163.
Kokeet "Vastaava passiivinen ihon herkistyminen rotilla" Tässä kokeessa käytettiin Wistar-koirasrottia, jotka painoivat 120-150 g. Reagoiva vasta-aine saatiin rotista, jotka oli tehty immuuneiksi munanvalkuaisella (EA), joka oli liuotettu hinkuyskä-kurkkumätä-jäykkäkouristusrokotteeseen. Normaaleja rottia herkistettiin passiivisesti vasta-aineen laimennuksella käyttäen ihonsisäistä ruisketta. Kun herkistänisestä oli kulunut U8 tuntia, antigeeni eri (EA) ja evans-sinisen seosta ruiskutettiin suonensisäisesti. Tämän jälkeen eläimet surmattiin lyömällä päähän 30 minuutin kuluttua ruiskeesta ja sitten antigeeni -vasta-ainereaktiosta aiheutunut sininen pilkku mitattiin fotometrisesti.
Määrättyä koeyhdistettä liuotettuna 1 #:seen NaHCO^-liuokseen annettiin suun kautta 200 mg/kg:n annos 2 tuntia ennen antigeenin ruiskuttamista, samalla kun pelkkää kantoainetta annettiin vertailuryhmälle. Positiivisena vertailuna käytetty kloorifenesiini on yleisesti hyvin tunnettu sitä kasvusolujen rikkoutumista hillitsevänä aineena, joka aiheutuu allergisesta reaktiosta.
Koeyhdisteiden tehokkuutta hillitsemään vastaavaa passiivista ihon herkistymistä verrattiin arvoon (%), joka laskettiin käyttäen seuraavaa kaavaa:
— x 100 A
jossa A tarkoittaa hävinneen väriaineen määrää vertailuryhmässä ja B hävinneen väriaineen määrää ryhmässä, jolle annettiin määrättyä koeyhdistettä.
Näyttää todennäköiseltä, että vastaava passiivinen ihon herkistyminen rotilla on hyödyllinen määritettäessä hillitseekö koeyhdiste allergista reaktiota vai ei.
"· 60555
Kokeiden tulokset olivat alla esitetyn kaltaiset.
_Koe n:o _Yhdiste_Ehkäjsyr% _ 1 Vertailu 0 2 Kloorifenesiini 36,7 3 N-kinnamoyyliantraniilihappo 16,7 *+ 3-(kinnamoyyliamino)bentsoehappo 10,0 5 *+-(kinnamoyyliamino)bentsoehappo 7,0 6 N-(*+'-hydroksikinnamoyyli)antraniilihappo 36,7 7 3~( 3 '-metoksikinnamoyyli )bentsoehappo *+5,0 8 N-(2'-kloorikinnamoyyli)antraniilihappo 60,2 9 N-(*+'-kloori kinnamoyyli )antrani i li happo 69,*+ 10 *+-(*+,-bromikinnamoyyli)bentsoehappo 32,3 11 N-(3 '-fluorikinnamoyyli )antraniilihappo *+7,5 12 N-(*+ '-metyylikinnamoyyli )antraniilihappo 5*+,0 13 *+-(2 '-hydroksi-3 '-metoksikinnamoyyliamino)bentsoe- 33,5 happo 1 *+ N-(2 '-3-dimetoksikinnamoyyli )antraniilihappo 56,8 15 3— (2' ,3'-dimetoksikinnamoyyliamino)bentsoe- *+1,1 happo 16 N-3 '-metoksi-*+'-n-propoksikinnamoyyli )antraniili- 52,2 happo 17 N— (3 '-metoksi-*+ '-isopropoksikinnamoyyli )antraniili- *+7,1 happo 18 N-( 3 ' ,*+'-dimetoksikinnaraoyyli )antraniilihappo *+6,1 19 N-(2,*+' ,5'-trimetoksikinnamoyyli)antraniilihappo 56,8 20 N-(3 1 ,*+'-dimetoksihydrokinnamoyyli )antraniilihappo 55,*+ 21 N-(3 '-*+ '-dimet oksi-/^-metyylikinnamoyyli )antra- 66,2 niilihappo 22 K-(3'-metoksi-*+'-(2,3-dihydroksipropoksi )kinna- 9,0 moyyli)-antraniilihappo 23 N-( 3 '-metoksi-*+-karboksyylimetoksikinnamoyyli)- 0 antraniilihappo
Ylläolevat tulokset osoittavat selvästi, että farmakologiselta aktiivisuudeltaan tämän keksinnön uudet aromaattiset karboksyyliamidijohdannaiset ovat lähes samanlaisia tai parempia kuin kloorifenesiini. Fenyyliosassa substituoidut kinnamoyyliaminobentsoehappojohdannaiset ovat yleensä voimakkaampia kuin fenyyliosassa . substituoimattomat kinnamoyyliaminobentsoehappojohdannaiset. Hydrofiilisellä ryhmällä fenyyliosassa substituoiduilla kinnamoyyliaminobentsoehappojohdannaisilla ei kuitenkaan ole käytännöllisesti katsoen mitään aktiivisuutta.
