CH615152A5

CH615152A5 - Process for the preparation of carboxylic acid amides and the carboxylic acid amides thus prepared

Info

Publication number: CH615152A5
Application number: CH70474A
Authority: CH
Inventors: Kozaburo Harita; Yukiyoshi Ajisawa; Kinji Iizuka; Yukihiko Kinoshita; Tetsuhide Kamijo; Michihiro Kobayashi
Original assignee: Kissei Pharmaceutical
Priority date: 1973-01-18
Filing date: 1974-01-18
Publication date: 1980-01-15
Also published as: DE2402398B2; AU6461374A; USRE32944E; CH613442A5; ES422395A1; DE2402398C3; NL7400754A; FR2214476B1; IT1054151B; SE411117B; JPS5640710B2; BE809935A; DK139676C; SU520041A3; NL179370B; GB1446141A; AT333726B; FR2214476A1; DE2402398A1; NL179370C

Description


  
 

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   PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel V
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 worin
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R3 und R4 je ein Wasserstoffatom oder gemeinsam miteinander eine weitere chemische Bindung darstellen, die Gruppen X miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und freie oder veresterte Hydroxylgruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und n den Wert 2 oder 3 aufweist, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet,

   dass man ein aromatisches Amin der Formel III
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 entweder mit einem reaktiven funktionellen Derivat einer Carbonsäure der Formel II
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 umsetzt oder mit einer Carbonsäure der Formel II in Anwesenheit eines Kondensationsmittels reagieren lässt, und die erhaltenen Verbindungen der Formel V oder dereh Salze isoliert.



   2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Carbonsäure der Formel I
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 in welcher
R1, R2, R3, R4, X und n die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel V, oder ein Salz dieser Carbonsäure hergestellt wird.



   3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ester der Formel V hergestellt wird, in welchem der Rest   R5    ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und dass dieser Ester dann anschliessend unter Bildung der freien Carbonsäure oder eines Salzes dieser Carbonsäure hydrolysiert wird, wobei in dem Ester anwesende Gruppen X in der Bedeutung von veresterten Hydroxylgruppen bei dieser Hydrolyse gleichzeitig in freie Hydroxylgruppen umgewandelt werden, so dass man eine freie Carbonsäure der Formel Ib
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 in welcher die Gruppen X' miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Hydroxylgruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und die Symbole   R1,    R2,   Rs,      R4    und n die gleiche Bedeutung wie in Formel V aufweisen,

   oder ein Salz dieser Carbonsäure der Formel Ib erhält.



   4. Verfahren nach Patentanspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass pharmazeutisch annehmbare Salze der Säuren der Formel I bzw. Ib hergestellt werden.



   5. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktives funktionelles Derivat der Carbonsäure der Formel   II    ein entsprechendes Säurehalogenid verwendet.



   6. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktives funktionelles Derivat der Carbonsäure der Formel II ein Anhydrid dieser Carbonsäure einsetzt.



   7. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktives funktionelles Derivat der Carbonsäure der Formel II ein gemischtes Säureanhydrid dieser Carbonsäure und einer weiteren Säure einsetzt.



   8. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktives funktionelles Derivat der Carbonsäure der Formel II einen Ester dieser Carbonsäure einsetzt.



   9. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktives funktionelles Derivat der Carbonsäure der Formel II das Reaktionsprodukt dieser Carbonsäure mit Carbodiimid einsetzt.



   10. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der Formel II oder deren reaktives Derivat verwendet, in welchem mindestens einer der Substituenten X eine veresterte Hydroxylgruppe, vorzugsweise eine acetylierte Hydroxylgruppe, ist, und dass man das so erhaltene Carbonsäureamid der Formel V, in welchem mindestens einer der Substituenten X eine veresterte Hydroxylgruppe ist, einer Hydrolyse unterwirft und so ein Carbonsäureamid der Formel V oder dessen Salz gewinnt, in welchem mindestens ein Substituent X eine freie Hydroxylgruppe ist.



   11. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestellte Carbonsäureamide der Formel V bzw. deren Salze.



   12. Carbonsäureamide gemäss Patentanspruch 11, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 2.



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel V  
EMI2.1     




  worin
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R3 und R4 je ein Wasserstoffatom oder gemeinsam miteinander eine weitere chemische Bindung darstellen, die Gruppen X miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und freie oder veresterte Hydroxylgruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,    R5    ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und n den Wert 2 oder 3 aufweist, sowie von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein aromatisches Amin der Formel III
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 entweder mit einem reaktiven funktionellen Derivat einer Carbonsäure der Formel II
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 umsetzt oder mit einer Carbonsäure der Formel II in Anwesenheit eines Kondensationsmittels reagieren lässt,

   und die erhaltenen Verbindungen der Formel V oder deren Salze isoliert.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Carbonsäureamide der Formel V sowie deren Salze sind neue Verbindungen, und zwar im Kern zweifach oder dreifach mit den genannten Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder freien oder veresterten Hydroxylgruppen substituierte Zimtsäureamid-derivate (in diesem Fall bedeuten R3 und R4 gemeinsam eine chemische Bindung), oder Dihydrozimtsäurederivate (in diesem Fall bedeutet sowohl R3 als auch R4 ein Wasserstoffatom). Diese Zimtsäureamid-derivate bzw. Dihydrozimtsäureamid-derivate können ferner im aliphatischen Teil mit 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein (für den Fall, dass   Rl    und/oder R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet).



   Die Aminogruppe der Zimtsäureamid-derivate bzw.



  Dihydrozimtsäureamid-derivate der Formel V stammt von einer Aminobenzoesäure bzw. deren Ester.



   Die Carbonsäureamide der Formel V und deren Salze zeigen eine starke antiallergische Wirksamkeit, wenn sie oral an Säugetiere oder den Menschen verabreicht werden.



   Bis jetzt ist das Dinatrium-Cromoglycat das einzige Mittel, das das Aufbrechen von Zellen, nämlich das Aufbrechen der Fresszellen (disruption of mast cell) und die Freigabe von chemischen Mitteln (chemischen Mediatoren) verhindert.



  Diese Verbindung verliert jedoch ihre pharmakologische Wirksamkeit, wenn sie oral verabreicht wird, und das Ausmass, in dem diese Verbindung angewandt werden kann, ist natürlich begrenzt. Dementsprechend war man auf dem Gebiet der Medizin schon lange bestrebt ein antiallergisches Mittel zu entwickeln, das einen ausreichenden therapeutischen Effekt bei oraler Verabreichung ausüben kann.