15 60555 "Vaikutus herkistettyjen syöttösolujen rikkoutumiseen"
Normaaleista rotista eristettyjä suolilievesyöttösoluja herkistettiin passiivisesti idättämällä niitä rotan reagoivan vasta-aineen kanssa 3Y°C:ssa. Idätyksen päätyttyä spesifistä antigeeniä (DNP-Ascaris) lisättiin idätysväliai-neeseen, minkä jälkeen nämä suolilievesyöttösolut jähmetettiin formaliinilla ja värjättiin 0,1 %: sella toluidiinisinisellä (etikkahappopuskurissa; pH li ,6). Niiden syöttösolujen lukumäärä, jotka olivat rikkoutuneet antigeenivasta-ainercaktion vaikutuksesta, laskettiin mikroskoopin alla. Rikkoutuneiden syöttösolujen lukumäärä laskettiin myös lisäämättä spesifistä antigeeniä.
Tiettyä koeyhdistettä, joka oli liuotettu 1 #:seen NaHCO -liuokseen, lisät- -5 . . ^ tiin idätysväliaineeseen 10 g/ml:n väkevyys 5 minuuttia ennen antigeenikäsittelyä, kun taas vertailuryhmään lisättiin vain kantoainetta. Positiivisena vertailuna käytetty dinatriumbromoglykaatti on yleisesti tunnettu aineena, joka hillitsee syöttösolujen rikkoutumista allergisen reaktion seurauksena.
Koeyhdisteiden tehoa hillitä syöttösolujen rikkoutumista verrattiin arvoon (%), joka laskettiin käyttäen seuraavaa kaavaa: iPräHEiäi* 100 (P-Q) jossa P edustaa rikkoutuneiden syöttösolujen prosenttimäärää vertailuryhmässä, Q itsestään rikkoutuneiden syöttösolujen prosenttimäärää ja R rikkoutuneiden syöttösolujen prosenttimäärää ryhmässä, jota käsiteltiin tietyllä koeyhdisteellä.
Näyttää todennäköiseltä, että tämä menetelmä on hyödyllinen määritettäessä hillitseekö tietty koeyhdiste syöttösolujen rikkoutumista ja sen jälkeistä kemiallisten välittäjäaineiden vapautumista syöttösoluista vai ei.
Koetulokset olivat alla lueteltujen kaltaiset.
Koe n:o_Yhdiste _Bhkäisy-% 1 Vertailu 0 2 Dinatriumkromoglykaatti 16 3 N-(3' '-dimetoksikinnamoyyli )antraniilihappo 33 k N-(3J ,-dimetoksi-/l|-metyylikinnamoyyli)antra- j niilihappo 5 5 3~(h'-metoksikinnamoyyliamino)bentsoehappo 18 6 N-(3'-metoksi-U'-n-propoksikinnamoyyli)antra- 37 niilihappo !6 60555
Yllä olevat tulokset osoittavat selvästi, että farmakologiselta aktiivisuudeltaan tämän keksinnön uudet aromaattiset karboksyyliamidijohdannaiset ovat lähes samanlaisia tai parempia kuin dinatriumkromoglykaatti.