   Es sei ferner darauf hingewiesen, dass im Kern unsubstituierte Zimtsäureamide, deren Aminogruppe aus der Aminobenzoesäure stammt, bereits hergestellt wurden, und zwar von Reinicke (siehe Liebigs Annalen der Chemie, Band 341, Seiten 94-96). Diese Verbindung zeigt jedoch nur eine leichte und schwache antiallergische Wirksamkeit, wenn sie oral an Säugetiere verabreicht wird. Aus diesem Grund war diese Verbindung kaum in praktisch verwendbaren Medikamenten einsetzbar.



   Ziel der vorliegenden Erfindung war es ein Verfahren zur Herstellung neuer Carbonsäureamid-derivate und deren Salze zu entwickeln, wobei die so erhaltenen Produkte eine pharmakologische Wirksamkeit besitzen sollen.



   Es wurde nun gefunden, dass diejenigen, nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel V, welche der folgenden speziellen Formel Ib
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 entsprechen, wobei in dieser Formel Ib die Reste
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R3 und R4 je ein Wasserstoffatom oder gemeinsam miteinander eine chemische Bindung darstellen, die Gruppen X' miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Hydroxylgruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und n 2 oder 3 ist, sowie deren Salze in der Lage sind, eine experimentelle Anaphylaxie zu verhindern, wenn sie oral an Patienten verabreicht werden.

  Diese experimentelle Anaphylaxie ist eine Sonderform der Allergie, die durch eine Überempfindlichkeit aufgrund einer Antigen-Antikörper-Reaktion hervorgerufen wird, und sie kann beispielsweise eine Entzündung der Haut sein, die durch eine Antigen-Antikörper-Reaktion zwischen Reagin und seinem speziellen Antigen verursacht wird. Es hat sich ferner herausgestellt, dass die Verbindungen der Formel Ib das Aufbrechen von Fresszellen (mast cells), das durch eine bestimmte Art der Antigen-Antikörper-Reaktion hervorgerufen wird, verhindern können und auch die anschliessende Freigabe von chemischen Mediatoren aus diesen genannten Zellen. Auch hier kann wieder die bestimmte Art der Antigen Antikörper-Reaktion eine   Antigen-Antikörper-Re aktion    zwischen dem reaginischen Antikörper (reaginic antibody) und seinem speziellen Antigen sein.

 

   Aufgrund dieser charakteristischen Eigenschaften nimmt man an, dass die Verbindung der Formel Ib und deren Salz eine antiallergische Wirksamkeit besitzt und dass sie zur therapeutischen Behandlung von Krankheiten wirksam ist, die durch Allergien hervorgerufen werden, wie zum Beispiel zur Behandlung von Asthma, Heuschnupfen, Articaria sowie atopischer Dermatitis. Tatsächlich haben sich die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel Ib als wirksam zur Vermeidung oder Unterdrük  kung von Symptomen im Atmungstrakt und bezüglich des Blutdruckes herausgestellt, die bei einem experimentell erzeugten Asthma von Säugetieren beobachtet werden.



   Eine charakteristische Eigenschaft der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel Ib ist diejenige, dass sie als Kernsubstituenten X' mindestens zwei Substituenten tragen, die eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen sind.



  Falls die Verbindungen der Formel I keinen derartigen Substituenten aufweisen, dann wird ihre antiallergische Wirksamkeit schwach und derartige Verbindungen sind weniger wertvoll zur praktischen Verwendung in Medikamenten. Falls der Substituent am Kern eine Alkoxygruppe ist, dann kann diese Gruppe sowohl geradkettig als auch verzweigtkettig sein. Sofern die Anzahl der Kohlenstoffatome in diesen Alkylgruppen im Bereich von 1 bis 4 liegt, hat es sich herausgestellt, dass mit einer Veränderung der Anzahl der Kohlenstoffatome keine wesentliche Änderung in der pharmakologischen Wirksamkeit auftritt.



   Wie bereits erwähnt wurde, muss in den nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel V und in den bevorzugten Verbindungen der Formel Ib die Anzahl der Kernsubstituenten in dem von der Zimtsäure oder Dihydrozimtsäure stammenden Teil des Säureamides, also die Anzahl der Substituenten X, bzw. X', 2 oder 3 sein.



  Wenn nämlich die Verbindungen der Formel Ib nur einen einzigen Substituenten X' in der Bedeutung einer Hydroxylgruppe oder einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweisen, dann ist ihre pharmakologische Wirksamkeit deutlich geringer als diejenige entsprechender Verbindungen der Formel Ib, die zwei oder drei derartige Kernsubstituenten aufweist.



   Verbindungen, die der Formel Ib entsprechen, die jedoch als Kernsubstituenten X' mindestens eine hydrophile Gruppierung aufweisen, wie zum Beispiel eine 2,3 -Dihydroxypropoxy Gruppierung oder eine Carboxymethoxy-Gruppe, besitzen eine besonders schwache pharmakologische Wirksamkeit. Sie können daher in pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung von Allergien nicht eingesetzt werden.



   In den nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel V und in den speziellen Verbindungen der Formel Ib kann die Stellung der Carboxylgruppe in dem Aminobenzoesäure-Rest beliebig sein und so kann sich diese Gruppierung entweder in der 2-, der 3- oder der 4-Stellung befinden. Salze der Verbindungen der Formel Ib. in denen diese Carboxylgruppe in ihrer Salzform vorliegt. beispielsweise die entsprechenden Alkalimetallsalze, weisen im allgemeinen eine gleich hohe pharmakologische Wirksamkeit auf, wie diejenigen Verbindungen, in denen die Carboxylgruppe als freie Carboxylgruppe vorliegt.

  Im Gegensatz dazu hat es sich herausgestellt, dass Verbindungen, die der Formel Ib entsprechen, in denen jedoch die freie Carboxylgruppe dieser Verbindungen mit einem niederen Alkohol verestert ist, eine geringere pharmakologische Wirksamkeit aufweisen als die entsprechenden freien Säuren oder deren Salze.



   Wie bereits erwähnt wurde, sind von den nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel V diejenigen speziell bevorzugt, welche der weiter vorne angegebenen Formel Ib entsprechen, in welchen also   R5    ein Wasserstoffatom ist, und die Gruppen X für freie Hydroxylgruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, oder die Salze dieser erwähnten Verbindungen sind.

  Wenn man daher bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens ein Endprodukt der Formel V erhält, in welchem der Rest   R5    für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und/oder mindestens einer der Reste X eine veresterte Hydroxylgruppe ist, dann unterwirft man diese Ester zweckmässigerweise einer entsprechenden Hydrolyse, um den Carbonsäure-ester in die freie Carbonsäure oder deren Salz umzuwandeln, bzw. die veresterte Hydroxylgruppe X in eine freie Hydroxylgruppe X umzuwandeln. Nach der Hydrolyse werden dann die so erhaltenen Verbindungen der Formel Ib in freier Form oder in Form von deren Salzen isoliert.



   Wenn in den zur Amidherstellung eingesetzten Carbonsäuren der Formel II oder deren reaktiven Derivaten einer der Reste X für eine veresterte Hydroxylgruppe steht, dann ist dies vorzugsweise eine acetylierte Hydroxylgruppe, so dass in den als Endprodukt erhaltenen Verbindungen der Formel V die Reste X in der Bedeutung von veresterten Hydroxylgruppen ebenfalls vorzugsweise die Bedeutung von acetylierten Hydroxylgruppen aufweisen.



   Die zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens benötigten Carbonsäuren der Formel II, also die Derivate der Zimtsäure oder Dihydrozimtsäure sind bekannte Verbindungen, oder sie können nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Diejenigen Carbonsäuren der Formel II, in welchen die Reste R3 und R4 gemeinsam eine weitere chemische Bindung darstellen, welche also Derivate der Zimtsäure sind, können in zwei isomeren Formen auftreten, nämlich in der cis-Form oder in der trans-Form.



   Beispiele für aromatische Carbonsäuren der Formel II sind Zimtsäuren oder Dihydrozimtsäuren, die im Kern zwei oder drei Substituenten X in der Bedeutung von Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder die freien oder veresterten Hydroxylgruppen aufweisen.



  Spezielle Beispiele sind die folgenden Säuren:
2,3 -Dimethoxyzimtsäure,
3,4-Dimethoxyzimtsäure,
3 ,4-Diäthoxyzimtsäure und    2,4,5-Trimethoxyzimtsäure.   



   Wenn zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens reaktive Derivate der Carbonsäuren der Formel II eingesetzt werden, dann sind Beispiele für derartige Derivate die in der Folge angeführten Carbonsäurederivate, wie zum Beispiel die Säurehalogenide, die Säureanhydride, die gemischten Säureanhydride und Ester sowie ein Reaktionsprodukt dieser Carbonsäuren mit Carbodiimid. Diese reaktiven funktionellen Derivate können leicht aus den Carbonsäuren der Formel II nach an sich bekannten Arbeitsverfahren hergestellt werden.



  Beispielsweise können die Säurechloride leicht erhalten werden, indem man mehrere Stunden lang die Carbonsäuren der Formel II mit Thionylchlorid, beispielsweise in Abwesenheit irgendeines Lösungsmittels oder in Anwesenheit von trockenem Benzol unter Rückfluss kocht. Die Ester der entsprechenden Säuren können erhalten werden, indem man die jeweilige Carbonsäure mit einem Alkohol in Anwesenheit einer Säure erhitzt. Die gemischten Säurehalogenide können beispielsweise erhalten werden, indem man eine Umsetzung mit Chlorameisensäureester durchführt.

 

   Eine beliebige Aminobenzoesäure, nämlich o-Aminobenzoesäure, also Anthranilsäure, m-Aminobenzoesäure und p-Aminobenzoesäure, kann als Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel III zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens eingesetzt werden. Auch ein beliebiger Ester dieser Säuren, also ein Anthranilsäureester, ein Ester der m-Aminobenzoesäure oder ein Ester der p-Aminobenzoesäure kann als Aminobenzoesäureester der allgemeinen Formel III verwendet werden.



   Die beim erfindungsgemässen Verfahren ablaufende Amidierung kann nach an sich bekannten Arbeitsmethoden durchgeführt werden. Wenn man beispielsweise ein Säurehalogenid als reaktives funktionelles Derivat einsetzt, dann kann dieses Säurehalogenid in einem inerten Lösungsmittel mit einer Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel III oder einem   Ester der Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel III in Anwesenheit einer basischen Substanz umgesetzt werden. In diesem Fall kann eine tertiäre organische Base, beispielsweise Trimethylamin, Triäthylamin oder Pyridin oder auch eine anorganische Base, beispielsweise eine Alkalilauge, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat als basisch wirkende Substanz eingesetzt werden. In gleicher Weise kann als inertes Lösungsmittel Chloroform, Methylenchlorid, Aceton, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethylformamid verwendet werden.



   Anstelle der Verwendung derartiger basischer Substanzen kann die Reaktion auch durch Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel III im Überschuss durchgeführt werden, beispielsweise indem man mehr als den 2fachen molaren Anteil der Verbindung der Formel III im Vergleich zu der eingesetzten Menge der Verbindung der Formel II verwendet.



   Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III in einer Mischung aus trockenem Chloroform bzw.



  trockenem Pyridin in Mengen von 5- bis 40fachen bzw. 2bis   fachen,    bezogen auf die zu verwendende Menge der Verbindung der allgemeinen Formel II auflöst und dass man zu dieser Mischung unter Kühlen und unter Rühren eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel II in trockenem Chloroform zugibt und dann anschliessend die gesamte Mischung während mehrerer Stunden unter Rückfluss kocht.



   Das so erhaltene Reaktionsprodukt wird unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird in Wasser eingegossen. Dann wird Chlorwasserstoffsäure zu der wässrigen Mischung zugesetzt, um diese schwach sauer zu machen.



  Die dabei ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, und man kristallisiert dann aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel um, wobei man das Endprodukt der Formel V erhält.



   Falls die Verbindung der allgemeinen Formel II, die zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens herangezogen wird, eine Carbonsäure ist, die an den Benzolkern gebunden, eine freie Hydroxylgruppe aufweist, dann kann eine derartige Verbindung vorzugsweise dadurch geschützt werden, indem man die Hydroxylgruppe durch Veresterung, beispielsweise mit einer Acetylgruppe oder einer ähnlichen Gruppierung schützt, ehe man die Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel III durchführt. So eingeführte Schutzgruppen können dann nach der Umsetzung in üblicher Weise entfernt werden.



   Die bei den Umsetzungen erhaltenen Verbindungen der Formel V, die eine Carboxylgruppe tragen, können nach üblichen Arbeitsverfahren in entsprechende Salze umgewandelt werden, vorzugsweise in physiologisch annehmbare Salze dieser Säuren. Beispielsweise kann eine wässrige Lösung von Natronlauge in einer äquimolaren Menge zu einer alkoholischen Lösung einer Verbindung der Formel V zugesetzt werden, und die Mischung wird dann während einer ausreichenden Zeit erwärmt, wodurch dann die Verbindung leicht in ihr entsprechendes Natriumsalz umgewandelt werden kann.

  Als Beispiele für derartige physiologisch annehmbare Salze seien ausser den entsprechenden Natriumsalzen noch andere Alkalimetallsalze genannt, wie zum Beispiel die entsprechenden Kaliumsalze und Lithiumsalze sowie ferner auch Erdalkalimetallsalze, wie zum Beispiel die Magnesiumsalze und Calciumsalze, sowie ausserdem Salze mit organischen Aminen, beispielsweise Piperidin, Triäthanolamin und Diäthylamino äthylamin und ferner auch noch die Ammoniumsalze.