"Kokeellisesti aikaansaatu astma rotilla" 20 normaalia koirasrottaa, jotka painoivat 120-150 g, jaettiin neljäksi ryhmäksi, joissa kussakin oli 5 rottaa. Kaikki rotat herkistettiin passiivisesti ruiskuttamalla suonensisäisesti rotan reagoivaa vasta-ainetta. Kun herkistyksestä oli kulunut 22 tuntia, kunkin ryhmän rotille annettiin suun kautta 5 ml 1-Riista NaHCO^-vesiliuosta, jossa oli 2-(3' '-dimetoksisinnamoyyliamino)-bentsoehappoa (yhdiste n:o 33) annoksena 0 mg/kg (vertailu), 5 mg/kg, 10 mg/kg ja 20 mg/kg, ja sitten aloitettiin sekä henkitorven että yhteisen päävaltimon kanylointi. Hengitysnopeus ja -tilavuus sekä systeeminen verenpaine määrättiin samanaikaisesti polygrafilla. 2 tunnin kuluttua tutkittavan aineen antamisesta aiheutettiin oireita antigeeniruiskeella ja tulokset on esitetty piirroksessa. Astman oireita ilmeni ainoastaan vertailuryhmällä. Kuten piirroksesta ilmenee hengitysnopeus aleni vertailuryhmällä 3 minuutin kuluttua antigeeniruiskeen antamisesta. Toisaalta yhdisteellä n:o 33 oli ehkäisevä vaikutus annoksena 5 mg/kg ja sitä suurempana annoksena. Hengityksen tilavuuden alenemisen suhteen tällä yhdisteellä oli ehkäisevä vaikutus annoksena 10 mg/kg ja sitä suurempana annoksena. Yhdisteellä ei ollut verenpaineen alenemista ehkäisevää vaikutusta juuri antigeeni-ruiskeen jälkeen, mutta yhdiste ehkäisi myöhempää verenpaineen alenemista.
"Äkillinen myrkyllisyys" Tämän keksinnön uusien aromaattisten karboksyylihappoamidijohdannaisten tappavan annoksen keskusarvo (LD^q) määritettiin dd-sukuisilla koiras- ja naaras-hiirillä (6 viikkoa vanhoja) suun kautta tapahtuvalla käsittelyllä ja Wistar-sukuisilla koiras- ja naarasrotilla (7 viikkoa vanhoja) suun kautta ja vatsakalvon sisäisesti tapahtuvalla käsittelyllä, Kutakin kokeeseen valittua eläintä pidettiin ilmastoidussa huoneessa 22 + 1°C:n lämpötilassa ja 55+ 5 %-n suhteellisessa kosteudessa koko kokeen kestoajan. Kaikille eläimille syötettiin puristettuja pallosia (CE-2-tyyppiä, valmistaja Japan CLEA Co) ja vettä oli tarjolla mielinmäärin pullossa. Käytettiin viittä kymmenen eläimen ryhmää kutakin käsittelytapaa kohti.
Koska nämä yhdisteet ovat veteen liukenemattomia, ne suspendoitiin karboksi-metyyliselluloosan 0,5 #:seen vesiliuokseen kullakin annosmäärällä. Jokaisen aineen käsittelytilavuus hiiren ruumiinpainon 10 grammaa kohti oli 0,2 ml suun kautta tapahtuvassa käsittelyssä, kun se taas rotan ruumiinpainon 100 grammaa kohti oli 0,5 ml vatsakalvon sisäisessä ja suun kautta tapahtuvassa käsittelyssä 'τ 60555 LDj-Q-arvot laskettiin kahdeksannen päivän kuolleisuudesta Litchfield-Wilcoxon'in menetelmällä. Kokeiden tulokset olivat alla luetellun kaltaiset: N-(3’ ,1+J-dimetoksikinnamoyyli)antraniilihappo Rotat 1 850 mg/kg (p.o.) 2 030 " " 385 " (i.p.) 338 " "
Hiiret 705 " (p.o.) 500 " N-(2'-kloorikinnamoyyli)antraniilihappo Hiiret 3^2 " " N-(U'-kloorikinnamoyyli)antraniilihappo Hiiret 551 " " N-(3’-kloorikinnamoyyli)antraniilihappo Hiiret 700 " " N-(2'-fluorikinnamoyyli)antraniilihappo Hiiret 321 " " N-(3'-fluorikinnamoyyli)antraniilihappo Hiiret 551 " " N-(h'-fluorikinnamoyyli)antraniilihappo Hiiret U81 " "
Kuten kokeissa esitettiin, tämän keksinnön uudet aromaattiset karboksyyli-amidijohdannaiset ja niiden reaktiokykyiset johdannaiset eivät toimi ainoastaan ehkäisten ihon herkistymistä ja kemiallisten välittäjäaineiden vapautumista syöttö-soluista, vaan myös kokeellisesti aikaansaatuja astmaattisia oireita, jotka ovat aiheutuneet ant igeeni-vasta-ainereaktiosta.
Tämä seikka tukee selvästi sitä, että nämä tämän keksinnön johdannaiset ovat tehokkaita allergisten tautien terapeuttisessa hoidossa astma, heinänuha, articaria-tauti ja luontainen ihotulehdusherkkyys mukaanluettuna.
Claims (1)
18 60555 Patenttivaatimus; Menetelmä terapeuttisesti käytettävien aromaattisten karboksyyliamidien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, joiden kaava on R, R, ,3 C - C-CONH. -O X) ^ COOH jossa R.| ja R^ tarkoittavat vetyatomia tai 1 —U hiiliatomia sisältävää alkyyliryh-mää, R^ ja R^ tarkoittavat vetyatomia tai muodostavat yhdessä kemiallisen sidoksen, substituentit X ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat hydroksyyliryhmää tai 1-U hiilitomia sisältävää alkoksiryhmää, ja n on kokonaisluku 2 tai 3, tunne t t u siitä, että a) kaavan II raukaisen aromaattisen karboksyylihapon *3 ,C - C-COOH II rT1 s mn- , R, Rs reaktiivinen johdannainen, jossa kaavassa R^, , R^» R^, X ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan aminobentsoehapon kanssa, jonka kaava on i ,_lL_cooh III V nh2 tai b) kaavan II mukaisen aromaattisen hapon 19 60555 ?3 C - C-COOH C' 1 » II (X) - I H, Rs " W' reaktiivinen johdannainen, jossa kaavassa R^, R^, R^j R^, X ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan aminobentsoehappoesterin kanssa, jonka kaava on i^}“C00R6 iii 1 nh2 jossa Rg on alkyyliryhmä, aromaattisen karboksyyliamidijohdannaisen saamiseksi, jonka kaava on - C-CONH^^^. (X)n“f A K I -ft-C00R6 V jossa R^, R2, R^, R^, Rg, X ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen kaavan 1' mukainen esteri hydrolysoidaan kaavan I mukaiseksi vapaaksi karboksyylihappoyhdisteeksi, tai c) malonianilidihappojohdannainen, jonka kaava on σΗ00(ΙΗ2000Η IV COOH 20 6 0 5 5 5 kondensoidaan aromaattisen aldehydin kanssa, jonka kaava on CHO ^ { v jossa X ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa ja muodostavat kemiallisen sidoksen, ja haluttaessa saatu amidi muutetaan vastaavaksi suolaksi. 21 60555 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara aromatiska karboxylamider och farmaceutiskt godtagbara salter därav med formeln . C - C - COKIL "’“CT"’K COOH där och R2 betecknar en väteatom eller alkylgrupp med 1-U kolatomer, R^ och R^ betecknar en väteatom eller bildar tillsammans en kemisk bindning, substi-tuenterna X är lika eller olika och betecknar en hydroxylgrupp eller alkoxigrupp med 1-U kolatomer och n är ett heltal 2 eller 3, kannet ecknat därav, att a) ett reaktivt derivat av en aromatiskt karboxylsyra med formeln II *3 «u __C - C - COOH II där R^, R2, R^, R^, X och n betecknar samma som ovan, omsättes med en amino-bensoesyra med formeln - COOH III nh2 eller b) ett reaktivt derivat av en aromatisk syra med formeln II 22 60 5 5 5 R3 ru σο - C - COOH II ' * där R.|, Rg, R^» R^, X och n betecknar samma som ovan, omsättes med en araino-bensoesyraester med formeln I ~jj- COORg III' nh2 där Rg är en alkylgrupp, för erhallande av ett karboxylamidderivat med formeln R- R. .3 ,U C - C - CONH» <X)n_R' X^^__C00Re r där R^, Rg, R , R^, Rg, X och n betecknar sarrnna som ovan, varefter estern med formeln 1' hydrolyseras till en fri karboxylsyraförening med formeln I, eller c) ett malonanilidsyraderivat med formeln Λ . NHCOCH COOH cr COOH kondenseras med en aromatisk aldehyd med formeln
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP735973A JPS5640710B2 (fi) | 1973-01-18 | 1973-01-18 | |
JP735973 | 1973-01-18 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI60555B FI60555B (fi) | 1981-10-30 |