   Die aromatischen Carbonsäureamid-Derivate, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten werden, besitzen eine spezielle Aktivität gegenüber denjenigen krankhaften Erscheinungen, die durch eine Antigen-Antikörper Reaktion hervorgerufen werden. Dementsprechend könnnen diese Verbindungen als therapeutisch wirksame Mittel zur Behandlung von Krankheiten, die durch Allergien hervorgerufen werden, in breiten Bereichen eingesetzt werden.



   Die Erfindung sei nun anhand der Beispiele näher erläutert, wobei die darin angeführten Schmelzpunkte der Verbindungen alle nicht korrigiert sind.



   Beispiel 1
In einer Mischung aus 35 ml trockenem Chloroform und 10 ml trockenem Pyridin wurden 1,8 g an 3-Aminobenzoesäure gelöst. Zu dieser Mischung gab man tropfenweise unter Kühlen 20 ml an trockenem Chloroform, das 2,6 g des Säurechlorides der   3-Methoxy-4-acetoxyhydrozimtsäure    enthielt.



  Die Mischung wurde unter Rückfluss während 2 Stunden erhitzt, und dann engte man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wurde in Wasser eingegossen und man gab Chlorwasserstoffsäure zu, bis die Flüssigkeit schwach sauer war. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, und man kristallisierte sie aus Alkohol um, wobei man 2,3 g an der   3-(3'-Methoxy-4'-acetoxyhydrocinnamoyl-    amino)-benzoesäure erhielt. Dieses Produkt hatte einen Schmelzpunkt von   122-125    C.



   Eine Mischung von 3,2 g der 3-(3'-Methoxy-4'-acetoxyhydrocinnamoylamino)-benzoesäure und 30 ml einer 10prozentigen wässrigen Lösung von Natriumhydroxyd wurde 1 Stunde lang erwärmt, gekühlt und dann unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure leicht angesäuert. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, und man kristallisierte aus einem wässrigen Alkohol um, wobei man 2,2 g an der 3-(3'-Meth   oxy-4' -hydroxyhydrocinnamoylamino)-benzoesäure    erhielt.



  Dieses Produkt besass einen Schmelzpunkt von   218-220     C.



   Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte: für   C17H18O5N    berechnet: C 64,75 H 5,43 N 4,44% gefunden: C 64,57 H 5,32 N 4,27%
Das Infrarotabsorptions-Spektrum, aufgenommen in KBr, lieferte die folgenden Ergebnisse: v CO: 1660, 1690, 1710   cm-t    v NH:   3300 cm-t   
Das kernmagnetische Resonanzspektrum (NMR), aufgenommen in d6-DMSO, 90 MHz, lieferte die folgenden Werte: 6: 2,5-3,0 (m,4H, Methylen-Proton)
3,76 (S,3H, Methoxy-Proton)
6,6-8,4 (m,6H, Protonen des aromatischen
Ringes)
8,7 (S,1H, Protonen der Carbonsäuregrup pierung)
12,04-12,67 (breit,   1 H,    Hydroxy-Proton)
Beispiel 2
In 100 ml erwärmtem Äthanol wurden 1,5 g des nach Beispiel 1 hergestellten 3-(3'-Methoxy-4'-hydroxyhydrocinnamoylamino)-benzoesäure gelöst. 

  Zu dieser Lösung gab man eine Lösung von 0,2 g Natriumhydroxyd in 3 ml Wasser zu, und die Mischung wurde 1 Stunde lang erwärmt. Anschliessend wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingedampft. Eine geeignete Menge an Äther wurde zu dem Rückstand zugesetzt. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, und man erhielt dabei 1,4 g des Natriumsalzes der   3 - (3'-Methoxy-4' -hydroxyhydrocinnamoylamino)-benzoe-    säure.



   Die in der folgenden Tabelle angegebenen Verbindungen können in ähnlicher Weise hergestellt werden, wobei in den angeführten Formeln die fraglichen Stellungen der Substituenten bezeichnet sind:   Tabelle I
EMI5.1     
 Verb. X R1 R2 Stellung Schmelzpunkt Lösungsmittel Nr. von CCOH   ("    C) zum Um kristallisieren 1 2'-OH 3'-OMe H H 2 206-208 wässriger
Alkohol 2 2'-OH 3'-OMe H H 4 307-307,5 wässriger  (Zers.) Alkohol 3 4'-OH 3'-OMe H H 2 230-232 Alkohol 4 4'-OH 3'-OMe H H 3 238-239,5 wässriger
Alkohol 5 3'-OH 4'-OH H H 2   204-206    wässriger  (Zers.) Alkohol 6 4'-OH 3'-OMe H H 4 250-251 wässriger
Alkohol
Beispiel 3
4,3 g 4-Aminobenzoesäure wurden in einer Mischung aus 100 ml trockenem Chloroform und 19 g trockenem Pyridin gelöst.

  Zu dieser Mischung gab man tropfenweise unter Kühlung eine trockene Chloroformlösung, die 5,4 g an 3,4-Dimethoxy-zimtsäurechlorid enthielt. Diese Mischung wurde unter Rückfluss 1,5 Stunden lang erhitzt, und die Reaktionsmischung wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der dabei erhaltene Rückstand wurde in Wasser eingegossen, und man gab dann Chlorwasserstoffsäure zu, um die Mischung schwach sauer zu machen. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und aus einem Alkohol umkristallisiert, wobei man als Produkt 5,6 g der 4-(3',4'-Dimethoxycinnamoylamino)-benzoesäure erhielt. Diese Verbindung wies einen Schmelzpunkt von 267 bis   269 C    auf.



   Die Elementaranalyse des Produktes der Summenformel   C18H17O5N    ergab die folgenden Werte: berechnet: C 66,05 H 5,24 N 4,28% gefunden: C 66,00 H 5,12 N 4,14%
Das IR-Absorptionsspektrum (KBr) war wie folgt: v CO: 1690, 1665   cm-    v NH:   3320 cm'   
Das kernmagnetische Resonanzspektrum aufgenommen in d6-DMSO war wie folgt:   o:

  :    6,78-7,62 (q, 2H, J = 16 Hz olefinische Wasser stoffatome)    7,0-7,3    (m, 3H, Wasserstoffatome eines durch
Methoxygruppen substituierten aroma tischen Ringes)
7,85 7,97 (q, 4H, J = 9 Hz, Wasserstoffatome eines durch Aminogruppen substituierten aromatischen Ringes)
10,4 (s, 1H, Wasserstoffatom der Carboxyl gruppe)    11,5-12,7    (breit, 1H, Amidwasserstoff)
3,81 3,83 (s, s, 6H, Wasserstoff der Methoxy gruppe)
Das Massenspektrum lieferte die folgenden Werte:
M+, 327 m/e: 282, 191, 163
1,5 g   4- (3',4'-Dimethoxycinnamoylamino)-benzoesäure    wurden in 150 ml erwärmten Äthanol gelöst, und man gab eine wässrige alkoholische Lösung einer äquimolaren Menge von Natriumhydroxid zu, wodurch weisse Kristalle ausgefällt wurden.