FI60555C true FI60555C (fi) | 1982-02-10 |
Family
ID=11663750
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI145/74A FI60555C (fi) | 1973-01-18 | 1974-01-18 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aromatiska karboxylamidderivat |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US3940422A (fi) |
JP (1) | JPS5640710B2 (fi) |
AT (1) | AT333726B (fi) |
BE (1) | BE809935A (fi) |
BG (1) | BG24538A3 (fi) |
CH (2) | CH615152A5 (fi) |
DE (1) | DE2402398C3 (fi) |
DK (1) | DK139676C (fi) |
ES (1) | ES422395A1 (fi) |
FI (1) | FI60555C (fi) |
FR (1) | FR2214476B1 (fi) |
GB (1) | GB1446141A (fi) |
HU (1) | HU168055B (fi) |
IT (1) | IT1054151B (fi) |
NL (1) | NL179370C (fi) |
NO (1) | NO142441C (fi) |
SE (1) | SE411117B (fi) |
SU (1) | SU520041A3 (fi) |
Families Citing this family (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4144250A (en) * | 1973-05-14 | 1979-03-13 | Stauffer Chemical Company | Herbicidal active carboxanilide derivatives |
JPS5830302B2 (ja) * | 1974-04-16 | 1983-06-28 | キツセイヤクヒンコウギヨウ カブシキガイシヤ | シンキホウコウゾクカルボンサンアミドユウドウタイ ノ セイゾウホウホウ |
GB1484413A (en) * | 1974-04-18 | 1977-09-01 | Kissei Pharmaceutical | Aromatic amidocarboxylic acid derivatives |
DE2629752A1 (de) * | 1976-07-02 | 1978-01-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue carbonsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
JPS56135454A (en) * | 1980-03-26 | 1981-10-22 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | Preparation of aromatic carboxylic acid amide derivative |
US4337270A (en) * | 1980-05-21 | 1982-06-29 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Novel anthranilic acid derivatives |
JPS5838244A (ja) * | 1981-09-01 | 1983-03-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 核置換シンナモイルアントラニル酸塩およびその製造方法 |
US4536346A (en) * | 1983-05-06 | 1985-08-20 | American Cyanamid Company | Aralkanamidophenyl compounds |
JPS6097946A (ja) * | 1983-11-01 | 1985-05-31 | Ono Pharmaceut Co Ltd | カルボキサミド誘導体 |
JPS60116657A (ja) * | 1983-11-30 | 1985-06-24 | Ono Pharmaceut Co Ltd | アニリン誘導体 |
JPS60142936A (ja) * | 1983-12-28 | 1985-07-29 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 置換フエニル誘導体 |
JPS60146857A (ja) * | 1983-12-30 | 1985-08-02 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | α−ハロ芳香族アミドカルボン酸誘導体及びこの化合物より成る抗アレルギ−剤 |
JPS60146856A (ja) * | 1983-12-30 | 1985-08-02 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | α−ハロ芳香族アミドカルボン酸誘導体及びこの化合物より成る抗アレルギ−剤 |
IT1196348B (it) * | 1984-11-29 | 1988-11-16 | Italfarmaco Spa | Composti ad attivita'antiinfiammatoria |
JPH078851B2 (ja) * | 1985-07-29 | 1995-02-01 | 鐘淵化学工業株式会社 | 3−フエニルチオメチルスチレン誘導体 |
JPH0733357B2 (ja) * | 1986-09-30 | 1995-04-12 | 日本レダリ−株式会社 | ケイ皮酸誘導体 |
JPH0692353B2 (ja) * | 1987-05-26 | 1994-11-16 | マルコ製薬株式会社 | 新規なアミノ安息香酸アミド誘導体およびその製造法 |
JP2632732B2 (ja) * | 1989-11-06 | 1997-07-23 | 株式会社興人 | N―(3’,4’―ジメトキシシンナモイル)アントラニル酸の製造方法 |
US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US5811447A (en) * | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
JP2617407B2 (ja) * | 1992-09-14 | 1997-06-04 | キッセイ薬品工業株式会社 | 血管内膜細胞過剰増殖疾患の予防および治療剤 |
US6306421B1 (en) | 1992-09-25 | 2001-10-23 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
US6395494B1 (en) | 1993-05-13 | 2002-05-28 | Neorx Corporation | Method to determine TGF-β |
US5770609A (en) * | 1993-01-28 | 1998-06-23 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