  In der wässrigen alkoholischen Lösung des Natriumhydroxides war dabei das Verhältnis von Äthanol zu Wasser 2:1. Die ausgefällten Kristalle wurden filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 1,0 g des Natriumsalzes der 4- (3',4'-Dimethoxycinnamoylamino)-benzoesäure erhielt.



   In ähnlicher Weise wurden die in der folgenden Tabelle II angeführten Verbindungen hergestellt, wobei in der angeführten Formel die entsprechenden Positionen genannt sind.



   Beispiel 4
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 wurden die in der Folge angeführten Verbindungen hergestellt, mit Ausnahme dessen, dass die in Beispiel 3 eingesetzten   Zimtsäurechloride    durch die entsprechenden Hydrozimtsäurechloride ersetzt wurden.



   Dabei erhielt man die in der folgenden Tabelle III angegebenen Verbindungen 28 und 29, in welchen sowohl der Rest R1 als auch der Rest R2 die Bedeutung eines Wasserstoffatom es aufweisen.



   Beispiel 5
4 g 3,4-Dimethoxyzimtsäure wurden in 20 ml trockenem Pyridin gelöst. Zu dieser Lösung gab man unter Eiskühlung und Rühren 2 g Benzolsulfonylchlorid, wobei sich ein rotorange gefärbter Niederschlag bildete. Die Reaktionsmischung wurde etwa eine Stunde lang gerührt, und dann gab man 2 g des Methylesters der Anthranilsäure unter Eiskühlung zu der Mischung zu. Anschliessend wurde die Mischung 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, um das vollständige Ablaufen der Reaktion zu gewährleisten. Sobald die Umsetzung vollständig war, wurde die Reaktionsmischung eingeengt und der dabei entstehende Rückstand wurde in etwa 10 ml Chloroform aufgenommen.

  Die Lösung wurde zuerst mit einer 10prozentigen wässrigen   Natronlaugelösunggewaschen    und   Tabelle II
EMI6.1     
 Verb. n X   Rz    R2 Stellung Schmelzpunkt Lösungsmittel Nr. von   ("C)    zum Um
COOH kristallisieren
7 2 2'-OMe, 3'-OMe H H 2 198,5-200   wässriger   
Alkohol
8 2 2'-OMe, 3'-OMe H H 4 261-263,5 Alkohol
9 2 3'-OMe, 4'-OMe H H 2 211-213 Chloroform 10 2 3'-OMe, 4'-OMe H H 3 225-226 Alkohol 11 2 3'-OMe, 4'-OMe H H 4 267-269 Alkohol 12 2 3'-OMe, 4'-OMe CH3 H 2 173-175 wässriger
Alkohol 13 2 3'-OMe, 4'-OMe CH3 H 3 163-164 wässriger
Alkohol 14 2 3'-OMe, 4'-OMe CH3 H 4 241-243 Alkohol 15 2 3'-OMe, 4'-OMe H CH3 2 169-172 wässriger
Alkohol 16 2 3'-OMe, 4'-OMe H CH3 3 203,5-204,5 wässriger
Alkohol 17 2 3'-OMe, 4'-OMe H CH3 4 225,5-227,5 Methanol 18 2 3'-OEt,

   4'-OEt H H 2 185-187 wässriger
Alkohol 19 2 3'-OEt, 4'-OEt H H 4 253-256 wässriger
Alkohol 20 2 4'-OEt, 3'-OMe H H 2 210,5-212,5 wässriger
Alkohol 21 2 4'-OEt, 3'-OMe H H 3 219-222 wässriger
Alkohol 22 3 2'-OMe, 4'-OMe, H H 2 206-208 wässriger
5'-OMe Alkohol 23 2 4'-O-n-Pr, 3'-OMe H H 2 172-177 Chloroform 24 2 4'-O-i-Pr, 3'-OMe H H 2 76-78 Chloroform 25 2 2'-OMe, 3'-OMe H H 3 238-240 Alkohol +
Ligroin 26 2 2'-OMe, 4'-OMe H H 2 188-191 wässriger
Alkohol 27 2 2'-OMe, 5'-OMe H H 2 181-183 wässriger
Alkohol
Tabelle III
EMI6.2     
 Verb. X Stellung Schmelzpunkt Lösungsmittel zum Nr. von COOH   ("C)    Umkristallisieren 28 3'-OMe, 4'-OMe 3 176-177 Alkohol + Benzol 29 3'-OMe, 4'-OMe 2 136-137,5 Benzol  dann mit einer 10prozentigen wässrigen Lösung der Chlorwasserstoffsäure und schliesslich mit Wasser und anschliessend destillierte man, um das Chloroform zu entfernen.

  Dabei erhielt man Kristalle des Methylesters der   N-(3',4'-Dimeth-    oxycinnamoyl)-anthranilsäure.



   Dieses Produkt wurde in 10 ml Alkohol gelöst. Zu dieser Lösung setzte man 10 ml einer 10prozentigen wässrigen Lösung von Natronlauge zu, und die Mischung wurde auf   50    C erwärmt, um die Hydrolyse der Estergruppierung durchzuführen. Sobald diese Hydrolyse vollständig war, wurde die Reaktionsmischung mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann wurde Chloroform zu der Reaktionsmischung zugesetzt.



  Anschliessend wurde die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen, wobei man 2,1 g (also   48 %    der theoretischen Ausbeute) des erwünschten Endproduktes, also der N-(3',4' Dimethoxycinnamoyl)-anthranilsäure erhielt. Dieses Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 211 bis   213" C.   



   Wenn man die Kondensationsreaktion unter ähnlichen Bedingungen durchführt (siehe oben), mit Ausnahme dessen, dass man 1,9 g an Anthranilsäure statt des Methylesters der Anthranilsäure verwendete, dann erhielt man bei der in diesem Beispiel beschriebenen Verfahrensweise direkt 2,0 g an   N-(3',4'-Dimethoxycinnamoyl)-anthranilsäure.   



   Beispiel 6
2 g der 3,4-Dimethoxyzimtsäure wurden in einer Mischung von 20 ml trockenem Dimethylformamid und 1,5 g Triäthylamin gelöst. Zu dieser Lösung gab man unter Eiskühlung und unter Rühren 1,1 g des Äthylesters der Chlorkohlensäure, und die Mischung wurde dann eine Stunde lang reagieren gelassen. Anschliessend setzte man zu dieser Mischung 10 ml Dimethylformamid zu, das 1,5 g 3-Aminobenzoesäure enthielt und die so gewonnene Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Sobald die Reaktion vollständig war, wurde die flüssige Reaktionsmischung etwa auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt, und man goss sie dann in eine wässrige Lösung von Chlorwasserstoffsäure ein. Dabei fielen Kristalle aus, die abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einer Mischung von gleichen Volumina Äthanol und Wasser umkristallisiert wurden.

  Dabei erhielt man 50% der theoretischen Ausbeute an   3-(3' ,4'-Dimethoxycinnamoylamino)-benzoesäure,    die einen Schmelzpunkt von 225 bis   226    C aufwies.



   Beispiel 7
Zu einer Mischung aus 20 ml trockenem Dioxan und 0,7 g trockenem Pyridin gab man 2 g an 3,4-Dimethoxyzimtsäure sowie 1,6 g an Phosphoroxychlorid und 1,6 g des Methylesters der Anthranilsäure zu. Die Mischung wurde 2 Stunden lang unter   Rückfiuss    erhitzt, um die Reaktion durchzuführen.



  Sobald die Umsetzung vollständig war, wurden die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand unter Erhitzung in Äthanol gelöst. Dann kühlte man die äthanolische Lösung ab, wobei Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden abfiltriert und in ähnlicher Weise behandelt, wie dies im Beispiel 5 beschrieben ist, wodurch man die Hydrolyse der Estergruppierung erreichte. Das so erhaltene Produkt wurde aus Chloroform umkristallisiert, wobei man 2 g der N-(3',4'-Dimethoxycinnamoyl)-anthranilsäure erhielt, die einen Schmelzpunkt von 211 bis   213"C    aufwies.



   Homologe passive Anaphylaxie der Haut von Ratten
Männliche Wistar-Ratten, die 120 bis 150 g wogen, wurden zur Durchführung dieses Versuches herangezogen. Reagininische Antikörper (reaginic antibody) wurden von Ratten erhalten, die mit Ei-albumin (in der Folge abgekürzt als  EA ) immunisiert wurden. das in einer Keuchhusten Diphtherie-Tatanus-Vaccine gelöst war. Normale Ratten wurden passiv mit einer Verdünnung des Antikörpers sensibilisiert, indem man in die Haut Injektionen (intradermal) verabreichte. 48 Stunden nach der Sensibilisierung wurde die Mischung des Antigens des Ei-albumins (Antigen-EA) und Evans-Blau/intravenös injiziert. Dann wurden die Tiere durch einen Schlag auf den Kopf 30 Minuten nach der Injektion getötet und anschliessend wurden die blauen Flecken, die aus der Antigen-Antikörper-Reaktion herrührten, photometrisch bestimmt.



   Die jeweils zu testende Verbindung wurde in einer   1pro-    zentigen NaHCO3-Lösung gelöst und in einer Dosierung von 200 mg/kg Körpergewicht oral 2 Stunden vor der Injektion des Antigens verabreicht, wobei in der Gruppe der zu Vergleichszwecken herangezogenen Ratten nur das genannte Verdünnungsmittel verabreicht wurde. Chlorphenesin wurde als wirksame Vergleichsverbindung verwendet und dieses Material ist ein bekannter Hemmstoff für das Aufbrechen bestimmter Zellen (mast cell), das aufgrund einer allergischen Reaktion auftritt.



   Die Wirksamkeit der getesteten Verbindungen in bezug auf eine Hemmung der homologen passiven Anaphylaxie der Haut wurde mit den Werten in Prozenten verglichen, die unter Verwendung der folgenden Formel berechnet wurden:
A-B x 100
A In dieser Formel bedeutet A die Menge an ausgelaugtem Farbstoff in der Vergleichsgruppe und B die Menge an ausgelaugtem Farbstoff in der Gruppe der Ratten, die mit der jeweils angeführten zu testenden Verbindung behandelt wurden.



   Es erscheint wahrscheinlich, dass die homologe passive Anaphylaxie der Haut bei Ratten geeignet ist, um zu bestimmen, ob eine getestete Verbindung eine allergische Reaktion der Tiere hemmt oder nicht.



   Die bei diesen Tests erzielten Ergebnisse sind in der unten angegebenen Tabelle IV zusammengestellt:
Tabelle IV Test Verbindung Hemmung Nr. in %    keine    (Vergleichsgruppe   0       2    Chlorphenesin 36,7
3 4-(2'-Hydroxy-3'-methoxycinnamoyl amino)-benzoesäure 33,5
4 N-(2',3'-Dimethoxycinnamoyl)-anthranil säure 56,8
5 3-(2',3'-Dimethoxycinnamoylamino) benzoesäure 41,1
6 N-(3'-Methoxy-4'-n-propoxycinnamoyl) anthranilsäure 52,2
7 N-(3'-Methoxy-4'-isopropoxycinnamoyl) anthranilsäure 47,1
8 N-(3',4'-Dimethoxycinnamoyl)-anthranil säure 46,1
9   N-(2',4',5'-Trimethoxycinnamoyl)-    anthranilsäure 56,8 10 N-(3',4'-Dimethoxy-hydrocinnamoyl) anthranilsäure 55,4 11   N-(3' ,4'-Dimethoxy-ss-methylcinnamoyl)-    anthranilsäure 66,2   12- N-[3'-Methoxy-4'-(2,3-dihydroxy-    

       propoxy)-cinnamoyl]-anthranilsäure    9,0 13 N-(3'-Methoxy-4'-carboxylmethoxy cinnamoyl)-anthranilsäure 0  
Bei den in der Tabelle   lV    mit   ::;   bezeichneten Tests, also den Tests Nr. 1, 2, 12 und 13, handelt es sich um die Ergebnisse, die mit Vergleichsverbindungen und nicht mit nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen erzielt wurden.

  Die in der Tabelle IV zusammengestellten Ergebnisse zeigen deutlich, dass die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Zimtsäureamidderivate und Dihydrozimtsäureamid-derivate etwa die gleiche Wirksamkeit besitzen oder eine deutlich höhere Wirksamkeit aufweisen als das bekannte Produkt Chlorphenesin (Test Nr.   2).    Ferner sieht man aus dieser Tabelle IV dass entsprechende Zimtsäureamidderivate, die im Kern der Zimtsäure stark hydrophile Substituenten besitzen (siehe die Tests Nr.   12    und   13:)    praktisch keine Aktivität aufweisen.