US5981568A (en) | 1993-01-28 | 1999-11-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US6663881B2 (en) | 1993-01-28 | 2003-12-16 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US5595722A (en) * | 1993-01-28 | 1997-01-21 | Neorx Corporation | Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels |
US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
CA2162586C (en) * | 1993-05-13 | 2006-01-03 | David J. Grainger | Prevention and treatment of pathologies associated with abnormally proliferative smooth muscle cells |
US6197789B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-03-06 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues |
US20030083733A1 (en) * | 1997-10-10 | 2003-05-01 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US6099562A (en) * | 1996-06-13 | 2000-08-08 | Schneider (Usa) Inc. | Drug coating with topcoat |
US20020091433A1 (en) * | 1995-04-19 | 2002-07-11 | Ni Ding | Drug release coated stent |
US5837313A (en) * | 1995-04-19 | 1998-11-17 | Schneider (Usa) Inc | Drug release stent coating process |
AU1618697A (en) * | 1996-02-06 | 1997-08-28 | Japan Tobacco Inc. | Novel compounds and pharmaceutical use thereof |
US6019104A (en) * | 1996-12-30 | 2000-02-01 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for the treatment or prevention of restenosis associated with coronary intervention |
DE19935219A1 (de) | 1999-07-27 | 2001-02-01 | Boehringer Ingelheim Pharma | Carbonsäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung |
DE10065043A1 (de) * | 2000-12-23 | 2002-07-04 | Boehringer Ingelheim Pharma | Carbonsäureamide, diese Verbindungen enthaltene Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung |
DE10065042A1 (de) | 2000-12-23 | 2002-06-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Carbonsäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung |
US6613083B2 (en) * | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
EP1318141A1 (en) * | 2001-12-04 | 2003-06-11 | Dsm Nv | Process for treating an aqueous medium containing phosphate, cyclohexanone and cyclohexanone oxime |
KR100794054B1 (ko) * | 2001-12-04 | 2008-01-10 | 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. | 시클로헥사논 옥심 및 시클로헥사논을 함유하는 수성매질의 처리 방법 |
CA2468544A1 (en) * | 2001-12-10 | 2003-06-19 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands |
ES2444550T3 (es) * | 2002-08-29 | 2014-02-25 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Arilpropenamidas y heteroarilpropenamidas, derivados de las mismas y usos terapéuticos de las mismas |
DE10254872A1 (de) | 2002-11-25 | 2004-06-03 | Symrise Gmbh & Co. Kg | Anthranilsäureamide und deren Derivate als kosmetische und pharmazeutische Wirkstoffe |
WO2005110392A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-24 | The University Of Melbourne | Methods of modulating flt3 activity |
WO2006076580A2 (en) | 2005-01-14 | 2006-07-20 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | A method of modulating t cell functioning |
ITMI20050261A1 (it) * | 2005-02-21 | 2006-08-22 | Carlo Ghisalberti | Analoghi strutturali di avenatramidi loro uso in composizioni utili nel trattamento di disordini dermatologici |
EP1886662B1 (de) * | 2006-06-14 | 2014-04-09 | Symrise AG | Antimikrobiell wirksame Verbindungen zur Behandlung von Mundgeruch |
ES2462925T3 (es) * | 2006-06-14 | 2014-05-26 | Symrise Ag | Compuestos con efecto antimicrobiano para el tratamiento de fetidez oral |
EP2035369B1 (en) | 2006-07-05 | 2014-06-25 | Fibrotech Therapeutics PTY LTD | Therapeutic compounds |