   Einfluss auf das Aufbrechen von sensibilisierten
Zellen (mast cells)
Die mesenterischen Fresszellen (mesenteric mast cells), die von normalen Ratten isoliert wurden, wurden passiv sensibilisiert, indem man sie mit dem reagininischen Antikörper von Ratten bei   37C    C behandelte. Sobald diese Behandlung (Bebrütung) beendet war, wurde das spezifische Antigen (DNP-Ascaris) dem Bebrütungsmedium zugesetzt, und dann wurden diese Fresszellen (mast cells) im Mesenterium (Gekröse) mit Formalin fixiert, und   map    färbte unter Verwendung von 0,1prozentigem Toluidin-Blau, das in einem Essigsäurepuffer mit einem pH-Wert von 4,6 gelöst war, an. Die Anzahl der Zellen, die aufgrund der Antigen-Antikörper Reaktion aufgebrochen war, wurde unter dem Mikroskop bestimmt.

  Die Anzahl der Zellen, die aufgebrochen war, wurde auch bestimmt, ohne dass das spezifische Antigen zugesetzt wurde.



   Eine bestimmte Testverbindung wurde in   lprozentiger    NaHCO3-Lösung gelöst und dem bei der Bebrütung verwendeten Medium in einer Konzentration von   10-5    g/ml zugesetzt, und zwar 5 Minuten bevor die Behandlung mit dem Antigen durchgeführt wurde. In der zu Vergleichszwecken durchgeführten Versuchsgruppe wurde nur das oben genannte Verdünnungsmittel zugesetzt. Dinatrium-cromoglycat wurde als wirksame Vergleichssubstanz ebenfalls verwendet und dieses Mittel ist ein bekannter Hemmstoff für das Aufbrechen von Zellen (mast cells), das aufgrund einer allergischen Reaktion auftritt.



   Die Wirksamkeit der getesteten Verbindungen, das Aufbrechen der Fresszellen (mast cells) zu hemmen, wurde als ein Wert in Prozent berechnet, indem man die folgende Formel anwandte:    (P-Q)-(R-Q)    x 100  (P-Q) In dieser Formel bedeutet
P den Prozentsatz der aufgebrochenen Zellen (mast cells) in der Vergleichsgruppe,
Q bedeutet den Prozentsatz der spontan aufgebrochenen Zellen (mast cells) und
R den Prozentsatz der aufgebrochenen Zellen (mast cells) in derjenigen Gruppe, die mit der zu testenden Verbindung behandelt wurde.



   Es erscheint wahrscheinlich, dass dieses Verfahren nützlich ist, um zu bestimmen, ob die jeweils getestete Verbindung in der Lage ist, das Aufbrechen der Fresszellen (mast cells) sowie auch die nachfolgende Freigabe einer chemischen Verbindung aus diesen Zellen zu verhindern, oder ob die fragliche Verbindung dazu ungeeignet ist.



   Die dabei erzielten Ergebnisse sind in der unten angeführten Tabelle V zusammengestellt:
Tabelle V Test Verbindung Hemmung Nr.   in%       1    keine (Vergleichsversuch)   0      2'    Dinatrium-cromoglycat 16 3   N- (3' 4' Dimethoxycinnamoyl)-anthranil-    säure   ¯    33 4   N-(3' ,4'-Dimethoxy-ss-methylcinnamoyl)-    anthranilsäure 45   5    3-(4'-Methoxycinnamoyl)-benzoesäure 18 6 N-(3' -Methoxy-4'-n-propoxycinnamoyl) anthranilsäure 37
In der oben angegebenen Tabelle V sind die getesteten Verbindungen Nr.

   3, 4 und 6 nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Verbindungen, während es sich bei den Tests   1      ,2    und   5    um Vergleichsversuche handelt. Auch aus diesen Tests sieht man, dass die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Zimtsäureamid-derivate der Formel V eine wesentlich bessere pharmakologische Aktivität aufweisen als die Vergleichsverbindung des Tests   2.    Ferner sieht man aus dem Vergleich der Aktivität der Verbindung Nr.

   5*, welche zum Unterschied von den nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel V nur eine einzige Methoxygruppe als Substituenten im aromatischen Kern der Zimtsäure aufweist, dass diese einfachsubstituierte Verbindung eine wesentlich schlechtere pharmakologische Aktivität besitzt als die entsprechenden zwei Substituenten im Kern tragenden Verbindungen der Tests Nr. 3, 4 und 6.



   Experimentell erzeugtes Asthma bei Ratten
20 männliche Normalratten, die 120 bis 150 g wogen, wurden in 4 Gruppen aufgeteilt und jede dieser Gruppen bestand aus 5 Ratten. Alle Ratten wurden passiv sensibilisiert, indem man an sie intravenös eine Injektion von reagininischem Antikörper der Ratten verabreichte. 22 Stunden nach der Sensibilisierung verabreichte man an die Ratten 5 ml einer   1pro-    zentigen wässrigen Lösung von NaHCO3, die 2-(3',4' Dimethoxycinnamoylamino)-benzoesäure, nämlich die Verbindung Nr. 9 der Tabelle II, enthielt. Diese Lösung wurde oral an die Ratten jeder Gruppe verabreicht, und zwar so, dass die Gruppe zu Vergleichszwecken   0    mg pro kg Körpergewicht dieser Verbindung erhielt und die drei anderen Gruppen 5 mg pro kg Körpergewicht bzw. 10 mg pro kg Körpergewicht bzw. 20 mg pro kg Körpergewicht.

  Anschliessend begann man sowohl die Luftröhre als auch die Kopf-Schlagader (common carotide artery) mit Kanülen zu versehen. Die Atmungsgeschwindigkeit und das eingeatmete Luftvolumen sowie der systemische Blutdruck wurden gleichzeitig auf einer Aufzeichnungsapparatur (Polygraph) registriert.

 

   2 Stunden nach der Verabreichung wurden die hervorgerufenen Symptome mit Hilfe einer Injektion ausgesetzt, und die dabei erzielten Ergebnisse sind in der anliegenden Zeichnung veranschaulicht. Die asthmatischen Symptome, die von der Behandlung herrührten, zeigten sich nur in der Vergleichsgruppe. Aus der Zeichnung sieht man, dass eine Abnahme der Atmungsgeschwindigkeit bei der Vergleichsgruppe nach einem Ablauf von drei Minuten, berechnet von der Injektion des Antigens, erfolgte. Anderseits rief die oben erwähnte Verbindung Nr. 9 eine Hemmung bei einer Dosierung von 5 mg pro kg Körpergewicht oder höheren Dosierungen hervor.



   Bezüglich der Abnahme des Atmungsvolumens zeigte diese Verbindung Nr. 9 eine Hemmung bei einer Dosierung von 10 mg pro kg Körpergewicht oder einer höheren Dosierung.



  Diese Verbindung zeigte jedoch keinen hemmenden Einfluss  auf die Abnahme des Blutdruckes gerade nach der Verab   reihung    aber sie zeigte einen hemmenden Effekt auf die nachfolgende Blutdrucksenkung.



   Bestimmung der akuten Toxizität
Die mittlere lethale Dosis, also der Wert   LD50 >     der neuen nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Amidderivate der aromatischen Carbonsäuren wurde unter Verwendung eines dd-Stammes von männlichen und weiblichen Mäusen bestimmt, wobei alle Tiere 6 Wochen alt wurden, und zwar durch orale Verabreichung der fraglichen Verbindung. Ferner wurde der   LDsO-Wert    auch bei männlichen und weiblichen Ratten des Wistar-Stammes bestimmt, wobei die Tiere 7 Wochen alt waren, und zwar sowohl bei oraler als auch bei intraperitonealer Verabreichung.

  Jedes der Tiere, das zur Durchführung dieses Versuches gewählt wurde, wurde in einem klimatisierten Raum bei einer Temperatur von 22+1   C    und einer relativen Feuchtigkeit von   55+5%    während des gesamten Ablaufes des Versuches gehalten. An alle Tiere wurden komprimierte Pastillen (Pellets) des Typs CE-2 verfüttert, der von der japanischen CLEA Co. hergestellt wird.



  Ferner konnten die Tiere nach Wunsch aus einer Flasche Wasser konsumieren. Es wurden 5 Gruppen von 10 Tieren in jedem Versuchsgang verwendet.



   Da die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten-Verbindungen in Wasser unlöslich waren, wurden sie in einer 0,5prozentigen wässrigen Lösung von Carboxymethylcellulose in der zur jeweiligen Dosierung nötigen Menge suspendiert. Das verabreichte Volumen an jedem Mittel pro 10 g Körpergewicht der Mäuse war bei der oralen Verabreichung 0,2 ml, während das verabreichte Volumen pro 100 g Körpergewicht bei den Ratten sowohl bei der intraperitonealen Verabreichung als auch bei der oralen Verabreichung jeweils 0,5 ml betrug.



   Die   LDs0-Werte    wurden aus der Anzahl der Todesfälle am 8. Tag nach der Methode von Litchfield-Wilcoxon bestimmt. Die bei diesen Tests erzielten Ergebnisse sind in der untenstehenden Tabelle VI zusammengestellt, wobei  p.o.  (per os) orale Verabreichung bedeutet, während  p.i.  eine intraperitoneale Verabreichung anzeigt.



   Tabelle VI
N-(3' ,4'-Dimethoxyzimtoyl)-anthranilsäure Ratten 1850 mg/kg (p.o.)
2030 mg/kg   (p.o.)   
385 mg/kg (i.p.)
338 mg/kg (i.p.) Mäuse 705 mg/kg (p.o.)
500 mg/kg (p.o.)
Wie man aus den Beispielen 8, 9, 10 und 11 sieht, weisen die neuen nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Amidderivate der aromatischen Carbonsäuren und funktionelle Derivate derselben nicht nur nützliche Eigenschaften bezüglich der Hemmung der Haut-Anaphylaxie und der Freigabe von chemischen Mitteln aus Fresszellen (mast cells) auf, sondern diese Verbindungen sind auch geeignet, um experimentell durch eine Antigen-Antikörper-Reaktion erzeugte asthmatische Symptome zu verhindern oder zu mildern.

 

  Aufgrund dieser Tatsachen scheint die Annahme bestätigt zu sein, dass die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen wirksam sind, um eine therapeutische Behandlung von allergischen Krankheiten, einschliesslich Asthma, Heuschnupfen, Articaria und atopische Dermatitis durchzuführen.

Claims

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel V EMI1.1 worin R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R3 und R4 je ein Wasserstoffatom oder gemeinsam miteinander eine weitere chemische Bindung darstellen, die Gruppen X miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und freie oder veresterte Hydroxylgruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und n den Wert 2 oder 3 aufweist, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet,

dass man ein aromatisches Amin der Formel III EMI1.2 entweder mit einem reaktiven funktionellen Derivat einer Carbonsäure der Formel II EMI1.3 umsetzt oder mit einer Carbonsäure der Formel II in Anwesenheit eines Kondensationsmittels reagieren lässt, und die erhaltenen Verbindungen der Formel V oder dereh Salze isoliert.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Carbonsäure der Formel I EMI1.4 in welcher R1, R2, R3, R4, X und n die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel V, oder ein Salz dieser Carbonsäure hergestellt wird.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ester der Formel V hergestellt wird, in welchem der Rest R5 ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und dass dieser Ester dann anschliessend unter Bildung der freien Carbonsäure oder eines Salzes dieser Carbonsäure hydrolysiert wird, wobei in dem Ester anwesende Gruppen X in der Bedeutung von veresterten Hydroxylgruppen bei dieser Hydrolyse gleichzeitig in freie Hydroxylgruppen umgewandelt werden, so dass man eine freie Carbonsäure der Formel Ib EMI1.5 in welcher die Gruppen X' miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Hydroxylgruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und die Symbole R1, R2, Rs, R4 und n die gleiche Bedeutung wie in Formel V aufweisen,

oder ein Salz dieser Carbonsäure der Formel Ib erhält.
4. Verfahren nach Patentanspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass pharmazeutisch annehmbare Salze der Säuren der Formel I bzw. Ib hergestellt werden.
5. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktives funktionelles Derivat der Carbonsäure der Formel II ein entsprechendes Säurehalogenid verwendet.
6. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktives funktionelles Derivat der Carbonsäure der Formel II ein Anhydrid dieser Carbonsäure einsetzt.
7. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktives funktionelles Derivat der Carbonsäure der Formel II ein gemischtes Säureanhydrid dieser Carbonsäure und einer weiteren Säure einsetzt.
8. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktives funktionelles Derivat der Carbonsäure der Formel II einen Ester dieser Carbonsäure einsetzt.
9. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktives funktionelles Derivat der Carbonsäure der Formel II das Reaktionsprodukt dieser Carbonsäure mit Carbodiimid einsetzt.
10. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der Formel II oder deren reaktives Derivat verwendet, in welchem mindestens einer der Substituenten X eine veresterte Hydroxylgruppe, vorzugsweise eine acetylierte Hydroxylgruppe, ist, und dass man das so erhaltene Carbonsäureamid der Formel V, in welchem mindestens einer der Substituenten X eine veresterte Hydroxylgruppe ist, einer Hydrolyse unterwirft und so ein Carbonsäureamid der Formel V oder dessen Salz gewinnt, in welchem mindestens ein Substituent X eine freie Hydroxylgruppe ist.
11. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestellte Carbonsäureamide der Formel V bzw. deren Salze.
12. Carbonsäureamide gemäss Patentanspruch 11, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 2.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel V **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.