WO2008131481A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-11-06 | Fibrotech Therapeutics Pty Ltd | Treatment of mesangioproliferative diseases |
WO2009079692A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Fibrotech Therapeutics Pty Ltd | Halogenated analogues of anti-fibrotic agents |
US20100160351A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Nuon Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders |
WO2010071865A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Nuon Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders |
US20100158905A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Nuon Therapeutics, Inc. | Combination therapy of arthritis with tranilast |
WO2010147184A1 (ja) | 2009-06-17 | 2010-12-23 | 国立大学法人熊本大学 | 月経困難症の予防及び/又は治療薬 |
WO2011047432A1 (en) | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Fibrotech Therapeutics Pty Ltd | Fused ring analogues of anti-fibrotic agents |
DE102009046115A1 (de) * | 2009-10-28 | 2011-09-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung |
WO2012102239A1 (ja) * | 2011-01-25 | 2012-08-02 | 三井化学アグロ株式会社 | 芳香族アミドカルボン酸誘導体の製造方法 |
WO2014186737A1 (en) * | 2013-05-16 | 2014-11-20 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for chemical exchange saturation transfer (cest) based magnetic resonance imaging (mri) |
CN104693063A (zh) * | 2015-03-18 | 2015-06-10 | 中国药科大学制药有限公司 | 一种曲尼司特的合成方法 |
WO2018144620A1 (en) | 2017-02-03 | 2018-08-09 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Anti-fibrotic compounds |
CN110357789B (zh) * | 2018-04-11 | 2022-09-30 | 华东理工大学 | 作为dhodh抑制剂的n-取代丙烯酰胺衍生物及其制备和用途 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3043868A (en) * | 1959-12-09 | 1962-07-10 | Searle & Co | N-xenylalkanoylaminoalkanoic acids and esters thereof |
GB1074480A (en) * | 1964-07-29 | 1967-07-05 | Pfizer & Co C | Amino acid derivatives and method of preparation |
AT313463B (de) * | 1968-05-18 | 1974-02-25 | Rhodiaceta Ag | Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung eines Wirrfadens |
-
1973
- 1973-01-18 JP JP735973A patent/JPS5640710B2/ja not_active Expired
-
1974
- 1974-01-16 GB GB210274A patent/GB1446141A/en not_active Expired
- 1974-01-17 SU SU1988815A patent/SU520041A3/ru active
- 1974-01-17 ES ES422395A patent/ES422395A1/es not_active Expired
- 1974-01-17 HU HUKO701A patent/HU168055B/hu unknown
- 1974-01-17 NO NO740137A patent/NO142441C/no unknown
- 1974-01-17 SE SE7400615A patent/SE411117B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-01-17 US US05/434,252 patent/US3940422A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-01-18 CH CH70474A patent/CH615152A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-01-18 NL NLAANVRAGE7400754,A patent/NL179370C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-01-18 DE DE2402398A patent/DE2402398C3/de not_active Expired
- 1974-01-18 BG BG7400025538A patent/BG24538A3/xx unknown
- 1974-01-18 AT AT44374*#A patent/AT333726B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-01-18 CH CH198278A patent/CH613442A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-01-18 FR FR7401823A patent/FR2214476B1/fr not_active Expired
- 1974-01-18 DK DK27574A patent/DK139676C/da active
- 1974-01-18 BE BE139980A patent/BE809935A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-01-18 FI FI145/74A patent/FI60555C/fi active
- 1974-07-07 IT IT19520/74A patent/IT1054151B/it active
-
1977
- 1977-06-01 US US05/802,486 patent/USRE32944E/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO142441B (no) | 1980-05-12 |
NL179370C (nl) | 1986-09-01 |
CH615152A5 (en) | 1980-01-15 |
NO142441C (no) | 1980-08-20 |
FR2214476A1 (fi) | 1974-08-19 |
USRE32944E (en) | 1989-06-06 |
SE411117B (sv) | 1979-12-03 |
BE809935A (fr) | 1974-05-16 |
NL179370B (nl) | 1986-04-01 |
US3940422A (en) | 1976-02-24 |
AT333726B (de) | 1976-12-10 |
CH613442A5 (fi) | 1979-09-28 |
ES422395A1 (es) | 1976-08-01 |
DE2402398C3 (de) | 1981-07-23 |
HU168055B (fi) | 1976-02-28 |
DK139676B (da) | 1979-03-26 |
BG24538A3 (en) | 1978-03-10 |
DE2402398B2 (de) | 1980-10-09 |
FI60555B (fi) | 1981-10-30 |
ATA44374A (de) | 1976-04-15 |
AU6461374A (en) | 1975-07-17 |
NL7400754A (fi) | 1974-07-22 |
DE2402398A1 (de) | 1974-08-08 |
DK139676C (da) | 1979-09-10 |
FR2214476B1 (fi) | 1977-08-12 |
IT1054151B (it) | 1981-11-10 |
JPS4993335A (fi) | 1974-09-05 |
GB1446141A (en) | 1976-08-18 |
JPS5640710B2 (fi) | 1981-09-22 |
NO740137L (no) | 1974-07-19 |
SU520041A3 (ru) | 1976-06-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI60555C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aromatiska karboxylamidderivat | |
SU820659A3 (ru) | Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/ | |
US4026896A (en) | Aromatic amidocarboxylic acids and pharmaceutical compositions thereof | |
GB2051779A (en) | Esters of acyl-carnitines | |
CA2660814A1 (en) | Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylpropionic acids with very fast skin penetration rate | |
US3349088A (en) | Therapeutically valuable 1, 2-dihyro-1, 2, 4-benzotriazine derivatives and process for preparation thereof | |
JPH0326183B2 (fi) | ||
US4528393A (en) | Derivatives having expectorant activity, the procedure for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them | |
JPH078851B2 (ja) | 3−フエニルチオメチルスチレン誘導体 | |
RU2413715C2 (ru) | Способ получения замещенных тетрафторбензиланилиновых соединений и их фармацевтически приемлемых солей | |
WO2022237913A1 (zh) | 柠檬苦素类化合物、制备方法及其作为治疗棘球蚴包虫病药物的应用 | |
JPS6229566A (ja) | 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体 | |
DE3419009A1 (de) | Neue substituierte bis(4-aminophenyl)sulfone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
KR100545474B1 (ko) | 페닐아미노알킬카르복실산 유도체 및 그것을 함유하는의약조성물 | |
CS267551B1 (en) | Pharmaceutical agents for asthma treatment and method of effective substance production | |
JPH059424B2 (fi) | ||
IL24007A (en) | Substituted benzimidazoles | |
EP0125195A1 (fr) | Nouveaux acides flavonecarboxyliques-4', leur méthode de préparation et leur application thérapeutique | |
FI73970C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 2-amino-3-(halobensoyl)-metyl-fenylaettiksyra och estrar och salter daerav. | |
US5196567A (en) | Biphenylylpropionic acid derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
US4857536A (en) | Antihistaminic benzimidazole derivatives | |
US3876683A (en) | (n-carboxymethyl)biphenyl acetamides | |
US4563477A (en) | Process for the preparation of alpha-(N-pyrrolyl)-derivative acids, the salts and esters thereof; alpha-(N-pyrrolyl)-phenylacetic acids, the esters thereof, pharmaceutical compositions containing them and therapeutical applications thereof | |
US4269855A (en) | (3-Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carboxylic acid anilides and physiologically tolerated acid addition salts thereof and medicaments containing them | |
JP2004505072A (ja) | 新規なクマリン誘導体及びそれらの塩類、それらの調製方法及び薬学分野におけるそれらの使用 |